ЛІМФОЦИТОПОСЕРЕДКОВАНІ МЕХАНІЗМИ ЗА УМОВ ХРОНІЧНОЇ ГІПЕРІМУНОКОМПЛЕКСЕМІЇ ТА ВПЛИВ НА НИХ КОРВІТИНУ В ЕКСПЕРИМЕНТІ : ЛИМФОЦИТОПОСЕРЕДКОВАНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ гиперимунокомплексемии И ВЛИЯНИЕ НА НИХ Корвитин В ЭКСПЕРИМЕНТЕ

Краткое описание

ЛЬВІВСЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ ІМЕНІ ДАНИЛА ГАЛИЦЬКОГО

На правах рукопису

САДЛЯК ОКСАНА ВОЛОДИМИРІВНА

УДК 616-056.3-039.54-036.12: 616.155 32]-085.274-

ЛІМФОЦИТОПОСЕРЕДКОВАНІ МЕХАНІЗМИ ЗА УМОВ ХРОНІЧНОЇ ГІПЕРІМУНОКОМПЛЕКСЕМІЇ ТА ВПЛИВ
НА НИХ КОРВІТИНУ В ЕКСПЕРИМЕНТІ

14.03.04 патологічна фізіологія

Дисертація

на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук

Науковий керівник
доктор медичних наук, професор
Чоп'як Валентина Володимирівна

Львів 2008

ЗМІСТ
ПЕРЕЛІК УМОВНИХ ПОЗНАЧЕНЬ, СИМВОЛІВ, ОДИНИЦЬ, СКОРОЧЕНЬ І ТЕРМІНІВ5
ВСТУП ......8
РОЗДІЛ І. ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ ...........15
НАУКОВІ ВІДОМОСТІ ПРО ОСНОВНІ ЛАНКИ ПАТОГЕНЕЗУ ХРОНІЧНОЇ ГІПЕРІМУНОКОМПЛЕКСЕМІЇ. РОЛЬ МЕТАБОЛІЗМУ L-АРГІНІНУ В ЛІМФОЦИТАРНО-ЕНДОТЕЛІАЛЬНИХ ВЗАЄМО-ДІЯХ
1.1. Хронічний гіперімунокомплексний процес: клітинні основи та механізми розвитку..............................15
1.2. Роль лімфоцитів в механізмі розвитку імунокомплексних реакцій .19
1.3.Фізіологічні та патологічні ефекти оксиду азоту в імунокомпетентних та ендотеліальних клітинах...................................................24
1.3.1. Регуляторна і дисрегуляторна роль оксиду азоту в імунокомпетентних клітинах при імунних та запальних процесах ...24
1.3.2. Ендотелій, як регулятор імунних та запальних процесів, опосередкованих системою L-аргініну ..29
1.4. Фармакологічні ефекти біофлавоноїдів в імунних та запальних процесах .............................................................................35
РОЗДІЛ 2. МАТЕРІАЛИ І МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕНЬ.40
2.1.Об'єкти, етапи та умови проведення експерименту 40
2.2.Методи дослідження ..43
2.2.1. Визначення циркулюючих імунних комплексів у сироватці крові ...43
2.2.2. Визначення комплементарної активності сироватки крові.44
2.2.3. Виділення лімфоцитів 45
2.2.4 Виділення ендотеліоцитів ...45
2.2.5. Визначення активності NО-синтаз ...45
2.2.6. Визначення активності сумарної конститутивної (Са2+-залежної)
NО-синтази (сNОS) ..46
2.2.7. Визначення активності індуцибельної (Са2+ незалежної) NО-синтази (iNOS) 46
2.2.8. Визначення вмісту нітрит-аніону (NO2-) .46
2.2.9. Визначення вмісту нітрат-аніону (NO3-) .47
2.2.10. Визначення вмісту нітрозоглутатіону (GSNO) .47
2.2.11. Визначення активності аргінази .48
2.2.12. Визначення вмісту сечовини ...48
2.2.13. Визначення вмісту білка за Бредфордом ...49
2.3. Електронно-мікроскопічні дослідження .49
2.3.1. Забір аорти і проведення електронної мікроскопії .49
2.3.2. Забір лімфоцитів і проведення електронної мікроскопії 50
2.4. Характеристика ключових механізмів біологічної дії досліджуваного середника ...50
2.5. Статистична обробка результатів 51
РОЗДІЛ 3. ХРОНІЧНИЙ ГІПЕРІМУНОКОМПЛЕКСНИЙ ПРОЦЕС:
ХАРАКТЕРИСТИКА ПОКАЗНИКІВ NO-СИНТАЗНОЇ І АРГІНАЗНОЇ АКТИВНОСТІ В ЛІМФОЦИТАХ ТА ЕНДОТЕЛІОЦИТАХ БІЛИХ ЩУРІВ, ВПЛИВ КОРВІТИНУ НА ЦІ ПОКАЗНИКИ В УМОВАХ IN VITRO .......................................................................................53
3.1. Особливості NO-залежних процесів у лімфоцитах і ендотеліоцитах тварин за умов норми та хронічної гіперімунокомплексемії, вплив корвітину на ці показники в умовах in vitro 54
3.2. Особливості синтезу аргіназної активності оксиду азоту у лімфоцитах і ендотеліоцитах тварин за умов норми та ХГІК, вплив корвітину на ці показники в умовах in vitro .67
РОЗДІЛ 4. ХАРАКТЕРИСТИКА ОСОБЛИВОСТЕЙ МЕТАБОЛІЗМУ
L-АРГІНІНУ В ЛІМФОЦИТАХ, ЕНДОТЕЛІОЦИТАХ І СИРОВАТЦІ ТВАРИН ПРИ ХРОНІЧНОМУ ГІПЕРІМУНОКОМПЛЕКСНОМУ ПРОЦЕСІ ТА ВПЛИВ КОРВІТИНУ НА ЦІ ОСОБЛИВОСТІ В УМОВАХ IN VIVO. ............................................................................................74
4.1. Характеристика імунного статусу інтактних тварин та тварин із змодельованою хронічною гіперімунокомплексемією на тлі введення їм корвітину 76
4.2. Дослідження показників синтазного шляху метаболізму оксиду азоту в лімфоцитах і ендотеліоцитах білих щурів за умов норми, хронічної гіперімунокомплексемії та корекції корвітином ...............................................81
4.3. Дослідження показників аргіназного шляху метаболізму оксиду азоту в лімфоцитах і ендотеліоцитах білих щурів за умов норми, хронічної гіперімунокомплексемії та корекції корвітином ... 88
РОЗДІЛ 5. УЛЬТРАСТРУКТУРНА ХАРАКТЕРИСТИКА ЛІМФО-ЦИТІВ І ЕНДОТЕЛІОЦИТІВ ЧЕРЕВНОЇ АОРТИ БІЛИХ ЩУРІВ В НОРМІ, ПРИ ХРОНІЧНІЙ ГІПЕРІМУНОКОМПЛЕКСЕМІЇ ТА ЗА УМОВ ЗАСТОСУВАННЯ КОРВІТИНУ .......................................................94
5.1. Ультраструктурна характеристика лімфоцитів білих щурів у нормі, при хронічній гіперімунокомплексемії та за умов застосування корвітину .....94
5.2. Ультраструктурна характеристика ендотеліоцитів черевного відділу аорти білих щурів в нормі, при хронічній гіперімунокомплексемії та за умов застосування корвітину 100
РОЗДІЛ 6. АНАЛІЗ ТА УЗАГАЛЬЕННЯ ОТРИМАНИХ РЕЗУЛЬТАТІВ ...............................................................................................................................116
ВИСНОВКИ ..135
СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ .137
ДОДАТКИ .166

