РОЛЬ ФАКТОРІВ ГУМОРАЛЬНОЇ РЕГУЛЯЦІЇ В ФОРМУВАННІ ПОРУШЕНЬ СИСТЕМНОЇ ГЕМОДИНАМІКИ В РАННЬОМУ ПЕРІОДІ ТРАВМАТИЧНОЇ ХВОРОБИ

Краткое описание

Донецький національний медичний університет ім. М.Горького
Міністерство охорони здоров’я України

На правах рукопису

Кишеня Марія Сергіївна

УДК 616-001.5-036.6:612.13

РОЛЬ ФАКТОРІВ ГУМОРАЛЬНОЇ РЕГУЛЯЦІЇ В ФОРМУВАННІ ПОРУШЕНЬ СИСТЕМНОЇ ГЕМОДИНАМІКИ В РАННЬОМУ ПЕРІОДІ ТРАВМАТИЧНОЇ ХВОРОБИ

14.03.04 патологічна фізіологія

ДИСЕРТАЦІЯ
на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук

Науковий керівник:
Зябліцев Сергій Володимирович,
доктор медичних наук,
старший науковий співробітник

Донецьк-2007

ЗМІСТ

Стор.

ЗМІСТ..............................................................................................................

2

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ...........................................................

4

ВСТУП.............................................................................................................

5

РОЗДІЛ 1

СУЧАСНІ УЯВЛЕННЯ ПРО ПАТОГЕНЕТИЧНІ МЕХАНІЗМИ ГУМОРАЛЬНОЇ РЕГУЛЯЦІЇ ПРИ ТРАВМАТИЧНІЙ ХВОРОБІ (ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ).......

11

1.1. Сучасні уявлення про проблему травматичної хвороби.....................................................................................

11

1.2. Сучасні уявлення про патогенез гемодинамічних порушень і ушкодження міокарда в ранньому періоді травматичної хвороби.............................................................

16

1.3. Біологічна роль системи оксиду азоту в організмі людини й ссавців та регуляторний вплив на діяльність серцево-судинної системи......................................................

22

1.4. Роль регуляторних систем у порушенні системної гемодинаміки й ушкодженні міокарда при травматичній хворобі......................................................................................

30

РОЗДІЛ 2

МАТЕРІАЛ І МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ............................

35

2.1. Матеріал дослідження й експериментальні умови.......

35

2.2. Методика відтворення стандартної дозованої травми..

36

2.3. Дослідження параметрів системної гемодинаміки й аналіз летальності....................................................................

37

2.4. Біохімічні, імуноферментні й імуногістохімічні дослідженя................................................................................

41

РОЗДІЛ 3

СТАН СИСТЕМНОЇ ГЕМОДИНАМІКИ І МАРКЕРИ УШКОДЖЕННЯ МІОКАРДА В РАННЬОМУ ПЕРІОДІ ТРАВМАТИЧНОЇ ХВОРОБИ................................................

44

3.1. Стан системної гемодинаміки.........................................

44

3.2. Стан маркерів ушкодження міокарда.............................

64

РОЗДІЛ 4

РОЛЬ ГУМОРАЛЬНИХ РЕГУЛЯТОРНИХ СИСТЕм У ФОРМУВАННІ ПОРУШЕНЬ СИСТЕМНОЇ гемодинаміки ПРИ ТРАВМАТИЧНІЙ ХВОРОБІ......

86

4.1. Значення симпато-адреналової системи у формуванні порушень системної гемодинаміки........................................

86

4.2. Значення системи циклічних нуклеотидів у формуванні порушень системної гемодинаміки..................

103

4.3. Значення системи простагландинів у формуванні порушень системної гемодинаміки........................................

108

РОЗДІЛ 5

РОЛЬ СИСТЕМИ ОКСИДУ АЗОТУ в РЕГУЛЯЦІЇ СИСТЕМНОЇ гемодинаміки.........................................

124

АНАЛІЗ І УЗАГАЛЬНЕННЯ ОТРИМАНИХ РЕЗУЛЬТАТІВ ДОСЛІДЖЕННЯ............................................................................................

141

ВИСНОВКИ...................................................................................................

149

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ ЛІТЕРАТУРИ............................

151

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

ДК дієнові кон'югати
КФК-МВ креатинфосфокіназа міокардіального волокна
КХ катехоламіни
МДА малоновий діальдегід
ОШВ об’ємна швидкість викиду крові
ППСО питомий периферійний судинний опір
Пц простациклін
САС симпатоадреналова система
СДТ середньодинамічний тиск
СІ серцевий індекс
СОД супероксиддисмутаза
ССС серцево-судинна система
ТХ травматична хвороба
Тх тромбоксан
УІ ударний індекс
УОК ударний об’єм крові
ЦН циклічні нуклеотиди
ЧСС частота серцевих скорочень
NO оксид азоту

