ПАТОГЕНЕТИЧНЕ ОБГРУНТУВАННЯ БЛОКАДИ АТ1 РЕЦЕПТОРІВ ДЛЯ КОРЕКЦІЇ РЕНАЛЬНИХ ДИСФУНКЦІЙ ПІСЛЯ ОБСТРУКЦІЇ СЕЧОВОДА

Краткое описание

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ
ДОНЕЦЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ
ім. М. ГОРЬКОГО

На правах рукопису

ВОЛОШИН ВОЛОДИМИР ВІКТОРОВИЧ

УДК 616.617007.271092

ПАТОГЕНЕТИЧНЕ ОБГРУНТУВАННЯ
БЛОКАДИ АТ1 РЕЦЕПТОРІВ ДЛЯ КОРЕКЦІЇ РЕНАЛЬНИХ ДИСФУНКЦІЙ ПІСЛЯ ОБСТРУКЦІЇ СЕЧОВОДА

14.03.04 патологічна фізіологія

Дисертація
на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук

Науковий керівник:
Баринов Едуард Федорович
доктор медичних наук,
професор

Донецьк 2008

ЗМІСТ

Стор.

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

5

ВСТУП .

7

РОЗДІЛ 1. ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ. ПАТОГЕНЕЗ РЕНАЛЬНИХ ДИСФУНКЦІЙ ПІСЛЯ ГОСТРОЇ ОБСТРУКЦІЇ СЕЧОВОДА....

13

1.1. Структурно-функціональний стан постобструктивної нирки..

13

1.2. Роль і взаємовідношення РАС і NO у патогенезі ренальних дисфункцій і реалізації саногенетичних процесів після гострого порушення уродинаміки......................

17

1.3. Шляхи фармакологічної корекції ренальних дисфункцій після обструкції сечовода...............................

27

РОЗДІЛ 2. МАТЕРІАЛ І МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ...

31

2.1. Вибір і умови утримання експериментальних тварин ....

31

2.2. Моделювання гострого порушення уродинаміки.......

31

2.3. Дослідження in vitro сенситивності АТ1 рецепторів і стану внутрішньоклітинного сигнального шляху eNOS-протеїнкіназаG

32

2.4. Характеристика груп експериментальних тварин.

34

2.5. Функціональне дослідження постобструктивної нирки...

36

2.6. Морфологічне дослідження нирки.

37

2.7. Статистична обробка результатів дослідження ...

38

РОЗДІЛ 3. СЕНСИТИВНІСТЬ АТ1 РЕЦЕПТОРІВ І АКТИВНІСТЬ ВНУТРІШНЬОКЛІТИННОГО СИГНАЛЬНОГО ШЛЯХУ еNOS-ПРОТЕЇНКІНАЗА G У ПОСТОБСТРУКТИВНОМУ ПЕРІОДІ

39

3.1. Індивідуальні особливості зміни сенситивності АТ1 рецепторів до ангіотензину II і активності сигнального шляху eNOS-протеїнкіназа G після усунення ООС

40

3.2. Динаміка сенситивності АТ1 рецепторів до ангіотензину II і активності сигнального шляху eNOS-протеїнкіназа G через 7-30 діб після відновлення уродинаміки...............

45

РОЗДІЛ 4. МОРФОЛОГІЧНА ХАРАКТЕРИСТИКА ПОСТОБСТРУКТИВНОЇ НИРКИ У РІЗНІ ТЕРМІНИ ПІСЛЯ УСУНЕННЯ ОБСТРУКЦІЇ СЕЧОВОДА

54

4.1. Аналіз структури постобструктивної нирки через 7 діб після відновлення уродинаміки ...

54

4.2. Аналіз структури постобструктивної нирки через 14 діб після відновлення уродинаміки ..

63

4.3. Аналіз структури постобструктивної нирки через 1 місяць після відновлення уродинаміки ...

70

РОЗДІЛ 5. РЕНАЛЬНІ ДИСФУНКЦІЇ ПІСЛЯ ОБСТРУКЦІЇ СЕЧОВОДА: ЗАЛЕЖНІСТЬ ВІД СЕНСИТИВНОСТІ АТ1 РЕЦЕПТОРІВ І АКТИВНОСТІ СИГНАЛЬНОГО ШЛЯХУ еNOS-ПРОТЕЇНКІНАЗА G .................

76

5.1. Функціональний стан постобструктивної нирки у базальних умовах......

76

5.2. Адаптаційні можливості постобструктивної нирки у різні терміни після відновлення уродинаміки...

84

5.2.1. Динаміка функціонального стану ПЗК нефронів постобструктивної нирки щурів за результатами глюкозного навантаження...

84

5.2.2. Стан механізмів осмодилюції у постобструктивній нирці за результатами водного навантаження....

87

5.2.3 Стан механізмів осмоконцентрування у постобструктивній нирці за результатами водної депривації..

95

РОЗДІЛ 6. ЕФЕКТИВНІСТЬ КОРЕКЦІЇ РЕНАЛЬНИХ ДИСФУНКЦІІЙ ПІСЛЯ ОБСТРУКЦІЇ СЕЧОВОДА ПРИ БЛОКАДІ АТ1 РЕЦЕПТОРІВ .....

103

6.1. Зміна стану систем внутрішньоклітинної сигналізації за умов блокади АТ1 рецепторів у гіперреактивних щурів.......

103

6.2. Вплив блокади АТ1 рецепторів на морфогенез постобструктивної нирки у гіперреактивних щурів...

110

6.3. Функціональний стан постобструктивної нирки у гіперреактивних щурів за умов блокади АТ1 рецепторів .....

122

АНАЛІЗ ТА УЗАГАЛЬНЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ ДОСЛІДЖЕНЬ..

133

ВИСНОВКИ............

149

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ...........................

