ЗНАЧЕННЯ МІСЦЕВИХ НЕСПЕЦИФІЧНИХ ПРОТЕОЛІТИЧНИХ МЕХАНІЗМІВ У РОЗВИТКУ ВИРАЗКОВИХ УРАЖЕНЬ ШЛУНКОВО-КИШКОВОГО ТРАКТУ

Краткое описание

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ
КРИМСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ
ІМ. С. І. ГЕОРГІЄВСЬКОГО

На правах рукопису

АНИСИМОВА Людмила Василівна

УДК 616.33+616.34+616.33-002+616-092

ЗНАЧЕННЯ МІСЦЕВИХ НЕСПЕЦИФІЧНИХ ПРОТЕОЛІТИЧНИХ МЕХАНІЗМІВ У РОЗВИТКУ ВИРАЗКОВИХ УРАЖЕНЬ ШЛУНКОВО-КИШКОВОГО ТРАКТУ
14.03.04 патологічна фізіологія

Дисертація
на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук

Науковий керівник:
Кубишкін Анатолій Володимирович,
доктор медичних наук,
професор

Сімферополь - 2008

ЗМІСТ

Стор.

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

4

ВСТУП

6

РОЗДІЛ 1. ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ

12

1.1 Сучасна теорія розвитку виразкових процесів у травному тракті

12

1.2 Взаємини специфічних і неспецифічних протеолітичних механізмів травного тракту в нормі й при патології

23

РОЗДІЛ 2. МАТЕРІАЛИ І МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ

35

2.1. Модель виразкової хвороби. Структура і об'єм досліджень

35

2.2 Методи вивчення стану протеїназ-інгібіторної системи

39

2.3. Методи морфологічних досліджень і діагностика Helicobacter pylori інфекції

42

РОЗДІЛ 3. РЕЗУЛЬТАТИ ВЛАСНИХ ДОСЛІДЖЕНЬ

45

3.1 Стан місцевого протеїназ-інгібіторного потенціалу у експерименті при моделюванні виразково-некротичних уражень слизової оболонки шлунка і дванадцятипалої кишки

45

3.1.1 Особливості стану місцевого неспецифічного протеїназ-інгібіторного потенціалу різних відділів травного тракту

46

3.1.2 Стан місцевого неспецифічного протеїназ-інгібіторного потенціалу шлунка й тонкої кишки і сироватки крові, при моделюванні виразкової хвороби шлунка і дванадцятипалої кишки

49

3.2 Стан місцевого неспецифічного протеїназ-інгібіторного потенціалу у дітей із хронічними гастритами, гастродуоденитами й функціональними захворюваннями шлунка

77

3.3. Стан місцевого протеїназ-інгібіторного потенціалу у хворих з поверхневими й ерозивними гастритами, виразковою хворобою шлунка й дванадцятипалої кишки

82

АНАЛІЗ І УЗАГАЛЬНЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ ДОСЛІДЖЕНЬ

89

ВИСНОВКИ

110

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

113

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

АТА - антитриптична активність
БА - N-бензоіл-L-аргінін
БАЕЕ - N-бензоїл-L-аргинін етиловий ефір
БАНФЕ - N-t-BOC-аланіл-р-нітрофініловий ефір
БАПНА - бензоіларгинін-р-нітроанілін
ВХДПК - виразкова хвороба дванадцятипалої кишки
ВХШ - виразкова хвороба шлунка
Екз - екзокриноцит
ЕПА - еластазоподібна активність
ІО - інгібіторна одиниця
КК келихоподібні клітини
КСІ - кислотостабільні інгібітори
Л лейкоцит
НПЗП - нестероїдні протизапальні препарати
ПК - повнокрів'я капілярів
ПОЛ - перекисне окислювання ліпідів
Сг секреторні гранули
СОШ слизова оболонка шлунку
ТПА - трипсиноподібна активність
ТТ травний тракт
ТХО - трихлороцтова кислота
цАМФ циклічний аденозин-3`,5`-монофосфат
цГМФ циклічний гуанозін-3`,5`-монофосфат
ЦНС - центральна нервова система
ЦОГ - циклооксигеназа
Cag - цитотоксин-асоційований ген
H. pylori - Helicobacter pylori
Ig - імуноглобулін
IL - інтерлeйкін
MMP - матрична металопротеїназа
PAR - протеїназ-активовані рецептори
TNF - фактор некрозу пухлини
Vac - вакуолізуючий цитотоксин
VEGF - судинний ендотеліальний фактор росту