ВСТУП

Актуальність теми. На сьогодні у зв'язку з бурхливим розвитком промисловості, транспорту, висотного будівництва травматизм є значимою медико-соціальною проблемою. Тяжкі механічні травми серед причин смертності посідають третє місце після онкологічних і серцево-судинних захворювань, особливо в осіб працездатного віку. Проблемі травматичної хвороби (ТХ) присвячено велику кількість наукових праць, що підтверджує актуальність цієї теми і необхідність більш глибоких і різнобічних досліджень. Останнім часом формуються нові наукові напрямки у зв'язку з тим, щоб віднести ТХ до розряду хвороб, пов'язаних з патологією клітинних мембран.
Серед методів лікування ТХ на першому плані відновлення циркуляторного, водно-електролітного, газового гомеостазу [163,165,167], що, безумовно, виправдано високим ризиком формування вже в ранньому посттравматичному періоді циркуляторних, дихальних ускладнень, гострої ниркової недостатності [20,31,50].
Сучасний травматизм характеризується високим рівнем множинних і сукупних ушкоджень. Найбільш тяжкими і значимими для життя є ушкодження серця. Від 6,4% до 59,6% випадків механічних травм різної локалізації характеризуються розвитком вторинних змін серця у вигляді посттравматичної міокардіодистрофії, що мають причинно-наслідкові зв'язки з травмою [7,31,69,102]. Актуальність вивчення питань діагностики ушкодження міокарда при ТХ визначається наявністю ряду важливих питань, таких як зміни системної гемодинаміки, механізми порушень і компенсації насосної функції серця, діагностичні критерії і характер ушкодження міокарда в різні періоди ТХ.
У гострому періоді ТХ основні патогенетичні механізми, що визначають її подальший перебіг і вихід, виявляються у вигляді компенсації і виживання або декомпенсації і загибелі. Цей період, оцінюваний як критичний, характеризується низькою ефективністю заходів інтенсивної терапії і високою летальністю [50,56,93,125]. Вивчення патогенетичних механізмів, що беруть участь у реалізації пристосувальних реакцій серцево-судинної системи (ССС), на сьогоднішній день є одним з першорядних завдань. Ендотоксемія, вільнорадикальне окиснення, активація ПОЛ вторинно підсилюють негативний вплив на гемодинаміку і діяльність серця за рахунок виражених метаболічних порушень, утворюють замкнене коло реакцій [5,20,29,50,54,96]. Взаємозв'язок індивідуальної реактивності при травматичному впливі з гуморальними механізмами регуляції визначає тривалість компенсації, межу адаптаційних можливостей, розвиток пристосувальних і патологічних реакцій.
Протягом останніх десятиліть накопичено значний експериментальний і клінічний матеріал про вплив оксиду азоту на ефекторні структури ССС при критичних станах [16,22,79,85,89,91,198]. Незважаючи на численність публікацій про роль оксиду азоту як універсального регулятора процесів кардіо- і гемодинаміки, єдиного погляду на механізми і напрям його дії не виявлено. За даними [88,111,117,119,145,155], оксид азоту відіграє кардіопротекторну роль при ішемічних ураженнях міокарда, активація його синтезу поліпшує, а гальмування пригнічує скорочувальну активність [170,179,180]. За іншими даними [232], інгібування продукції оксиду азоту має позитивний регуляторний вплив на діяльність міокарда. Суперечливість даних зумовлена впливом різних ланок нервової і гуморальної регуляції на функціонування ССС. Практично цілком відсутні відомості про дослідження продукції оксиду азоту й активності ферментних систем, що беруть участь у його метаболізмі при ТХ.
У зв'язку з цим залишаються актуальними комплексне вивчення ролі системи оксиду азоту в реалізації реакцій ССС при ТХ і пошук препаратів кардіопротекторної дії.
Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана як фрагмент комплексної науково-дослідної роботи «Дисфункція гуморальної регуляції в патогенезі травматичної хвороби», що виконується згідно з планом НДР Донецького державного медичного університету ім. М.Горького в Центральній науково-дослідній лабораторії в 2006-2009рр., номер держреєстрації 0105U008712.
Мета і завдання дослідження. Мета дослідження установити патогенетичну роль дизрегуляторних механізмів у порушенні системної гемодинаміки й ушкодженні міокарда в ранньому періоді ТХ й обґрунтувати принципово можливі напрями кардіопротекції.
Для досягнення мети дослідження поставлено такі задачі:
1. Вивчити комплексно стан системної гемодинаміки в ранньому періоді ТХ. Виявити особливості різних типів її реакції на травму. Визначити діагностичні критерії ушкодження міокарда.
2. Установити роль симпатоадреналової системи у формуванні порушень системної гемодинаміки.
3. З’ясувати значення системи простагландинів і циклічних нуклеотидів у формуванні порушень системної гемодинаміки.
4. Визначити роль системи оксиду азоту в патогенезі порушень системної гемодинаміки й ушкодження міокарда.
5. На підставі аналізу отриманого матеріалу встановити роль змін гуморальних факторів регуляції в патогенезі порушень системної гемодинаміки й ушкодження міокарда в ранньому періоді ТХ.
Об'єкт дослідження. 258 білих безпородних щурів-самців із травмою за Кенноном у модифікації Ю.М.Штихно, 50 контрольних тварин, 10 інтактних тварин.
Предмет дослідження. Летальність, стадійність, характер і ступінь порушень системної гемодинаміки в ранньому періоді травматичної хвороби (через 3, 12, 24, 48 годин, 3-4-у, 7-10-у, 14-у добу після травми); вміст кардіоселективного маркера в крові, вміст катехоламінів, простагландинів і циклічних нуклеотидів у крові і тканині серця, стан процесів перекисного окиснення ліпідів і антиоксидантного захисту в крові, стан системи синтезу оксиду азоту і метаболізму L-аргініну сечовини і нітриту в крові і тканині міокарда.