151

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

АКФ
АнгII
АТ1
АТ2
ВН
ВД
ГЦ
ДК
ІК
МЦР
НП
ООС
ПЗК
РАС
ШКФ
ЗТ
ТВЧПГ
ТФЗ
ПО
ФДЕ
цГМФ

ангіотензин-конвертуючий фермент
ангіотензин II
рецептори к ангіотензину 1-го типу
рецептори к ангіотензину 2-го типу
водне навантаження
водна депривація
гуанілатциклаза
дистальний каналець
інтерстиційна клітина
мікроциркуляторне русло
нітропрусид натрію
одностороння обструкція сечоводу
проксимальний звивистий каналець
ренін-ангіотензинова система
швидкість клубочкової фільтрації
збірна трубка
товста висхідна частина петлі Генле
трифтазин
питомий обсяг
фосфодіестерази
циклічний гуанозинмонофосфат

СNa
CNa H2O
EC50

EFH2O
EFNa
eNOS
NO
Posm
TCH2O
TGFb
TmG
Uosm
V

кліренс натрію
кліренс води, вільної від натрію
концентрація ліганду, що призводить до 50% агрегації тромбоцитів
екскреторна фракція канальцевої рідини
екскреторна фракція натрію
ендотеліальна ізоформа синтази оксиду азоту
оксид азоту
осмотична концентрація плазми
реабсорбція осмотично вільної води
трансформуючий фактор росту b
максимальна канальцева реабсорбція глюкози
осмотична концентрація сечі
діурез

