ВІКОВІ АСПЕКТИ ІМУНОЛОГІЧНОЇ ДИЗРЕГУЛЯЦІЇ ПРИ НЕПОВНІЙ ГЛОБАЛЬНІЙ ІШЕМІЇ МОЗКУ

Краткое описание

Міністерство охорони здоров’я України
Буковинський державний медичний університет

На правах рукопису

Сащук Микола Миколайович

УДК 616.8315 005.1/ 053

ВІКОВІ АСПЕКТИ ІМУНОЛОГІЧНОЇ ДИЗРЕГУЛЯЦІЇ ПРИ НЕПОВНІЙ ГЛОБАЛЬНІЙ ІШЕМІЇ МОЗКУ

14.03.04 патологічна фізіологія

Дисертація
на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук

Науковий керівник
Ткачук Світлана Сергіївна
доктор медичних наук, професор

Чернівці - 2008

ЗМІСТ

..4
..5

1233

33
35
37

38
39
40
41

39

40
41

42
42

45
45
45

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ ПОЗНАЧЕНЬ..................................................................
ВСТУП....................................................................................................................
Розділ 1. НЕЙРОІМУННІ ВЗАЄМОВІДНОСИНИ В НОРМІ ТА
ПРИ ПАТОЛОГІЇ ГОЛОВНОГО МОЗКУ (огляд літератури).............
Розділ 2. МАТЕРІАЛ І МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕНЬ.............................................
2.1. Принципи формування експериментальних груп, вибору
віку та статі експериментальних тварин..................................................
2.2. Моделювання неповної глобальної ішемії мозку............................
2.3. Обґрунтування вибору та дози препарату.........................................
2.4. Вивчення структури лімфоїдної популяції вилочкової
залози, морфометричних та денситометричних характеристик
лімфоїдних клітин......................................................................................
2.5. Гістохімічне визначення моноамінів.................................................
2.6. Біохімічні дослідження........................................................................
2.8 Математична обробка отриманих результатів...................................
Розділ 3. МОРФО-ФУНКЦІОНАЛЬНА ОРГАНІЗАЦІЯ
ЛІМФОЇДНОЇ ПОПУЛЯЦІЇ ТИМУСА В ЩУРІВ РІЗНОГО
ВІКУ З ВІДСТРОЧЕНИМИ НАСЛІДКАМИ НЕПОВНОЇ
ГЛОБАЛЬНОЇ ІШЕМІЇ МОЗКУ..............................................................
Розділ 4. ДЕЯКІ ПАТОБІОХІМІЧНІ ТА ГІСТОХІМІЧНІ
ПОКАЗНИКИ ФУНКЦІОНАЛЬНОГО СТАНУ ТИМУСА
ЗА НЕПОВНОЇ ГЛОБАЛЬНОЇ ІШЕМІЇ МОЗКУ В ЩУРІВ
РІЗНОГО ВІКУ.........................................................................
Розділ 5. ВПЛИВ ЕМОКСИПІНУ НА ПОРУШЕННЯ
МОРФОФУНКЦІОНАЛЬНОГО СТАНУ ТИМУСА,
СПРИЧИНЕНІ НЕПОВНОЮ ГЛОБАЛЬНОЮ ІШЕМІЄЮ МОЗКУ...
Розділ 6. АНАЛІЗ І УЗАГАЛЬНЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ
ДОСЛІДЖЕНЬ......................................................................................
ВИСНОВКИ..........................................................................................154
СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ.............................................157
ДОДАТКИ..............................................................................................192

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ ПОЗНАЧЕНЬ

АКТГ адренокортикотропний гормон (кортикотропін)
АФК активні форми кисню
ГКГС головний комплекс гістосумісності
ГР гормон росту (соматотропний гормон)
ДА дофамін
ІЛ інтерлейкін
ІРФ-1 інсуліноподібний фактор росту-1
КА катехоламіни
КРФ кортиколіберин
ПРЛ пролактин
СТ серотонін
Т3 трийодтиронін
Т4 тетрайодтиронін
ТЕК тимічні епітеліальні клітини
ТТГ тиротропін
NO оксид азоту (ІІ)