ВСТУП

Виразкова хвороба шлунка та дванадцятипалої кишки (ВХШ та ВХДПК) залишається актуальною проблемою гастроентерології, оскільки в структурі захворюваності займає одне з перших місць і приводить до значного зниження працездатності й інвалідності хворих. Незважаючи на широкий арсенал сучасних діагностичних і лікарських засобів, які застосовуються для діагностики й лікування виразкової хвороби, відзначається висока частота розвитку різних ускладнень, що поєднуються зі схильністю до розвитку рецидивів захворювання й резистентністю до проведеної терапії [133]. Незважаючи на загальновизнану провідну роль інфікування Helicobacter pylori (H. pylori) в ульцерогенезі, виразкова хвороба шлунка й дванадцятипалої кишки є складним багатофакторним за патогенезом гастроентерологічним захворюванням, а багато які патогенетичні ланки ульцерогенезу залишаються дискутабельними й до кінця не вивченими [15, 72, 135].
Ключову роль в ульцерогенезі грають запальні зміни, які розвиваються в слизовій оболонці на втручання H. pylori і знижують її резистентність до впливу факторів пептичної агресії сприяють утворенню виразки [71, 137]. У розвитку неспецифічного запалення приймають участь гуморальні і клітинні механізми одним із ключових компонентів яких є нейтрофільні гранулоцити, що містять значну кількість лізосомальних протеїназ, які мають деструктивний потенціал [83, 101, 128, 241, 268]. Активація протеїназ визначає, у значній мірі, патогенез запального процесу, у тому числі в СОШ [177], а їх взаємодія із інгібіторами протеїназ визначає ступінь протеолітичної агресії в плані розвитку деструктивних змін в тканинах, що вони ушкоджують [226]. Розуміння ролі взаємодії компонентів протеїназ-інгібіторної системи служить важливою ланкою у з'ясуванні молекулярних основ патології [29, 70 100, 141].
Крім того, вивчення неспецифічних протеолітичних механізмів розвитку патології в системі травлення викликає інтерес у зв'язку з його насиченістю специфічними протеїназами, що беруть участь у процесах травлення.
Таким чином, складні й не до кінця вивчені механізми формування виразкових уражень системи травлення обґрунтовують необхідність удосконалювання діагностичних і лікувальних підходів на основі розкриття нових механізмів їхнього формування. Вивчення ролі місцевих неспецифічних протеолітичних механізмів у формуванні ульцерогенезу дозволить не тільки поліпшити якість діагностики, але проводити адекватний прогноз і профілактику цих порушень із розробкою надалі підходів до вдосконалювання терапії. Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами Робота виконана в рамках наукової тематики кафедри патологічної фізіології Кримського державного медичного університету ім. С. І. Георгієвського Розробка підходів для оцінки патогенетичної ролі тканинних протеїназ і їх інгібіторів при системних і локальних патологічних процесах”, номер державної реєстрації 0107U001255. Шифр теми 02/07. Здобувач є співвиконавцем теми.
Мета дослідження: Установити значення місцевих неспецифічних протеолітичних механізмів у розвитку виразкових уражень шлунку і дванадцятипалої кишки і розробити критерії діагностики й прогнозу їхнього розвитку.
Задачі дослідження:
1. Вивчити стан протеїназ-інгібіторної системи слизової оболонки шлунка й слизової оболонки кишечнику при експериментальному моделюванні виразкових ушкоджень травного тракту.
2. Порівняти стан компонентів протеїназ-інгібіторної системи та ультраструктурні зміни тканин шлунка при експериментальному моделюванні виразково-некротичних ушкоджень гастродуоденальної зони.
3. Визначити характер змін активності неспецифічних протеїназ шлункового соку у хворих з захворюваннями травного тракту.
4. Дослідити стан показників місцевого антипротеїназного захисту слизової оболонки гастродуоденальної зони у хворих з патологією шлунка й дванадцятипалої кишки.
5. Виявити діагностичне й прогностичне значення змін еластазоподібної активності шлункового соку для оцінки ступеня ушкодження слизової оболонки шлунка й дванадцятипалої кишки.
Об'єкт дослідження: експериментальні тварини з моделлю виразкової хвороби й хворі різних вікових груп з патологією гастродуоденальной зони.
Предмет дослідження: значення системи місцевих неспецифічних протеолітичних й антипротеолітичних механізмів у формуванні виразково-некротичних уражень травного тракту.
Методи дослідження біохімічні, морфологічні і статистичні.
Наукова новизна одержаних результатів. У результаті комплексного вивчення процесів протеолізу сироватки крові, шлункового змиву, супернатанту стравохідного відділу СОШ, супернатанту фундального відділу СОШ, кишкового змиву й супернатанту слизової оболонки тонкої кишки в експериментальних тварин, шлункового соку у хворих різних вікових груп з гастродуоденальною патологією, а також морфологічних змін у стінці шлунка й тонкої кишки виявлені нові патогенетичні аспекти, що спричиняють розвиток виразкової хвороби шлунка й дванадцятипалої кишки. Установлено, що дисбаланс у протеїназ-інгібіторній системі може бути одним з факторів, що призводить до формування виразкових уражень травного тракту.
