ВІСЦЕРАЛЬНІ ФУНКЦІЇ ОРГАНІЗМУ НА РІЗНИХ СТАДІЯХ ЕСТРАЛЬНОГО ЦИКЛУ, ПРИ ГОНАДНІЙ НЕДОСТАТНОСТІ та ЇЇ КОРЕКЦІЇ : Висцеральная функции организма На разных стадиях эстрального цикла, ПРИ гонадная НЕДОСТАТОЧНОСТИ и ее коррекция

Краткое описание

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ
ДОНЕЦЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ
ім. М. ГОРЬКОГО

На правах рукопису

КОНОПЛЯНКО ВАДИМ ОЛЕКСАНДРОВИЧ

УДК. 591.147.8 + 591.147.6 + 591.112]:599.323.4.084.1

ВІСЦЕРАЛЬНІ ФУНКЦІЇ ОРГАНІЗМУ
НА РІЗНИХ СТАДІЯХ ЕСТРАЛЬНОГО ЦИКЛУ,
ПРИ ГОНАДНІЙ НЕДОСТАТНОСТІ
та ЇЇ КОРЕКЦІЇ

14.03.03 нормальна фізіологія

Дисертація
на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук

Науковий керівник:
Кравцов Павло Якович
д.мед.н., професор

Донецьк 2008

ЗМІСТ

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ 4
ВСТУП 5
РОЗДІЛ 1 ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ 13
1.1. Механізми розвитку фізіологічних і хірургічних
гіпоестрогенних станів 13
1.1.1. Старіння організму, фізіологічна гіпоестрогенія 13
1.1.2. Хірургічна гіпоестрогенія, її особливості 17
1.1.3. Подібність окремих аспектів фізіологічних і хірургічних
гіпоестрогенних станів 20
1.2. Основні принципи корекції гонадонедостатніх станів 23
1.2.1. Замісна гормональна терапія 23
1.2.2. Клітинна й тканинна трансплантація оваріальної тканини 25
1.3. Особливості реакції організму на фізіологічне навантаження 29
1.3.1. Механізми розвитку реакції інтактних організмів на фізіологічне навантаження 29
1.3.2. Статеві особливості реакції організму на
фізіологічне навантаження 32
РОЗДІЛ 2 МАТЕРІАЛИ Й МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕНЬ 40
2.1. Утримання лабораторних тварин 40
2.2. Принципи формування експериментальних груп 41
2.3. Біохімічний моніторинг 42
2.4. Реакція на фізіологічне навантаження 43
РОЗДІЛ 3 РЕЗУЛЬТАТИ ДОСЛІДЖЕНЬ 46
3.1. Зміни клітинного складу вагінального вмісту в експериментальних тварин 46
3.2. Зміни вмісту деяких статевих гормонів у периферичній крові експериментальних тварин 49
3.3. Зміни частоти серцевих скорочень при формуванні відповіді на введення ізопропілнорадреналіну 64
3.3.1. Зміни частоти серцевих скорочень при формуванні відповіді на фізіологічне навантаження в інтактних тварин 64
3.3.2. Зміни частоти серцевих скорочень при формуванні відповіді на фізіологічне навантаження в експериментальних тварин 68
3.4. Зміни ректальної температури при формуванні відповіді на введення ізопропілнорадреналіну 74
3.4.1. Зміни ректальної температури при формуванні відповіді на введення ізопропілнорадреналіну в інтактних тварин 74
3.4.2. Зміни ректальної температури при формуванні відповіді на введення ізопропілнорадреналіну в експериментальних тварин 79
3.5. Особливості формування залежності між змінами ЧСС і ректальної температури 84
РОЗДІЛ 4 Аналіз і узагальнення результатів дослідження 87
4.1. Особливості зміни деяких параметрів оваріального й естрального циклів в інтактних та експериментальних тварин 87
4.2. Особливості формування відповіді на фізіологічне навантаження з боку серцевої системи в інтактних і експериментальних тварин 94
4.3. Особливості формування відповіді на фізіологічне навантаження з боку терморегуляторної системи в інтактних і експериментальних тварин 117
ВИСНОВКИ 132
СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ 134
ДОДАТОК А АКТИ ВПРОВАДЖЕНЬ 165

