РОЛЬ ПЕРОКСИДНОГО ОКИСНЕННЯ ЛІПІДІВ У РОЗВИТКУ УРАЖЕНЬ АРТЕРІЙ І ВЕН, ЗУМОВЛЕНИХ ПЕРВИННИМИ ПОРУШЕННЯМИ ЕНЕРГЕТИЧНОГО ОБМІНУ : РОЛЬ пероксидного окисления липидов в развитии поражений артерий и вен, ОБУСЛОВЛЕННЫХ первичное нарушение ЭНЕРГЕТИЧЕСКОГО ОБМЕНА

Краткое описание

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ
ХАРКІВСЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ
_____________________________________________________________

На правах рукопису

Атаман Юрій Олександрович

УДК: 616.13:616.14-092.18-008.9:612.015.3

Роль пероксидного окиснення ліпідів у розвитку уражень артерій і вен, зумовлених первинними порушеннями енергетичного обміну

14.03.04 патологічна фізіологія

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

Науковий керівник:
Клименко Микола Олексійович,
доктор медичних наук, професор

Харків - 2008

ЗМІСТ

стор

Перелік умовних скорочень
Вступ .
Розділ I. Механізми розвитку артеріосклеротичних уражень (огляд літератури) ..
1.1. Роль вільнорадикального окиснення (оксидаційного стресу) у розвитку атеросклерозу і артеріосклерозу Менкеберга ...
1.2. Клітинні і молекулярні механізми кальцифікації судинної стінки ...
Розділ 2. Матеріали і методи дослідження .
Розділ 3. Результати власних досліджень
3.1. Інтенсивність ПОЛ та антиоксидантна ферментна активність стінок артерій і вен у динаміці монойодацетатної інтоксикації
3.2. Вплив ангіопротекторів з різними механізмами дії на інтенсивність ПОЛ та антиоксидантну ферментну активність у стінках кровоносних судин за умов монойодацетатної інтоксикації .
3.3. Характеристика деяких ознак монойодацетатних уражень кровоносних судин за умов застосування фармакологічних агентів ангіопротекторної дії .
Розділ 4. Роль первинних порушень енергетичного обміну у розвитку ранніх дистрофічних змін судинної стінки (аналіз і узагальнення результатів дослідження).
Висновки .
Список використаних джерел ...

3
4

12

13

25
40
51

51

68

86

104
125
127

.