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ ПОЗНАЧЕНЬ, СИМВОЛІВ, ОДИНИЦЬ,
СКОРОЧЕНЬ І ТЕРМІНІВ

АГ антиген
АТ антитіло
АФК активні форми кисню
ІД імунодефіцит
ІК імунні комплекси
ІХС ішемічна хвороба серця
ЛПС ліпополісахарид
ЛПНЩ ліпопротеїди низької щільності
НК натуральні кіллери
ПМЯЛ поліморфоядерні лейкоцити
ПОЛ перекисне окислення ліпідів
Тh Т-хелпери (помічники) лімфоцити
Т4 Т- цитотоксичні лімфоцити
ХГІК хронічна гіперімунокомплексемія
цАМФ циклічний аденінмонофосфат
цГМФ циклічний гуанінмонофосфат
ЦІК циркулюючі імунні комплекси
В бурсозалежні лімфоцити
CD кластер диференціації
СD40 трансмембранний білок
CD40sL вивільнений розчинний ліганд трансмембранного білка
СН50 комплементарна акивність за 50% гемолізом
С5а фрагмент С5 компонента комплементу
С3b фрагмент С3b компонента комплементу
CR1 рецептор до комплементу типу 1
ELAM 1 (endotelial leukocyte adhesion molecule) - ендотеліально-лейкоцитарна адгезивна молекула
DR другий клас локусу HLA - cистеми
FNTα фактор некрозу пухлин α
Fas (CD95) мембранний клітинний рецептор
Fab антитілобудуючий фрагмент Ig
Fc (fragment crystalline) фрагмент молекули імуноглобуліну
FcγRI (CD64) рецептор для IgG
FcγRII (CD32) рецептор для IgG
FcγRIII (CD16) рецептор для IgG
GSNO нітрозоглутатіон
HLA людська лейкоцитарна система антигенів
НSP60 білок теплового шоку 60
IL інтерлейкіни
INF інтерферон
Н202 пероксид водню
Ig імуноглобулін
ІСАМ (intracellular adhesion molecule) - молекула міжклітинної адгезії
LFA-1 (lymphocite function-assotiated antigen) - антиген, пов'язаний із функцією лімфоцитів
NF-кВ нуклеотидний фактор-кВ
NK натуральні кілери
NO2 нітрит аніон
NO3 нітрат аніон
сNOS - конститутивна NO-синтаза
еNOS ендотеліальна NO-синтаза
іNOS індуцибельна NO-синтаза
nNOS нейрональна NO-синтаза
NO оксид азоту
О2 супероксид аніон-радикал
ОН гідроксил-радикал
PAR- 2 (proteinase-activated receptor-2) рецептор, активований протеїназами
РКС протеїнкіназа С
PLD фосфоліпаза D
RANTES (regulation on activation normal T-cell ecspresed and secretead) - регуляція активації, експресії і секреції нормальних Т-клітин
VCAM (vascular cell adhesion molecule) адгезивна молекула судинних клітин