ВСТУП

Експериментальні дослідження та клінічні спостереження останніх років дозволили переглянути традиційні погляди на імунну ізольованість мозку і розширити розуміння механізмів взаємовідносин центральної нервової та імунної систем [1, 2, 3]. Встановлено, що тісні зв’язки імунної та нервової систем здійснюються не лише через цитокіни, нейротрансміттери, нейропептиди та їх рецептори [4, 5, 6], але й шляхом безпосереднього надходження в мозок клітин імунної системи, які забезпечують виникнення в ЦНС імунних реакцій [7].
Накопичені знання про характер нейроімунних стосунків знайшли логічне завершення у виникненні нових науково-практичних дисциплін нейроімунології та нейроімунопатології [8, 9], діяльність яких спрямувала вивчення патогенезу багатьох неврологічних захворювань, у тому числі ішемічного пошкодження мозку, у нове русло і дозволила розглядати їх як імунонейропатологічні процеси [10, 11, 12, 13]. Об’єднаними зусиллями неврологів та нейроімунологів досягнуто значного прогресу у вивченні імунопатологічних механізмів багатьох нервово-психічних захворювань [14, 15, 16, 17].
Актуальність теми. Порушення церебрального кровообігу та інсульти віднесено до імунозалежних захворювань нервової системи на підставі появи в крові високого рівня нейроантитіл [18, 19, 20]. Активація автоімунних механізмів у подальшому відіграє важливу роль у формуванні хронічного деструктивного процесу в мозку і вогнищевого інфаркту [21, 22, 23].
Нейроімунопатологічний підхід до природи ішемічно-реперфузійного пошкодження мозку та багатьох інших неврологічних захворювань вимагає оцінки не лише неврологічного дефіциту, але й імунного статусу з метою проведення імунокорекції [24, 25, 26]. Серед широкого спектра імунних досліджень при цих захворюваннях пріоритетними є оцінка інтенсивності нейросенсибілізації клітинного й гуморального типів, рівня імунних комплексів, неспецифічної імунної відповіді, про- та протизапальних цитокінів, а також функціонального стану окремих субпопуляцій лімфоцитів [24, 27, 28, 29]. Накопичені нейроімунологами наукові факти свідчать, що вибір раціональної тактики лікування повинен передбачати як ступінь імунозалежності нервового захворювання, так і патогенез порушення імунного статусу конкретного хворого [30, 31, 32].
Незважаючи на констатацію того факту, що ішемічно-реперфузійні пошкодження головного мозку стають причиною суттєвих порушень імунного статусу організму, природа та конкретні прояви їх до сьогоднішнього дня залишаються багато в чому недослідженими. Тимус, як центральний орган імунної системи, у першу чергу реагує на несприятливі впливи змінами морфофункціонального стану [33, 34, 35, 36], і не може залишитися осторонь імунологічної дизрегуляції, спричиненої ішемією мозку. Незважаючи на це, ми не виявили в літературі ґрунтовних досліджень цієї проблеми та її вікових аспектів, хоча дизрегуляторна концепція нейроімунопатології відкриває нові перспективи імунотерапії, що зумовлює актуальність подібних досліджень.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційне дослідження є фрагментом планової міжкафедральної наукової роботи Дослідження порушень водно-електролітного обміну, закономірностей центральних стресіндукованих та ішемічних дисфункцій, паренхіма­тозно-стромального дисбалансу при ушкодженні внутрішніх органів за умов впливу екологічно несприятливих чинників з розробкою шляхів корекції виявлених патологічних змін” (№державної реєстрації 01049U009029) Буковинського державного медичного університету. Автором досліджено вікові особливості механізмів імунологічної дизрегуляції, спричиненої неповною глобальною ішемією мозку в самців-щурів різного віку. Тема дисертації затверджена Проблемною комісією "Патологічна фізіологія та імунологія" 26 січня 2005 року (протокол № 41).
Мета дослідження. З’ясувати вікові особливості деяких ланок патогенезу імунологічної дизрегуляції за умов неповної глобальної ішемії мозку.
Задачі дослідження:
1. Вивчити реакцію структури лімфоїдної популяції тимуса одно- та тримісячних щурів на неповну глобальну ішемію мозку.
2. Проаналізувати вікові особливості впливу неповної глобальної ішемії мозку на морфометричні та денситометричні параметри лімфоцитів структурно-функціональних зон тимуса.
3. Вивчити вплив неповної глобальної ішемії мозку на інтенсивність флуоресценції катехоламінів у структурно-функціональних зонах тимуса щурів одно- та тримісячного віку.
4. Дослідити індуковані неповною глобальною ішемією мозку показники пероксидного окиснення ліпідів та антиоксидантного захисту в структурно-функціональних зонах тимуса одно- та тримісячних щурів.
5. З’ясувати можливість впливу емоксипіну на спричинені неповною глобальною ішемією мозку порушення морфофункціонального стану тимуса.
Об’єкт дослідження: механізми нейроімунної дизрегуляції за умов неповної глобальної ішемії мозку.
Предмет дослідження: структура лімфоїдної популяції тимуса, морфо- та денситометричні параметри тимоцитів, стан катехоламінергічних систем та прооксидантно-антиоксидантного гомеостазу в структурно-функціональних зонах тимуса щурів різного віку після неповної глобальної ішемії мозку та ефективність емоксипіну для корекції виявлених порушень.
Методи дослідження:
- морфологічні та морфометричні (вивчення структури лімфоїдної популяції структурно-функціональних зон тимуса, морфометричних і денситометричних характеристик тимоцитів);
- гістохімічний (визначення інтенсивності флуоресценції катехоламінів);
- біохімічні (визначення вмісту дієнових кон’югатів, малонового альдегіду, активності супероксид­дисмутази, каталази, глутатіонпероксидази);
- математичні (статистичний, методи математичного класифікаційного аналізу).
Наукова новизна одержаних результатів. Вперше:
- виявлено вікові особливості конститутивної сумарної щільності тимоцитів, структури лімфоїдної популяції тимуса, відсоткового розподілу тимоцитів у межах структурно-функціональних зон тимуса, морфометричних та денситометричних параметрів тимоцитів, інтенсивності флуоресценції катехоламінів, активності антиоксидантних ферментів та показників інтенсивності ліпопероксидації в тимусі одно- та тримісячних тварин.
- встановлено, що сумарна щільність незмінених тимоцитів під впливом неповної глобальної ішемії головного мозку зростає в усіх структурно-функціональних зонах вилочкової залози одно- та тримісячних щурів, за винятком мозкової зони одномісячних.
- доведено посилювальний вплив ішемії мозку на деструкцію тимоцитів у субкапсулярній та глибокій кірковій зонах тимуса одномісячних щурів і гальмівний - у субкапсулярній, глибокій кірковій зонах та внутрішньочасточкових периваскулярних просторах залози тримісячних тварин.
- отримано дані щодо здатності неповної глобальної ішемії мозку перерозподіляти щільність та відсоток різних класів тимоцитів за рахунок зменшення частки менш зрілих форм та зростання частки малих лімфоцитів у всіх структурно-функціональних зонах тимуса тварин обох вікових груп, за винятком медулярної, де, навпаки, щільність та відсоток малих тимоцитів зменшується.
- доведено, що модифікувальний вплив неповної глобальної ішемії мозку на морфометричні параметри різних форм тимоцитів найбільш суттєвий у внутрішньочасточкових периваскулярних просторах тимуса тварин обох вікових груп та медулярній зоні тримісячних щурів.
- показано вікові відмінності впливу неповної глобальної ішемії мозку на оптичну щільність тимоцитів - її зростання в тимусі одномісячних щурів відбулося в субкапсулярній зоні, а тримісячних у глибокій кірковій зоні.
- виявлено якісні вікові відмінності реагування катехоламінвмісних структур тимуса на неповну глобальну ішемію мозку, які полягають у відсутності постішемічних змін інтенсивності флуоресценції катехоламінів у медулярній зоні одномісячних щурів при зниженні цього показника в тримісячних.
- встановлено, що неповна глобальна ішемія мозку в цілому знижує рівень функціонування прооксидантно-антиоксидантного гомеостазу в різних зонах тимуса одно- та тримісячних тварин за рахунок паралельного зменшення як вмісту продуктів ліпопероксидації, так і активності антиоксидантних ферментів.
- показано, що в субкапсулярній, глибокій кірковій зонах, внутрішньочасточ­кових периваскулярних просторах тимуса тварин обох вікових груп емоксипін має переважно антиішемічні ефекти щодо більшості досліджених параметрів морфофункціонального стану тимуса, а в мозковій зоні залози проішемічні.
Практичне значення одержаних результатів. Результати дисертаційної роботи суттєво доповнюють існуючі уявлення про механізми розвитку дизрегуляторної патології, її вікові аспекти, конкретизують участь тимуса в патогенезі порушень адаптаційного імунітету та тих нейроімунних розладів, які є наслідком неповної глобальної ішемії мозку.
Отримані гістохімічні, морфологічні, морфометричні та біохімічні підтвердження впливу емоксипіну на перебіг нейроімунних розладів, супутніх ішемічно-реперфузійним пошкодженням головного мозку, свідчать про доцільність за даної патології не лише нейропротекторної терапії, але й імунокорегувальної, а вікові особливості ефектів препарату про необхідність урахування віку при виборі імунокорегувальних засобів.
Нові наукові факти, отримані при виконанні дисертаційної роботи, можуть знайти використання при викладанні нормальної і патологічної фізіології, нервових хвороб, імунології, педіатрії, у роботі лабораторій науково-дослідних інститутів із відповідними науковими напрямами, при написанні підручників та монографій із зазначених галузей медицини.
Результати роботи впроваджено в навчальний процес кафедр фізіології та патофізіології Запорізького державного медичного університету, Донецького національного медичного університету ім.М.Горького, Львівського національного медичного університету ім. Данила Галицького, Тернопільського державного медичного університету імені І.Я.Горбачевського, Буковинського державного медичного університету, м.Чернівці.
Особистий внесок здобувача. Автор самостійно здійснив підбір та аналіз літератури з проблеми дослідження, виконав усі експериментальні втручання на тваринах, провів статистичну обробку отриманих результатів, написав усі розділи дисертаційної роботи та публікації. Основні положення та висновки дисертації сформульовано спільно з науковим керівником.
Біохімічні, гістохімічні та морфологічні дослідження виконано за участі дисертанта.
В опублікованих зі співавторами наукових працях здобувачу належить експериментальний матеріал, статистична обробка, узагальнення результатів, підготовка до друку. У тій частині актів впровадження, що стосуються науково-практичної новизни, викладено фактичний матеріал автора.
Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертації оприлюднено та обговорено на: ІУ Національному Конгресі патофізіологів України з міжнародною участю (Чернівці, 2004), науково-практичній конференції з міжнародною участю, присвяченій 200-річчю з дня заснування Харківського державного медичного університету "Від фундаментальних досліджень до прогресу в медицині" (Харків, 2005), Навчально-методичній нараді завідувачів кафедр і курсів клінічної імунології та алергології і регіональній науково-практичній конференції України (Чернівці, 2006), ХІ Конгресі СФУЛТ (Полтава, 2006), ХLІX підсумковій науково-практичній конференції (Тернопіль, 2006), ХУІІ з’їзді Українського фізіологічного товариства з міжнародною участю (Чернівці, 2006), Всеукраїнській науковій конференції "Актуальні питання вікової анатомії та ембріотопографії" (Чернівці, 2006).
Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 12 наукових праць, із них 6 статей у фахових наукових журналах, 6 у матеріалах конгресів і конференцій.