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ ПОЗНАЧЕНЬ

БКК

блокатори кальцієвих каналів

ГМК

гладенько-м’язові клітини

ГП

глютатіонпероксидаза

ГПЛ

гідропероксиди ліпідів

ЕГДК

етан-1-гідрокси-1,1-дифосфонова кислота

КТ

каталаза

ЛПНГ

- ліпопротеїни низької густини

МЙА

- монойодацетат

ОІП

- об’єм інулінового простору

ОС

- оксидаційний стрес

ПОЛ

пероксидне окиснення ліпідів

СОД

супероксиддисмутаза

ШО

шиффові основи

ВСТУП

Актуальність теми
Висока поширеність та смертність від серцево-судинних недуг у високорозвинених країнах світу загалом і в Україні зокрема є однією з причин того, що проблема етіології та патогенезу склеротичних уражень кровоносних судин основної причини фатально небезпечних ускладнень: інфаркту міокарда, інсультів, аневризми аорти та ін. посідає одне з перших місць серед наукових проблем як клінічної, так і експериментальної медицини.
Незважаючи на те що за останні кілька десятиріч смертність від артеріосклерозу істотно зменшилася, його ускладнення залишаються причиною №1 летальності серед жінок і чоловіків США, країн Північної Європи, Австралії. Навіть на тлі значних успіхів у боротьбі з цією недугою ішемічна хвороба серця, інсульти і ураження периферичних артерій є причиною 40-50% усіх смертей у зазначених вище країнах [67, 124, 160, 189, 213, 237, 256, 259]. В одних тільки США від серцево-судинних недуг щороку вмирає близько 1 млн. людей, а на лікування цих хвороб суспільство витрачає понад 300 мільярдів доларів у рік [165].
Ситуація в Україні значно гірша. Так само як і на Заході, серцево-судинні недуги, зумовлені артеріосклерозом, посідають перше місце у структурі загальної смертності населення на них припадає понад 60% усіх смертей [28, 32, 38]. Цим схожість між нами і західними країнами вичерпується. Основна ж відмінність полягає в різній, протилежно спрямованій динаміці змін цього важливого інтегрального показника.
Так, у США в період з 1963 ("пік" смертності від артеріосклерозу) по 1995 рік завдяки втіленню в життя комплексних програм боротьби з цією недугою кількість смертей від ішемічної хвороби серця зменшилася удвічі, а від інсультів на 70%. Це спричинилося до збільшення на 5 років середньої тривалості життя населення [67, 160].
Натомість в Україні, особливо в останні десятиріччя, відзначається чітка тенденція до зростання показника смертності від артеріосклерозу, ця недуга починає виявляти себе у людей середнього і навіть молодого віку і є причиною третини випадків інвалідності працездатного населення. Як наслідок - вкорочення тривалості життя в Україні в середньому на десять років, якщо порівнювати з країнами Європейського Союзу і на п’ять у порівнянні із середньоєвропейським рівнем [20].
Саме з урахуванням наведених вище тенденцій Міжгалузева комплексна програма Здоров’я нації” на 2002-2011 роки, затверджена постановою Кабінету Міністрів України від 10 січня 2002 р. № 14, серед основних напрямів передбачає заходи, спрямовані на зниження захворюваності на серцево-судинні хвороби, у тому числі і розвиток фундаментальних наукових
досліджень, присвячених проблемі артеріосклерозу.
Вагомим внеском українських учених у розвиток зазначеної проблеми є започаткована Ю.В.Бицем понад 30 років тому енергодефіцитна теорія патогенезу артеріосклерозу [7, 8]. Її автор та його послідовники отримали численні докази того, що у розвитку дистрофічно-склеротичних уражень кровоносних судин важливу роль відіграють порушення енергетичного обміну судинної стінки. Зокрема доведено, що використання в експерименті інгібіторів енергетичного обміну (монойодацетату, етилмеркурхлориду, фториду натрію) закономірно спричиняється до розвитку в артеріях уражень, відомих як артеріосклероз Менкеберга. Для них характерними є зміни у середній оболонці судинної стінки, а саме: медіанекроз, медіакальциноз і медіасклероз.
Нині ще не до кінця з’ясованим залишається питання про те, в який спосіб первинні розлади енергозабезпечення судинної стінки зумовлюють ушкодження її структур. Зважаючи на універсальну роль пероксидного окиснення ліпідів як чинника ушкодження клітин, є підстави вважати, що порушення структурної цілісності судинної стінки за умов розвитку енергодефіциту можуть бути опосередковані активацією в судинах процесів вільнорадикального окиснення. Саме перевірці цієї гіпотези і присвячено роботу.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами
Дисертацію виконано відповідно до плану науково-дослідних робіт Харківського державного медичного університету МОЗ України. Вона є самостійним фрагментом у рамках наукового напряму університету "Вивчення загальних закономірностей патологічних процесів і розробка способів їх корекції" та комплексної теми кафедри патологічної фізіології "Гематологічні механізми хронізації запалення", № державної реєстрації 01064001639, 2006-2008 рр.

Мета і завдання дослідження
Мета роботи полягала у з’ясуванні ролі пероксидного окиснення ліпідів та порушень антиоксидантних систем у патогенезі уражень артеріальних і венозних судин, що виникають за умов первинних розладів енергетичного обміну.
Відповідно до мети дослідження в роботі було поставлено такі завдання:
1. Визначити інтенсивність пероксидного окиснення ліпідів (ПОЛ) та антиоксидантну активність тканин артерій і вен у динаміці інтоксикації монойодацетатом.
2. Вивчити вплив ангіопротекторів з різними механізмами дії (антиоксидантів, блокаторів кальцієвих каналів, антикальциногенних препаратів) на інтенсивність ПОЛ та антиоксидантну активність артеріальної і венозної стінок за умов введення тваринам монойодацетату.
3. Дослідити вплив зазначених вище ангіопротекторів на зміни, що є ознаками ранніх дистрофічних уражень судинної стінки при монойодацетатній інтоксикації: набряк, збільшення об’єму інулінового простору, накопичення солей кальцію.
4. З’ясувати, чи існує зв’язок між впливом досліджуваних ангіопротекторів на ПОЛ і антиоксидантні системи судинної стінки, з одного боку, і на розвиток наведених вище ознак дистрофічних уражень судин з другого.
5. Провести порівняльний аналіз ролі ПОЛ у виникненні і розвитку патологічних змін в артеріях і венах типах судин, схильних (артерії) і стійких (вени) до дистрофічно-склеротичних уражень.

Об’єкт дослідження механізми розвитку дистрофічно-склеротичних уражень кровоносних судин.

Предмет дослідження участь процесів ПОЛ у розвитку уражень артерій і вен, зумовлених первинними порушеннями енергетичного обміну в судинній стінці.