Методи дослідження біохімічні (визначення метаболітів L-аргініну й оксиду азоту, креатинфосфокінази міокардіального волокна, стану про- й антиоксидантних систем, активності лізосомальних ферментів), імуноферментні (визначення вмісту простагландинів, катехоламінів, циклічних нуклеотидів), фізіологічні (дослідження параметрів системної гемодинаміки), імуногістохімічний (визначення eNOS у тканині міокарда), математичні (варіаційний, регресійний і кореляційний аналіз).
Наукова новизна отриманих результатів. Одержала подальший розвиток концепція порушення регуляторних гуморальних механізмів при ТХ. Показано, що адаптивною (захисною) реакцією симпатоадреналової системи (САС) є посилення її функціональної активності, яка при надмірній активації набуває характеру ушкодження й зумовлює пригнічення діяльності ССС і зростання летальності. Чітко визначено реакцію стрес-лімітуючих і стрес-індукуючих систем. Пригнічення функціональної активності стрес-лімітуючих систем (простациклін і оксид азоту) односпрямовано відповідає тяжкості порушень системної гемодинаміки, а також перебігу і виходу раннього періоду ТХ. Установлено формування двох типів системної гемодинаміки при ТХ гіподинамічного і декомпенсованого. При гіподинамічному типі виявлено механізми адаптивного характеру, спрямовані на відновлення і стабілізацію діяльності ССС (зниження ЧСС при збільшенні ударного об’єму, що визначає залежність «сила-швидкість», зростання периферійного опору судин). Виявлені порушення системної гемодинаміки вперше було оцінено з позицій стадійності. Уперше визначено роль гуморальних механізмів регуляції при різних типах системної гемодинаміки залежно від стадії порушення. Уперше встановлено характер і взаємозв'язок змін про- і антиоксидантної систем, системи циклічних нуклеотидів і простаноїдів при різних типах порушення системної гемодинаміки залежно від стадії порушення. Баланс простагландинів, що протилежно впливають, має патогенетичне значення у формуванні захисних і ушкоджувальних реакцій для серцевої діяльності. Вивчення системи ЦН при ТХ показало гіперактивацію ц-АМФ-залежної системи. Критичний стан у групі з декомпенсованим типом характеризувався активацією ц-ГМФ-залежної системи з катаболічним ефектом.
Уперше вивчено систему синтезу оксиду азоту в міокарді в ранньому періоді ТХ. Відзначено пригнічення синтезу NO, зменшення активності NO-синтази і збільшення активності неокисного аргіназного механізму з накопиченням кінцевого продукту сечовини. Вивчено механізми пригнічення синтезу NO за рахунок активації вільнорадикального окиснення, ліпопероксидації і пригнічення системи антиоксидантного захисту.
Практичне значення отриманих результатів. Отримані результати дозволили конкретизувати роль порушень регуляторних механізмів серцево-судинних реакцій у ранньому періоді ТХ. Виявлені порушення системної гемодинаміки і регуляторних систем дозволили визначити механізми недостатності кровообігу й ушкодження міокарда при ТХ.
Визначено діагностичну цінність маркера функціонально-метаболічного ушкодження міокарда при ТХ: збільшення активності КФК-МВ більш ніж у 10 разів свідчило про розвиток необоротних змін у міокарді.
Дослідження рівня кінцевих продуктів оксиду азоту, стан активності NO-синтази в міокарді демонструють роль системи оксиду азоту в серцево-судинних реакціях при ТХ. Установлено зв'язок між ступенем і тяжкістю розладів системної гемодинаміки, ушкодженням міокарда й активністю функціонування системи оксиду азоту.
Результати дослідження впроваджено в науковий і навчальний процеси у ЦНДЛ, на кафедрах патологічної фізіології, травматології й ортопедії, реаніматології, в Інституті травматології й ортопедії Донецького державного медичного університету ім. М.Горького, в Інституті невідкладної і відновної хірургії ім. В.К.Гусака (м.Донецьк), на кафедрах патологічної фізіології Буковинського (м.Чернівці), Кримського (м.Сімферополь), Луганського і Одеського державних медичних університетів.
Особистий внесок здобувача. Інформаційний пошук і аналіз наукової літератури з проблеми ТХ і ролі гуморальних факторів регуляції, визначення мети і завдань дослідження, експериментальна частина роботи здійснені здобувачем самостійно на базі Центральної науково-дослідної лабораторії Донецького державного медичного університету ім. М.Горького. При дослідженні дисертантом було використано фізіологічні, імуногістохімічні, імуноферментні, біохімічні методи. Здобувач самостійно обробив отриманий матеріал статистично, написав усі розділи дисертації і зробив висновки. Дисертант не використовував результати й ідеї співавторів публікацій.
Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації доповідалися й обговорювалися на науково-практичній конференції з міжнародною участю, присвяченій пам'яті проф. Я.Д.Кіршенблата (Чернівці, 2003), IV національному конгресі патофізіологів України з міжнародною участю (Чернівці, 2004), Всеукраїнській конференції з міжнародною участю «Нейроендокринні й імунні механізми регуляції гомеостазу в нормі і патології» (Запоріжжя, 2005), Всеукраїнській конференції з міжнародною участю «Критичні стани: патогенез, діагностика, сучасні методи лікування» (Запоріжжя, 2005), XVII з'їзді українського фізіологічного товариства з міжнародною участю (Чернівці, 2006), науковій конференції «Актуальні питання патофізіології» (Сімферополь Ялта, 2006).
Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 19 наукових праць, з них 11 статей в журналах, 2 статті в збірниках наукових праць, визнаних ВАК України, 6 тез.
Структура й обсяг дисертації. Роботу викладено українською мовою на 170 сторінках та ілюстровано 45 рисунками і 15 таблицями. Дисертація складається зі вступу, аналітичного огляду літератури, 3 розділів власних досліджень, аналізу й узагальнення результатів дослідження, висновків і списку літератури, що налічує 295 найменувань, з них 170 вітчизняних і 125 закордонних джерел.