Уперше встановлено, що механізми ушкодження слизової оболонки шлунка й дванадцятипалої кишки безпосередньо взаємозалежні з порушеннями в системі: неспецифічні протеїнази й інгібітори. Виявлено регіональні особливості в стані інгібіторів протеїназ у різних відділах травного тракту.
Показано, що фактором, який приводить до ушкодження слизової оболонки служить пригнічення місцевого антипротеїназного потенціалу при збільшенні активності неспецифічних протеїназ, у першу чергу еластазоподібної активності. Розроблений принципово новий підхід для вдосконалення діагностики ступеня ушкодження слизової оболонки шлунка й дванадцятипалої кишки у хворих з гастродуоденальною патологією.
Уперше встановлено, що механізми ушкодження слизової оболонки шлунка й дванадцятипалої кишки безпосередньо взаємозалежні з порушеннями в системі протеолізу та інгібіторів протеїназ. Виявлено, що дисбаланс протеїназ-інгібіторної системи відбувається не тільки на системному рівні - у сироватці крові, але й регіонально - у вмісті шлунка й дванадцятипалої кишки.
Практичне значення отриманих результатів. Отримані в ході досліджень дані розширюють уявлення про патогенез виразкової хвороби шлунка й дванадцятипалої кишки.
Показано доцільність визначення показників системи протеолізу й при захворюваннях гастродуоденальної зони. При оцінці ступеня ушкодження слизової оболонки гастродуоденальної зони варто проводити дослідження стану протеїназ-інгібіторної системи шлункового соку. Для визначення ступеня ефективності проведеної терапії на госпітальному етапі варто враховувати динаміку показників активності місцевого неспецифічного протеїназ-інгібіторного потенціалу шлункового соку. Зниження або збереження низького рівня інгібіторів протеїназ при високій активності неспецифічних протеолітичних ферментів варто вважати несприятливою ознакою для прогнозу.
Матеріали роботи використані в навчальному процесі кафедр патофізіології Кримського державного медичного університету ім. С. І. Георгієвського, Харківського національного медичного університету, Тернопільського державного медичного університету ім. І. Я.Горбачевського, Донецького національного медичного університету ім. М.Горького, Медичного інституту Сумського державного університету.
Особистий внесок здобувача. Автором самостійно проведено патентно-інформаційний пошук, аналіз актуальності і ступеня вивчення проблеми, визначено напрямки досліджень, сформульовано мета і задачі роботи, проведено огляд і аналіз літератури, визначено методологічні підходи, відпрацьовано моделі, у відповідності з якими проведені експериментальні дослідження, вивчено та узагальнені результати проведених досліджень, обґрунтовано наукові висновки і рекомендації для практичного використання одержаних результатів. Пріоритетність зазначених способів підтверджена деклараційним патентом України на корисну модель [115].
У роботі використані біохімічні й електронно-мікроскопічні методи, що вимагають спеціальної підготовки, тому дослідження зі застосуванням зазначених методик проведені при консультативній допомозі професорів В. З. Харченко, А. К.Загорулько. У наукових статтях, опублікованих у співавторстві, дисертантці належить отримання результатів й аналіз фактичного матеріалу, її участь була визначальною й складалась у бібліографічному пошуку, проведенні експериментальних досліджень, статистичній обробці, аналізі отриманих результатів і формулюванню висновків.
Апробація результатів дисертації. Результати досліджень повідомлені на: науково-практичній конференції Актуальні питання патофізіології” (Ялта, 2006р.), Міжнародній конференції молодих вчених Актуальні проблеми клінічної, експериментальної та профілактичної медицини” (Донецьк, 2007 р.), VI-их читаннях В. В. Підвисоцького (Одеса, 2007 р.), засіданні товариства патофізіологів Криму (Сімферополь, січень 2008 р.).
Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 8 праць, із них 5 статті у журналах і збірниках, які відповідають вимогам ВАК України та надруковані згідно вимог, даних у пункті 3 Постанови ВАК України від 15.01.2003р. за № 7-05/1, 3 з котрих моно авторські; 2 у матеріалах і тезах з’їздів, симпозіумів, наукових конференцій. Отримано 1 деклараційний патент України на корисну модель. Обсяг і структура дисертації. Дисертаційна робота складається із вступу, огляду літератури, матеріалів і методів дослідження, розділу власних досліджень, аналізу та узагальнення результатів, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел. Бібліографічний перелік містить 280 найменувань, із них 167 кирилицею й 113 латиницею. Текст викладено на 112 сторінках тексту, ілюстровано 14 таблицями, 7 графіками, 9 світловими і 12 електронними мікрофотографіями, 10 рисунками.