Методи дослідження:
1. Патофізіологічний експеримент - моделювання уражень кровоносних судин з використанням інгібітора енергетичного обміну монойодацетату.
2. Порівняльні методи аналізу, що передбачають зіставлення вивчених показників у судинах схильних (артерії) і стійких (вени) до розвитку дистрофічно-склеротичних уражень, порівняння досліджуваних характеристик судин при монойодацетатній інтоксикації та за умов відтворення інших експериментальних моделей артеріосклерозу (D-гіпервітамінозного, адреналінового).
3. Метод коригуючих впливів введення тваринам ангіопротекторів (вітаміну E, ніфедипіну, ЕГДК) для проведення патофізіологічного аналізу ролі ПОЛ у розвитку уражень судинної стінки, зумовлених дією монойодацетату.
4. Біохімічні методи визначення вмісту проміжних (гідропероксиди ліпідів) та кінцевих (основи Шиффа) продуктів ПОЛ в тканинах артерій і вен експериментальних тварин з метою оцінки інтенсивності вільнорадикальних процесів як чинників ушкодження судинної стінки.
5. Біохімічні дослідження активності антиоксидантних ферментів (глютатіонпероксидази, супероксиддисмутази, каталази), що обмежують процеси ПОЛ у тканинах кровоносних судин і у такий спосіб запобігають розвиткові ушкоджень судинної стінки.
6. Фізико-хімічні методи дослідження вмісту води та об’єму інулінового простору як показників, що характеризують ранні дистрофічні зміни в судинній стінці.
7. Спектрофотометричне визначення вмісту загального кальцію у тканинах артерій і вен з метою кількісної характеристики процесу кальцифікації їхніх структур.
8. Статистичні методи обробки цифрових даних.

Наукова новизна одержаних результатів
1. Уперше досліджено динаміку змін показників ПОЛ і антиоксидантної активності артеріальної і венозної стінки за умов інтоксикації монойодацетатом. Показано, що введення тваринам монойодацетату спричиняється до істотного збільшення інтенсивності ПОЛ та зменшення активності антиоксидантних систем у стінках як артеріальних, так і венозних судин. Виявлена активація ПОЛ пов’язана з первинним пригніченням антиоксидантних систем, зумовленим порушеннями енергетичного обміну в судинній стінці, що виникають під впливом монойодацетату.
2. Уперше як інструмент аналізу механізмів розвитку уражень судин, зумовлених первинними розладами енергетичного обміну, використано фармакологічні агенти з різними механізмами ангіопротекторної дії (антиоксиданти, блокатори кальцієвих каналів, антикальциногенні препарати).
3. Уперше показано, що антиоксидант вітамін Е, який зменшує інтенсивність ПОЛ в тканинах кровоносних судин при монойодацетатній інтоксикації, не впливає на показники, що характеризують ранні дистрофічні зміни судинної стінки (набряк, кальцифікацію). Натомість блокатор кальцієвих каналів ніфедипін та антикальциногенний препарат ЕГДК, не впливаючи на показники ПОЛ, істотно зменшують набряк судинної стінки (ніфедипін) та вміст кальцію в тканинах артерій і вен (ЕГДК). Це свідчить про те, що активація ПОЛ при інтоксикації монойодацетатом не є провідним механізмом розвитку дистрофічних змін у судинній стінці.
4. У роботі вперше показано, що за умов інтоксикації монойодацетатом у венах судинах, стійких до різних типів дистрофічно-склеротичних уражень (холестеролових, катехоламінових, D-гіпервітамінозних) рівень активації ПОЛ і пригнічення антиоксидантних систем є вищим, ніж в артеріях - судинах, дуже чутливих до розвитку склерозу. Це дає підстави вважати, що схильність венозної стінки до розвитку енергодефіцитних уражень є такою ж високою, як і артеріальних судин.

Практичне значення одержаних результатів
Наведені в роботі експериментальні дані про значну активацію процесів ПОЛ у тканинах кровоносних судин за умов інтоксикації монойодацетатом розширюють наукові уявлення про механізми розвитку дистрофічно-склеротичних уражень судинної стінки.
Здобуті результати свідчать про те, що ангіопротектори з різними механізмами дії по-різному впливають на інтенсивність ПОЛ і антиоксидантну активність судин, з одного боку, і прояви дистрофічних змін у судинній стінці з другого. Цю обставину слід брати до уваги, коли йдеться про вибір ефективних фармакологічних засобів захисту кровоносних судин від кожного конкретного типу її ушкодження.
Одержані в роботі дані можуть бути використані при розробці нових підходів і способів фармакологічної корекції дистрофічно-склеротичних уражень кровоносних судин, підвищення стійкості артерій і вен до дії різних патогенних чинників.
Результати наукових досліджень, викладених у дисертації, впроваджено у навчальний процес на кафедрах патофізіології Харківського і Кримського державних медичних університетів, Української медичної стоматологічної академії (м. Полтава), кафедрі фізіології і патофізіології Сумського державного університету кафедрі гістології з цитологією і ембріологією Донецького національного медичного університету.

Особистий внесок здобувача
Матеріали виконаних експериментальних досліджень, подані в дисертаційній роботі, є особистим внеском автора у проблему, що вивчається. Особисто автором проведено патентно-інформаційний пошук, сформульовано мету і завдання дослідження, обґрунтовано схему експериментальних робіт та відповідне методичне забезпечення. Автор самостійно виконав експериментальні дослідження, провів статистичну обробку, науковий аналіз та узагальнення одержаних результатів, оформлення останніх у вигляді таблиць, діаграм і графіків, сформулював та опублікував основні положення дисертації і висновки.