ВСТУП

Актуальність теми. У структурі алергічних захворювань, імунокомплексне ушкодження тканин розцінюється як провідна патогенетична ланка розвитку багатьох захворювань [199, 220]. Відомо, що гіперімунокомплексемія у клінічній практиці супроводжує ряд інфекційних, запальних, онкологічних та системних захворювань і може бути підґрунтям для формування імунодефіцитних та автоімунних синдромів [119, 136, 207, 253]. Патогенетичні механізми розвитку цієї патології, крім ушкодження судин та внутрішніх органів, також супроводжуються продукцією структурно-неповноцінних антитіл, послабленням функцій системи фагоцитів та зниженою активністю дезорієнтованих імунними комплексами лімфоцитів [71, 162]. Проведені наукові дослідження останнього часу засвідчують, що процеси утворення та відкладання імунних комплексів (ІК), а відтак і формування гіперімунокомплексного захворювання, залежать від рівня оксиду азоту (NO) в організмі та індукції активних форм кисню [200]. Патогенетичну основу токсичної дії оксиду азоту, за цих умов, складає його спряжена реакція із супероксид-аніон радикалом, результатом якої є утворення пероксинітриту, а посилення некомпенсованої генерації вільних радикалів призводить до руйнування клітинних компонентів, розвитку метаболічно-імунної дизадаптації та формування тяжких системних патологій [62, 84, 225, 244]. Тому імунорегуляторна роль оксиду азоту в імунокомплексних процесах та її вплив на міжклітинну кооперацію ефекторних і мішеневих клітин, за цих умов, стала об’єктом для більш ґрунтовного вивчення участі NO-залежних механізмів у розвитку лімфоцитарно-ендотеліальних взаємодій за умов хронічної гіперімунокомплексемії [258]. Проте слід відзначити, що оксид азоту, субстратом для якого є амінокислота L-аргінін, не обмежений лише синтазним шляхом метаболізму. Обмін L-аргініну здійснюється, як мінімум, двома шляхами: окисним (NO-синтазним) і неокисним (аргіназним), що значно розширює розуміння ролі L-аргініну в організмі [19, 123, 161]. Зміни в метаболізмі L-аргініну, особливо при інгібування його NO-синтазного шляху, можуть зумовити суттєві порушення у генетично обумовлених функціях імунокомпетентних клітин [30, 91, 218, 268].
Отже, на сьогоднішній день простої і однозначної картини впливу метаболізму L-аргініну на імунну систему немає. Тому розуміння та оцінка ролі цих механізмів взаємозв`язку за умов хронічної гіперімунокомплексемії матиме важливе значення у вивченні пошкодження не тільки в судинній стінці, але і захворювань, пов’язаних з порушенням імунітету, що в подальшому сприятиме пошуку вирішення проблем патогенетичної імунокорекції та профілактики імунокомплексних захворювань. Експериментальні та клінічні дослідження останніх років спонукають до активного пошуку і вивчення нових середників, які володіючи властивостями антиоксидантів і мембранопротекторів, здатні проявляти і селективну дію на популяції та субпопуляції імунокомпетентних клітин, що є особливо актуальним за умов гіперімунокомплексної патології. У плані корекції імунокомплексних захворювань перспективним є застосування біофлавоноїдів [210]. Особливе зацікавлення науковців викликає природний флавоноїд кверцетин, а саме його водорозчинна форма корвітин. Біологічні ефекти цього препарату зумовлені його здатністю до блокування вільнорадикальної ліпопероксидації клітинних мембран, впливом на експресію мРНК індуцибельної NО-синтази, збереженням рівня оксиду азоту та модулюючою дією на його активні метаболіти [54, 87, 185, 189, 237, 264]. Таким чином, з’ясування особливостей NO-синтазного та аргіназного шляхів метаболізму L-аргініну у лімфоцитах і ендотеліоцитах за умов застосування корвітину, дозволить краще зрозуміти основні клініко-патогенетичні закономірності розвитку імунокомплексного процесу, можливості його попередження та адекватної фармакологічної корекції.
Зв’язок роботи з програмами, планами, темами. Дисертаційна робота є фрагментом планової наукової міжкафедральної теми Імуно-нейтрофільно-ендотеліально-епітеліально залежні механізми в розвитку гіперімунокомплексного синдрому в експерименті і клініці”, яка виконувалась на кафедрах патологічної фізіології, клінічної імунології та алергології, ендоскопії і малоінвазивної хірургії Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького (№ державної реєстрації 0101U00933), у ході виконання якої проведені дослідження ролі системи L-аргінін-NO-залежних механізмів лімфоцитів та ендотеліоцитів у розвитку ХГІК на моделі хронічної сироваткової хвороби і вивчення впливу на ці механізми водорозчинної форми кверцетину корвітину. В цих же умовах експерименту вивчено електронно-мікроскопічні зміни у структурі лімфоцитів і ендотеліоцитів та досліджено можливість корекції виявлених функціонально-морфологічних порушень корвітином. Тема дисертації затверджена Проблемною комісією Патологічна фізіологія та імунологія” 26 cічня 2006 року (протокол № 50).
Мета роботи. З’ясувати особливості NO-синтазного та аргіназного шляхів метаболізму L-аргініну у лімфоцитах та ендотеліоцитах за умов хронічної гіперімунокомплексемії та вивчити вплив на ці процеси корвітину.
Завдання дослідження:
1. Дослідити особливості NО-синтазного і аргіназного шляхів метаболізму L-аргініну в лімфоцитах і ендотеліоцитах при їх сумісній інкубації in vitro, в нормі та за умов хронічної гіперімунокомплексемії.
2. Дослідити NО-синтазний та аргіназний шляхи метаболізму L-аргініну в лімфоцитах і ендотеліоцитах в нормі та при хронічній гіперімунокомплексемії за умов in vivo.
3. Дослідити вміст стабільних метаболітів оксиду азоту нітрит-аніону, нітрат-аніону і нітрозоглутатіону у лімфоцитах та ендотеліоцитах в нормі та при хронічній гіперімунокомплексемії.
4. Вивчити електронномікроскопічні зміни ультраструктури лімфоцитів і ендотеліоцитів в нормі та при хронічній гіперімунокомплексемії.
5. Оцінити вплив корвітину на окисний та неокисний шляхи метаболізму L-аргініну у лімфоцитах і ендотеліоцитах в нормі та при хронічній гіперімунокомплексемії (в умовах in vitro та in vivo).
6. З’ясувати можливість корекції виявлених морфологічних порушень корвітином.
Об’єкт дослідження хронічний гіперімунокомплексний процес, відтворений на білих лабораторних щурах-самцях із використанням моделі хронічної сироваткової хвороби.
Предмет дослідження показники метаболізму системи L-аргініну в лімфоцитах та ендотеліоцитах інтактних тварин, тварин з хронічним гіперімунокомплексним процесом та за умов введення цим тваринам корвітину, а також ультраструктура лімфоцитів і ендотеліоцитів щурів до та після корекції корвітином.
Методи дослідження: з метою вивчення особливостей функціонально-структурних змін лімфоцитів та ендотеліоцитів за умов хронічної гіперімунокомплексної патології в експерименті були застосовані такі методи: виділення клітин (виділення лімфоцитів на градієнті щільності фекол-верографіну, виділення ендотеліальних клітин метод ферментативного диспергування); імунологічний (визначення вмісту ЦІК методом преципітації в ПЕГ, визначення активності системи комлементу); біохімічний (визначення ферментативної активності NO-синтаз іNOS та сNOS, рівня стабільних метаболітів оксиду азоту NO2¯ і NO3¯, вмісту нітрозоглутатіону GSNO та активності аргінази і сечовини); морфологічні (дослідження ультратонкої структури лімфоцитів та ендотеліоцитів методом електронної мікроскопії); математичні (статистичне опрацювання одержаних результатів).
Наукова новизна одержаних результатів. Внаслідок проведених експериментальних досліджень вперше виявлено вплив корвітину за умов in vitro на показники метаболізму L-аргініну у лімфоцитах та ендотеліоцитах інтактних і дослідних тварин при їх сумісній інкубації, що проявився його селективним інгібуючим впливом на активність індуцибельної ізоформи NОS (іNOS) та зростанням конститутивної ізоформи NОS (сNOS), як у лімфоцитах, так і в ендотеліоцитах, і зумовило тенденцію до нормалізації всіх показників у цих тест-об’єктах. Уперше на основі отриманих результатів встановлено порушення процесів синтезу оксиду азоту, зокрема його NO-синтазного шляху в лімфоцитах та ендотеліоцитах за умов хронічної гіперімунокомплексної патології. Уперше встановлено, що розвиток хронічної гіперімунокомплексемії супроводжується зростанням рівня аргінази і вмісту сечовини у досліджуваних клітинах, що зумовлює активацію аргіназного шляху метаболізму NO. Встановлено, що за умов хронічної гіперімунокомплексемії, корвітин може виступати як інгібітор неокисного метаболізму L-аргініну по аргіназному шляху, внаслідок чого нормалізується окисний метаболізм L-аргініну по NО-синтазному шляху, за рахунок зменшення активності іNOS та нормалізації його сNOS і стабільних метаболітів оксиду азоту в лімфоцитах та ендотеліоцитах. Уперше показано коригуючий ефект корвітину на морфологічний стан лімфоцитів та ендотеліальних клітин при хронічній гіперімунокомплексемії.
Практичне значення одержаних результатів. Результати проведених досліджень розкривають раніше невідомі механізми патофізіологічних змін у лімфоцитах і ендотеліоцитах за умов хронічної гіперімунокомплексемії та доповнюють відомості про патогенез імунокомплексної патології. Отримані дані дозволяють оцінити участь в цих процесах двох шляхів метаболізму
L-аргініну та обгрунтовують доцільність застосування корвітину, як імуномодулятора та ендотеліопротектора в терапії імунокомплексних захворювань.
Теоретичні та практичні узагальнення роботи викладені у деклараційному патенті на корисну модель (№13287) та актах впровадження, які використовуються в навчальному процесі кафедр патологічної фізіології, патологічної анатомії і фармакології Львівського національного медичного університету ім. Данила Галицького, кафедрі загальної і клінічної патофізіології Одеського державного медичного університету, кафедрах патологічної фізіології, патологічної анатомії, фармакології з клінічними фармакологією та фармакотерапією, внутрішньої медицини з клінічною імунологією та алергологією Тернопільського державного медичного університету ім. І.Я. Горбачевського, на кафедрах патофізіології та ендокринології, клінічної імунології і алергології Донецького державного медичного університету ім. О.М. Горького, кафедрі клінічної імунології та алергології Київського національного медичного університету ім. О.О. Богомольця.
Особистий внесок здобувача. Дана дисертаційна робота є самостійним науковим дослідженням. На основі проведеного патентно інформаційного пошуку та літературного огляду автором спільно з науковим керівником, сформульовано мету і завдання дослідження, вибрано і відпрацьовано адекватні моделі і методики. Під час виконання експериментальної частини здобувачем самостійно проведено моделювання хронічної гіперімунокомплексемії та її корекція, опанована і проведена методика виділення ендотеліальних клітин. Виконання біохімічних досліджень визначення активності ферментів NO-синтаз, вмісту нітрит- і нітрат аніонів, нітрозоглутатіону та рівнів аргінази і сечовини проведено в Інституті біохімії ім. О.В. Палладіна. За сприяння у виконанні біохімічних досліджень автором висловлюється щира подяка ст.н.сп., к.б.н. Коцюрубі А.В. Електронно-мікроскопічні дослідження проводились у лабораторії електронної мікроскопії ЛНМУ ім Данила Галицького, за консультативної допомоги к.б.н В.І. Ковалишина, за що йому, автором, висловлюється щира подяка. Автором самостійно проведена статистична обробка результатів дослідження, аналіз і узагальнення отриманих даних, написання всіх розділів дисертації та підготовка публікацій до друку. Висновки і практичні рекомендації сформульовано разом з науковим керівником.
Апробація результатів дисертації: Основні положення дисертації представлені на науково-практичній конференціях: ”Стан і перспективи розвитку медичної генетики, алергології, та клінічної імунології. (Львів-Трускавець, 2005), ”Сучасні методи діагностики та лікування алергічних захворювань (Київ, 2006), ”ІV чтение им. В.В. Подвысоцкого (Одеса, 2007), ”Здобутки клінічної і експериментальної медицини (Тернопіль, 2007), Роль месенжерних систем у патогенезі патологічних процесів різної етіології (Тернопіль 2007). На Міжнародній науковій конференції Імунодіагностика та імунотерапія ревматологічних хворих” (Львів, 2006), ІІІ міжнародній науковій конференції ”Гомеостаз: фізіологія, патологія, фармакологія і клініка (Одеса, 2007).
Публікації. За темою дисертації опубліковано 15 робіт, з яких 8 у фахових наукових журналах, 6 тез доповідей у матеріалах наукових з’їздів, конференцій і конгресів та 1 деклараційний патент на корисну модель.