ВСТУП

Актуальність теми. Однією з актуальних проблем сучасної урології є відновлення функціональної повноцінності нирок після гострого порушення уродинаміки, що ускладнює перебіг таких захворювань, як сечокам’яна хвороба, пухлини заочеревинного простору, тазу та ін. [13, 52, 141]. Гостра одностороння обструкція сечовода (ООС) запускає каскад патогенетичних подій, що визначають порушення морфофункціонального стану нирки, яке може призвести до розвитку постобструктивної нефропатії [65]. Одною з ключових патогенетичних ланок при ООС є активація ренін-ангіотензинової системи (РАС) [83, 100, 161], ефекторна молекула якої - ангіотензин II (АнгII), має широкий спектр дії як на структури нирки, так і на клітини, що беруть участь у запаленні (ендотелій, лейкоцити, тромбоцити) [92, 182]. Зокрема, АнгII викликає вазоконстрикцію і зміну зонального кровотоку у нирці; індукцію апоптозу; прозапальну активацію епітеліоцитів канальців, ендотелію, тромбоцитів і лейкоцитів периферійної крові; фіброгенну трансформацію строми [52, 179]. Ці ефекти, головним чином, реалізуються через 1-й тип рецепторів до АнгІІ (АТ1 рецептори) [102]. Вважається, що активність РАС і розвиненість відповіді мішеней на дію підвищеної концентрації АнгІІ визначає динаміку та результат ренальних дисфункцій після ООС [134, 168, 196]. Не менш значущим у патогенезі постобструктивної нефропатії є стан внутрішньоклітинної сигнальної системи eNOS-протеїнкіназа G, пов'язаний з сигнальним шляхом АнгІІАТ1 рецепториСа2+-кальмодулін. Якщо загальні закономірності взаємодії АнгII і NO на внутрішньоклітинному рівні відомі [40, 62, 89], то індивідуальні особливості зміни сенситивності АТ1 рецепторів і функціонування внутрішньоклітинної сигнальної системи eNOS-протеїнкіназа G після гострого порушення уродинаміки залишаються маловивченими. Не досліджена роль індивідуальної реактивності РАС у детермінації структурно-функціонального стану постобструктивної нирки, вимагає уточнення стан адаптаційних реакцій нирки, механізмів осмодилюції і осмоконцентрування після усунення ООС. Не визначена ефективність застосування блокаторів АТ1 рецепторів щодо модуляції запально-репаративного процесу у нирці після ООС, хоча з'ясування цього питання дозволило б підійти до розробки адекватних методів профілактики постобструктивної нефропатії. Таким чином, патогенетичне обґрунтування застосування блокатора АТ1 рецепторів для корекції ренальних дисфункцій після односторонньої обструкції сечовода має як теоретичне, так і клінічне значення і дозволяє вважати роботу перспективним дослідженням сучасної патофізіології.
Зв'язок з науковими програмами, планами, темами. Робота є фрагментом НДР МОЗ України Вивчити роль внутрішньоклітинних сигнальних систем під час реалізації запально-репаративних процесів у органах, що забезпечують гомеостаз організму” (№ 0106U010840, шифр МК 07.01. 02). Здобувачем виконаний фрагмент Механізми розвитку ренальних дисфункцій після гострого порушення уродинаміки у щурів з різною активністю eNOS”
Мета і задачі дослідження: Метою дослідження є патогенетичне обґрунтування корекції ренальних дисфункцій після обструкції сечовода залежно від сенситивності АТ1 рецепторів і активності внутрішньоклітинного сигнального шляху eNOS-протеїнкіназа G.
Досягнення даної мети базувалося на рішенні наступних задач:
1. Вивчити індивідуальні особливості і динаміку сенситивності АТ1 рецепторів, а також активність внутрішньоклітинного сигнального шляху eNOS-протеїнкіназа G у щурів після ООС.
2. Виявити особливості розвитку запально-репаративного процесу в постобструктивній нирці у щурів з різною індивідуальною реактивністю організму.
3. Визначити залежність ренальних дисфункцій від сенситивності АТ1 рецепторів і активності внутрішньоклітинного сигнального шляху eNOSпротеїнкіназа G у щурів після ООС.
4. З'ясувати механізми реалізації нефропротекторного ефекту блокади АТ1 рецепторів у щурів з гіперактивністю РАС і еNOS після ООС.
5. Встановити ступінь відновлення структурно-функціональної повноцінності нирок у гіперреактивних щурів після ООС за умов блокади АТ1 рецепторів.
Об'єкт дослідження: структурно-функціональний стан нирки після однобічної обструкції сечовода, внутрішньоклітинні сигнальні системи.
Предмет дослідження: сенситивність АТ1 рецепторів, активність внутрішньоклітинного сигнального шляху eNOS-протеїнкіназа G тромбоцитів, компенсаторні й адаптаційні механізми, запалення і регенерація в постобструктивній нирці.
Методи дослідження: для досягнення поставленої в роботі мети і реалізації її задач використовували фізіологічні, морфологічні, біохімічні методи, що дозволило з'ясувати залежність патогенезу ренальних дисфункцій після гострого порушення уродинаміки від індивідуальних особливостей реакції РАС і внутрішньоклітинного сигнального шляху eNOS-протеїнкіназа G, а також обґрунтувати доцільність блокади АТ1 рецепторів для профілактики розвитку постобструктивної нефропатії. Вірогідність отриманих результатів підтверджували статистичними методами.
Наукова новизна отриманих результатів. У даній роботі вперше встановлено, що реакція РАС після обструкції сечовода є фактором індивідуальної реактивності організму, що відбивається на параметрах і динаміці сенситивності АТ1 рецепторів, а також реакції внутрішньоклітинної сигнальної системи eNOS-протеїнкіназа G. Вперше виявлена адаптивна зміна активності сигнальних шляхів АнгІІАТ1 рецепториСа2+-кальмодулін та eNOS-протеїнкіназа G після ООС, яка у нормореактивних щурів обумовлює гальмування запалення, інтенсивну регенерацію епітелію канальців нефронів і ЗТ та детермінує відновлення до кінця місяця механізмів осморозведення сечі та проксимальної канальцевої реабсорбції. У гіперреактивних тварин порушення функціонування внутрішньоклітинних сигнальних систем пролонгує запально-репаративні процеси в органі, причому виражені морфологічні зміни в мозковій речовині нирки знижують ефективність механізмів волюмо- і осморегуляції. Вперше продемонстровано, що блокада АТ1 рецепторів у тварин з гіперактивністю РАС оптимізує роботу внутрішньоклітинних сигнальних шляхів АнгІІАТ1 рецепториСа2+-кальмодулін і eNOS-протеїнкіназа G. Застосування функціональних навантажувальних проб і морфологічного дослідження постобструктивної нирки дозволило вперше конкретизувати лікувальний патоморфоз в органі. За умов блокади АТ1 рецепторів відбувалося відновлення морфофункціонального стану структур кіркової речовини, завершення запально-репаративного процесу й обмеження фіброзу у зовнішній мозковій речовині органа, а також зниження розвиненості тубуло-інтерстиційних порушень у внутрішній мозковій речовині нирки.
Практичне значення отриманих результатів. Особливості функціонування внутрішньоклітинних сигнальних АнгІІАТ1 рецепториСа2+-кальмодулін і eNOS-протеїнкіназа G після ООС, їхній взаємозв'язок з патоморфологічними змінами у нирці є теоретичною основою для діагностики і прогнозування розвитку ренальних дисфункцій за умов гострого порушення уродинаміки, імовірності і швидкості прогресування постобструктивної нефропатії, а також розробки методів індивідуалізованої фармакологічної нефропротекції. Дані, що стосуються оцінки сенситивності АТ1 рецепторів і стану внутрішньоклітинної сигнальної системи eNOS-протеїнкіназа G впроваджені у практику Інституту невідкладної і відновної хірургії АМН України, НДІ травматології і ортопедії ДонНМУ МОЗ України. Матеріали роботи, що відображають вплив блокади АТ1 рецепторів на компенсаторні й адаптаційні процеси, розвиток запалення у нирці після гострої обструкції сечовода впроваджені у навчальний процес на кафедрах патологічної фізіології Запорізького, Дніпропетровського, Харківського, Буковинського, Луганського медичних університетів, Полтавської стоматологічної академії та будуть сприяти розширенню уявлень студентів про патогенез і методи профілактики постобструктивної нефропатії.
Особистий внесок здобувача. Автором самостійно проаналізована наукова література, виконані експерименти, проведені функціональні, біохімічні і морфологічні дослідження, а також статистична обробка даних, аналіз і узагальнення результатів дослідження. Разом з науковим керівником проведені аналіз і обговорення плану і результатів дослідження, підготовлені публікації за темою дослідження.
Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертаційної роботи представлені, обговорені й отримали позитивну оцінку на: науковій конференції Піроговські читання” (Вінниця, 2006), IV Національному конгресі анатомів, гістологів, ембріологів і топографоанатомів України” (Сімферополь, 2006), науковій конференції V читання ім. В.В. Підвисоцького” (Одеса, 2006), Третій Всеукраїнській морфологічній науковій конференції Карповські читання” (Дніпропетровськ, 2006), Всеукраїнській науково-практичній конференції Сучасні проблеми морфології” (Полтава, 2006), науковій конференції Актуальні питання патофізіології” (Сімферополь-Ялта, 2006), науковій конференції VI читання ім. В.В. Підвисоцького” (Одеса, 2007), науковій конференції Досвід і проблеми застосування сучасних морфологічних методів досліджень органів і тканин у нормі та при діагностиці патологічних процесів” (Тернопіль, 2007), IІІ Міжнародній науковій конференції Гомеостаз: фізіологія, патологія, фармакологія і клініка” (Одеса, 2007), объединенном пленуме Российского и Московского научных обществ патофизиологов, научного совета по общей патологии и патофизиологии РАМН Дизрегуляционная патология” (Москва, 2007).
Публікації. За темою дисертаційної роботи опубліковано 15 друкованих праць: 7 статей у фахових журналах (2 моноавторські) та 5 статей в збірниках (1 моноавторська), рекомендованих ВАК України, 3 тез.