Апробація результатів дисертації
Основні положення дисертації повідомлено і обговорено на науково-практичній конференції "Актуальні питання патофізіології" (Сімферополь-Ялта, 2006), науковій конференції Данилевські читання 2007” (Харків, 2007), VI читаннях ім. В.В.Підвисоцького, присвячених 150-річчю з дня народження (Одеса, 2007), Міжнародній науково-практичній конференції студентів, молодих вчених, лікарів та викладачів "Актуальні питання експериментальної та клінічної медицини" (Суми, 2007), Всеукраїнській науково-практичній конференції молодих учених "Медична наука 2007" (Полтава, 2007).

Публікації
За матеріалами дисертації опубліковано 8 наукових робіт, з них 4 статті у фахових виданнях, що входять до переліку ВАК України, решта 4 у матеріалах конференцій. 6 наукових робіт опубліковано за одноосібною участю автора.

Структура та обсяг дисертації
Дисертація складається зі вступу, огляду літератури, опису матеріалів і методів дослідження, трьох підрозділів, в яких викладено результати власних досліджень, аналізу і узагальнення результатів дослідження, висновків, списку використаних літературних джерел у кількості 300 (39 праць авторів з України та країн СНД та 261 робота іноземних авторів). Роботу викладено на 157 сторінках, вона містить 17 таблиць і 20 рисунків, які займають 25 повних сторінок.

Список литературы

ВИСНОВКИ

У дисертації наведено теоретичне узагальнення і нове вирішення актуальної наукової проблеми патогенезу уражень кровоносних судин, зумовлених первинними порушеннями енергетичного обміну судинної стінки. За допомогою фармакологічних агентів з різними механізмами ангіопротекторної дії (антиоксидантів, блокаторів кальцієвих каналів, антикальциногенних препаратів) встановлено, що в розвитку ранніх дистрофічних змін, які виникають в артеріях і венах за умов інтоксикації монойодацетатом, важливу роль відіграють активація пероксидного окиснення ліпідів і кальцієві механізми ушкодження судинної стінки.
1. Введення тваринам монойодацетату (10 мг/кг) протягом 14 днів призводить до збільшення вмісту проміжних (гідропероксиди ліпідів) та кінцевих (основи Шиффа) продуктів пероксидного окиснення ліпідів, зменшення антиоксидантної ферментної (глютатіонпероксидазної, супероксиддисмутазної, каталазної) активності у стінках артеріальних і венозних судин. Водночас у судинах виникають ознаки ранніх дистрофічних змін збільшується вміст води, об’єм інулінового простору, вміст загального кальцію.
2. За умов монойодацетатної інтоксикації венозні судини виявляють не менш високу чутливість до ушкодження, ніж артерії. Про це свідчить навіть більша, ніж в артеріях, інтенсифікація пероксидного окиснення ліпідів і вищий ступінь пригнічення активності антиоксидантних ферментів.
3. Застосування антиоксиданту вітаміну Е (токоферолу ацетату, 50 мг/кг) викликає зменшення (але не нормалізацію) вмісту продуктів пероксидного окиснення ліпідів і не впливає на знижену активність антиоксидантних ферментів в артеріальних і венозних стінках кролів з монойодацетатною інтоксикацією. Вітамін Е також зменшує вміст води в стінці грудної аорти, об’єм інулінового простору в артеріях (а не венах) і не впливає на вміст загального кальцію в кровоносних судинах тварин, що отримували монойодацетат.
4. Блокатор кальцієвих каналів ніфедипін (30 мг/кг) істотно не змінює показники пероксидного окиснення ліпідів і антиоксидантної ферментної активності в стінках артерій і вен тварин з монойодацетатною інтоксикацією. Водночас він зменшує об’єм інулінового простору в тканинах артерій і вен, не впливаючи на вміст води і загального кальцію.
5. При поєднаному введенні з монойодацетатом антикальциногенний препарат етан-1-гідрокси-1,1-дифосфонова кислота (ЕГДК, 130 мг/кг) не чинить впливу на інтенсивність пероксидного окиснення ліпідів та активність антиоксидантних ферментів, показники вмісту води і об’єму інулінового простору артеріальних і венозних судин. Ангіопротекторний ефект ЕГДК за умов інтоксикації монойодацетатом виявляє себе тільки істотним зменшенням вмісту загального кальцію у стінках судин.
6. Жоден з трьох вивчених ангіопротекторів (вітамін E, ніфедипін, ЕГДК) повністю не усував ознак ранніх дистрофічних змін судинної стінки, зумовлених монойодацетатом. Це може свідчити про те, що за умов монойодацетатної інтоксикації пероксидні і кальцієві механізми розвитку ранніх дистрофічних змін судинної стінки відіграють меншу роль, ніж в інших експериментальних моделях уражень судин (D-гіпервітамінозних, адреналінових). Очевидно, активація цих механізмів при інтоксикації монойодацетатом має вторинний характер і пов’язана з первинними порушеннями енергетичного обміну в клітинах.
8. Розлади енергозабезпечення, оксидаційний стрес і перевантаження клітин кальцієм є універсальними механізмами розвитку ранніх дистрофічних змін судинної стінки за умов впливу різних ушкоджувальних агентів. Зазначені патогенетичні механізми тісно пов’язані між собою утворенням "зачарованих" кіл (circulus vitiosus), що надає рис неспецифічності і визначає необоротний характер артеріосклеротичного процесу.