Список литературы

ВИСНОВКИ

У дисертаційній роботі приведені нові теоретичні узагальнення експериментальних і клінічних результатів дослідження й представлене нове розв'язання наукового завдання, що полягає у встановленні ролі змін місцевих неспецифічних протеїназ й їхніх інгібіторів у механізмах розвитку виразкових поразок шлунка й дванадцятипалої кишки. Наукова задача вирішена шляхом використання біохімічних і морфологічних методів дослідження. Отримані дані дозволяють уточнити й розкрити нові ланки патогенезу виразкової хвороби шлунка й виразкової хвороби дванадцятипалої кишки.
1. Моделювання гострої виразки шлунка у щурів супроводжується активацією системи протеолізу, що проявляється збільшенням трипсиноподібних й еластазоподібних протеїназ та зниженням місцевого антипротеїназного потенціалу шлунка. Найбільше збільшення даних показників у порівнянні з контролем спостерігаються при індометациновій виразці в супернатанті стравохідного відділу слизової оболонки шлунку (ЕПА в 2,6 рази р<0,001, ТПА в 1,6 рази) і кишковому змиві (ЕПА на 43,2% р<0,01, ТПА в 2,3 рази р<0,01), а при стресовій у шлунковому змиві (ЕПА в 3,9 рази р<0,05) і в супернатанті стравохідного відділу слизової оболонки шлунку (ЕПА в 2 рази р<0,001, ТПА в 3,7 рази), яке супроводжується зменшенням активності кислотостабільних інгібіторів у порівнянні з контролем у 7,3 рази (р<0,05) у супернатанті стравохідного відділу слизової оболонки шлунку й в 4,5 рази (р<0,05) у супернатанті слизової оболонки тонкої кишки.
2. Зміна місцевого неспецифічного протеїназ-інгібіторного потенціалу гастродуоденальної зони у експерименті супроводжувалося характерними для даної патології електронно-мікроскопічними змінами: порушенням нормальної структури епітеліального шару зі збільшенням кількості клітин запального ряду, лейкоцитарною інфільтрацією, порушенням структури головних і парієтальних екзокриноцитів, розростанням сполучної тканини в дні виразок. Указані ушкодження максимально виражені при індометациновій моделі гострої виразки шлунка, при якій відзначене найбільш виражене пригнічення кислотостабільних інгібіторів.
3. Запальні захворювання гастродуоденальної зони в клініці супроводжуються збільшенням активності місцевих неспецифічних протеїназ шлункового соку, із максимальним збільшенням еластазоподібної і трипсиноподібної активності у хворих із гіпертрофічним й ерозивним гастритом в порівнянні із пацієнтами без уражень слизової оболонки.
4. Розвиток запальних захворювань гастродуоденальної зони у хворих різних вікових груп приводять до зниження інгібіторного потенціалу неспецифічних протеїназ шлункового соку які синтезуються місцево - кислотостабільних інгібіторів на 75,1% (р<0,001) у дорослих при виразковій хворобі шлунка - і антитриптичної активності на 57,8% (р<0,001) у дітей при ерозивному гастриті. Розвитку виразкової хвороби шлунка сприяє декомпенсований стан протеїназ-інгібіторного балансу в шлунковому вмісті із пригніченням антипротеїназного потенціалу, а при відносно високому рівні інгібіторів протеїназ у шлунковому соці збільшується ризик розвитку виразкової хвороби дванадцятипалої кишки.
5. Рівень еластазоподібної активності шлункового соку являється ефективним критерієм діагностики й прогнозування виразкових ушкоджень травного тракту. Підвищення еластазоподібної активності шлункового соку в 1,5 рази в порівнянні з контролем говорить про наявність поверхневого гастриту й гастродуоденіту з низькою ймовірністю розвитку виразкової хвороби шлунка й виразкової хвороби дванадцятипалої кишки, в 2 рази ерозивного гастриту й гастродуоденіту із середнім ступенем імовірності розвитку виразкової хвороби шлунка й виразкової хвороби дванадцятипалої кишки, а при значенні перевищуючий контроль в 3 рази й більше високий ступінь імовірності розвитку виразкової хвороби шлунка й виразкової хвороби дванадцятипалої кишки.