Список литературы

ВИСНОВКИ

У дисертаційній роботі наведені нові теоретичні узагальнення результатів дослідження особливостей метаболізму L-аргініну та його зв’язку з лімфоцитарно-ендотеліальними асоціаціями за умов норми та хронічної гіперімунокомплексної патології. Описані ультраструктурні особливості цих клітин і запропоновано нові підходи до корекції порушень, зумовлених хронічним гіперімунокомплексним процесом, за допомогою корвітину. В результаті вирішення наукового завдання зроблено наступні висновки:

1. Розвиток хронічної гіперімунокомплексемії підтверджується зростанням показників ЦІК різної молекулярної маси та зниженням показника гемолітичної активності комплементу.
2. Аналіз кооперативної взаємодії лімфоцитів та клітин ендотелію у тварин із хронічною гіперімунокомплексемією показав зниження активності сNOS в лімфоцитах 2,2 раза і в ендотеліальних клітинах 1,3 раза із одночасним наростанням активності іNOS у цих клітинах: в лімфоцитах 4 рази та ендотеліоцитах 1 раз. Паралельно виявлена активація аргінази і підвищення вмісту сечовини, що більше виражено у лімфоцитах.
3. Розвиток хронічної гіперімунокомплексемії супроводжують наступні зміни метаболізму NO-синтазного шляху: зростання активності iNOS у лімфоцитах 4,7 раза, в ендотеліоцитах в 2 рази та інгібування потенціалу cNOS у лімфоцитах-2,6 раза і в 1,6 раза ендотеліоцитах.
4. Хронічний гіперімунокомплексний процес характеризується зростанням показників аргіназного шляху метаболізму L-аргініну: активність аргінази у лімфоцитах підвищується у 5,1 раза, в ендотеліоцитах в 1,6 раза; вміст сечовини у лімфоцитах збільшується у 3,9 раза, в ендотеліоцитах 1,9 раза.
5. Розвиток хронічної гіперімунокомплексемії зумовив пониження рівнів нітрат- і нітрит аніонів як в лімфоцитах, так і в клітинах ендотелію. Ці зміни (більш виражені у лімфоцитах) можна розцінити як розвиток нітрозактивного стресу в досліджуваних клітинах. Зменшення вмісту нітрозоглутатіону (також більш виражене в лімфоцитах) свідчить про пониження системи антиоксидантного захисту за цих умов.
6. Хронічний гіперімунокомплексний процес супроводжується порушенням морфофункціонального стану лімфоцитів та ендотеліоцитів. Зміни в лімфоцитах характеризуються переважанням деструктивних процесів із елементами початкового некрозу. Морфологічні дослідження стінки аорти білих щурів виявляють значні порушення ендотеліального шару судинної стінки внаслідок відкладання імунних комплексів.
7. Застосування корвітину, на тлі хронічної гіперімунокомплексемії, призвело до зниження концентрації ЦІК різної молекулярної маси та зростання показників комплементарної активності сироватки крові.
8. Корвітин в умовах in vitro, проявляючи інгібуючий вплив на активність іNOS та вміст аргінази і сечовини, як в лімфоцитах так і в ендотеліоцитах, не впливає при цьому на активність cNOS, що підтверджує його селективну дію за умов хронічної гіперімунокомплексемії.
9. Застосування корвітину зумовлює корекцію змін NO-синтазного шляху, що свідчить про його гальмуючий вплив на розвиток нітрозактивного стресу в клітинах, та інгібуючи надмірний синтез аргінази сприяє відновленню порушеного балансу в метаболізмі
L-аргініну.
10. Застосування корвітину зумовлює нормалізацію морфологічних змін лімфоцитів та ендотеліоцитів, що підтверджує його цитопротекторну і мембраностабілізуючу дію за умов хронічної гіперімунокомплексемії.