СПИСОК ЛІТЕРАТУРИ

1. Абрамова Ж.И., Оксенгендлер Г.И. Человек и противоокислительные вещества.- М.: Наука, 1985.- 230с.
2. Атаман О.В. Венозна стінка: загальнотеоретичні й експериментальні аспекти.- Суми: Ангіо, 2001.- 248с.
3. Атаман О.В. Патофізіологія.- Вінниця: Нова книга, 2007.- 512с.
4. Барабой В.А., Орел В.Э., Карнаух И.М. Перекисное окисление и радиация. К.: Наук. думка, 1991. 256с.
5. Блажеевич Н.В. Роль перекисей в механизме токсического действия витамина D2: Автореф. дис. ... канд. биол. наук. М., 1969. 24с.
6. Браун А.Д. Метод определения фруктозы и оксиметилфурфурола при их совместном присутствии.- Бюл. эксперим. биол. и мед.- 1937.- Т.3, №4.- С. 454-456.
7. Быць Ю.В. Роль нарушений метаболизма сосудистой стенки в процессе ее склерозирования: Автореф. дис. ... докт. мед. наук. К., 1973. 44с.
8. Быць Ю.В., Пишак В.П., Атаман А.В. Сравнительно-патофизиологические аспекты энергообеспечения сосудистой стенки. Киев-Черновцы: Прут, 1999. 330с.
9. Виноградова Н.А. Распределение инулина, сахарозы и фруктозы в портняжных мышцах лягушки // Цитология.- 1967.- Т.9, №7.- С. 781-790.
10. Вихерт А.М., Седов К.П., Соколова Р.И. Кальциноз артерий (аорты и коронарных сосудов).- М.:Медицина, 1970.- 178с.
11. Владимиров Ю.А., Арчаков А.И. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах. М.: Наука, 1972. 252с.
12. Воскресенский О.Н., Туманов В.А. Ангиопртекторы.- К.: Здоров'я, 1982.- 119с.
13. Гарбузова В.Ю. Експериментальні дані про роль пероксидного окиснення ліпідів у розвитку кальцинозу кровоносних судин, зумовленого гіпервітамінозом D: Автореф. дис. ... канд. біол. наук. К., 2004. 20с.
14. Голдобіна О.В. Особливості пошкодження ендотелію при розвитку експериментального артеріосклерозу менкебергівського типу: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. К., 1999. 19с.
15. Гублер Е.В., Генкин А.А. Применение непараметрических критериев статистики в медико-биологических исследованиях. Л.: Медицина, Ленинградское отд., 1973. 141с.
16. Досенко В.Є. Вивчення активності еластази та її інгібіторів у сироватці крові, тканинах артерій та вен у процесі моделювання експериментального артеріо-атеросклерозу: Автореф. ... канд. мед наук.- Київ, 1998.
17. Западнюк В.И., Западнюк И.П., Захария Е.А. Лабораторные животные.- К.: Вища школа, 1983.- 383с.
18. Кейтс М. Техника липидологии: Пер. с англ.- М.:Мир, 1975.- 322с.
19. Климов А.Н. Причины и условия развития атеросклероза // Превентивная кардіологія / Под ред. Г.И.Косицкого.- М.: Медицина, 1977.- С. 260-321.
20. Коваленко В.М., Дорогой А.П. Хвороби системи кровообігу в Україні: проблеми і резерви збереження здоров’я населення // Серце і судини. 2003. № 2. С. 4-10.
21. Колесов О.Е., Маркин А.А., Федорова Т.Н. Перекисное окисление липидов и методы определения продуктов липопероксидации в биологических средах // Лаб. дело. 1984. - №9. С. 540-546.
22. Королюк М.А., Иванова Л.И., Майорова И.Г., Токарев Е.В. Метод определения активности каталазы // Лаб. дело. 1988. - №6.- С. 16-18.
23. Кругликова Г.А., Штутман Ц.М. Глутатионпероксидазная и глутатионредуктазная активность печени крыс после введения селенита натрия // Укр. биохим. журн.- 1975. Т.48, №2. С. 223-228.
24. Лабори А. Регуляция обменных процессов.- М.: Медицина, 1970.- 438с.
25. Ланкин В.З., Тихадзе А.К., Беленков Ю.Н. Свободнорадикальные процессы при заболеваниях сердечно-сосудистой системы // Кардиология.- 2000.- №7.- С. 48-61.
26. Ланкин В.З., Гуревич С.М., Котелевцева Н.В., Тихадзе А.К., Герасимова Е.Н. Роль перекисей липидов в патогенезе атеросклероза. Детоксикация липоперекисей глютатион-пероксидазной системой в аорте // Вопр. мед. химии.- 1976.- Т.22.- С. 392-395.
27. Ларіонова Н.А. Порівняльна характеристика показників ліпідного обміну та вільнорадикальних процесів у кролів при моделюванні різних видів артеріосклерозу: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. К., 2001. 20с.