Список литературы

ВИСНОВКИ

У дисертації наведено теоретичне узагальнення та експериментальні дані стосовно вікових особливостей структурно-функціональної реакції тимуса на неповну глобальну ішемію мозку та патогенетично обгрунтовано вплив емоксипіну на постішемічні порушення морфофункціонального стану залози, що сприяє вирішенню наукової задачі, яка стосується механізмів нейроімунної дизрегуляції та засобів її корекції.
1. Неповна глобальна ішемія головного мозку спричиняє: підвищення сумарної щільності незмінених тимоцитів у субкапсулярній, глибокій кірковій зонах, внутрішньочасточкових периваскулярних просторах тимуса одномісячних щурів та у всіх зонах залози тримісячних тварин; зниження даного показника в медулярній зоні одномісячних щурів; зростання сумарної щільності деструктивних тимоцитів у субкапсулярній та глибокій кірковій зонах тимуса одномісячних щурів і зниження її - у всіх структурно-функціональних зонах залози тримісячних тварин (за винятком медулярної) і в медулярній зоні одномісячних.
2. У тварин обох вікових груп неповна глобальна ішемія мозку призводить до перерозподілу структури лімфоїдної популяції тимуса на користь малих тимоцитів у всіх структурно-функціональних зонах залози, за винятком медулярної, де зростає щільність середніх нормальних тимоцитів і знижується щільність малих.
3. Неповна глобальна ішемія мозку спричиняє зниження відсотка менш зрілих форм тимоцитів та зростання відсотка малих у субкапсулярній і глибокій кірковій зонах тимуса тварин обох вікових груп, у внутрішньочасточкових периваскулярних просторах залози одномісячних щурів, зниження відсотка нормальних лімфобластів, великих лімфоцитів і зростання відсотка нормальних середніх тимоцитів у внутрішньочасточкових периваскулярних просторах залози тримісячних тварин. У медулярній зоні тимуса тварин обох вікових груп зростає відсоток середніх нормальних тимоцитів і знижується відсоток малих.
4. Після неповної глобальної ішемії мозку в субкапсулярній і глибокій кірковій зонах тимуса тварин обох вікових груп кількість змінених морфометричних параметрів тимоцитів зростає в міру наближення до більш зрілих форм (малих тимоцитів), у внутрішньочасточкових периваскулярних просторах мають місце зміни майже всіх досліджених параметрів усіх класів тимоцитів, за винятком лімфобластів, у медулярній зоні одномісячних щурів середніх і малих тимоцитів, тримісячних всіх, крім малих.
5. Неповна глобальна ішемія мозку знижує оптичну щільність лімфоцитів у всіх структурно-функціональних зонах тимуса тварин обох вікових груп, за винятком субкапсулярної зони тримісячних і глибокої кіркової зони одномісячних щурів, де цей показник зростає.
6. Неповна глобальна ішемія мозку знижує вміст катехоламінів в 1,1, 3,4, 1,4 раза в субкапсулярній, глибокій кірковій, премедулярній зонах тимуса одномісячних та в 1,2, 1,4, 2,3, 1,2 раза в субкапсулярній, глибокій кірковій, премедулярній та медулярній зонах залози тримісячних щурів відповідно. У тримісячних щурів найсуттєвіші постішемічні зміни мають місце в премедулярній зоні, в одномісячних у глибокій кірковій.
7. Неповна глобальна ішемія мозку знижує вміст продуктів ліпопероксидації в глибокій кірковій та премедулярній зонах тимуса одномісячних щурів, субкапсулярній, глибокій кірковій, премедулярній зонах залози тримісячних щурів і активність всіх або окремих антиоксидантних ферментів у всіх структурно-функціональних зонах тимуса тварин обох вікових груп (за винятком медулярної зони тримісячних щурів). У субкапсулярній зоні тимуса одномісячних щурів та медулярній зоні тримісячних ішемічне пошкодження головного мозку призводить до накопичення продуктів ліпопероксидації.
8. Уведення в ранньому реперфузійному періоді емоксипіну нормалізує або наближає до норми більшість змін сумарної щільності, структури лімфоїдної популяції, відсоткового співвідношення різних форм тимоцитів, їх морфометричних та денситометричних параметрів, інтенсивності флуоресценції катехоламінів та активності антиоксидантних ферментів у субкапсулярній, глибокій кірковій зонах, внутрішньочасточ­кових периваскулярних просторах тимуса тварин обох вікових груп, за винятком оптичної щільності тимоцитів у тримісячних щурів, яка під впливом препарату зазнає проішемічних змін. За сумою корегувальних ефектів дія препарату переважає в одномісячних щурів.
9. У медулярній зоні тимуса одномісячних щурів емоксипін не має впливу на переважну більшість змінених ішемією мозку параметрів тимоцитів, на деякі справляє проішемічний вплив, і лише окремі морфометричні та всі денситометричні параметри частково нормалізує. У цій зоні залози тримісячних щурів препарат поглиблює ішемічні впливи на сумарну щільність тимоцитів, інтенсивність флуоресценції катехоламінів, незначно обмежує ефекти ішемії на окремі компоненти структури лімфоїдної популяції тимуса, відсоткового співвідношення тимоцитів, морфометричні, денситометричні показники і суттєвіше - показники прооксидантно-антиоксидантного статусу.