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

1. Абрамов А.Б., Комишин О.М., Преподобний Є.Ю. Вплив L-аргініну на будову лімфоїдної популяції тимуса //Вісник наук. дослід. 2006. - №3 С. 84-85.
2. Адаменко Г.П. Кооперативное взаимодействие поли и мононуклеарных фагоцитов крови человека: влияние совместного культивирования клеток на их хемолюминисценцию и секрецию миелопероксидазы // Иммунология. 2000. - №4. С.26-29.
3. Аутоиммунный синдром в клинике аллергических болезней. /Семидоцкая Ж.Д., Чернякова И.А., Бездетко Т.В., Химич Т.Ю. //Астма та алергія. 2005. № 2-4. С. 14-17.
4. Бабій В. П. NO залежні механізми еміграції лейкоцитів: Автореф. дис. канд. мед. наук: 14.03.04 / Одеський держ. мед. універ. Одеса, 2004. 18 с.
5. Бажора Ю.І., Кресюн В.Й. Клінічна імунологія: проблеми і значення для практичної медицини // Одес. мед. журн. 1999. - №3. С.74-77.
6. Бідюк М.М., Чоп’як В.В., Любінець Л.А. Хронічна гіперімунокомплексемія. Вплив імунотропних препаратів. //Фізіол. журн. 1998. Т. 43, № 3-4. С. 11-18.
7. Белоцкий С. М. Воспаление и иммунный ответ в таблицах и рисунках. М.: Гончарь, 2006. 64 с.
8. Бережная Н.М., Чехун В.Ф. Иммунология злокачественного роста. К.: Наукова думка, 2005. 790 с.
9. Братусь В.В. Оксид азота как регулятор защитных и гомеостатических реакций организма //Укр. ревматол. журн. 2003 Т. 4, 314. С. 3-11.
10. Бродяк І.В., Сибірна Н.О. Механізми адаптації лейкоцитів крові до зміни продукції оксиду азоту за умов експериментального цукрового діабету // Матеріали науково-практ. конференції ”Роль месенжерних систем у патогенезі патологічних процесів різної етіології Тернопіль Медична хімія. 2007. - Т.9, № 4.- С. 14 16.
11. Брюне Б., Сандау К., фон Кнетен А. Апоптическая гибель клеток и оксид азота: механизмы активации и антагонистические сигнальные пути //Биохимия 1998 Т. 63, вып. 7 - С. 966-975.
12. Ванин А.Ф. Оксид азота в биомедицинских исследованиях //Вестн. Рос. АМН. 2000. - №4. С.5-10.
13. Вальчук І.В., Чоп’як В.В. Синтез оксиду азоту в нейтрофілах білих щурів за умов норми і хронічної гіперімунокомплексемії //Установч. з’їзд Укр. тов-ва кл. біології, 23-28.04.2004., м. Львів.- 2004.- С.287
14. Васильева Г.И., Иванова И.А., Тюкавкина С.Ю. Кооперативное взаимодействие моно- и полинуклеарных фагоцитов опосредованное моно- и нейтрофилокинами // Иммунология. - 2000. №5. С.11-17.
15. Ватутин Н.Т., Калинкина Н.В., Захама С. Влияние кверцетина на функциональное состояние левого желудочка у пациентов, получавших малые комулятивные дозы антрациклинов //Запорожский мед. журнал 2007. № 2. (41) С. 46 - 49.
16. Вільхова Т.К., Гаврилюк А.М., Кульчицька А.С. Переваги методу кількісного визначення рівня циркулюючих імунних комплексів //X Конгрес СФУЛТ: Тези доповідей. Чернівці-Київ-Чікаго.- 2004. С. 386.
17. Взаємозв’язок гіперімунокомплексемії з імуноадгезивними властивостями мембран лімфоцитів / Гаврилюк А., Андрійчук Н., Чоп’як В., Луцик Б. та ін.. //Актуал. проблеми кл. імунол. та алергології. 1996 - вип. 1, - № 1. - С. 111.
18. Влияние донаторов NO нитрозотиола глутатиона на уровень окислов азота и малонового диальдегида в крови крыс. /Каминская Л.Ю., Жлоба А.А., Александрова А.А., Моисеева О.М. и др. //Артериальная гипертензия 2005.-Т.11, №1. - С. 11-20.
19. Вміст L-аргініну і амінокислот, що утворюються за його метаболізму по окисному і неокисному шляхах у крові пацієнтів з еректильною дисфункцією. Горпинченко І.І., Гула Н.М., Мірошніков Я.О., Коцюруба А.В. та ін. //Урологія. 2002. №3. С. 85 - 90.
20. Воспаление. Руководство для врачей /Под. ред.. В.В. Серова., В.С. Паукова. М.: Медицина, 1995. 640 с.
21. Вплив корвітину на ультраструктури синусоїдних гемокапілярів печінки білих щурів за умов хронічної гіперімунокомплексної патології. /Качмарська М.О., Чоп’як В.,В., Любінець Л. А., Ковалишин В.І., Садляк О.В., Вальчук І.В. //Клінічна та експериментальна патологія. 2004. Т.3.-№2. С. 436 - 438.
22. Вплив корвітину на систему циклічних нуклеотидів у моноцитах білих щурів хронічного гіперімунокомплексного процесу /Качмарська М.О., Чоп’як В.В., Любінець Л.А., Садляк О.В. //Тези доп. наук.-прак. конф. ”ІV чтение им. В.В. Подвысоцкого. Одеса, 2007. С. 72 - 73.
23. Вплив ліпопротеїнів на продукцію стабільних метаболітів оксиду азоту аортою дорослих і старих щурів. /Потапенко Р.І., Ніжанковська О.В., Новикова С.М., Бурчинська М.К. та ін. //Буковинський мед. вісник. 2005. Т 9, №2. С. 210-212.
24. Гаєвська М.Ю. Циркулюючі імунні комплекси за умов норми та патології // Вісник наук. досл. 2002. - №4. С.37-40.
25. Гіперімунокомплексний синдром в експерименті та клініці /Чоп’як В.В., Вальчук І.В., Гайдучок І. Г., Садляк О.В. та ін. //Вісник наукових досліджень. 2007. №1. С. 5-8.
26. Гланц С. Медико-биологическая статистика. М.: Практика, 1999. 459 с.
27. Гомазков О.А. Эндотелий эндокринное древо // Природа. 2000.
№ 5. С. 21-39.
28. Голиков П.П., Николаева Н.Ю. Генерация оксида азота лейкоцитами периферической крови в норме и при патологии // Пат. физиол. и экспер. тер. 2003. - №4. С. 11-13.
29. Гоженко А.И., Бабий В.П., Бабиенко В.В. Эмиграция лейкоцитов и обмен оксида азота при воспалительных и опухолевых процессах. . Одесса: Черноморье, 2005. - 223 с.