СПИСОК ВИКОРИСТАННОЇ ЛІТЕРАТУРИ
1. Акбашева О. Е. Фенотипы б1-протеиназного ингибитора и активность протеолитических ферментов плазмы крови при язвенной болезни / О. Е. Акбашева, Е. В. Пехтерева, Т. М Скороходова // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2001. № 2. С. 4446.
2. Активность катепсина D в сыворотке крови при некоторых заболеваниях желудка / П. А. Кольцов, О. В. Казаков, Н. П. Пантюхина [и др.] // Клин. медицина. - 1982. Т. LX, № 12. С. 7375.
3. Активность протеиназ и α-1-антитрипсина в тканях при эмоциональном стрессе у кроликов / Л. М.Тарасенко, В. Ф.Гребенникова, В. В. Тарасенко [и др.] // Физиол. журн. 1992. Т.38, №1. С. 115117.
4. Активность протеиназ гранулоцитов и уровень кислотостабильных ингибиторов протеиназ в бронхо-альвеолярном секрете детей с бронхопатиями различной этиологии / О. Г.Оглоблина, Л. В.Платонова, Л. В.Мясникова [и др.] // Вопросы мед. химии. 1980. №3. С.387392.
5. б1-ингибитор протеиназ: Характеристика биохимических и биологических свойств и определение уровня при различных заболеваниях (обзор литературы, собственные наблюдения) / Т. С. Котова, В. Ю. Басис, О. И. Атовмян [и др.] // Терапевтический архив-1986. Т.LV111, № 4. С. 7783.
6. Амиров Н. Ш. Взаимодействие различных систем протеаз в развитии язвенных поражений слизистой оболочки желудка / Н. Ш. Амиров, Н. И. Белостоцкий // Пат. физиол. и эксперим. терапия. 1984.- № 2. С. 4750.
7. Амиров Н. Ш. Активность лизосомальных ферментов слизистой оболочки желудка у крыс при эксперементальном язвеобразовании / Н. Ш. Амиров, Н. И. Белостоцкий // Бюл. эксперим. биол. и мед. 1987. Т. СIV, № 10. С. 445448.
8. Анисимова Л. В. Local nonspecific poteinase-inhibitory potential in experimental stressful ulcers of gastro-intestinal mucosa /Л. В. Анисимова // Таврический медико-биологический вестник. 2007. Т. 10, № 3. С. 112114.
9. Анисимова Л. В. Активация местных неспецифических протеолитических ферментов при моделировании язвенных поражений желудочно-кишечного тракта /Л. В. Анисимова // Проблемы, достижения и перспективы развития медико-биологических наук и практического здравоохранения: Тр. Крым. гос. мед. ун-та им. С. И. Георгиевского. 2006. Т. 142, Ч. 3. С. 710.
10. Анисимова Л. В. Дисбаланс протеїназ-інгібіторної системи в розвитку пептичнї виразки шлунку (експериментально-клінічне дослідження) /Л. В. Анисимова // Матеріали міжнародної конференції молодих вчених Актуальні проблеми клінічної, експериментальної та профілактичної медицини” Донецьк, 2007. С. 139.
11. Анисимова Л. В. Протеиназ-ингибиторный потенциал при моделировании экспериментальной НПВП-гастропатии /Л. В. Анисимова // VI-ті читання В.В.Підвисоцького: Бюлетень матер. наук. конф. Одеса, 2007. С. 46.
12. Анисимова Л. В. Состояние местной неспецифической протеиназ-ингибиторной системы при экспериментальной язве слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта // Архив клинической и экспериментальной медицины. 2006. Т. 15, №. 2 С. 141144
13. Анисимова Л. В. Стан місцевого неспецифічного протеїназ-інгібіторного потенціалу при патології слизової оболонки шлунку / Л. В. Анисимова, А. В. Кубишкін, І. О. Бабіч // Лікарська справа. Врачебное дело. 2007. № 4. С.6265.
14. Антиоксидантные компоненты эритроцитов и пищеварительных секретов при гастродуоденальной патологии у детей / И. А. Переслегина, Е. А. Жукова, Л. А. Беленцова [и др.] // Вопр. мед.химии.- 1993. Т. 39, № 2. С. 4548.
15. Аруин Л. И. Апоптоз в механизме поражений желудка, обусловленных влиянием Helicobacter pylori /Л. И. Аруин // Рос.журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 1998. № 2. С. 2630.
16. Аруин Л. И. Helicobacter pylori и хронизация гастродуоденальных язв /Л. И. Аруин // Клин.медицина. 2000. № 3. С. 6064.
17. Балашова Т. Ф. Протеолитическая функция желудка и поджелудочной железы у детей с хроническими заболеваниями органов пищеварения / Т. Ф. Балашова, Н. А. Литвинова // Вопр.охр.материн. и детства. 1983. Т. 28, № 3. С. 1921.
18. Белова Л. А. Биохимия процессов воспаления и поражения сосудов. Роль нейтрофилов /Л. А. Белова // Биохимия. 1997. Т.62, № 6. С.659668.
19. Белоусов Ю. В. Функциональные секреторно-двигательные заболевания желудка (функциональная диспепсия) у детей: вопросы дефиниции / Ю. В. Белоусов // Врачебная практика. 2001. № 3. С. 48
20. Білоусов Ю. В. Ефективнисть препарату Смекта” в терапії ерозивного гастродуодениту у дітей / Ю. В. Білоусов, О. Б. Ганзій // Педіатрія, акушерство та гінекологія. 1998. № 3. С. 4951.
21. Богадельников И. В. Современные представления о роли ферментов протеолиза и их ингибиторов при острой бронхолегочной патологи / И. В. Богадельников, В. А. Проценко, В. Е. Егорычев // Вопр. охр. материн. и детства. 1987. Т. 21, № 8. С. 55.