РОЗДІЛ 1
СУЧАСНІ УЯВЛЕННЯ ПРО ПАТОГЕНЕТИЧНІ МЕХАНІЗМИ ГУМОРАЛЬНОЇ РЕГУЛЯЦІЇ ПРИ ТРАВМАТИЧНІЙ ХВОРОБІ
(ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ)

1.1. Сучасні уявлення про проблему травматичної хвороби

Сучасний етап розвитку цивілізації характеризується значним зростанням травматичних ушкоджень у результаті бурхливого розвитку промисловості, збільшення кількості транспортних засобів, висотного містобудування, інтенсивного темпу й ритму життя людей. Особливе місце належить військовому травматизму у зв'язку проблемою локальних війн і збройних конфліктів останніх десятиліть [28,56,92,95]. За даними ВООЗ, смертність унаслідок травматизму посідає третє місце після серцево-судинних і онкологічних захворювань, у людей у віці до 40 років виходить на перше місце. У таких розвинених країнах, як США, Росія, від травм гинуть 150 тисяч осіб на рік, залишаються інвалідами 380 тисяч, одержують каліцтва 10-17 мільйонів осіб [28].
На сучасному етапі концепція ТХ вважається сформульованою і прийнятою більшістю патофізіологів. Сучасна концепція ТХ полягає у вивченні патологічних процесів, які виникають при тяжких механічних ушкодженнях, їх взаємозв'язку, послідовності, що визначають подальший розвиток ускладнень, можливість їх усунення [49,50,56,93,125,136]. Із сучасних позицій ТХ розглядається як «життя ушкодженого організму від моменту травми до видужання або загибелі», що характеризується «наявністю рани, сукупністю викликаних нею місцевих і загальних патологічних і адаптаційних процесів, зниженням працездатності постраждалого». Перебіг ТХ визначається формуванням комплексу компенсаторно-пристосувальних механізмів, які перебудовують діяльність організму на рівень, що забезпечує підтримку життєдіяльності органів і систем в екстремальних умовах [149,157,242]. На погляд [129], ТХ є порушенням життєдіяльності організму, що виникає в результаті впливу надмірного механічного фактора, який викликає ушкодження й проявляється у вигляді складного комплексу взаємно обтяжених функціональних порушень, неоднорідних у різні періоди, характеризується сукупністю пристосувальних реакцій, спрямованих на збереження життя й відновлення структурних і функціональних ушкоджень. Наведені визначення ТХ [20,31,125,163] втілюють системний підхід, що ґрунтується на категоріях загальної патологічної фізіології, таких, як хвороба, патологічний процес, патологічний стан, адаптивні й патологічні реакції.
У формулюванні сучасної концепції ТХ В.М. Єльського (2002) поняття ТХ включає механічні ушкодження легкого ступеня тяжкості, оскільки вони, з одного боку, характеризуються загальним етіологічним фактором, з іншого боку, мають велику соціальну значимість, становлячи 87-98% від загальної структури травматизму, позбавляють людину працездатності й завдають моральної шкоди [4,87,93,95]. За даними [31,56] неускладнений перебіг ТХ характеризується чотирма періодами з найбільш типовими патологічними процесами: 1) період гострої реакції на травму (до 2-х діб); 2) період ранніх проявів (до 14 діб); 3)період пізніх проявів; 4) період реабілітації.
Період гострої реакції на травму було запропоновано позначити як «критичний». Саме в цей період виділяються основні причинно-наслідкові відношення, які будуть визначати подальші тяжкість, перебіг і виходи ТХ. Це є підставою їх прицільного вивчення як у клінічному напрямку, так і в патогенетичному [31,49,50]. Критичний період ТХ характеризується розвитком найбільш грізного й частого ускладнення шоку. Шок розглядається як складний типовий патологічний процес, який розвивається фазово і виникає внаслідок екстремального впливу, що викликає поряд з механічними ушкодженнями надмірні й неадекватні реакції адаптивних систем, стійкі порушення нейроендокринної регуляції, гемодинаміки, кисневого й енергетичного гомеостазу [8,39,42,43,151]. Однак доречно розглядати проблему шоку з позиції більш широких біологічних процесів. Еволюційна детермінованість шокового процесу припускає існування певної біологічної доцільності. За висловом І.П. Павлова, шок є за своєю суттю «мірою захисту». Основні реакції організму мають доцільний адаптивний характер, оскільки спрямовані на виживання. Проте при певній інтенсивності ушкодження адаптивні механізми переходять у дезадаптивні [107,128,143].
Для періоду гострої реакції ТХ істотною ознакою є відсутність латентного періоду, участь всіх ланок регуляції: від центральних регуляторних до клітинно-молекулярних рівнів. При тяжкому механічному ушкодженні відбуваються різке пригнічення й зрив компенсаторних механізмів [49,50]. На перший план виступає значне зниження перфузії органів і тканин за рахунок крововтрати. У результаті активації гіпоталамо-гіпофізарно-кортикоадреналової і симпатоадреналової систем відбувається централізація кровообігу з перерозподілом кровотоку й підтримкою функції життєво важливих органів мозку й серця [40,41,72]. Відбуваються зміни реологічних властивостей крові, глюкогеноліз, ліполіз, протеоліз, порушення електролітної й кислотно-лужної рівноваги. Надходження у кров великої кількості агресивних медіаторів спричиняє порушення адекватної взаємодії стрес-індукувальних і стрес-лімітувальних систем [106,129,148].
Одними з основних ушкоджувальних факторів при ТХ є окиснювальний стрес і ендогенна інтоксикація [49,54,121,167]. Окиснювальний стрес формується в умовах надмірної генерації активних форм кисню, які утворюються в результаті його відновлення. Найбільш реакційноздатними формами кисню є супероксидний радикал, пероксид, гідроксильний радикал, пероксильні радикали, синглетний кисень, оксид азоту, пероксинітрит, гіпохлорит [183,222]. Генерація активних форм кисню супроводжується активацією перекисного окиснення ліпідів, утворенням ушкоджувальних комплексів у мітохондріях, мембранах, ендотеліальних клітинах. Порушення мембранної структури спричиняє порушення роботи іонних насосів. У результаті порушення мембранної проникності підсилюється потік кальцію в клітину [2,100,192,193]. Це приводить до перевантаження кальцієм мітохондрій, роз'єднання дихання й окиснювального фосфорилування, активації ферментів протеолізу. Порушення енергозалежних процесів супроводжується ушкодженнями внутрішньоклітинної регенерації й репарації, гіперметаболічною інтоксикацією й формуванням поліорганної недостатності [93,165]. На думку [54], провідне значення в патогенезі тяжкої травми належить порушенню функції клітинних мембран з наступною дезорганізацією всіх сторін метаболізму.
Період ранніх проявів, що триває 14 діб, характеризується вираженими порушеннями функції найважливіших органів і систем, нервової й ендокринної регуляції. Як наслідок періоду гострої реакції на травму порушення системного й регіонарного кровообігу впливають на діяльність серцево-судинної, дихальної систем [167]. Нерозв’язаними залишаються печінково-ниркова недостатність, порушення водного й електролітного балансу, буферних і гемокоагуляційних властивостей крові [56,92]. Вираженим пригніченням у цей період характеризується імунна система, і як наслідок порушення її функціонування розвиваються серйозні запальні й септичні ускладнення [116]. Разом з тим, у цей період більш активно розвиваються адаптивні й компенсаторні явища. Прогресивне включення компенсаторно-пристосувальних реакцій створює в організмі умови для відновлення ушкоджених органів і систем і розвитку репаративних процесів.
Подальший період пізніх проявів, що триває від 14 доби до 2 місяців, визначається активним перебігом репаративних і відновлювальних процесів. При їхній недостатності спостерігається розвиток дистрофічних і склеротичних змін органів, що спричиняють неповноцінність функції й інвалідизацію [56]. Період реабілітації, що займає кілька місяців, характеризується частковим або повним відновленням структурно-функціональних порушень організму. У ранньому періоді ТХ найбільш тяжкими ускладненнями є розлади системної гемодинаміки [43,126,128,144,244]. До порушень центральної гемодинаміки належать зниження атмосферного тиску й продуктивності серця [7,69,132,135], до порушень периферійної гемодинаміки відносять мікроциркуляторні розлади в окремих органах [53,168], що можуть ускладнитися розвитком синдрому «шокових органів» [31]. За узагальненими літературним даними клінічних [55,65,112] й експериментальних [51,74,220] досліджень, тяжкість розладів системної гемодинаміки перебуває у прямої залежності від характеру й тяжкості ушкодження, ступеня крововтрати, ендотоксемії й вираженості вторинних альтераційних процесів в органах і тканинах. Необхідним доповненням до ролі перерахованих факторів є прояв індивідуальної реактивності організму при формуванні реакції на стрес [24,157], у тому числі на травму [84].
Для сучасного травматизму характерною рисою є висока питома вага множинних і сукупних ушкоджень. Найбільш тяжкими й значимими для життя є ушкодження серця [7,93,102]. За літературним даними, питання, пов'язані з непрямим ушкодженням серця в результаті травми, вирішені недостатньо. Розвиток вторинних змін серця у вигляді посттравматичної міокардіодистрофії, що мають причинно-наслідкові зв'язки із травмою, спостерігається від 6,4% до 59,6% випадків механічних травм різної локалізації [7,167]. Актуальність вивчення проблем діагностики ушкодження міокарда при ТХ визначається наявністю ряду практично важливих питань. Так, маловивченими залишаються питання про зміни системної гемодинаміки, механізми порушень і компенсації насосної функції серця, діагностичні критерії й характер ушкодження міокарда в різні періоди ТХ.
Важлива роль у розвитку порушень системної гемодинаміки й ушкодженні серця при ТХ належить патогенним регуляторним факторам. При різних патологічних станах, у тому числі й при критичних станах, велика увага приділяється патогенезу універсального механізму ураження окремих органів і функціональних систем [31,126,128,132]. Поряд з вивченням патогенетичних механізмів прямого впливу ушкоджувальних факторів, таких, як порушення мікроциркуляції, зменшення об’єму циркулюючої крові, механічних ушкоджень органів тканин, інфекційних ускладнень, останнім часом одним із головних завдань уважається дослідження процесів, зумовлених індукцією й нагромадженням агресивних медіаторів [61,73,85,132]. До таких медіаторів відносять цитокіни, лейкотриєни, простагландини, біогенні аміни, лізосомальні ферменти, активні форми кисню й інші, які розглядаються як дезорганізуючі й патогенні [22,117].
Прогресування циркуляторної гіпоксії при ТХ на фоні біологічної активності факторів гуморальної регуляції [186] визначає каскад патологічних взаємовідношень на різних рівнях організму: системному, органному, клітинному, молекулярному. Порушення кисневого режиму й обміну речовин виступає однією з основних ознак патогенетичних розладів при ТХ. Висока швидкість катаболічних реакцій зумовлює зменшення вмісту макроергічних фосфаті