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

1. Абрамов А.В., Колесник Ю.М. Иммуномодулирующие свойства гипоталамических нейропептидов // Патологія. - 2004. -Т.1, №1. - С.14-21.
2. Reinke E., Fabry Z. Breaking or making immunological privilege in the central nervous system: The regulation of immunity by neu- ropeptides // Immunol. Lett. - 2006. - Vol.104, №1-2. - P. 102-109.
3. Харченко Е.П., Клименко М.Н. Иммунная уязвимость мoзга // Журн. неврол. и психиатр. - 2007. - №1. - С. 68-77.
4. Blalock J.E. The immune system as the sixth sense // J. Int. Med. - 2005. - Vol.257, №2. - P. 126-138.
5. Czura C.J., Tracey K.J. Autonomic regulation of immunity // J. Int. Med. - 2005. - Vol.257, №2. - P. 156-166.
6. Watkins L.R., Maier S.F. Immune regulation of central nervous system function: from sickness to pathological pain // J.Int.Med.- 2005.-Vol.257, №2. - P. 139-155.
7. Engelhardt В., Ransohoff R.M. The ins and outs of T-lymphocyte trafficking to the CNS: anatomical sites and molecular mechanisms //Trends Immunol. - 2005. - Vol.26, №9. - P. 486-495.
8. Акмаев И.Г. Нейроиммуноэндокринология: факты и гипотезы //Пробл. эндокринол. - 2000.- Т.43, №1. - С. 3-9.
9. Лисяный Н.И. Нервные клетки и их иммунные функции //Аллергол. и иммунол. - 2004. - Т.5, №1. - С.193.
10. Boulanger I., Shatz С. Immunological signaling in neural development synaptic plasticity and desease // Nature Rev. Neurosci. - 2001. - Vol.5, №7. - P. 521-531.
11. Shandra A.A., Godlevsky L.S., Vastyanov R.S. The role of TNF-alpha in amygdala kindled rats // Neurosci. Res. 2002. - Vol. 42, № 2. - P. 147-153.
12. Turrin N.P., Rivest S. Innate immune reaction in response to seizures: implications for the neuropathology associated with epilepsy // Neurobiol. Dis. - 2004. - Vol. 16, № 2. - P. 321-334.
13. Koistinaho M., Koistinaho J. Interaction between Alzheimer's disease and cerebral ischemia - focus on inflammation // Brain Res. Rev. - 2005. - Vol. 48, №2. - P. 240-250.
14. gdY-cell regulation of IFN-g production by central nervous system-infiltrating encephalitogenic T-cells: Correlation with recovery from experimental autoimmune encephalomyelitis / E.D.Ponomarev, M.Novikova, M. Yassai et al. // J. Immunol. - 2004. - Vol. 173, №3. - P. 1587-1595.
15. Герасимов М.М., Никитина О.А. Клинико-иммунологический анализ при симптоматической эпилепсии // Неврол. вестник. - 2006. - Т.ХХХУІІІ, Вып.1-2. - С.31-34.
16. Кутько И.И., Фролов В.М., Рачкаускас Г.С. Некоторые иммунные и метаболические аспекты патогенеза шизофрении //Рос. психиатрич. журн. - 2006. - №6. - С. 33-37.
17. Элиминация нейроспецифических белков из ЦНС (патогенетические и методические аспекты) / В.П.Чехонин, С.В.Лебедев, О.И.Гурина и др. // Вестн. РАМН. - 2006. - №6. - С. 3-12.
18. Гусев Е.И., СкворцоваВ.И. Ишемия головного мозга. - М.: Медицина, 2001. - 328 с.
19. Лисяный Н.И. Иммунологическая классификация нервных заболеваний и виды иммунных нарушений при них //Аллергол. и иммунол. - 2004. - Т.5, №1. - С.195.
20. Прогностическое значение маркеров воспаления и аутоантител к нейроспецифическим антигенам у больных с острым ишемическим инсультом / Н.Ю.Рулева, П.Р.Камчатнов, Т.К.Люкова и др. //Аллергол. и иммунология. - 2004. - Т.5, №1. - С.211.
21. Аутоиммунные механизмы при ишемии / Н.Константинова, В.И.Скворцова, И.Еремин и др. // Аллергол. и иммунология. - 2005. - Т.6, №2. - С. 147-149.
22. Иммунохимическая верификация постинсультной хронизации нейродегенеративного процесса у крыс с окклюзией средней мозговой артерии/С.В.Петров, С.В.Лебедев, О.Ц.Турина, В.П.Чехонин //Нейрохимия. - 2005.- № 2. - С.38-44.
23. Sharkey J., Kelly J.S., Butcher S.P. Inflammatory responses to cerebral ischemia // Clinical pharmacology of cerebral ischemia. - Humana Press, Totova, 2005. - P. 235-265.