22. Борисенко М. И. Изменения ультраструктуры слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки под влиянием хронического очага инфекции в носоглотке / М. И. Борисенко, Ю. Б. Чайковський // Арх.патологии. 1983. Т. 45, № 1. С. 9394.
23. Борисенко М. І. Патогенез та лікування хронічних захворювань гастродуоденальної зони у дітей з хронічною вогнищевою інфекцією глотки / М. І. Борисенко // Актуальні проблеми дитячої гастроентерології: Тези доп.наук.-практ.конф. України, Тернопіль 2728 жовтня 1992 р. Тернопіль, 1992. С. 89.
24. Бородинская И. Н. Методы определения активности протеолитических ферментов / И. Н. Бородинская // Укр. биох. журнал. 1988. Т. 60, № 2. С. 105119.
25. Боцюк Н. Є. Кровообіг і функциія шлунка та дванадцатипалої кишки у дітей з гастродуоденітами / Н. Є. Боцюк // Педіатрія, акушерство та гінекологія. 1997. № 3. С. 3637.
26. Вагапова Л. Б. Состояние системы эластаза ингибиторы при сепсисе у новорожденных / Л. Б. Вагапова //Вопр. охр. материн. и детства. - 1987. Т.32, №11. С.6567.
27. Василенко В. Х. Язвенная болезнь (современные представления о патогенезе, диагностике, лечении) / Василенко В. Х., Гребенев А. Л., Шептулин А. А. М.:Медицина, 1987. 288 с.
28. Василюк В. В. Ультраструктурные изменения слизистой оболочки желудка у больных язвенной болезнью / В. В. Василюк, В. Н. Василюк / / Матер. IV Всесоюз. сьезда гастроэнтерол., М.-Л. 17-20 октября 1990.- М.-Л., 1990. - Т. 1. - С. 172 - 173.
29. Веремеенко К. Н. Протеолитические ферменты и их ингибиторы. Новые области применения в клинике / К. Н. Веремеенко // Лікарська справа. Врачебное дело. 1994. № 1. С. 813.
30. ВеремеенкоК. Н. Протеолиз в норме и патологи / Веремеенко К. Н., Головобородько О. П., Кизим А. И. К.: Здоров'я, 1988. 200 с.
31. Веремеенко К. Н. Протеолитические ферменты и их ингибиторы при бронхолегочных заболеваниях / К. Н. Веремеенко, А. И. Кизим // Лікарська справа. Врачебное дело. 1985. № 7. С. 34 38.
32. Веремеенко К. Н. Защитные антипротеазные белки крови и перспективы их использования в отоларингологии / К. Н. Веремеенко, А. И. Кизим // Журн. ушн., нос. и горл. болезней. 1992. № ¾. С. 4955.
33. Веремеенко К. Н. α2 макроглобулин: структура, физиологическая роль и клиническое значение / К. Н. Веремеенко, А. И. Кизим, В. Е. Досенко / / Лаб.диагностика. 2000. № 2. С. 39.
34. Влияние полиэнзимных препаратов на фибриноген и фибрин /К. Н. Веремеенко, В. Н. Коваленко, А. И. Кизим [и др.] //Укр.кардіол. журн.1999.№2. С.4650.
35. Воспалительный и иммунный ответы слизистой оболочки желудка на Helicobacter pylori при язвенной болезни / В. Д. Пасечников, Е. А. Машенцева, Н. В. Журбина [и др.] // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 1998. № 3. С. 4145.
36. Гершман Г. Б. Эзофагогастродуоденоскопия при диспансеризации детей с гастродуоденальной патологией / Гершман Г. Б., Боксер В. О. // Патология системы пищеварения у детей: Респ.сб.науч.тр. / [под ред. проф. Савельевой Л. А.]. М.: МОНИКИ им. Владимирского М.Ф. 1988. С. 70 75.
37. Гоженко А. И. Особенности этиологии и патогенезе экспериментальных иммобилизационных язв у крыс / А. И. Гоженко, А. А. Авраменко, С. Н. Смоляков // Проблемы, достижения и перспективы развития медико-биологических наук и практического здравоохранения: Тр. Крым. гос. мед. ун-та им. С.И. Георгиевского.- 2001. Т. 137, Ч. 3. С. 1721.
38. Голубчиков М. В. Статистичний огляд захворюваності населення України на хвороби органів травлення / М. В. Голубчиков // Сучасна гастроентерол. і гепатол. 2000. № 1. С. 1720.
39. Горшков В. А. Соотношение кислотности и протеолиза в желудке в естественных условиях пищеварения при разном функциональном состоянии главных желез / В. А. Горшков // Проблемы гастроэнтерол.- 1992. № 1(6). С. 2429.
40. ГуринА. В. Ингибиторы протеиназ и цитокины крови в механизмах гипертермии при стрессе / Гурин А. В. Минск, 2003. 124 с.
41. Данилова Т. Г. Состояние некоторых показателей протеиназно-ингибиторной системы крови и синовиальной жидкости при ревматоидном артрите / Т. Г. Данилова, Л. В. Платонова, Т. С. Пасхина // Вопр.мед.химии. 1993. Т. 39, № 3. С. 4043.
42. Действие металлопротеазы Legionella pheumophila на некоторые белки сыворотки крови человека. Расщепление a1-антитрипсина и кислотостабильного ингибитора сериновых протеиназ / С. В.Гульник, Г. Феохарус, Н. В. Варченко [и др.] // Вопр. мед. химии. 1991. Т. 37, № 3. С. 1417.
43. Денисов М. Ю. Практическая гастроэнтерология для педиатра /Денисов М. Ю. М.: Издатель Мокеев, 2000. 296с.
44. Дехтярева И. И. Язвенная болезнь / И. И. Дехтярева, Н. В. Харченко.-К.: Здоров'я, 1996. 330 с.