Список литературы

АНАЛІЗ І УЗАГАЛЬНЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ ДОСЛІДЖЕННЯ

Аналіз літературних й отриманих у процесі дослідження даних дозволив зробити узагальнення результатів. При вивченні ТХ як порушення життєдіяльності організму, що виникає внаслідок механічного впливу і виявляється у вигляді складного комплексу порушень життєво важливих функцій, було визначено основні причинно-наслідкові відношення ролі гуморальних факторів у регуляції ССС.
У ранньому періоді ТХ порушення системної гемодинаміки відображали загальні закономірності реакцій ССС на екстремальний вплив травму як тяжку стрес-реакцію. Загальними закономірностями реакції системної гемодинаміки були зростання судинного тонусу і пригнічення продуктивності серця. Високий розкид значень параметрів насосної функції і продуктивності серця дозволив уже через 3 години після травми розподілити тварин на дві груп залежно від величини СІ, що був високоінтегративним показником компенсаторно-пристосувальних механізмів системної гемодинаміки: 1-а група з гіподинамічним типом і 2-а з декомпенсованим типом системної гемодинаміки. Виявлені порушення системної гемодинаміки були оцінені з позицій стадійності.
При гіподинамічному типі виявлено механізми адаптивного характеру, спрямовані на відновлення і стабілізацію діяльності ССС. Первинними змінами реакції ССС на травму були збільшення периферійного тонусу судин, тахікардія і пригнічення продуктивності серця. Виявлене зниження функціональних резервів серця пояснювалося збільшенням ЧСС, зменшенням періоду діастоли і часу відновлення енерговитрат кардіоміоцитів. Зростання ППОС за рахунок спазму периферійних судин спричиняло посилення навантаження на міокард. Надалі виявлялася зміна реакції системної гемодинаміки. Прогресуюче збільшення ППОС зумовлювало підвищення значень ОСВ, ПОК і УІ. Зниження ЧСС було спрямовано на подовження періоду діастоли для більш повноцінного відновлення енерговитрат кардіоміоцитів і збільшення сили скорочення. Показники СДТ знаходилися на рівні контрольних значень, що свідчило про адекватну реакцію функціонування ССС. Зниження СІ характеризувало переключення регуляторних механізмів на більш «вигідний» в енергетичному відношенні, такий, що сприяє збереженню і захисту міокарда в умовах високого навантаження. Зазначені особливості регуляції серцевої діяльності в наступному періоді сприяли відносній стабілізації параметрів системної гемодинаміки. Помірне збільшення ОСВ, ПОК, УІ, ППОС, відновлення ЧСС і СІ свідчили про включення компенсаторно-пристосувальних механізмів, спрямованих на рівномірний розподіл кровотоку, зменшення судинного тонусу і зниження навантаження на серце. Особливістю функціонування ССС для гіподинамічного типу системної гемодинаміки була підтримка СДТ на стабільному рівні протягом усього періоду спостереження за рахунок збільшення периферійного тонусу судин і підвищення продуктивності серця на визначених етапах.
Однак подальше спостереження виявило розвиток вторинної гіподинамії, що виражалося в поступовому зниженні продуктивності серця за рахунок підйому ППОС. Прогресуюче пригнічення серцевої діяльності розвивалося внаслідок формування вторинної посттравматичної міокардіодистрофії й ускладнювалося зростанням судинного тонусу. Декомпенсований тип реакції системної гемодинаміки з перших годин після травми виявлявся у вигляді пригнічення продуктивності серця і значного підйому ППОС. Протягом усього періоду спостереження всі порушення параметрів системної гемодинаміки прогресували. Декомпенсований тип виявлявся у більш ніж чотириразовому збільшенні ППОС і в більш ніж триразовому зниженні СІ, у прогресуючій артеріальній гіпотензії. Зазначені порушення викликали пригнічення серцево-судинної діяльності, утворюючи замкнене коло розладів кровообігу. Це спричиняло формування травматичного шоку і загибель тварин.
При аналізі маркерів ушкодження міокарда було встановлено, що в ранньому періоді ТХ виявлялися два типи реакцій міокарда, які були проявом індивідуальної резистентності організму й зумовлювали перебіг і вихід хвороби. Перебіг гострого періоду виявлявся загальною закономірністю при різних типах порушень системної гемодинаміки і виражався в активації процесів ліпопероксидації з накопиченням продуктів ПОЛ і виснаженням резервів АОС. Це зумовлювало посилення активації кислої фосфатази і катепсину D у крові з ушкодженням міокардіальних клітин і збільшенням активності кардіоселективного маркера КФК-МВ. Ступінь розвитку гіперферментемії був в більшому ступені виражений у групі з декомпенсованим типом системної гемодинаміки і свідчив про прояв необоротних деструктивно-дистрофічних патологічних процесів у серцевому м'язі. Для гіподинамічного типу системної гемодинаміки характерним було включення адаптивних механізмів, що виражалося в поступовому зниженні накопичення продуктів ПОЛ, відновленні резервів АОС, зменшенні активності лізосомальних ферментів і КФК-МВ. Однак інтенсивність і тривалість патологічних реакцій, що пригнічують серцеву діяльність, викликали розвиток вторинної посттравматичної міокардіодистрофії як вихід раннього періоду ТХ.
При вивченні стану і ролі функціональної активності САС у формуванні порушень системної гемодинаміки в ранньому періоді ТХ було відзначено спільну закономірність реакцій в обох групах. З перших годин після травми спостерігалося різке збільшення активності САС з перевагою продукції адреналіну. Ця реакція розцінювалася як захисно-пристосувальна, спрямована на збільшення тонусу судин і підтримку СДТ. Для обох груп у перші години після травми збільшення рівня КХ мало односпрямовану реакцію, однак у 2-й групі ступінь активації адреналінової ланки був більш виражений порівняно з 1-й групою. Протягом гострого періоду ТХ рівень КХ мав помірне адекватне підвищення, що сприяє стабільному рівню СДТ. У 2-й групі надмірна продукція адреналіну викликала ушкоджувальний вплив на показники системної гемодинаміки, збільшуючи зростання периферійного тонусу судин, пригнічувала продуктивність серця і сприяла декомпенсації мікроциркуляції і прогресуванню генералізованої гіпоксії. У свою чергу тривалий вплив високих концентрацій адреналіну в гострому періоді ТХ зумовлював дистрофічні порушення в органах і тканинах у цілому й у міокарді зокрема протягом усього раннього періоду ТХ.
Виявлене зниження продукції КХ після завершення гострого періоду ТХ в обох групах було наслідком виснаження вираженої функціональної активності САС і у свою чергу послабляло захисні механізми перебігу ТХ. Особливістю функціонування САС при ТХ було зниження продукції норадреналіну, що у 2-й групі розвивалося вже через 12 годин після травми і впливало на продуктивність серця. У 1-й групі продукція норадреналіну була на досить оптимальному рівні, сприяючи збільшенню сили серцевих скорочень, посиленню насосної функції і продуктивності серця. Дослідження вмісту КХ у тканині міокарда при ТХ показали різке зменшення адреналіну в міокарді при значному збільшенні його в циркулюючій крові, що свідчило про пригнічення здатності серцевого м'яза захоплювати й адсорбувати адреналін із крові через структурно-функціональне ушкодження і порушення метаболізму міокарда.
При гіподинамічному типі системної гемодинаміки високі показники адреналіну в крові і міокарді характеризували функціонально активний стан серцевого м'яза до дії високої концентрації гормону. При декомпенсованому типі системної гемодинаміки низький рівень КХ у серці свідчив про виражені деструктивно-дистрофічні ушкодження кардіоміоцитів.