Список литературы

ВИСНОВКИ

У дисертаційній роботі проведено теоретичне узагальнення і нове рішення актуальної і маловивченої наукової задачі, що полягає в патогенетичному обґрунтуванні блокади АТ1 рецепторів для корекції ренальних дисфункцій після обструкції сечовода залежно від стану внутрішньоклітинних сигнальних систем АнгІІАТ1 рецептори-Са2+-кальмодулін і eNOSПротеїнкіназа G.
1. У 1-й групі (нормореактивні щури) через 48 г після ООС in vitro ЕС50АнгII збільшувалася на 25,88%, активність Са2+-кальмодуліна, еNOS і ГЦ підвищувалася відповідно на 25,3%, 29,9% і 32,3% порівняно з контролем (р<0,01). До 14-ї доби сенситивність АТ1 рецепторів зростала на 5,74% (p<0,05) і надалі досягала контрольних значень. Через 1 міс визначено відновлення ефективності роботи внутрішньоклітинних сигнальних систем.
2. В 2-й групі (гіперреактивні щури) ООС супроводжувалася підвищенням ЕС50 АнгII на 88,23%. При введенні в інкубаційну суміш трифтазину і L-NAME агрегація тромбоцитів зростала відповідно на 37,0±1,51% і 42,3±1,8% порівняно з контролем (р<0,001); нітропрусид натрію знижував агрегацію тромбоцитів на 44,3% (р<0,001). До кінця місяця сенситивність АТ1 рецепторів залишалася зниженою, а активність Са2+-кальмодуліну, еNOS і гуанілатциклази підвищеною.
3. У тварин 1-ї групи до кінця місяця після ООС відбувається відновлення структур кіркової і зовнішньої мозкової речовини нирки; у внутрішній медулі запально-репаративний процес носить незавершений характер. У тварин 2-ї групи протягом місяця в кірковій речовині нирки репаративні процеси розвивалися повільно, а в мозковій зберігалася альтерація канальців, лімфо-макрофагальна інфільтрація строми, прогресував тубуло-інтерстиційний фіброз.
4. До кінця 1 місяця після відновлення уродинаміки у щурів 1-ї групи відновлюється ефективність механізмів осмодилюції; у 2-й групі в реакції постобструктивної нирки на водне навантаження превалює волюморегуляторна відповідь (ЕFNa і CNa відповідно на 15,5% і 11,65% вище, ніж у контрольних тварин; p<0,05). В обох групах через місяць осмоконцентраційна функція не відновлювалася: ТСН2Оза умов депривації була в 1-й і 2-й групах відповідно на 10,14% і 23,19% нижче, ніж в контролі (p<0,05).
5. Блокада АТ1 рецепторів після ООС у гіперреактивних щурів оптимізує роботу внутрішньоклітинних сигнальних систем, що супроводжується: зниженням мікроциркуляторних порушень і альтерації структур нирки, обмеженням лейкоцитарної інфільтрації та фіброзу, а також інтенсифікацією репаративних процесів.

6. Блокада АТ1 рецепторів сприяє відновленню до кінця місяця проксимальної канальцевої реабсорбції й ефективності осмодилюції в постобструктивній нирці. Посилення транспортних процесів у мозковій речовині (ТСН2Она 13,2% вище, ніж у щурів 2-ї групи; p<0,05), не забезпечує досягнення максимального рівня осмоконцентрування за умов водної депривації (дефіцит КІ щодо контролю складав 11,73%; p<0,05).