28. Медико-демографічний атлас України, вип. 3 / В.П. Войтенко. К.: Фітосоціоцентр, 2003. 38 с.
29. Меерсон Ф.З. Патогенез и предупреждение стрессорных и ишемических повреждений сердца.- М.: Медицина, 1984.- 269с.
30. Наумко Р.Ф. Патохімічні зміни в артеріях і венах як чинники розвитку їх адреналінових уражень: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. К., 2005. 24с.
31. Нейфах С.А., Казакова Т.Е., Мельникова М.П. и др. Регуляция скорости гликолиза в клетке и структура мембран митохондрий // Углеводы и углеводный обмен.- М., 1962.- С. 106-117.
32. Пріцкер В. Чи є в Україні сільська охорона здоров’я? //Дзеркало тижня. - 2002.- №24 (399).
33. Проссер Л., Браун Ф. Сравнительная физиология животных.- М.: Мир, 1967.- 632с.
34. Северин С.Е., Цейтлин С.А. Особенности анаэробного обмена углеводов в мышце сердца // Углеводы и углеводный обмен.- М., 1962.- С. 118-130.
35. Сергеев П.В., Тажибаев Ш.С., Сейфулла Р.Д., Витамин D.- Алма-Ата: Наука, 1974.- 234с.
36. Соколова Р.И. Медиакальциноз аорты (к вопросу патоморфологии и патогенеза кальцификации артерий и взаимоотношения с атеросклерозом) // Арх. патологии.- 1996.- Т.58, №5.- С. 31-35.
37. Стальная И.Д. Современные методы в биохимии.- М.: Наука, 1997.- 316с.
38. Стан серцево-судинної патології та шляхи його покращання в Україні. Методичний посібник / В.М. Коваленко. К.: Віпол”, 2003. 45 с.
39. Суплотов С.Н., Буркова Э.Н. Суточные и сезонные ритмы перекисей липидов и активности супероксиддисмутазы в эритроцитах у жителей средних широт и крайнего севера // Лаб. дело. 1986. - №8. С. 459-462.
40. Торчинский Ю.М. Существенные функциональные группы ферментов и методы их идентификации // Усп. соврем. биол.- 1968.- Т.66, №4.- С. 13-32.
41. Торчинский Ю.М. Сульфгидрильніе и дисульфидніе группі белков. - М.: Наука, 1971.- 216с.
42. Урбах В.Ю. Статистический анализ в биологических и медицинских исследованиях.- М.: Медицина, 1975. 295с.
43. Уемура с соавтор., 1964, цит. по Ю.В.Быць с соавтор., 1999.
44. Уэбб Л. Ингибиторы ферментов и метаболизм.- М.: Мир, 1966.- 654с.
45. Abedin M., Tintut Y., Demer L.L. Vascular calcification. Mechanisms and clinical ramifications // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol.- 2004.- V.24.- P. 1161-1170.
46. Albertini R., Moratti R., De Luca G. Oxidation of low-density lipoprotein in atherosclerosis from basic biochemistry to clinical studies // Curr. Mol. Med.- 2002.- V.2.- P. 579 592.
47. Alexander M.Y., Wilkinson F.L., Kirton J.P., Rock C.F., Collett G.D.M., Jeziorska M., Smyth J.W., Heagerty A.M., Canfield A.E. Identification and characterization of vascular calcificationassociated factor, a novel gene upregulated during vascular calcification in vitro and in vivo // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol.- 2005.- V.25.- P. 1851-1857.
48. Allison M.A., Criqui M.H., Wright C.M. Patterns and risk factors for systemic calcified atherosclerosis // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol.- 2004.- V.24.- P. 331-336.
49. Anderson H.C. Matrix vesicles and calcification // Curr. Rheumatol. Rep.- 2003.- V.5.- P. 222226.
50. Andresen J.J., Faraci F.M., Heistad D.D. Vasomotor responses in MnSODdeficient mice// Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol.- 2004.- V.56.- P. H1141H1148.
51. Arthur J.R. The glutathione peroxidases // Cell. Mol. Life Sci.- 2000.- V.57.- P. 1825-1835.
52. Ballinger S.W., Patterson C., Knight-Lozano C.A., Burow D.L., Conklin C.A., Hu Z., Reuf J., Horaist C., Lebovitz R., Hunter K.G., McIntyre K., Runge M.S. Mitochondrial integrity and function in atherogenesis // Circulation.- 2002.- V.106.- P. 544 549.
53. Balo J. Connective tissuechanges in atherosclerosis // Int. Rev. Connect. Tis. Res.- 1963.- V.1.- P. 241-306.