30. Граник В.А. Метаболизм L-аргинина (обзор). //Химико-фармацевтический журнал . 2003. Т.37, №3. С.3-20.
31. Гуревич П.С. Иммунокомплексные болезни // Вісник наукових досліджень 2002. - №4. С.37-43.
32. Данилович Ю.В., Тугай А.А. Вплив активних метаболітів азоту і кисню на рівень сGMP в міоцитах матки //Укр. біохім. журн. 2006. Т.78, №1 С. 102-106.
33. Деклараційний патент на корисну модель 13287, Україна МПК А61К 31/33. Застосування корвітину як ендотеліопротектора за умов гіперімунокомплексного синдрому: Пат.13287 МПК А61К 31/33 / Чоп’як В.В., Мойбенко О.О., Вальчук І.В., Качмарська М.О., Бідюк М.М., Любінець Л.А., Садляк О.В., Павлович С.І. (Україна). № u200509991; Заяв. 24.10.2005; Опубл.15.03.06. Бюл.№3.
34. Денисенко О.І. Стан антиоксидантної системи крові хворих на алергодерматози. //Буковинський мед. вісник 2005. Т.9, №2 . С. 83-84.
35. Долгих В.Т. Основы иммунопатологии. М. Медицинская книга. 2003.- 225 с.
36. Дранник Г.Н. Клиническая иммунология и аллергология. Одесса: Астро Принт. 2006. 603 с.
37. Дриянская В.Е., Возианов А.Ф., Дранник Г.Н. Экспрессия проапоптотического маркера (СД95) и молекул адгезии (ІСАМ-1) на лимфоцитах у больных хроническим мочеполовым хламидиозом //Здоровье мужчин. 2004. - №4. С.64-72.
38. Дрюк Н.Н. Профилактика повреждения тканей сложных лоскутов при ишемии-реперфузии в эксперименте // Травма. 2002. Т.3, №2. С. 133-136.
39. Дослідження ультраструктури стінки аорти за умов хронічної гіперімунокомплексемії /Садляк О.В., Чоп’як В.В., Бідюк М.М. та ін. //Вісник наукових досліджень. 2006. №4. С. 41-44.
40. Дубинина В.Г. Оксид азота и дизрегуляционная патология организма человека. //Буковинський мед. вісник. 2005. Т 9, №4. С. 23-26.
41. Ендотеліальні клітини за умов культивування (порівняльний аналіз методичних підходів) / Т.Н. Коваленко, О.І. Осадченко. І.Р. Ніконенко, Т.Г. Скібо //Фізіол. журнал. 1999.- Т.45, №4.- С. 120-124.
42. Эмиграция лейкоцитов и обмен оксида азота при воспалительных и опухолевых процессах / Гоженко А.И., Бабий В.П., Бабиенко В.В. Одеса: Черноморье, 2005. 37 с.
43. Заячківська О.С. Значення NO-опосередкованого механізму у резистентності слизової стравоходу. //Укр. морфолог. альманах. 2006 Т.4, №4.- С.28-30.
44. Залесский В.Н., Фильченков А.А., Дынник О.Б. Методы визуализации апоптоза // Журн. АМН України. 2004. Т. 10, № 2. С. 326-338.
45. Звягина Т.В., Бєлік І.Ю., Кривоший А.А. Вивчення нітритів/нітратів як метаболітів оксиду азоту в біологічних рідинах хворих на системний та шкірний червоний вовчак. //Буковинський мед. вісник 2002. Т.6, №2 С. 33-36.
46. Звягина Т.В., Гамаюнов И.В., Губанова Е.А. Изменения метаболизма оксида азота при ревматических заболеваниях. // Укр. ревмат. журн. 2002. - №3(9). С.10-15.
47. Зенков Н.К., Меньщикова Е.Б., Реутов В.П. NO-синтазы в норме и при патологии различного генеза //Вестн. Рос. АМН. 2000. № 4. С. 30-34.
48. Зенков Н.К., Ланкин В.З., Менщикова Е.Б. Окислительный стресс. Биохимический и патофизиологический аспекты. М.: МАИК Наука/Интерпериодика”. 2001. 343 с.
49. Игнатьева Г.А. Современные представления об иммунитете (контуры общей теории). // Пат. физиол. и экспер. терапия. 2003. - №2.- С. 2-7.
50. Иммунный статус, принципы его оценки и коррекция иммунных нарушений / Передерий В.Г., Земсков А.М, Бычкова Н.Г., Земсков В.М. К.: Здоров'я. 1995. 211 с.
51. Иммунопатология и аллергология. Стандарты диагностики и лечения /Под ред. Р.М. Хаитова. М.: ГЭОТА РМЕД, 2001. 96 с.
52. Караванская И.Л., Коваль Е.А. Влияние корвитина (парентеральной формы кверцетина) на функциональное состояние основных популяций лейкоцитов у больных с острым Q инфарктом миокарда. //Кардиология. 2001. № 2. С. 48 53.
53. Кардіопротективна роль L-аргініну /Юськів Н.Я., Тумановська Л.В., Коцюруба А.В., Мойбенко О.О. // Буковинський мед. вісник. 2003.- Т.7, №1-2. С.75-83.
54. Ковалев В.Б., Ковган В.В., Колчина Е.Ю. Механизмы лечебного действия биофлавоноида кверцетина (обзор литературы) //Укр. мед. альманах. 1999. Т. 2, № 4. С. 176 184.
55. Ковальчук Л.В., Хараева З.Ф. Роль оксида азота в иммунопатогенезе стафилококковых инфекций // Иммунология.-2003.-№3.-С.186-188.
56. Коваль С.Б., Середенко М.М., Луніна Н.В. Механізм впливу циркулюючих нейтрофільних гранулоцитів на реакцію вивільнення із тромбоцитів крові людини // Фізіологічний журнал. 2001. Т.47, № 3. С. 26-34.
57. Колесник Ю.М., Абрамов А.В., Камишний О.М. Эффекты NO в иммунной системе: NO и тимус. // Запорожский мед. журнал. 2006. № 2. (35) С. 5-11.
58. Комісаренко С.В. Молекулярні механізми активації лімфоцитів //Укр. біохім. журнал. - 2002 .- Т. 74, № 46 (додаток 2) - С. 8.
59. Константинова Н.А., Хомякова Н.Ф. Влияние иммунных комплексов различной молекулярной массы на функциональную активность и внутриклеточный рН нейтрофилов в условиях УФ облучения и без него //Бюлл. эксперимен. биологии и медицины. 2001. Т. 132, №9. С. 293-300.
60. Корж А.Н. Современные представления о структуре, функции и биологической роли сосудистого эндотелия // Междунар. мед. журн. 2003. №1. С. 130-134.