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

1. Автандилов Г.Г. Медицинская морфометрия. М.: Медицина, 1990. 384 с.
2. Агапов Е.Г., Лучанинова В.Н. Влияние оксида азота на функционирование гломерулярного мезангиума и его значение в патогенезе гломерулонефрита // Нефрология. 2002. Т. 6, № 1. С.23-28.
3. Архипов В.В. Оценка сохранности функционирующей паренхимы почек // Нефрология. 2002. Т. 6, № 2. С. 63-66.
4. Баринов Э.Ф., Романенко В.Н., Бондаренко Н.Н., Баринова М.Э. Использование теста агрегации тромбоцитов in vitro для оценки адренореактивности организма // Лаб. диагн. 1999. № 4. С. 39-42.
5. Баринов Е.Ф., Николенко О.И., Игнатьева Л.Н., Ткачева О.Н., Терещук Б.П. Современные представления о структурно-функциональной гетерогенности почечной паренхимы // Арх. клин. и эксперим. мед. 1998.Т.7, №2. С. 56-61.
6. Баринов Е.Ф., Климовицький В.Г., Бондаренко Н.М., Чурилов А.В., Баринов О.Е. Тромбоцити і їх фактори активні учасники або свідки запальнево-репаративних процесів? // Травма. 2001. Т. 2, № 1. С. 72-78.
7. Баринов Э.Ф., Карасев И.В. Оценка адренореактивности организма в условиях in vitro // Проблеми екологічної та медичної генетики і клінічної імунології. Київ-Луганськ. 2003. Т. 47, Вып. 1. С. 19-23.
8. Баринов Е.Ф., Карасьов І.В. Патофізіологія постопікової нефропатії // Буковинський медичний вісник. 2004. № 3. С. 144-148.
9. Баринов Э.Ф., Карасев И.В., Баринов А.Э. Ренальные дисфункции при термической травме кожи у крыс // Вестник неотложной и восстановительной медицины. 2004. № 1. С. 128-131.
10. Баринов Э.Ф., Сулаева О.Н., Лам М.М. Метаболиты арахидоновой кислоты - детерминанты паренхиматозно-стромальных отношений в почках в норме и при патологии // Нефрология. 2006. Т. 10, № 3. С. 14-22.
11. Баринова Н.Е. Роль прецизионной биопсии в оценке функциональной полноценности постобструктивной почки // Арх. клин. и эксперим. медицины. 1996. № 2. С. 134-138.
12. Брюханов В.М., Зверев Я.Ф., Талалаев С.В. Сосудисто-тканевые реакции почек в условиях экспериментальной патологии // Нефрология. 2000. Т. 4, № 3. С. 82-84.
13. Возіанов О.Ф., Гоженко А.І., Федорук О.С. Гостра ниркова недостатність. Одеса, 2003. 376 с.
14. Волчегорский И.А., Попов А.Н. Морфометрические показатели воспалительной инфильтрации ткани почек и личностно-характерологические особенности больных группы риска по атаке пиелонефрита после чрескожной нефролитотомии // Бюл. эксперим. биол. и мед. 2001. Т.132, № 8. С. 314-316.
15. Гланс С. Медико-биологическая статистика. М.,1999. 459с.
16. Гоженко А.И. Энергетическое обеспечение основных почечных функций и процессов в норме и при повреждении почек //Автореф. докт. мед. наук. Черновцы, 1987. 37 с.
17. Гоженко А.И., Войтенко А.М., Кухарчук А.Л. и др. Методы изучения почек при токсико-гигиенических исследованиях: методические указания. Одесса, 1991. 11 с.
18. Гоженко А.И., Карчаускас В.Ю., Доломатов С.И. и др. Функция почек крыс при кадмиевой нефропатии в условиях водной и солевой нагрузки // Нефрология. 2002. Т.6, № 3. С. 75-78.
19. Гоженко А.И., Доломатов С.И., Романив Л.В., Доломатова Е.А. Возрастные особенности осморегули-рующей функции почек белых крыс // Нефрология. 2003. Т. 7, № 2. С. 82-85.
20. Гоженко А.І., Котюжинська С.Г., Бурлака Н.І.. Слученко О.М. Функціональний нирковий резерв при хронічних токсичних нефропатіях // Акт. Пробл. Трансп. Мед. 2007. Т.7, № 1. С. 131-134.
21. Духанин А.С., Губарева Ф.Р. Фармакологическая регуляция активности тромбоцитов // Экспериментальная и клиническая фармакология. 1998. Т. 61, № 4. С. 6671.
22. Есаян А.М. Тканевая ренин-ангиотензиновая система почки. Новая стратегия нефропротекции // Нефрология. 2002. Т. 6, № 3. С. 10-14.
23. Зенков Н.К., Меньшикова Е.Б, Реутов В.П. NO-синтазы в норме и при патологии различного генеза // Вестн. РАМН. 2000. №. 4. С. 30-34.
24. Кургалюк Н.Н. Оксид азота как фактор адаптационной защиты при гипоксии // Успехи физиол. наук. 2002. Т. 33, № 4. С. 65-79.
25. Лам М.М. Резервная мощность адапатационных механизмов в канальцах нефронов после термической травмы кожи // Вестн. неотл. и восстановит. мед. 2005. № 2. С. 375-378.
26. Леонова М.В. Клиническая фармакология антагонистов рецепторов ангиотензина II // Фарматека. 2003. №12. С.42-46.
27. Лях Ю.Е., Гурьянов В.Г., Хоменко В.Н., Панченко О.А. Основы компьютерной биостатистики. Д., 2006. 211 с.
28. Маковецкая Г.А., Гасилина Е.С., Борисова О.В. Функциональный портрет почки при тубуло-интерстициальных поражениях у детей // Нефрология. 2003. Т. 7, № 2. С. 55-62.
29. Малышев И.Ю., Монастырская Е.А., Смирин Б.В. Гипоксия и оксид азота // Вестн. РАМН. 2000. №. 9. С. 44-48.
30. Манухина Е.Б., Малышев И.Ю, Архипенко Ю.В. Оксид азота в сердечно-сосудистой системе: роль в адаптационной защите // Вестник РАМН. 2000. № 4. С. 16-20.
31. Микроскопическая техника / Под ред. Саркисова Д.С., Перова Ю.Л. М.: Медицина, 1996. 544 с.
32. Мишарин А.В., Ресненко А.Б., Фиделина О.В., Гриневич В.В., Акмаев И.Г. Система АДГ-V2-рецептор - аквапорин-2 в почке крысы при остром воспалении // Бюл. эксперим. биол. и мед. 2004. Т. 138, № 11. С. 511-516.
33. Мухин Н.А., Козловская Л.В., Бобкова И.Н., Рамеев В.В., Чеботарева Н.В., Плиева О.К., Щербак А.В. Ключевая роль ремоделирования тубуло-интерстиция в прогрессировании хронических заболеваний почек // Арх. патол. 2004. Т. 66, № 6. С. 16-22.
34. Мухин Н.А., Козловская Л.В., Бобкова И.Н., Плиева О.К., Чеботарева Н.В. Механизмы тубуло-инетрстициального ремоделирования, индуцированное протеинурией, и возможности нефропротекции при гломерулонефрите // Вестн. РАМН. 2005. № 1. С. 3-8.
35. Наточин Ю.В. Физиология почки: формулы и расчеты. Ленинград: Наука, 1974. 60 с.