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

АГ артеріальна гіпертензія
ДонНМУ Донецький національний медичний університет
ЕДТА етилендіамінтетраоцтовий альдегід
ЕСК ембріональні стовбурні клітини
ЗГТ замісна гормональна терапія
ІМ інфаркт міокарда
ІХС ішемічна хвороба серця
ЛГ лютеїнізуючий гормон
ЛПВГ ліпопротеїни високої густини
ЛПНГ ліпопротеїни низької густини
РГ рилізинг гормон
ССГ секс стероїд єднальний глобулін
ССЗ серцево-судинні захворювання
ССС серцево-судинна система
СТГ соматотропний гормон
СХЯ супрахіазматичні ядра
ТТГ тиреотропний гормон
ФСГ фолікулостимулюючий гормон
ЦНДЛ Центральна науково-дослідна лабораторія
ЦНС центральна нервова система
ЧСС частота серцевих скорочень
.

ВСТУП

Актуальність теми. Відомо, що жіночі особини в репродуктивному періоді забезпечені унікальним захисним механізмом, який убезпечує їх від серцевих недуг, підвищуючи поріг ураження судин і міокарда. Це до певної міри справедливо і для людини, і для тварин. В процесі клінічних спостережень помічено, що близько половини летальних випадків припадає саме на наслідки кардіоваскулярних розладів. Диференціювання цих випадків за статевою ознакою показує істотні (до 80%) переваги в групі ризику розвитку серцево-судинних захворювань чоловіків [1]. Привілейоване положення жінок стосовно серцево-судинних захворювань (ССЗ) обмежене в часі. Перехід до стану менопаузи, тобто вгасання секреторної активності гонад або хірургічне вимкнення яєчників стирає ці відмінності, і рівень смертності в осіб старших вікових груп стає однаково високим як для чоловіків, так і для жінок [2, 3]. Причиною ж, очевидно, є еволюційно обумовлені процеси, що відбуваються в гіпоталамо гіпофізарно гонадній системі, які й призводять, насамперед, до дефіциту жіночих статевих гормонів [4]. Це, в свою чергу, ініціює вторинні зміни, які спричиняють зниження порогу ураження міокарда й судин [5].
З’ясуванню механізмів розвитку таких змін у чутливості серцево-судинної системи (ССС) до ушкоджувальної дії ендо й екзогенних факторів присвячені експериментальні дослідження й клінічні спостереження багатьох учених. В остаточному підсумку всі вчені, котрі працюють у цьому напрямку, вирішують одне завдання зниження ризику виникнення ССЗ при розвитку гонадонедостатніх станів.
На разі пропонуються різні способи розв’язання даної проблеми від екзогенного введення статевих гормонів або їхніх попередників, до трансплантації оваріальної тканини або цілих яєчників [6, 7, 8, 9, 10].
Якими б не були способи корекції гонадонедостатніх станів, необхідна якісна оцінка всіх викликаних ними змін в організмі пацієнта. Особливо це стосується тих параметрів, за якими гіпоестрогенні стани відносять до групи ризику, а саме за здатністю чинити кардіопротекторну дію, і зокрема, сприяти формуванню адекватної відповіді з боку ССС на зовнішні й внутрішні подразники. При цьому, дотепер пріоритетними показниками ступеня нормалізації функціональної активності органів і систем жіночого організму при різних варіантах корекції вважають лише параметри, що характеризують обмінні процеси (здебільшого в кістковій і жировій тканинах), зміни співвідношення вмісту ліпідів різної густини, холестерину, глюкози, вираженість нейроендокринних процесів, а також психоемоційні зміни [11, 12].
Досліджувані параметри серцево судинної діяльності переважно складаються зі спостережень за частотою припливів, температурою тіла тощо. Досліджень, присвячених аналізу змін у функціональній активності серця, явно недостатньо. Можливо, відсутність інтересу у сучасних дослідників до цього питання пов’язана зі спостереженнями, які свідчать про те, що істотних змін у зовнішніх проявах серцевої діяльності після оваріектомії не спостерігається [11]. На нашу думку, поясненням цьому є проведення стандартних досліджень у стані спокою, що не дає змоги виявити трансформацію серцевого ритму при формуванні реакції організму на фізіологічне навантаження.