24. Евсеев В.А., Ветрилэ Л.А., Карпова М.Н. Нейроиммунопатологи-ческие аспекты эпилепсии // Вестник РАМН. - 2004. - №8. - С.43-46.
25. Das Immun- und das Nervensystem. Vorprogrammierte Systeme zur Reaktion auf das Unerwartete / N.Hilschmann, H.U.Barnikol, S.Barnikol-Watanabe et al.// Nachr. Akad. Wiss. Gottingen.- 2000. - Ser. 2, №1.- С.1-67.
26. Цимбалюк В.И., Бровченко М.С. Роль некоторых нейроиммунных и сосудистых факторов при ишемических повреждениях головного мозга // Укр. мед. часопис. 2005. - № 4(48). С. 25-28.
27. Изучение содержания белка S100β и первичных и вторичных антител к нему у больных с острой церебральной ишемией в зависимости от патогенетических вариантов инсульта / Е.И.Гусев, В.И.Скворцова, М.А.Грудень и др. // Современные подходы к диагностике и лечению нервных и психических заболеваний. - СПб, 2000. - С. 294.
28. Жданов Г.Н. Клиническое значение противовоспалительных цитокинов в динамике острого периода ишемического инсульта // Неврол. вестник. - 2006. - Т.ХХХУІІІ, Вып.1-2. - С.92-93.
29. Kadhim Н., Sebire G. Immune mechanisms іn the pathogenesis of cerebral palsy: implication of proinflammatory cytokines аnd Т lymphocytes // Eur. J. Paediatr. Neurol.- 2002.- Vоl.3, №6.-Р. l39 - 142.
30. Byrnes A.A., McArthur J.C., Karp C.L. Interferon-beta therapy for multiple sclerosis induces reciprocal chang­es in interleukin-12 and interleukin-10 production //Ann. Neurol. - 2002. - Vol. 51, № 2. - P. 165-174.
31. Streilein J.W. Occular immune privilege: therapeutic opportunities from an experiment of nature // Nat. Rev. Immunol. - 2003. - Vol.3, №11. - P. 879-889.
32. Hohlfeld R., Wekerle H. Autoimmune concepts of multiple sclerosis as a basis for selective immunotherapy: from pipe dreams to (therapeutic) pipelines // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. - 2004. - Vol.101, Suppl. 2. - Р. 14599-14606.
33. Камышный A.M. Влияние адаптации к гипоксической гипоксии на клеточный состав тимуса // Укр. мед. альманах. - 2002. - № 3.- С. 67-70.
34. Эффекты многократного введения нейропептида Y на структуру лимфоидной популяции тимуса в норме и при экспериментальном сахарном диабете / А.В.Абрамов, A.M.Камышный, В.А.Любомирская, Ю.М.Колесник // Запорож. мед. журн. - 2003. - №5.- С.4-6.
35. Перцов С.С. Влияние мелатонина на состояние тимуса, надпочечников и селезенки у крыс при острой стрессорной нагрузке // Бюл. эксперим. биол. и мед. - 2006. - Т.141,№ 1. - С. 263-266.
36. Mann C.L., Huges F.M., Cidlowski J.A. Delineation of the signaling pathways involved in glucocorticoid-induced and spontaneous apoptosis of rat thymocytes // Endocrinol. - 2000. -Vol. 141, №2. - Р. 528-538.
37. Venters H.D., Dantzer R., Kelley K.W. A new conceptiоn neurodegeneration: TNF-alpha is a silencer of surviv­al signals // Trends Neurosci. - 2000. - Vol. 23, № 4. - P. 175-180.
38. Харченко Е.П. Иммунная привилегия мозга: новые факты и проблемы //Иммунология. - 2006. - №1. - С.51-56.
39. Choi C., Benveniste E. Fas ligand/Fas system in the brain: regulator of immune and apoptotic responses // Brain Res. Rev.- 2004.- Vol.44, №1.- P. 65-81.
40. Neumann H. The immunological microenvironment in the CNS: implication on neuronal death and survival // J. Neural. Transm. Suppl. - 2000. - Vol.59, №1. - P. 59-68.
41. Wekerle H. Planting and pruningin the brain: MHC antigens involved in synaptic plasticity? // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. - 2005.- Vol.102, №1.- P. 3-4.
42. Лисяный Н.И. Проблемы иммунокоррекции и доказательная медицина // Аллергол. и иммунол. - 2004. - Т.5, №1. - С. 13-14.
43. Katafuchi Т. Brain and biodefence mechanisms: Neural and endocrine modulation of cellular immunity // Матер. Междунар. науч.-практ. школы-конф. "Цитокины. Воспаление. Иммунитет" // Цитокины и воспаление.- 2002.-Т.1, № 2. С. 53.