54. Basalyga D.M., Simionescu D.T., Xiong W., Baxter B.T., Starcher B.C., Vyavahare N.R. Elastin degradation and calcification in an abdominal aorta injury model: role of matrix metalloproteinases // Circulation.- 2004.- V. 110.- P. 3480 3487.
55. Bergt C., Pennathur S., Fu X., Byun J., O’Brien K., Singh P., Oram J.F., Heinecke J.W. The myeloperoxidase product hypochlorous acid oxidizes HDL in the human artery wall and impairs ABCA1-dependent cholesterol transport // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.- 2004.- V.101.- P. 1303213037.
56. Bevers L.M., Braam B., Post J.A., Zonneveld A.J., Rabelink T.J., Koomans H.A., Verhaar M.C., Joles J.A. Tetrahydrobiopterin, but not l-arginine, decreases NO synthase uncoupling in cells expressing high levels of ndothelial NO synthase // Hypertension.- 2006.- V.47.- P. 8794.
57. Bevilacqua M. Bisphosphonates and atherosclerosis: why? // Lupus.- 2005.- V.14.- P. 773-779.
58. Blankenberg S., Rupprecht H.J., Bickel C., Torzewski M., Hafner G., Tiret L., Smieja M., Cambien F., Meyer J., Lackner K.J. Glutathione peroxidase 1 activity and cardiovascular events in patients with coronary artery disease // N. Engl. J. Med.- 2003.- V.349.- P. 1605-1613.
59. Blumenthal H.T., Lansing A.I., Wheeler P.A. Calcification of the media of the human aorta and its relation to intimal arteriosclerosis, ageing, and disease // Am. J. Pathol.- 1944.- V.20.- P. 655-664.
60. Boaz M., Smetana S., Weinstein T., Matas Z., Gafter U., Iaina A., Knecht A., Weissgarten Y., Green M.S. Secondary prevention with antioxidants of cardiovascular disease in endstage renal disease (SPACE): randomised placebo-controlled trial // Lancet.- 2000.- V.356.- P. 12131218.
61. Bobryshev Y.V. Calcification of elastic fibers in human atherosclerotic plaque // Atherosclerosis.- 2005.- V.180.- P. 293303.
62. Bolland J.L., Koch J.P. // Chem. Soc.- 1945.- N.7.- P. 445-448.
63. Bond M.G., Purvis C., Mercuri M. Antiatherogenic properties of calcium antagonists // J. Cardiovasc. Pharmacol.- 1991.- V.17, Suppl. 4.- P. S87-S92.
64. Bonello S., Zahringer C., BelAiba R.S., Djordjevic T., Hess J., Michiels C., Kietzmann T., Gorlach A. Reactive oxygen species activate the HIF-1[alpha] promoter via a functional NF[kappa]B site // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol.- 2007.- V.27.- P. 755-761.
65. Bostrom K., Tsao D., Shen S., Wang Y., Demer L.L. Matrix GLA protein modulates differentiation induced by bone morphogenetic protein-2 in C3H10T1/2 cells // J. Biol. Chem.- 2001.- V.276.- P. 14044 14052.
66. Boyle W.J., Simonet W.S., Lacey D.L. Osteoclast differentiation and activation // Nature.- 2003.- V.423.- P. 337342.
67. Braunwald E. Shattuck Lecture — cardiovascular medicine at the turn of the millennium: triumphs, concerns, and opportunities // N Engl. J. Med.- 1997.- V.337.- P. 1360-1369.
68. Brivanlou A.H., Darnell J.E. Signal transduction and the control of gene epression // Science.- 2002.- V.295.- P. 813-818.
69. Brown B.G., Cheung M.C., Lee A.C., Zhao X.Q., Chait A. Antioxidant vitamins and lipid therapy end of a long romance? // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol.- 2002.- V.22.- P. 1535-1546.
70. Brown M.R., Miller J.F.J., Li W.G. Overexpression of human catalase inhibits proliferation and promotes apoptosis in vascular smooth muscle cells // Circ. Res.- 1999.- V.85.- P. 524533.
71. Bruno R.S., Traber M.G. Vitamin E biokinetics, oxidative stress and cigarette smoking // Pathophysiology.- 2006.- V.13.- P. 143149.
72. Bruns F.H., Brosswitz E., Dennemann H. et al. Studien ьber die Ursachen des Enzymverlustes der geschдdigten Zelle // Klin. Wochenschrift.- 1961.- B.39, N.7.- S.342-346.