У сучасній системі оцінок адекватності тих або інших способів корекції гонадонедостатніх станів існує певний парадокс. З одного боку декларується відсутність змін частоти серцевих скорочень (ЧСС) після оваріектомії [11], а з іншого реально спостерігається збільшення частоти летальних наслідків від кардіоваскулярних розладів після зазначеного втручання [9]. Останні, до речі, прийнято пояснювати зниженням стійкості серцево-судинної системи (ССС) до ушкоджувальної дії стресу [11].
Перше широке клінічне дослідження впливу статевих гормонів на серцево-судинну систему було проведено в 1985 році серед американських медичних сестер. За його результатами встановлено зниження ризику серцевих приступів на 50% після застосування естрогену. В 1991 році з метою вивчення комплексного впливу статевих гормонів на серце було засновано так звану Ініціативу «Жіноче здоров'я». В 2002 році Національний інститут здоров'я США призупинив роботу цього проекту, як припускають, у зв'язку зі збільшенням ризику серцевих захворювань в учасників досліджень. Як серед учених, що працювали над проектом, так і серед незалежних спостерігачів, це рішення викликало неоднозначну реакцію [13]. Уже на початок 2003 року з'явилися дані, що свідчать про зниження ССЗ у деяких груп жінок, котрі брали участь у роботі проекту, на 11%. В 2004 році Національний інститут здоров'я США призупинив роботу другого проекту, завдання якого полягало у вивченні впливу естрогенів на ризик розвитку ССЗ і раку молочної залози. В 2006 2007 роках аналіз даних Ініціативи «Жіноче здоров'я» показав зниження на 30% летальних наслідків від ССЗ у жінок, котрі приймали естроген [14].
Звертає на себе увагу факт відсутності в сучасній літературі одностайної думки як про вміст основних гормонів у процесі розвитку хірургічної та фізіологічної менопауз [15], так і достатню для їхньої нормалізації кількість екзогенних естрогенів [16].
Тому, з нашої точки зору, у даній ситуації доцільним є проведення досліджень по виявленню гонадозалежних змін у функціонуванні серцево-судинної системи на тваринах. Це дозволить не тільки зіставити існуючі клінічні спостереження з експериментальними даними про вплив на серцеву діяльність гонадонедостатніх станів у спокої, але й вивчити особливості реакції з боку ССС при фізіологічному навантаженні, що досить складно при роботі з людьми.
Більше того, експериментальні дослідження, в яких реакція ССС на навантаження зіставляється з циклічними змінами функціональної активності гонад у нормі з явищами, що розвиваються внаслідок оваріектомії, а також після застосування різних варіантів корекції гонадонедостатніх станів, можуть сприяти формуванню принципово нового підходу до оцінки результатів застосування тих або інших варіантів корекції проявів гіпофункції жіночих статевих залоз.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконувалась як фрагмент науково-дослідницької роботи МОЗ України "Вивчення можливості застосування трансплантації культур фетальних та ембріональних нервових, нейроендокринних клітин і тканин для корекції порушень нервової системи" (МК 01.01.03. Державний реєстраційний номер 0100U006372). Автор брав участь у плануванні і виконанні основних етапів НДР, відповідав за виконання фрагмента роботи, пов’язаного з тестуванням реакції кількох показників функціонування вісцеральних систем організмів, що досліджувались, на дію фізіологічного навантаження різної сили. Тему дисертації та наукового керівника затверджено на засіданні Вченої ради Донецького державного медичного університету ім. М.Горького 19 жовтня 2006 року, протокол №7.

Мета дослідження: виявити динаміку деяких вісцеральних функцій організму на різних стадіях естрального циклу при розвитку гонадонедостатніх станів та різних способах їх корекції у самиць щурів.