44. Dendritic cells in the initiation of immune responses against central nervous system-derived anti­gens / J.Karman, C.Ling, M.Sandor et al. // Immunol. Lett. - 2004. - Vol.92, №1-2. - P. 107-115.
45. Innate (inherent) control of brain inflammation and brain repair: role of microglia, astrocytes, «protective» glial stem cells and stromal ependymal cells / M.Hauwel, E.Furon, E.Canova et al. // Brain Res. Rev.- 2005. - Vol.48, № 2. - Р.220-233.
46. A receptor for phosphatidylserine specific clearance of apoptotic cells / V.A. Fadok, D.L.Bratton, D.M. Rose et al. //Nature . - 2000. - Vol.405, №6782. - P. 85-90.
47. Broad expression of Toll-like receptors in the human central nervous system / M.Bsibsi, R.Ravid, D.Gveric et al. //J. Neuropathol. Exp.Neurol. - 2002. - Vol.61, №11. - P. 1013-1021.
48. Migratory activity and fuctional changes of green fluorescent effector cells before and during exper­imental autoimmune encephalomyelitis / A.Flugel, Т.Berkowitz, T. Ritter et al. //Immunity. - 2001. - Vol.14, №5. - P. 547-560.
49. Bossy-Wetzel E., Schwarzenbacher R., Lipton S. Molecular pathways to neurodegeneration // Nat. Med. - 2004. - Vol.10, Suppl. - Р.1002-1009.
50. Fetal microchimerism in the maternal mouse brain: a novel population of fetal progenitor or stem cells able to cross the blood-brain barrier? / X.-W.Tan, Н.Liao, L. Sun et al. // Stem Cells. 2005. - Vol. 23. - P. 1443-1452.
51. Immune cells contribute to the maintenance of neurogenesis and spatial learning ability in adulthood / Y.Ziv, N.Ron, O.Butovsky et al. // Nat. Neurosci. - 2006. - №9. - P. 268-275.
52. A role for MHC I molecules in synaptic plasticity and regeneration of neurons after axot­omy / A.L.R.Oliveira, S.Thamas, O.Lidman et al. // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. - 2004.- Vol.101, №51. - P. 1728-1732.
53. Uccelli A., Aloisi P., Pistoia V. Unveiling the enigma of the CNS as a B-cell fostering // Trends Immunol. - 2005. - Vol.26, №5. - P. 254-259.
54. Hjelmstrom P. Lymphoid neogenesis: de novo formation of lymphoid tissue in chronic inflammation through expression of homing chemokines // J.Leukoc. Biol. - 2001. - Vol. 69, №3. - P. 331-339.
55. Determinants of human B-cell migration across brain endothelial cells / A.Alter, M.Duddy, S.Hebert et al. // J. Immunol. - 2003. - Vol.170, №9. - P. 4497-4505.
56. Accumulation of clonally related В lymphocytes in the cerebrospinal fluid of multiple sclerosis patients / M.Colombo, M.Done, P.Gazzola et al. // J.Immunol. - 2000. - Vol.164, №5. - P. 2782-2789.
57. Kyewski В., Derbinski J. Self-representation in the thymus: an extended view // Nat. Rev. Immunol. - 2004. - Vol.4, №9. - P. 688-698.
58. T cell receptor ligation induced the formation of dynamically regulated signaling assemblies / S.C.Bunnell, D.I.Hong, J.R.Kardon et al.//J.Cell.Biol. - 2002. - Vol. 158, №6. - P.1263-1275.
59. Promiscuous gene expression in thymic epithelial cells is regulated at multiple levels / J.Derbinski, J.Gabler, B.Brors et al. //J. Exp. Med. - 2005. - Vol.200, №1. - P. 33-45.
60. Loss of functional suppression by CD4+CD25+regulatory T-cells in patients with mul­tiple sclerosis / V.Viglietta, H.L.Baecher-Allan, D.A.Weiner et al. // J. Exp. Med. - 2004. - Vol.199, № 5. - P. 971-979.
61. Иммуноферментный анализ нейроспецифических белков в диагностике нервно-психических заболеваний / В.П.Чехонин, О.И.Гурина, И.А.Рябухин и др. // Рос. психиатрич. журн. - 2006. - №6. - С. 41-49.
62. Serum neu­ron-specific enolase as a predictor of short-term outcome in chil­dren with closed traumatic brain injury / S.Bandyopadhyay, H.Hennes, M.H.Gorelick et al. // Acad. Emerg. Med. -2005. - Vol. 12, №8 - P. 732-738.