45. Доценко В. Л. Выявление лейкоцитарной эластазы человека из комплекса с плазменным a1-протеазным ингибитором по ее энзиматической активности с синтетическим субстратом / В. Л. Доценко, Е. А. Нешкова, Г. А. Яровая // Вопр.мед.химии. 1994. Т. 40, № 3. С. 2025.
46. Енохович В. А. Содержание ШИК-положительных веществ в желудочном соке больных хроническим гастритом, гастродуоденитом, язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки / В. А. Енохович, А. В. Ходыкин, А. Ф. Уланова // Лаб.дело. 1984. № 12. С. 723725.
47. Європейська конвенція про захист хребетних тварин, що використовуються для дослідних та інших наукових цілей. Страсбург, 18 березня 1986 року: [Збірка договорів Ради Європи: Українська версія / пер. та ред. Є. М. Вишневський]. — К. : Парламентське видавництво, 2000. — 654 с.
48. Жукова Е. А. Показатели перекисного окисления липидов при язвенной болезни двенадцатиперсной кишки и хроническом гастродуодените у детей / Е. А. Жукова, Л. А. Каптерова, И. А. Переслегина // Педиатрия. 1989. № 8. С. 1518.
49. Завадяк М .И. О связи язвенной болезни двенадцатиперстной кишки и гастродуоденита с хронической стафилококковой болезни / М. И. Завадяк // Лікарська справа. Врачебное дело. 1993. № 56. С. 65 69.
50. Зокиров Н. З. Роль Helicobacter pylori в гастродуоденальной патологии детского возраста / Н. З. Зокиров // Педиатрия. 1998. № 1. С. 7681.
51. Иванова Л. Н. Патология пищеварительной системы в условиях экологического прессинга / Иванова Л. Н. Луганськ: Изд-во ЛГМУ.- 2000. № 4. С. 13 15.
52. Иванова Т. Н. Активность лизосомальных ферментов в изолированном перфузируемом сердце крыс в условиях обратимой ишемии и постишемической реперфузии на фоне введения дибутирил-ц АМФ и изопротеренола / Т. Н. Иванова, Э. Д. Полякова, А. И. Иванов // Вопр. мед. химии. 1990. Т. 36, № 6. С. 2832.
53. Исаков В. А. Хеликобактериоз / В. А. Исаков, И. В. Домарадский. - М., 2003. 180 с.
54. Исследование системы антиокислительной защиты и активности лизосомальных гидролаз в слизистой оболочке желудка при язвенной болезни / И. Р. Бияшева, Г. Ю. Мальцев, В. В. Пустовойтов [и др.] // Вопр. мед.химии. 1991. Т. 37, № 3. С. 58 59.
55. Каминская Г. О. Активность a1-антитрипсина, a2-макроглобулина и экскреция метаболитов соединительной ткани у больных туберкулезом легких / Г. О. Каминская, Т. А. Муминов, Н. Л. Жукова // Терапевт.архив. 1986. Т. LVIII, № 4. С. 110 113.
56. Карягина И. Ю. Использование метода комплексного определения активности трипсиноподобных протеаз a1-антитрипсина и a2-макроглобулина в гастроэнтерологической клинике / И. Ю. Карягина, Р. А. Заремский, М. Д. Балябина // Лаб. дело. 1990. № 2. С. 10 13.
57. Кильдиярова Р. Р. О состоянии сиало- и фукосодержащих соединений при хроническом гастродуодените у детей / Р. Р. Кильдиярова, П. Н. Шараев // Пат. физиол. и эксперим. терапия. 1997. № 4. С. 13 15.
58. Клиническое исследование активности протеиназ полиморфноядерных лейкоцитов и их ингибиторов в бронхиальном секрете детей, больных хронической пневмонией / Р. М. Харькова, О. Г. Оглобина, Н. Н. Розинова и др. // Вопр.охр. материн.и детства. 1982. Т. 27, № 11. С. 25 29.
59. КокряковВ. Н. Катионные белки лизосом нейтрофильных гранулоцитов при фагоцитозе и воспалении / В. Н. Кокраяков //Вопр. мед. химии. 1990. Т.36, № 6.С.1316.
60. Комарова Л. Г. Значение простогландина Е2, арахидоновой кислоты и цАМФ слюны в патогенезе и диагностике язвенной болезни двенадцатиперстной кишки у детей / Л. Г. Комарова, Л. В. Коркоташвили, И. Р. Мочалова // Педиатрия. 1994. № 1. С. 18 20.
61. Комптон К. К. Гастрит: новое в патоморфологической классификации и диагностике / К. К. Комптон // Рос.журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 1998. № 3. С. 8490.
62. Конюхов А. В. Функционально-морфологическое состояние желудка у больных с хроническим заболеванием гастродуоденальной системы / А. В. Конюхов // Вопр.охр. материн.и детства. 1986. № 2. С. 79.
63. Коровин Б. Ф. Циклазная система лизосомальных ферменов в норме и при патологии // Вестн. АМН СССР.- 1982.- № 9.- С. 69-74.
64. Коротько Г. Г. Функциональные и морфологические аспекты язвенной болезни / Г. Г. Коротько, Л. А. Фаустов. - Краснодар, 2002 173 с.
65. Корякина Л. А. Влияние центрального введения серотонина на нейрогенные повреждения слизистой оболочки желудка, вызванные хроническим социальным стрессом у инбердных мышей/Л. А. Кокрякин // Рос. физиологич. журн. им.И. М.Сеченова. 1999. Т.85, № 3. С. 454461.
66. КринскаяА. В. Количественное определение калликреина и калликреиногена в сыворотке (плазме) крови человека / А. В. Кринская, Т. С. Пасхина // Современные методы биохимии. М.:Медицина, 1977. С. 163170.