Для досягнення мети поставлені такі завдання:
1. Виявити залежність реакції серцево-судинної системи від стадій статевого циклу в стандартних умовах і при фізіологічному навантаженні.
2. Виявити особливості реакції серцево-судинної системи на фізіологічне навантаження при формуванні посткастраційного синдрому.
3. З’ясувати особливості формування реакції серцево-судинної системи оваріектомованих тварин при різних способах корекції гонадонедостатніх станів у стандартних умовах і при навантаженні ізопропілнорадреналіном.
4. Провести порівняльний аналіз між досліджуваними параметрами функціональної активності серцево-судинної системи: частотою серцевих скорочень і ректальною температурою як у нормі, так і в умовах навантаження ізопропілнорадреналіном.

Об’єкт дослідження: вісцеральні функції організму щурів при змінах статевого статусу.

Предмет дослідження: частота серцевих скорочень, ректальна температура, естральні цикли, вміст статевих гормонів в периферичній крові.

Методи дослідження: для контролю періодичності стадій естрального циклу використовувалися морфологічні обстеження піхвових мазків. Моделювання фізіологічного навантаження було виконано фармакологічними методами. Моніторинг частоти серцевих скорочень виконувався електрофізіологічними методами. Реєстрація ректальної температури відбувалась фізичними методами. Біохімічні дослідження були застосовані для оцінки вмісту статевих гормонів в крові. Для моделювання гіпогонадних станів використовувався хірургічний метод. Трансплантація культур клітин оваріальної тканини відбувалася трансплантологічними методами. Аналіз отриманих результатів проводився шляхом використання методів біостатистики.
Наукова новизна отриманих результатів. Описано особливості функціонування серцево-судинної системи в самиць щурів на різних стадіях статевого циклу в спокої і при моделюванні фізіологічного навантаження. Виявлено модулюючу роль статевих гормонів (як естрогенів, так і гестагенів) у формуванні відповіді на навантаження з боку ССС. Показано розвиток порушень у реакції серцево-судинної системи на фізіологічне навантаження при формуванні посткастраційного синдрому в оваріектомованих самиць щурів. Підтверджено відсутність значних змін у цих тварин у базовому рівні ЧСС, продемонстровано функціональну ригідність ССС при зовнішній стимуляції фармакологічним агентом, що розглядається як можливий фактор ризику у формуванні ССЗ. Зроблено порівняльний аналіз деяких способів корекції гонадонедостатніх станів за ступенем вираженості їх впливу на формування кардіоваскулярних реакцій на фізіологічне навантаження. Виявлено можливість істотної нормалізації досліджуваних функцій організму як при екзогенному введенні естрогенів, так і при використанні естрогенопродукуючих клітин яєчників. Показано можливість розвитку гіперреактивності ССС при фізіологічному навантаженні в умовах підвищеного вмісту в крові естрогенів, що так само розглядається як можливий фактор ризику у формуванні ССЗ. Проведено аналіз залежності між частотою серцевих скорочень і температурою як у нормі, так і в умовах фізіологічного навантаження в усіх групах тварин. Уперше запропоновано принципово новий підхід до оцінки адекватності способів корекції гонадонедостатніх станів за ступенем вираженості реакції ССС на фізіологічне навантаження.

Практичне значення одержаних результатів. Описано зміни деяких фізіологічних констант залежно від функціональної активності гонад.
Показано необхідність корекції гонадонедостатніх станів.
Сформовано уявлення про фактори ризику розвитку серцево-судинних захворювань, що включає гіпоестрогенні й гіперестрогенні стани організму.
Установлено ефективність сучасних гормоновмісних препаратів для корекції естрогенодефіцитних станів.
Запропоновано альтернативу препаратам ЗГТ у вигляді алотрансплантації клітинних культур оваріальної тканини.
Отримані результати сприяють виявленню більш адекватних способів корекції посткастраційного синдрому за ефектом, який вони справляють на серцево-судинну систему.

Рівень впровадження результатів дисертаційного дослідження. Результати дослідження впроваджено у навчальну та наукову діяльність відділу експериментальної хірургії ІНВХ ім. В.К. Гусака АМНУ м. Донецьк (акт впровадження від 15.09.07р.), кафедри фізіології Луганського державного медичного університету (акт впровадження від 21.12.07р.), кафедри фізіології Харківського національного медичного університету (акт впровадження від 25.12.07р.).