Надмірна активація САС є біологічно доцільною реакцією ушкодженого організму, спрямованою на реалізацію адаптивних і гомеостатичних механізмів. Разом з тим посилений вплив катехоламінів викликав виражений ушкоджувальний ефект на діяльність ССС, ускладнюючи перебіг ТХ. Посилений адренергічний вплив супроводжувався активацією процесів ПОЛ, вивільненням лізосомальних ферментів, порушенням мембранно-клітинної організації міокардіоцитів. Високий ступінь патохімічних реакцій у групі з декомпенсованим типом системної гемодинаміки супроводжувався необоротним пригніченням і виснаженням активності АОС.
У гострому періоді ТХ зафіксовано чітку тенденцію до істотного збільшення вмісту в крові ЦН. Надалі спостерігалося поступове зниження їх вмісту, при цьому рівень цАМФ до кінця раннього періоду ТХ залишався підвищеним, тоді як рівень цГМФ відновлювався до контрольних значень. Максимальний приріст був відзначений для цАМФ, рівень якого перевищив контрольний у 17 разів через 48 годин. У 2-й групі було виявлено значне підвищення вмісту обох ЦН. Більш високе зростання абсолютних показників вмісту ЦН у 2-й групі порівняно з 1-ю могло вказувати на більше напруження регуляторних процесів, що супроводжувало розвиток декомпенсації системної гемодинаміки. Порівняно з показниками в 1-й групі рівень цГМФ у 2-й групі був істотно вищий, що свідчило про високе напруження регуляторних процесів. Механізмами завершення і виходу з критичного стану для 1-ї групи тварин була перевага цАМФ-залежного шляху регуляції надходження сигналу в клітину. Стабільний рівень цГМФ свідчив про помірний вплив ушкоджувальних факторів на клітину. У 2-й групі поряд з високим вмістом цАМФ виражена паралельна активація цГМФ-залежного шляху регуляції супроводжувала формування декомпенсації системної гемодинаміки.
Стан системи простагландинів мав значення для формування компенсаторно-пристосувальних реакцій системної гемодинаміки в ранньому періоді ТХ. Для обох гемодинамічних типів характерними виявилися пригнічення синтезу Пц і збільшення продукції Тх у гострому періоді ТХ. Ступінь цих порушень був виражений у більшому ступені в групі з декомпенсованим типом системної гемодинаміки. Подальше відновлення синтезу Пц і продукції Тх спостерігалося в групі з гіподинамічним типом. А прогресуюче зниження рівня Пц і значне збільшення Тх було відзначено в групі з декомпенсованим типом системної гемодинаміки. Причиною пригнічення синтезу Пц було потужне інгібування простациклінсинтетази за рахунок активних процесів ПОЛ. Збільшення продукції Тх потенціювало вазоконстрикторний ефект, сприяючи накопиченню вільних радикалів і активації ПОЛ. Спрямованість реакції простагландинів у міокарді була подібною до реакції в судинному руслі для кожного з виділених типів системної гемодинаміки, а ступінь зниження вмісту Пц і збільшення Тх переважав у міокарді. У групі з гіподинамічним типом системної гемодинаміки зниження синтезу Пц було проявом реакції коронарних судин на зниження ЧСС за рахунок подовження фази діастоли і збільшення часу для відновлення енергоресурсів міокардіальних клітин, що спрямовано на приріст сили скорочення. Розглядаючи реакцію зниження Пц у міокарді як адаптивну, не можна виключити, що недостатнє вироблення Пц і негативний вплив тривалої дії високих концентрацій кардіодепресивного простагландину Тх мали ушкоджувальну дію на структуру і функцію серцевого м'яза.
Дисбаланс у системі простагландинів, що виражався в пригніченні утворення Пц і паралельному накопиченні в тканині міокарда Тх, спричиняв формування нового патологічного процесу в міокарді, закладав основи вторинного відстроченого ушкодження міокарда (вторинної посттравматичної міокардіодистрофії). Виражений дефіцит синтезу Пц і значне збільшення утворення Тх у міокарді в групі з декомпенсованим типом системної гемодинаміки супроводжувалися пригніченням продуктивності і брадикардією, що було ознакою прогресування серцевої недостатності. Відзначені глибокі порушення діяльності системної гемодинаміки могли бути зумовлені прогресуючим пригніченням синтезу Пц. У свою чергу, збільшення синтезу Тх було ушкоджувальним механізмом, який сприяв стійкому вазоспазму, мікротромбозам з розвитком ішемії. Отже, саме дисбаланс у системі Пг, що виражається в пригніченні синтезу Пц і накопиченні в тканині серця Тх, був патогенетичним фактором прогресування серцевої недостатності в групі з декомпенсованим типом системної гемодинаміки.
Дослідження функціонального стану вазомодуляторної системи системи NO показало пригнічення синтезу NO з подальшим відновленням у групі з гіподинамічним типом системної гемодинаміки, а в групі з декомпенсованим типом прогресуюче зниження синтезу NO досягало критичного рівня, характеризуючи розвиток генералізованої гіпоксії, пригнічення анаеробних процесів. Виявлене зниження вмісту ендотеліальної NO-синтази в тканині міокарда супроводжувалося активацією аргіназного неокиснювального механізму, який спричиняє утворення сечовини в обох групах у гострому періоді ТХ, що виражено в більшому ступені в групі з декомпенсованим типом системної гемодинаміки. Дослідження функціональної активності системи NO після критичного періоду в групі з гіподинамічним типом системної гемодинаміки показало зсув реакції вбік NO-синтазного механізму зі збільшенням синтезу NO і зниженням аргіназної реакції і зменшення концентрації сечовини. У групі з декомпенсованим типом гемодинаміки прогресуюче зниження синтезу NO з перевагою аргіназного механізму з накопиченням сечовини було відзначено протягом усього періоду спостереження. Отже, простежувалася пряма взаємозалежність між зростанням тонусу судин, вазоспазмом і зниженням продукції NO. У гострий період ТХ, що супроводжувався підйомом периферійного опору судин, NO-синтазна реакція була пригнічена і значно знижувалася продукція NO. Відновлення периферійного кровотоку, зниження тонусу судин відбувалися з одночасною нормалізацією синтезу ендотеліального NO. Тривала вазоконстрикція периферійного судинного русла, зниження кисень-транспортної функції і гіпоперфузія органів і тканин при декомпенсованому типі системної гемодинаміки супроводжувалися прогресуючим пригніченням NO-синтазного механізму.
Розвиток оксидативного стресу з активацією процесів ліпопероксидації і накопиченням продуктів ПОЛ мав пригнічувальний вплив на синтез NO. Накопичення вільних радикалів при пригніченні антиоксидантного захисту, виснаженні активності СОД було одним з патогенетичних факторів порушення серцево-судинної діяльності. Реакція супероксидного аніону й NO з утворенням високотоксичної сполуки пероксинітриту зменшувала тим самим рівень NO. У свою чергу, пероксинітрит має виражену ушкоджувальну дію на клітинні структури з подальшим розвитком дистрофії органів і тканин.
Таким чином, декомпенсований тип системної гемодинаміки характеризувався тяжкою дисфункцією ендотелію, коли продукція NO практично була відсутня. Однією з причин зниженого синтезу NO було посилене вироблення ендотелійзалежних вазоконстрикторів простаноїдної системи. Вазоконстрикторні впливи, зумовлені надлишковим синтезом Тх, зумовлювали, у свою чергу, стійкий вазоспазм, пригнічуючи синтез ендогенного NO.
Отже, надмірна активація САС у гострому періоді ТХ і накопичення протягом тривалого часу КХ були пусковим моментом у розвитку замкненого кола патологічних реакцій серцево-судинної діяльності. Реакція вазомодуляторних систем характеризувалася пригніченням стрес-лімітувальної ланки й активацією стрес-індукувальної, що супроводжувалося зривом адаптаційних механізмів і прогресуванням декомпенсації кровообігу, формуванням посттравматичної міокардіодистрофії (рис.45).
ТРАВМА