36. Перевезенцева Ю.Б., Смирнова Н.Н., Румянцева И.В., Беляев А.П. Особенности ренальной гемодинамики в условиях функциональной нагрузки // Нефрология. 2003. Т. 7, № 1. С. 51-55.
37. Перевезенцева Ю.Б. Апоптоз и его роль в патогенезе заболеваний почек // Нефрология. 2001. Т. 5, № 4. С. 17-23.
38. Пішак В.П., Гоженко А.І., Роговий Ю.Є. Тубуло-інтерстиційний синдром. Чернівці-Одеса, 2002. 221 с.
39. Почки и гомеостаз в норме и при патологии / Под ред. С. Клара. М.: Медицина,1987. 448 с.
40. Почечная эндокринология / Под ред. М.Дж. Данна. М.: Медицина, 1987. 672 с.
41. Роговий Ю.Є. Механізми розвитку тубуло-інтерстиційних пошкоджень при патології нирок // Автореф. докт. мед. н. Одеса, 2000. 36 с.
42. Рябов С.И., Наточин Ю.В. Функциональная нефрология. СПб.: Лань, 1997. 304 с.
43. Турпаев К.Т. Роль оксида азота в передаче сигнала между клетками // Молекулярная биология. 1998. Т. 32, № 4. С. 581-591.
44. Филиппов А.Е., Хаеджян А.М., Солодухин К.А., Никифоров В.С., Бобкова О.А. Дисфункция эндотелия и факторы риска при ишемической болезни сердца // Клин. мед. 2006, № 2. С. 28-31.
45. Фрейдлин И.С. Сопряженность регуляции гемодинамики и воспалительного ответа при посредничестве эндотелиальных клеток // Мед. академич. журн. 2001. Прил. 1. С. 84.
46. Чистяков Д.А., Кабалова Ж.Д., Терещенко С.Н. и др. Полиморфизм гена сосудистого рецептора ангиотензина и сердечно-сосудистые заболевания // Тер. архив. 2000. №4. С.27-30.
47. Шишкин А.Н., Кирилюк Д.В. Дисфункция эндотелия у пациентов с прогрессирующими заболеваниями почек // Нефрология. 2005. Т. 9, № 2. С. 16-23.
48. Шюк О. Функциональные исследования почек: Пер. с чеш. Прага: Авиценум, 1981. 344 с.
49. Asakimpri Y., Yorioka N., Taniguchi Y., Ito T. T(-786) C polymorphism of the endothelial nitric oxide synthase gene influences the progression of renal diseases // Nephron. 2002. Vol. 91. P. 747-751.
50. Backer J.G., Hall I.P., Hill S.J. Influence of agonist efficacy and receptor phosphorylation on antagonist affinity measurement: differences between second messenger and reporter gene responses // Mol. Pharmacol. 2003. Vol. 64. Р. 679-688.
51. Bantis C., Ivens K., Kreusser W. Influence of genetic polymorphisms of the renin-angiotensin system on IgA nephropathy // Am. J. Nephrol. 2004. Vol. 24. P. 258 267.
52. Becker A., Baum M. Obstructive uropathy // Early Hum. Dev.2006.Vol.82, № 1. P. 15-22.
53. Beharrie A., Franc-Guimond J., Rodriguez M.M., Au J. A functional immature model of chronic partial ureteral obstruction // Kidney Int. 2004. Vol. 65, № 4. P. 1155-1161.
54. Bonnardeaux A., Davies E., Jeunemaitre X. Angiotensin II type 1 receptor gene polymorphisms in human essential hypertension // Hypertension. 1994. Vol. 24. P. 6369.
55. Botenger E.P., Bitzer M. Transforming growth factor beta signaling in renal disease // J. AM. Soc. Nephrol. 2002. Vol. 13. P. 2600-2610.
56. Brady A.E., Limbird L.E. G protein-coupled receptor interacting proteins: emerging roles in localization and signal transduction // Cell Signal. 2002. Vol. 14. P. 297-309.
57. Buraczynska M., Ksiazek P., Zaluska W., Spasiewicz D. Angiotensin II type 1 receptor gene polymorphism in end-stage renal disease // Nephron. 2002. Vol. 92. P. 51-55.
58. Burt L.E., Forbes M.S., Thornhill B.A., Kiley S.C., Chevalier R.L. Renal vascular endothelial growth factor in neonatal obstructive nephropathy // Am. J. Physiol. Renal. Physiol. 2007. Vol. 292, № 1. F158-167.
59. Chambrashvili T., Kitiyakara C., Blau J., Karber A. Effects of ANG II type 1 and 2 receptors on oxidative stress, renal NADPH oxidase and SOD expression // Am. J. Physiol. 2003. Vol. 285. R117-124.
60. Chang B., Mathew R., Palmer L.S., Valderrama E., Trachtman H. Nitric oxide in obstructive uropathy: role of endothelial nitric oxide synthase // J. Urol. 2002. Vol. 168, № 4. Pt. 2. P. 1801-1804.
61. Chen C.O., Park M.H., Forbes M.S., Thornhill B.A. Angiotensin-converting enzyme inhibition aggravates renal interstitial injury resulting from partial unilateral ureteral obstruction in the neonatal rat // Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2007. Vol. 292, № 3. F946 - F955.
62. Chen Y., Dongsoo K., Toru A. Functional interplay between angiotensin II and nitric oxide // Arteriosclerosis, Тhrombosis and Vasс. Biol. 2003. Vol. 23, № 1. P. 26-39.
63. Cheng H.-F., Zhang M.-Z., Harris R.C. Nitric oxide stimulates cyclooxygenase-2 in cultured cTAL cells through a p38-dependent pathway // Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2006. Vol. 290, № 6. F1391-F1397.
64. Cherla G., Jaimes E.A. Role of L-arginine in the pathogenesis and treatment of renal disease // J. Nutr. 2004. Vol. 134, № 10. P. 2801-2806.
65. Chevalier R.L. Pathogenesis of renal injury in obstructive uropathy // Curr. Opin. Pediatr. 2006. Vol. 18, № 2. P. 153-160
66. Chevalier R.L. Specific molecular targeting of renal injury in obstructive nephropathy // Kidney Int. 2006. Vol. 70, № 7. P. 1200-1210.
67. Chuang Y.H., Chuang W.L., Huang S.P., Huang C.H. Roles of nitric oxide and nitric oxide synthases in tissue damage of obstructed ureter in rats // Scand. J. Urol. Nephrol. 2005. Vol. 39, № 3. P. 187-193.
68. Cochrane A.L. Martin P Wound healing—Aiming for perfect regeneration // Science. 1997. Vol. 276. P. 7581.
69. Cochrane A.L., Kett M.M., Samuel C.S. Structural and Functional Repair in a Mouse Model of Reversal of Ureteral Obstruction // J. Am. Soc. Nephrol. 2005. Vol. 16. P. 3623-3630.
70. Cohen T., Loutochin O., Marks A.R. Intracellular calcium-release channels: regulation of cell life and death // Amer. J. Physiol. 1997. Vol. 272. P. 597-605.