61. Коцюруба А.В., Семикопна Т.В., Вікторов В.В. Спосіб кількісного визначення нітрит-аніону в біологічній рідині. Патент України № 6601N33152. Біол.. № 7. 11 від 15. 12. 2000 р.
62. Коцюруба А.В., Бідюк М.М, Чоп'як В.В. Хронічний гіперімунокомплексний процес та його взаємозв'язок з системами, що генерують вільні радикали // Фізіол. журн.-2000.-Т.46, №1.- С. 17-23.
63. Кочуева М.Н. Роль факторов иммунного воспаления в развитии диастолической сердечной недостаточности различной этиологии.
//Експериментальна і клінічна медицина. 2007. №1. С. 114-115.
64. Клеточные и гуморальные факторы рецидивирующего течения ревматоидного артрита. /Коваленко В.П., Гаврик А.С., Гавриленко Т.И. та ін. //Укр. ревматол. журнал 2007. № 1 (27). С. 47-54.
65. Кузьмичева Л.В., Киселева Р.Е., Новожилова О.С. Изменения фосфолипидного состава мембран лимфоцитов при бронхолегочных заболеваниях. // Иммунология. 2005. №5. С. 304-308.
66. Кульчицький О.К. Система оксиду азоту та вік. // Буковинський медичний вісник 2005. Т.9, № 2. С. 143-144.
67. Лапич С.Н., Чубенко А.В.. Бабич П.Н. Статистические методы в медикобиологических исследованиях с использованием Excel. Морион, 2000. 320 с.
68. Лаповець Л.С, Луцик Б.Д. Посібник з лабораторної імунології. Львів, 2002.-173 с.
69. Левицький А.П., Розсаханова Л.М. Вплив биофлавоноїдів на активність фосфоліпази А2 з підшлункової залози і бджолиної отрути. //Досягнення біол. та мед. 2007. № 1.(9) С. 8 11.
70. Лебедев К.А., Понякина И.Д. Иммуная недостаточность // М.: Медицинская книга, 2003.- 443 с.
71. Лебедев К.А. Иммунофизиологические основы течения хронических воспалительных процессов и принципы их лечения // Аллергология и иммунология. 2005. Т.6, №2. С. 161 168.
72. Литвиненко Г.И. Морфоцитохимические особенности лимфоцитов крови человека в разные фазы суточного и годового циклов в норме и при развитии иммунодефицитного состояния: Автореф. дис. канд. мед. наук / Новосибирский мед. инст. - 1998. 16 с.
73. Логинський В.Г., Фецич Т.Г., Захарчук Л.С. Количественное определение ЦИК у гематологических и онкологических больных //Лаб. дело. 1983. - № 3. С. 16-19.
74. Луб’яна С.С. Профіль прозапальних цитокінів IL-1ß, TNF-α у системі мати-плід у жінок із вагінальними інфекціями // Одес. мед. журн . 2000. - №6(62). С. 37-40.
75. Лямина Н.П.. Сенчихин В.И., Сипягина А.Г. Оксид азота и артериальная гипертензия //Междунар. мед. журн. 2002. Т.8. №1-2. С. 216-223.
76. Маеда X., Акаике Т. Оксид азота и кислородные радикалы при инфекции, воспалении и раке // Биохимия.-1998.-т.63.-№7.-С. 1007-1019.
77. Мазепа М.А., Мазепа А.І. Роль апоптозу в патогенезі системного червоного вовчака. //Укр. ревматолог. журн. 2001. - № 3-4 (5-6). С. 26-29.
78. Мазур Н.А. Дисфункция эндотелия, монооксид азота и ишемическая болезнь сердца // Терапевт. архив. 2003. - №4. С.84-86.
79. Манухина Е.Б., Малишев Н.Ю. Роль оксида азота в сердечно-сосудистой патологии: взгляд патофизиолога //Рос. кардиол. журн. 2000. №5. С. 55-63.
80. Манько В.М., Петров Р.В., Хаитов Р.М. Иммуномодуляция: история, тенденции развития, современное состояние и перспективы //Иммунология. 2002. №3. С. 132-138.
81. Марков Х.М. Роль оксида азота в патогенезе болезней детского возраста // Росс. вестн. перинатологии и педиатрии. 2000. №4. С. 43-47.
82. Марков Х.М., Надирашвили С.А. О регуляции деятельности сердца системой L-аргинин-оксид азота //Пат.физиол. и эксперим. терапия. 2003. - №4. С. 9-13.
83. Мисула І.Р., Вайда О.В. Тканинний протеоліз кукси бронха після пульмектомії у тварин з різним типом запальної реакції //Вісник морфології. 2004.-№1.-С. 95-97.
84. Мисула І.Р., Перепелиця М.П. Особливості імунологічних та метаболічних зрушень у дорослих і старих щурів при розвитку адренергічного ушкодження печінки //Вісн. наук. досл. 2007. - №1. С. 105-108.
85. Михайленко А.А., Покровский В.И. Вторичная иммунная недостаточность // Тер. арх. 2002. - №11. С. 5-9.
86. Мищенко В.П., Мищенко И.В. Физиология системы гемостаза. Полтава: ООО АСМИ, 2003. 124 с.
87. Мойбенко А.А., Павлюченко В.Б., Даценко В.В. Роль оксида азота в рефлекторной саморегуляции кровообращения //Досягнення біології і медицини. 2003. №1. С. 10-11.
88. Мойбенко А.А., Пархоменко А.И., Кожухов С.Н. Эффективность водорастворимой формы кверцетина (корвитина) при лечении острого коронарного синдрома с элевацией сегмента ST //Журнал АМН України. 2003. Т.9, №2. С. 361-370.
89. Морфологические изменения лимфоцитов при ревматоидном артрите /Дударь Л.В., Кошукова Г.И., Петров А.В., Золотницкий Г.А. //Буковинський медичний вісник. 2002.-Т.6, №2-3. С. 43-46.
90. Морфофункциональная характеристика специфических гранул сосудистого эндотелия в норме и в аспекте ишемического и реперфузионного синдрома повреждения миокарда /Волков А.М., Казанская Г.М.. Дьяконица Т.М. и др. //Патология кровообращения и кардиохирургия. 2002. №3. С. 51.
91. Нещерет О. П. Ендотелійзалежні механізми регуляції кровообігу //Фізіол. журн. 2003. - Т. 49, №4. С. 24-32.
92. Нещерет О. П. Оксид азоту та нейрогормональна регуляція. //Патологія. 2005. - Т. 2, №.1 С. 19-20.
93. Нещерет О. П., Шепеленко І.В., Гончар І.В. Фундаментальні експериментальні дослідження участі нервових, імунологічних та метаболічних чинників у патогенезі серцево-судинних ушкоджень. //Український кардіологічний журнал. 2006. Спец. випуск. С. 150-155.