РЕАКЦІЯ вазомодуляторних систем

ВИСНОВКИ

У дисертаційній роботі подано теоретичне узагальнення наукової проблеми встановлення ролі факторів гуморальної регуляції в порушенні системної гемодинаміки в ранньому періоді ТХ. Аналіз проведеного комплексного експериментального дослідження порушень регуляторних механізмів серцево-судинних реакцій у ранньому періоді ТХ дозволив визначити механізми формування недостатності кровообігу й ушкодження міокарда.
1. Комплексно вивчений стан системної гемодинаміки в ранньому періоді ТХ. Визначено два типи реакції системної гемодинаміки: гіподинамічний і декомпенсований. Для кожної групи тварин порушення системної гемодинаміки мали стадійність, що характеризувала реагування й функціонування серцево-судинної системи. Доведено діагностичну цінність кардіоселективного маркера КФК-МВ збільшення активності більш ніж в 10 разів свідчило про розвиток необоротних ушкоджень у міокарді.
2. Установлено роль симпатоадреналової системи у формуванні порушень системної гемодинаміки. Вираженість порушень системної гемодинаміки й ушкоджень міокарда прямо залежала від функціональної активності симпатоадреналової системи. ЇЇ активація була біологічно доцільною реакцією ушкодженого організму, спрямованою на реалізацію адаптивних і гомеостатичних механізмів. Разом з тим посилена продукція адреналіну при декомпенсованому типі (більш ніж у 4 рази) викликала виражений ушкоджувальний ефект на діяльність серцево-судинної системи, ускладнюючи перебіг ТХ.
3. З’ясовано значення системи простагландинів і циклічних нуклеотидів у формуванні порушень системної гемодинаміки. Баланс простацикліна й тромбоксана мав патогенетичне значення у формуванні компенсаторно-пристосувальних реакцій серцево-судинної діяльності. Для гіподинамічного типу були характерні менша амплітуда коливань, синхронні й односпрямовані зміни простацикліна й тромбоксана. При декомпенсованому типі баланс зміщався вбік тромбоксана із паралельним пригніченням синтезу простацикліна. Встановлено значення системи циклічних нуклеотидів у формуванні порушень системної гемодинаміки. Група з гіподинамічним типом характеризувалася перевагою цАМФ-залежного шляху регуляції надходження сигналу в клітину. Стабільний рівень цГМФ із незначним перевищенням і тенденцією до стабілізації свідчив про помірний вплив ушкоджувальних факторів на клітину. В 2-й групі поряд з високим вмістом цАМФ (у 25 разів більший від контролю) виражена паралельна активація цГМФ-залежного шляху регуляції супроводжувала формування декомпенсації системної гемодинаміки й розвиток посттравматичної міокардіодистрофії.
4. Визначено роль системи оксиду азоту в патогенезі порушень системної гемодинаміки й ушкодженні міокарда. Синтез оксиду азоту характеризувався пригніченням для обох типів системної гемодинаміки. При гіподинамічному типі зниження синтезу оксиду азоту супроводжувалося подальшим відновленням. При декомпенсованому типі пригнічення синтезу оксиду азоту досягало трикратного зниження, не мало тенденції до відновлення, супроводжувалося високою летальністю. Установлено, що інгібування NO-синтази зумовлено активацією аргінази, нагромадженням продуктів ліпопероксидації, пригніченням антиоксидантногог захисту.
5. На підставі аналізу отриманого матеріалу встановлено роль змін гуморальних факторів регуляції в патогенезі порушень системної гемодинаміки й ушкодженні міокарда в ранньому періоді травматичної хвороби. Визначено функціональний стан, характер і фазність реагування гуморальних регуляторних систем, взаємозв'язок з гемодинамічними реакціями й метаболічними порушеннями.