71. Coll E., Campos B., Gonzalez-Nunez D. Association between the A1166C polymorphism of the angiotensin II receptor type 1 and progression of chronic renal insufficiency // J. Nephrol. 2003. Vol. 16. P. 357 364.
72. Cowley W., Mori T., Mattson D. Role of renal NO production in the regulation of medullary blood flow // Am. J. Physiol. Reg. Integr. Comp. Physiol. 2003. Vol. 284, № 6. R1355-1369.
73. Dandomna P., Kumar V., Aljada A. Angiotensin II receptor blocker Valsartan supresses reactive oxygen species generation in leukocytes, nuclear factorkB, in mononuclear cells of normal subjects: evidence of an antiinflammatory action // J. Clin. Endocrinol. 2003. Vol. 88. P. 4496-4501.
74. de Vries P.A., de Zeeuw D., de Jong P.E., Navis G. The abnormal renal vasodilator response to D1-like receptor stimulation in conscious SHR can be normalized by AT1 blockade // J. Cardiovasc. Pharmacol. 2004. Vol. 44, №5. P. 571-576.
75. Dickhout J.C., Mori T. Tubulovascular Nitric Oxide Crosstalk: Buffering of angiotensin II induced medullary vasoconstriction // Circ. Res. 2002. Vol. 91, № 6. F755-764.
76. Docherty N.G., O'Sullivan O.E., Healy D.A., Fitzpatrick J.M., Watson R.W. Evidence that inhibition of tubular cell apoptosis protects against renal damage and development of fibrosis following ureteric obstruction // Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2006. Vol. 290, № 1. F4-13.
77. Du Q., Guan Q., Diao H., Yin Z. Nitric oxide induces apoptosis in renal tubular epithelial cells through activation of caspase-8 // Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2006. Vol. 290, № 5. F1044-1054.
78. Duffy S. J., BiegelsenE.S., Eberhardt R.T. Low-Renin Hypertension With Relative Aldosterone Excess Is Associated With Impaired NO-Mediated Vasodilation // Hypertension. 2005 Vol. 46, № 4. P. 707 713
79. Eddy A.A. Molecular basis of renal fibrosis // Pediatr, Nephrol. 2000. Vol. 15. P. 290-301.
80. El Chaar M., Chen J., Seshan S.V. et al. Effect of combination therapy with enalapril and the TGF-beta antagonist 1D11 in unilateral ureteral obstruction // Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2007. Vol. 292, № 4. F1291-1301.
81. Eskild-Jensen A., Paulsen L.F., Wogensen L. AT1 receptor blockade prevents interstitial and glomerular apoptosis but not fibrosis in pigs with neonatal induced partial unilateral ureteral obstruction // Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2007. Vol. 292, № 6. F1771-1781.
82. Eskild-Jensen A., Thomsen K., Rungу C. et al. Glomerular and tubular function during AT1 receptor blockade in pigs with neonatal induced partial ureteropelvic obstruction // Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2007. Vol. 292, № 3. F921-929.
83. Esteban V., Lorenzo O., Ruperez M., et al. Angiotensin II, via AT1 and AT2 receptors and NF-kappaB pathway, regulates the inflammatory response in unilateral ureteral obstruction // J. Am. Soc. Nephrol. 2004. Vol. 15, №6. P. 1514-1529.
84. Felsen D., Schulsinger D., Gross S.S., Kim F.Y., Marion D., Vaughan E.D. Renal hemodynamic and ureteral pressure changes in response to ureteral obstruction: the role of nitric oxide // J. Urol. 2003. V. 169, № 1. P. 373-376.
85. Fisslthaler B., Dimmeler S., Hermann C., Busse R. Phosphorylation and activation of the endothelial nitric oxide synthase by fluid shear stress // Acta Physiol. Scand. 2000. Vol. 168. P. 8188.
86. Fitzgerald J., Chou S.Y., Wahid A., Porush J.G. Regional expression of inducible nitric oxide synthase in the kidney in dogs with unilateral ureteral obstruction // J. Urol. 2001. V. 166, № 4. P. 1524-1529.
87. Fleming I., Busse R. Molecular mechanisms involved in the regulation of the endothelial nitric oxide synthase // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2003. Vol. 284. R112.
88. Fukuda K., Yoshitomi K., Yanagida T., Tokumoto M. Quantification of TGF-beta 1 mRNA along rat nephron in obstructive nephropathy // Am. J. Physiol. Renal. Physiol. 2001. Vol. 281, № 3. F513-521.
89. Gasparo M.D., Catt K.L., Inagami T. International Union of Pharmacology. XXIII. The angiotensin II receptors // Pharmacol. Rev. 2000. Vol. 52. P. 415-472.
90. Geel P.P., Pinto Y.M., Voors A.A. Angiotensin II type 1 receptor A1166C gene polymorphism is associated with an increased response to angiotensin II in human arteries // Hypertension. 2000. Vol. 35. P. 717 721.
91. Gross O., Koepke M-L. Antifibrotic, nephroprotective potential of ACE inhibitors vs AT1 antagonist in a murine model of renal fibrosis // Nephrol. Dial. Transplant. 2004. Vol. 19. P. 1716-1723.
92. Harrison-Bernard L.M., Monjure C.J. Bivona B.J. Efferent arteriole exclusively express the subtype 1A angiotensin receptor: functional insights from genetic mouse model // Am. J. Physiol. Renal physiol. 2006. Vol. 290, № 5. F1177-1186.
93. Hayashi K., Wakino S., Kanda T., Homma K. Molecular mechanisms and therapeutic strategies of chronic renal injury: role of Rho-kinase in the development of renal injury // J. Pharmacol. Sci. 2006. Vol. 100, № 1. P. 29-33.
94. Herrera M., Garvin J.L. Recent advances in the regulation of nitric oxide in the kidney // Hypertension. 2005. Vol. 45. P. 1062-1067.
95. Herrera M., Ortiz P.A., Garvin J.L. Regulation of thick ascending limb transport: role of nitric oxide // Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2006. Vol. 290. F1279-1284.
96. Hewitson T.D., Martic M., Darby I.A. Intracellular cyclic nucleotide analogues inhibit in vitro mitogenesis and activation of fibroblasts derived from obstructed rat kidneys. // Nephron Exp. Nephrol. 2004. V. 96, № 2. P. 59-66.
97. Hirabayashi G. The role of NO in renal ischemia-reperfusion injury in rats // J. Tokyo Med. Univ. 2000. Vol. 58. P. 175-182.