73. Bucay N., Sarosi I., Dunstan C.R., Morony S., Tarpley J., Capparelli C., Scully S., Tan H.L., Xu W., Lacey D.L., Boyle W.J., Simonet W.S. Osteoprotegerin-deficient mice develop early onset osteoporosis and arterial calcification // Genes Dev.- 1998.- V.12.- P. 12601268.
74. Bujan J., Bellon J.M., Sabater C., Jurado F., Garcia-Honduvilla N., Dominguez B., Jorge E. Modifications induced by atherogenic diet in the capacity of the arterial wall in rats to respond to surgical insult // Atherosclerosis.- 1996.- V.122.- P. 141152.
75. Bunton T.E., Biery N.J., Myers L., Gayraud B., Ramirez F., Dietz H.C. Phenotypic alteration of vascular smooth muscle cells precedes elastolysis in a mouse model of Marfan syndrome // Circ. Res.- 2001.- V.88.- P. 37 43.
76. Cannata-Andэa J.B., Rodrэguez-Garcэa M., Carrillo-Lopez N., Naves-Dэaz M., Dэaz-Lopez B. Vascular calcifications: pathogenesis, management, and impact on clinical outcomes // J. Am. Soc. Nephrol.- 2006.- V.17.- P. S267S273.
77. Ceriello A., Motz E. Is oxidative stress the pathogenic mechanism underlying insulin resistance, diabetes, and cardiovascular disease? The common soil hypothesis revisited // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol.- 2004.- V.24.- P. 816-823.
78. Chen D.Z.M., Mundy G.R. Bone morphogenetic proteins // Growth Fact.- 2004.- V.22.- P. 233-241.
79. Clarke M., Bennet M. Defining the role of vascular smooth muscle cell apoptosis in atherosclerosis // Cell Cycle.- 2006.- V.5.- P. 2329-2331.
80. Cliff W.J. Blood vessels.- Cambridge e.a.: Cambridge Univ. Press,1976.- 172p.
81. Collett G.D., Canfield A.E. Angiogenesis and pericytes in the initiation of ectopic calcification.- Circ. Res.- 2005.- V.96.- P. 930 938.
82. Csallany A.S., Ayal K.L. // Lipids.- 1976.- V.11.- P. 412-415.
83. Csiszar A., Smith K.E., Koller A., Kaley G., Edwards J.G., Ungvari Z. Regulation of bone morphogenetic protein-2 expression in endothelial cells: role of nuclear factor-kappaB activation by tumor necrosis factoralpha, H2O2, and high intravascular pressure // Circulation.- 2005.- V.111.- P. 23642372.
84. Dayal S., Brown K.L., Weydert C.J. et al. Deficiency of glutathione peroxidase-1 sensitizes hyperhomocysteinemic mice to endothelial dysfunction // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol.- 2002.- V.22.- P. 1996-2002.
85. de Beer F.C., Webb N.R. Inflammation and atherosclerosis: group IIa and group V sPLA2 are not redundant // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol.- 2006.- V.26.- P. 1421-1422.
86. Demer L.L., Tintut Y. Mineral exploration: search for the mechanism of vascular calcification and beyond. The 2003 Jeffrey M. Hoeg Award Lecture // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol.- 2003.- V.23.- P. 1739-1743.
87. Dhore C.R., Cleutjens J.P., Lutgens E., Cleutjens K.B., Geusens P.P., Kitslaar P.J., Tordoir J.H., Spronk H.M., Vermeer C., Daemen M.J. Differential expression of bone matrix regulatory proteins in human atherosclerotic plaques // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol.- 2001.- V.21.- P. 19982003.
88. Diaz M.N., Frei B., Vita J.A., Keaney J.F. Antioxidants and atherosclerotic heart disease // N. Engl. J. Med.- 1997.- V.337.- P. 408-416.
89. Doherty T.M., Asotra K., Fitzpatrick L.A., Qiao J.H., Wilkin D.J., Detrano R.C., Dunstan C.R., Shah P.K., Rajavashisth T.B. Calcification in atherosclerosis: bone biology and chronic inflammation at the arterial crossroads // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 2003.- V.100.- P. 1120111206.
90. Doherty T.M., Fitzpatrick L.A., Inoue D., Qiao J.H., Fishbein M.C., Detrano R.C., Shah P.K., Rajavashisth T.B. Molecular, endocrine, and genetic mechanisms of arterial calcification // Endocrine Rev.- 2004.- V.25.- P. 629672.
91. Drцge W. Free radicals in the physiological control of cell function // Physio