67. Крылов А. А. Язвенная болезнь: особенности клиники, диагностики и лечения в зависимости от локализации язвы / А. А. Крылов // Клин.медицина. 1991. Т.69, № 38. С. 7073.
68. Кубышкин А. В. Взаимодействие и регуляция процессов протеолиза и свободнорадикального окисления при воспалительных заболеваниях легких: диссдокт.мед.наук: 14.03.04 / Кубышкин Анатолий Владимирович Симферополь, 1994. 316 с.
69. Кубышкин А. В. Состояние неспецифического протеиназ-ингибиторного потенциала у больных с воспалительными и язвенно-некротическими заболеваниями желудка и двенадцатиперстной кишки А.В. Кубышкин, Л.В. Анисимова // Український медичний альманах.- 2007. Т.10, № 4. С. 8386.
70. Кубышкин А. В. Эластолитическая активность боронхоальвеолярного лаваша при моделировании воспалительного процесса в легких / А. В. Кубышкин, И. И. Фомочкина // Укр. біохім. журн. 2008. Т.80, №1. С.8995
71. Лапина Т. Л. Язвенная болезнь: новые факты новые вопросы / Т. Л. Лапина // Арх. патологии. 1998. Т.60, № 3. С.6367.
72. Липатникова А. С. Особенности иммунного статуса у больных с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки / А. С. Липатникова // Загальна патологія та патологічна фізіологія. 2007. Т.1, №2, додаток Б. С. 3437
73. Логунов К. В. Патофизиология желудочных язв / К. В. Логунов // Пат. физиол. и эксперим.терапия. 1997. №4. С. 3740.
74. Локшина Л. А. Протеолитические ферменты в процессинге белков / Л.А. Локшина, В.С. Былинкина // Успехи соврем. биол. 1990. Т.109, №2. С. 219237.
75. Локшина Л. А. Роль лизосомальных протеиназ в деструкции ткани / Л.А. Локшина, Н.И. Соловьева, В.Н. Орехович // Вопр. мед. химии. 1987. Т.33, №5. С. 3843.
76. Лызлова С. Н. Лизосомальные белки нейтрофилов факторы антимикробной защиты клеток / С. Н. Лызлова // Вопр. мед. химии. 1987. Т.33, №5. С. 4348.
77. Маев И. В. Диагностика и лечение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки / И. В. Маев, Е. С. Вьючнова. М., 2003. 203 с.
78. Мазинг Ю. А. Функциональная морфология катионных белков лизосом нейтрофильных гранулоцитов / Ю. А. Мазинг // Вопр. мед. химии.- 1990. Т.36, №6. С. 810.
79. Мазурин А. В. Ингибиторы протеолитических ферментов крови у детей с заболеваниями желудка и двенадцатиперстной кишки / А. В. Мазурин, Г. К. Гуляев, А. М. Запруднов // Вопр. охр. материн. и детства. 1981. Т.26, № 7. С. 2429.
80. Малов Ю. С. Некоторые аспекты этиологии и патогенеза язвенной болезни / Ю. С. Малов // Клин. медицина. 1993. Т.71, №1. С. 5561.
81. Малов Ю. С. Дефицит бикарбонатов и язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки / Ю. С. Малов, А. Н. Куликов // Терапевт. архив. 1998. № 2. С. 2832.
82. Маянский Д. Н. Взаимодействие лейкоцитов с эндотелием сосудов /Д. Н. Маянский // Успехи соврем. биол. 1988. Т.106, № 215. С. 290305.
83. Маянский Д. Н. Лизосомальные ферменты фагоцитирующих клеток в патогенезе воспаления / Д. Н. Маянский, Д. Д. Цырендоржиев, С. А. Рупакова // Вопр. мед. химии. 1987. Т. 33, № 5. С. 4852.
84. Местный иммунитет при геликобактериозном гастрите у подростков / Ю. А. Изачик, А. И. Хавкин, И. Я. Миху [и др.] // Педиатрия. 1994. № 1. С. 1517.
85. Мешалкин Е. Н. Трипсинемия в реакции организма на повреждение / Мешалкин Е. Н., Сергиевский В. С., Суворинов А. В. Новосибирск: Наука. 1982. 81 с.
86. Микаелян Э. М. Регуляция антиоксидантами перекисного окисления липидов в эритроцитарных мембранах при стрессе / Э. М. Микаелян, Е. А. Мелик-агаева, В. Г. Мхитарян // Ж. экспер. и клин. мед. АН Арм. ССР. 1984. №3. С. 217 222.
87. Мирошниченко В. П. Определение протеолитической и антипротеолитической активности желчи / В. П. Мирошниченко, П. С. Аршинов // Лаб. дело. 1989. № 5. С. 55 57.
88. Мощич П. С. Роль хронічних вогнищ інфекціі носоглотки у розвитку хронічного гастродуоденіту / П. С. Мощич, М. Г. Борисенко, Ю. Б. Чайковський // Педіатрія, акушерство та гінекологія. 1987. № 4. С. 13 16.
89. Мурашов Б. Ф. Метод определения и диагностическое значение эластазы желудочного сока / Б. Ф. Мурашов, М. А. Осадчук // Лаб. дело. 1985. № 2. С. 107109.
90. Мухин Н. А. Основы клинической диагностики внутренних болезней (пропедевтика): учебник [для студ высш. уч. завед.] / Н. А. Мухин, В. С. Моисеев. - М.: Медицина, 1997. 464 с.
91. НартиковаВ. Ф. Очистка и свойства кислотостабильного ингибитора трипсина из сыворотки крови кролика / В. Ф. Нартикова, Т. С. Пасхина // Биохимия. 1969. №2. С. 282292.
92. НартиковаВ. Ф. Определение антитриптической активности в сыворотке крови человека / В. Ф. Нартикова, Т. С. Пасхина // Современные методы в биохимии. М.: Медицина, 1977. С. 188 1