98. Hochberg D., Johnson C.W., Chen J. Interstitial fibrosis of unilateral ureteral obstruction is exacerbated in kidneys of mice lacking the gene for inducible nitric oxide synthase // Lab Invest. 2000. Vol. 80, № 11. P. 1721-1728.
99. Hsu C.C., Bray M.S., Kao W.N.L., Pankow J.S. Variation of the Renin-Angiotensin System and Chronic Kidney Disease Progression in Black Individuals in the Atherosclerosis Risk // J. Am. Soc. Nephrol. 2006. Vol. 17. P. 504-512.
100. Huang A,. Palmer L.S., Hom D., Valderrama E. Role of nitric oxide in obstructive nephropathy // J. Urol. 2000. Vol. 163, № 4. P. 1276-1281.
101. Hughes J. Life and death in the kidney: prospects for future therapy // Nephrol. Dial. Tranpl. 2001. Vol. 16. P. 879-882.
102. Hunyady L., Catt J.K. Pleiotropic AT1 Receptor Signaling Pathways Mediating Physiological and Pathogenic Actions of Angiotensin II // Mol. Endocr. 2005. V. 20, № 5. P. 953-970.
103. Hwang M., Kim H.J., Noh H.J. TGF-beta1 siRNA suppresses the tubulointerstitial fibrosis in the kidney of ureteral obstruction // Exp. Mol. Pathol. 2006. Vol. 81, № 1. P. 48-54.
104. Ito K., Chen J., Stern J.M. Renal damage progresses despite improvement of renal function after relief of unilateral ureteral obstruction in adult rats // Am. J. Physiol. Renal. Physiol. 2004. Vol. 287, № 6. F1283-1293.
105. Jensen R., Li C., Praetorius H.A. Angiotensin II mediates downregulation of aquaporin water channels and key renal sodium transporters in response to urinary tract obstruction // Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2006. Vol. 291, № 5. F1021-F1032.
106. Jihee K., Seungkirl A., Xiu-Rong R. Functional antagonism of different G protein-coupled receptor kinases for arrestin-mediated angiotensin II receptor signaling // PNAS. 2005. Vol. 102, № 5. P. 1442-1447.
107. Jin X.-H., McGrath H. E., Gildea J. J., Siragy H. M. Renal Interstitial Guanosine Cyclic 3', 5'-Monophosphate Mediates Pressure-Natriuresis Via Protein Kinase G // Hypertension. 2004. Vol. 43, № 5. P. 1133-1139.
108. Kalluri R., Neilson E.G. Epithelial-mesenchymal transition and its implications for fibrosis // J. Clin. Invest. 2003. Vol. 112. P. 17761784.
109. Kellner D., Chen J., Richardson I. Angiotensin receptor blockade decreases fibrosis and fibroblast expression in a rat model of unilateral ureteral obstruction // J. Urol. 2006. Vol. 176, № 2.- P. 806-812.
110. Kida Y., Sato T. Tubular changes in obstructed kidney of adult mice evaluated using immunohistochemistry for segment-specific marker // Histol. Histopathol. 2007. Vol. 22, № 3. P. 291-303.
111. Kim J.H., Ahn S., Ren X.-R., Whalen E.J. Functional antagonism of different G protein-noupled receptor kinases for arrestin-mediated angiotensin II signaling // PNAS. 2005. Vol. 102, № 5. P. 1442-1447.
112. Kim J.H., Yang J.I., Jung M.H. Heme oxygenase-1 protects rat kidney from ureteral obstruction via an antiapoptotic pathway // J. Am. Soc. Nephrol. 2006. Vol. 17, № 5. P. 1373-1381.
113. Kim W., Moon S.O., Lee S.Y. COMP-angiopoietin-1 ameliorates renal fibrosis in a unilateral ureteral obstruction model // J. Am. Soc. Nephrol. 2006. Vol. 17, № 9. P. 2474-2483.
114. Klahr S. The role of nitric oxide in hypertension and renal disease progression // Nephrol. Dial. Transplant. 2001. Vol. 16. P. 60-62.
115. Klahr S., Morrissey J. Obstructive nephropathy and renal fibrosis // Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2002. Vol. 283, №5. P. 861-875.
116. Klahr S., Morrissey J. L-arginine as a therapeutic tool in kidney disease // Semin. Nephrol. 2004. Vol. 24, № 4. P. 389-394.
117. Kohout T.A., Lefkowitz R.J. Regulation of G protein coupled receptor kinases and arrestins during receptor desensitization // Mol. Pharmacol. 2003. Vol. 63. P. 9-18.
118. Koichi H., Wakino1 S., Kanda1 T. Molecular Mechanisms and Therapeutic Strategies of Chronic Renal Injury: Role of Rho-Kinase in the Development of Renal Injury // J. Pharmacol. Sci. 2006. Vol. 100. P. 29-33.
119. Koo J.W., Kim Y., Rozen S., Mauer M. Enalapril accelerates remodeling of the renal interstitium after release of unilateral ureteral obstruction in rats // J. Nephrol. 2003. Vol. 16, № 2. P. 203-209.
120. Lautrette A., Li S., Alili R., et al. Angiotensin II and EGF receptor cross-talk in chronic kidney diseases: a new therapeutic approach // Nat. Med. 2005. Vol. 11, №8. P. 867-874.
121. Lee D.L., Sasser J.M., Hobbs J.L., Boriskie A., Pollock D.M. Posttranslational regulation of NO synthase activity in the renal medulla of diabetic rats // Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2005. Vol. 288. F82F90.
122. Lee S., Wu Z., Sandberg K. Posttranskriptional mechanisms contribute to osmotic regulation of ANG type 1 receptors in cultured rat renomedulalry intersticial cells. // Am. J. Physiol. Regulatory Integrative Comp. Physiol. 2006. Vol. 290, № 1. R44-49.
123. Lewis E.J., M.D., Lawrence G. Hunsicker, M.D. Renoprotective Effect of the Angiotensin-Receptor Antagonist Irbesartan in Patients with Nephropathy Due to Type 2 Diabetes // NEJM. 2001. Vol. 345. P.851-860.
124. Limbird L.E. The receptor concept: a continuing evolution // Mol. Int. 2004. Vol. 4. P. 326-336.
125. Li C., Wang W. Altered expression of major renal Na transporters in rats with unilateral ureteral obstruction // Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2003. Vol. 284. F155−166
126. Li Y., Yang J., Dai C. Role for integrin-linked kinase in mediating tubular epithelial to mesenchymal transition and renal interstitial fibrogenesis // J. Clin. Invest. 2003. Vol. 112, № 4. P. 503 - 516.
127. Liu R., Persson A.E. Angiotensin II stimulates calcium and nitric oxide release from macula densa cells through AT1 receptors // Hyper