94. Никитюк Г.П., Бідюк М.М. Вплив кверцетину на фагоцитарну активність нейтрофільних гранулоцитів при експериментальній імунокомплексній патології // Клін. та експеримент. патологія. 2003. Т. 2. №1. С. 47-50.
95. Никитюк Г.П., Бідюк М.М.. Угрин О.М. Характеристика фагоцитарних процесів в умовах інкубації нейтрофілів з ендотеліоцитами тварин з хронічним гіперімунокомплексним процесом // Клін. та експеримент. патологія. 2004. Т. 3. №2. С. 357-358.
96. Нікітін Є.В., Чабан Т.В., Сервецький С.К. Роль цитокінів у патогенезі інфекційних захворювань //Інфекційні хвороби. 2007.
№ 1. С. 51-56.
97. Никонова М.Ф., Ярилин А.А. Пролиферативный статус ТН1 - и ТН2- клеток человека. // Иммунология. 2006. №4. С. 203-208.
98. Определение мочевины в сыворотке крови и моче по цветной реакции с диацетилмонооксимом. В кн. : Клиническая биохимия. Минск: Беларусь, 1976. С. 41-43.
99. Осипов С.Г., Еремеев В.В., Руднев В.И. Методы определения имунных комплексов // Лаб. дело. 1983. - №11. С. 3 - 7.
100. Особливості синтазного та аргіназного шляхів метаболізму NO в ендотеліоцитах білих щурів за умов хронічного гіперімунокомплексного синдрому /Садляк О.В., Чоп’як В.В., Любінець Л.А., Качмарська М.О., Вальчук І.В. //Медична хімія. /Тези доповідей науково-практ. конференції ”Роль месенжерних систем у патогенезі патологічних процесів різної етіології 2007. Т.9, № 4.- С. 69 - 70.
101. Паливода С.Н., Черепок А.А. Роль оксидативного стресса в нарушении метаболизма азота оксида при гипертонической болезни //Серце і судини.-2004.-№1 .-С. 39 - 44.
102. Пархоменко А.И., Иркин О.И., Кожухов С.Н. Возможности фармакологической защиты миокарда при синдроме ишемии-реперфузии в экспериментальной и клинической практике //Ліки України. 2002. - №7-8. С. 2 - 11.
103. Пархоменко А.Н., Кожухов С.Н., Мойбенко А.А. Использование метаболически активного препарата корвитина у больных острым инфарктом миокарда: влияние на ближайший и отдаленный прогноз
//Клін. та експеримент. патологія. 2004. Т. 3. №2. С. 32-34.
104. Паттерсон Р., Греммер Л.К., Гринберг П.А. Ааллергические болезни: диагностика и лечение: Пер. с анг. Москва: Геотар. Медицина, 2000. 733 с.
105. Первый опыт применения внутривенной формы ингибитора 5 липоксигеназы у больных острым инфарктом миокарда: клинико-гемодинамические параллели, влияние препарата на размеры некроза /Пархоменко А.Н., Мойбенко А.А., Кожухов С.Н. и др. //Укр. кардіол. журн. 2000. № 1-2. С. 5-9.
106. Підковка Н.О., Воробець З.Д., Зіменковський А.Б. Дослідження деяких властивостей АТФаз у лімфоцитах крові людини // Клінічна фізіологія та біохімія.-2002.-№3.-С. 38 41.
107. Пікас О.Б., Петренко В.І. Стан системи оксиду азоту у хворих на впершее виявлений туберкульоз легень. //Запорожский мед. журн. 2006 №1 (36).- С. 49 - 52.
108. Пікас О.Б., Петренко В.І. Оксид азоту (ІІІ) у плазмі крові ліквідаторів наслідків аварії на ЧАЕС, хворих на десимінований туберкульоз легень. //Запорожский мед. журн. 2007 Т.40, №1.- С. 43- 45.
109. Пинегин Б.В., Дамбаева С.В. NК клетки: свойства и функции. //Иммунология. №2. С. 105-113.
110. Пищальников А.Ю. Врожденные дефекты гуморального звена иммунитета по данным регионального регистра первичных иммунодефицитов // Иммунология. 2000. - №4. С. 58-60.
111. Победьонна Г.П. Системні порушення цитокінового оксидантного та стрес лімітуючого гомеостазу при загостренні бронхіальної астми важкого перебігу. //Астма та алергія 2005. - № 2-4. С. 22-24.
112. Подавление пролиферации и экспрессии внутриклеточных цитокинов в активированных Т-лимфоцитах человека под влиянием контактов с эпителиальными клетками различного органного происхождения. / Никонова М.Ф., Григорьева Т.Ю., Лиепиньш Д.Я., Шарова Н.И. и др. // Иммунология. 2001. № 4. С. 33-37.
113. Покровский В.И., Виноградов Н.А. Оксид азота, его физиологические и патофизиологические свойства // Тер. архив.-2005.-№1.-С. 82-87.
114. Пороховська Н.В. Стан антиоксидантної системи при хронічній сироватковій хворобі // Експеримент. та клін. фізіологія та біохімія. 2003. №2. С. 40-43.
115. Порушення ендотелійзалежних судинних реакцій, аргіназного та NO- синтазного шляхів обміну L-аргініну при артеріальній гіпертензії. Сагач В.Ф., Базілюк О.В., Коцюруба А.В., Буханевич О.М. // Фізіол. журн. 2000. Т.46, №3. С. 3-12.
116. Постинфекционный аутоиммунный синдром: особенности патогенеза и современные протоколы клинической иммунодиагностики. /Сучков С.В., Шогенов З.С., Хитров А.Н., Вострикова И.Л. и др. // Терапевт. архив. 2007. №4. С. 71-76.
117. Почерняева В.Ф., Цебржинский О.И., Шиш Н.В. Прооксидантно-антиоксидантный гомеостаз. //Буковинський мед. вісник 2005. Т.9, №2 .- С. 212-214.
118. Реутов В.П., Сорокина Е.Г., Косицын Н.С. Проблемы оксида азота и цикличности в биологии и медицине // Успехи современной биологии. 2005. №1. С. 41-65.
119. Ройт А., Бростофф Дж., Мейл Д. Иммунология. - М.: Мир. 2000. 581 с.
120. Роль депо оксида азота (NO) в адаптации сердечно-сосудистой системы /Манухина Е.Б.. Ванин А.Ф., Смирин Б.В. и др. // Клін. та експеримент. патологія. &ndash