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ ЛІТЕРАТУРИ

1. Антонов В.Ф. Липиды и ионная проницаемость мембран. М.: Медицина, 1992. 184 с.
2. Бабіч Л.Г. Мембранні механізми у регуляції концентрації іонів Са2+ у гладеньком’язових клітинах, системи активного транспорту Са2+ у гладеньких м’язах // Укр. біохім. журн. 1999. Т. 71, № 5. С. 10-23.
3. Базаревич Г.Я. Медиаторные механизмы регуляции дыхания и их коррекция при экстремальных состояниях / Г.Я. Базаревич, У.Я. Богданович, И.Н. Волков. Л.: Медицина, 1979. 200 с.
4. Базаревич Г.Я. Травматический шок: патогенез, клиника, лечение / Г.Я. Базаревич, В.И. Никуляну, И.Е. Зимаков. Кишинев: Штиинца, 1988. 140 с.
5. Биленко М.В. Ишемические и реперфузионные повреждения органов (молекулярные механизмы, пути предупреждения и лечения) М.: Медицина, 1989. 368 с.
6. Бондаренко В.М. Антимикробная активность окиси азота и ее роль в инфекционном процессе / В.М.Бондаренко, Н.А. Виноградов, В.В. Малеев // Журн. микробиол. эпидемиол. иммунобиол. 1999. № 5. С. 18-24.
7. Борисенко А.П. Поражение сердца при травматической болезни. М.: Медицина, 1990. 192 с.
8. Бородай Е.А. Морфология и патогенез пневмоний в разные периоды травматической болезни: Автореф. дис. канд. мед. наук / Санкт-Петерб. НИИ скорой помощи им. И.И. Джанелидзе. СПб., 2000. 28 с.
9. Ванин А.Ф. Оксид азота в биологии: история, состояние и перспективы исследований // Биохимия. 1998. Т. 63. № 7. С. 867-869.
10. Ванин А.Ф. Оксид азота в биомедицинских исследованиях // Вестн. Рос. АМН. 2000. № 4. С. 3-5.
11. Ванин А.Ф. Динитрозильные комплексы железа и S-нитрозотиолы две возможные формы стабилизации и транспорта оксида азота в биосистемах // Биохимия. 1998. Т. 63, № 7. С. 924-938.
12. Варфоломеев С.Д. Простагландины молекулярные регуляторы / С.Д. Варфоломеев, А.Т. Мевх А.Т.- М.: Изд. МГУ, 1985. 308 с.
13. Вашетко Р.В. Судебно-медицинская и патологоанатомическая диагностика травматического шока: Метод. рек. / Р.В. Вашетко, О.В. Пронин. СПб., 1992. 18 с.
14. Венулет Ж. Химия нитро- и нитрозогрупп / Венулет Ж., Ван-Эттен Р. М.: Мир, 1973. Т. 2. 256 c.
15. Влияние адаптации к физической нагрузке на эндотелий опосредованные реакции изолированных сосудов и продукцию NO у крыс / Е.Б. Манухина, А.В. Лапшин, Ф.З. Меерсон и др. // Рос. физиол. журн. им.И.М.Сеченова. 1996. Т. 82, № 7. С. 54-60.
16. Вовлечен ли оксид азота в адаптационную защиту органов от стрессорных повреждений? / Е.Б. Маленюк, Н.П. Аймашева, Е.Б. Манухина и др. // Бюл. эксперим. биол. и мед. 1998. Т. 126, № 9. С. 274-277.
17. Гавриш А.С. Энергетическое обеспечение и кальциевый гомеостаз кардиомиоцитов на ранних этапах ишемии миокарда / А.С. Гавриш, В.Г. Хаджинский, В.В. Вербицкий // Лікарська справа. 1994. № 5-6. С. 16-21.
18. Галактионов С.Г. Пептиды группы «средних молекул» / С.Г. Галактионов, В.М. Цейтлин, В.И. Леонова // Биоорг. химия. 1984. т. 10, № 1. С. 5-17.
19. Гаркави Л.Х. Адаптационные реакции и резистентность организма / Л.Х. Гаркави, Е.Б. Квакина, М.А. Уколова. Ростов-н/Д: Изд-во Ростов. ун-та, 1990. 223 с.
20. Гвоздев М.П. Концепция травматической болезни на современном этапе / М.П. Гвоздев, С.А. Селезнев // Травматический шок. Л.: Изд-во ЛНИИСП. 1982. С. 5-9.
21. Гервазиев Ю. В. Механизмы регуляции кальмодулином активности синтазы окиси азота / Ю.В.Гервазиев, Н.Н.Соколов // Вопр. мед. химии. 1999. Т. 45, № 3. С.187-199.
22. Гипоксия и оксид азота / И.Ю. Малышев, Е.А. Монастырская, Б.В. Смирин, Е.Б. Манухина // Вестн. Рос. АМН. 2000. № 4. С. 44-48.
23. Гланц Р.М. Роль простагландинов в патогенезе и лечении шока / Р.М. Гланц, А.Н. Оборин // Клинич. хирургия. 1985. № 1. С. 56-59.
24. Горбов А.А. Адренергические механизмы травматического шока // Травматический шок. Л., 1976. Вып. 3. С. 33-34.
25. Горрен А.К.Ф. Универсальная и комплексная энзимология синтазы оксида азота / А.К.Ф. Горрен, Б. Майер // Биохимия. 1998. Т. 63, № 7. С. 870-880.
26. Горячковський О.М. Клінічна біохімія. Одеса: Астропринт, 1998. 608 с.
27. Гостра ішемія реперфузія міокарда: роль системи оксиду азоту / О.О. Мойбенко, М.Я. Юзьків, Л.В. Тумановська, А.В. Коцюруба // Фізіол. журн. 2004. Т. 50. № 2. С. 34-42.
28. Гуманенко Е.К. Объективная оценка течения травмы / Е.К. Гуманенко, С.В. Гайдук, Э.В. Пашковский // Военно-медицинский журнал