63. Serum biochemical mark­ers for post-concussion syndrome in patients with mild traumat­ic brain injury / Т.Begaz, D.N.Kyriacou, J.Segal et al. // J. Neurotrauma. - 2006. - Vol. 23, №8. - P. 1201-1210.
64. Correlation of glial fibrillary acidic protein (GFAP) with grading of the neuroglial tumours / N.Reyaz, M.Tayyab, S.A.Khan et al.// J. Coll. Physicians Surg. Pak. - 2005. - Vol. 15, №8. - P. 472-475.
65. Normal CSF neuron-specific enolase and S-100 protein levels in patients with recent non-complicated tonic-clonic seizures / J.Palmio, J.Peltola, P.Vuorinen et al. // J. Neurol. Sci. - 2001. -Vol. 183, №1.-P. 27-31.
66. Peripheral markers of brain damage and blood-brain barrier dysfunction / N.Marchi, P.Rasmussen, M.Kapural et al. // Neurol. Neurosci. - 2003. - Vol. 21, №3-4. - P. 109-121.
67. Predictive value of brain-specific proteins in serum for neurodevelopmental outcome after birth asphyxia / N.Nagdyman, I.Grimmer, T.Scholz et a1. // Pediatr. Res. - 2003. - Vol. 54, №2. - P. 270-275.
68. Release of glial tissue-specific proteins after acute stroke: A comparative anal­ysis of serum concentrations of protein S-100B and glial fibrillary acidic protein / M.Herrmann, P.Vos, M.T.Wunderlich et al. // Stroke. - 2000. - Vol.31, №8. - P. 2670-2677.
69. Wunderlich M.T., Wallesch C.W., Goertler M. Release of neurobiochemical markers of brain damage is relates to the neurovascular status of admission and the site of arterial occlusion in acute ischemic stroke // J. Neurol. Sci. - 2004. - Vol.227, № 1. - 49-53.
70. Мониторинг неврологического дефицита и нарушений высшей нервной деятельности у крыс с фокальной ишемией головного мозга / В.П.Чехонин, С.В.Лебедев, С.В.Петров и др. // Бюл. экспер. биол. и мед. - 2003. - Т.135, №6. - С. 629-633.
71. Significance of serum neuron-specific enolase in patients with acute traumatic brain injury / W.Guan, Y.L.Yang, W.M.Xia et al.// Chin. J. Traumatol. - 2003. - Vol. 1, № 6. - P. 218-221.
72. Immunohistochemical study of cen­tral neurocytoma, subependymoma, and subependymal giant cell astrocytoma / H.You, Y.I.Kim, S.Y.Im et al. // J. Neurooncol. - 2005. - Vol. 74, № 1. - P. 1-8.
73. One-year follow-up of patients with mild traumatic brain injury: occurrence of post-trau­matic stress-related symptoms at follow-up and serum levels of cortisol, S-100B and neuron-specific enolase in acute phase / P.Sojka, B.M.Stalnacke, U.Bjomstig et al. // Brain Inj. - 2006. -Vol. 20, №6. - P. 613-620.
74. Veroeeff M.M., De Jong D., Kremer H.P. Brain-specific proteins in cerebrospinal fluid for the diagnosis of neurodegenerative dis­eases // Ann. Clin. Biochem. - 2003. - Vol. 40, Pt 1. - P. 25-40.
75. Steinman R. M., Nussenzweig M. C. Avoidong horror autotoxicus: the importance of dendritic cells in peripheral T cell tolerance // Proc. Natl. Acad. Sci. - 2002. - Vol.99. - Р. 351-358.
76. Дендритные клетки и их роль при воспалении в центральной нервной системе / M.В.Пашенков, Б.В.Пинегин, X.Линк, А.Н.Бойко // Журн. неврол. и психиатр. - 2003. - Спец.вып., №2. - С. 39-46.
77. A discrete subpopulation of dendritic cells transports apoptotic intestinal epithelial cells to T cell areas of mesenteric lymph nodes / F.P.Huang, N.Platt, M.Wykes et al. // J. Exp. Med. - 2000. - Vol.191, № 3. - Р. 435-444.
78. Innate and adaptive immune responses can be beneficial for CNS repair / M.Schwartz, G.Moalem, R.Leibowitz-Amit et al. // Trends Neuro­sci. - 1999. - Vol.22, №7. - P. 295-299.
79. Neurotrophic cross-talk between the nervous and immune systems: implications for neurological disease / M.Kerschensteiner, C.Stadelmann, G.Dechant et al. //Ann. Neurol. - 2003. - Vol.53, №3. - P. 292-