Особистий внесок здобувача. Дисертантом особисто виконано всі експерименти, описано в роботі, проведено критичний аналіз сучасної наукової літератури з цієї проблеми і здійснено статистичну обробку отриманих результатів, написано всі розділи дисертації. Автором не були використані результати та ідеї співавторів публікацій.

Апробація матеріалів дисертації. Основні результати досліджень оприлюднено:
на II конференції Українського товариства нейронаук (Слов’янськ, 2001); на Всеукраїнській науковопрактичній школі-семінарі «Тканинна і клітинна трансплантація, біоімплантаціясвідчення, практика клінічного застосування, результати і перспективи» (Донецьк, 2001); на II Всеукраїнській конференції студентів і молодих вчених з питань трансплантології «Трансплантологія сьогодні» (Донецьк, 2002); на I Міжнародній науковопрактичній конференції студентів і молодих вчених «Проблеми природокористування і охорона рослинного й тваринного світу» (Кривий Ріг, 2004); на III конференції Українського товариства нейронаук (Слов’янськ, 2005); на IV конференції Українського товариства нейронаук (Слов’янськ, 2007); на V конференції Українського товариства нейронаук (Слов’янськ, 2008).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 14 наукових робіт, в тому числі 7 статей у наукових фахових виданнях, 6 у матеріалах і тезах конференцій. Отримано 1 деклараційний патент на винахід України.

Структура та обсяг дисертації. Дисертація викладена на 168 сторінках комп’ютерного тексту, містить вступ, чотири розділи власних досліджень, висновки, список використаних джерел та додаток. Проілюстрована 43 рисунками на 17сторінках та 2 таблицями на 1 сторінці. Список використаних джерел включає 273 найменування, з них 158 кирилицею та 115 латиницею. Додаток складає 4 сторінки.

Список литературы

Висновки

1. У дисертації дається теоретичне обґрунтування обумовлених статтю відмінностей у реакціях серцево-судинної і терморегуляторної систем організму на внутрішньом'язове введення ізопропілнорадреналіну. Практична значущість роботи полягає в розкритті впливу жіночих статевих гормонів на вираженість реакції серцево-судинної системи на фізіологічне навантаження.
2. В інтактних тварин спостерігається чотириденний естральний цикл, що складається з п’яти стадій. Зміни вмісту статевих гормонів у крові носять циклічний характер. Виявлено тенденцію до залежності базових значень частоти серцевих скорочень і ректальної температури від стадій естрального циклу (p<0,05). Навантаження ізопропілнорадреналіном супроводжується збільшенням (p<0,05) частоти серцевих скорочень із (411±5) уд/хв до (485±5) уд/хв і ректальної температури з (36,4±0,1) °С до (37,4±0,2) °С.
3. Формування посткастраційного синдрому в оваріектомованих щурів сполучене з загальним зниженням (p<0,05) умісту статевих гормонів у крові до (5,6±0,3) нмоль/л, порушенням статевого циклу з установленням стабільного анеструсу. При стимуляції ізопропілнорадреналіном не виявлено статистично значущих (p<0,05) змін частоти серцевих скорочень і ректальної температури, що розглядається як ареактивність досліджуваних систем організму.
4. Ксенотрансплантація культур клітин оваріальної тканини оваріектомованим тваринам не забезпечує нормалізації вмісту статевих гормонів у крові, поновлення естральних циклів, відновлення значень частоти серцевих скорочень і ректальної температури (p<0,05). Алотрансплантація культур клітин оваріальної тканини оваріектомованим тваринам сприяє збільшенню вмісту статевих гормонів у крові до (21,10±1,05) нмоль/л, не супроводжується поновленням естральних циклів, але призводить до підвищення (p<0,05) базового й ініційованого навантаженням рівнів частоти серцевих скорочень (470±4) і (521±7) уд/хв і ректальної температури (37,2±0,1) і (38,2±0,8) °С відповідно.
5. Використання естрадіолу дипропіонату й «Дивигелю» як препаратів ЗГТ для корекції гонадонедостатніх станів в оваріектомованих тварин сприяє збільшенню вмісту статевих гормонів у крові ((16,8±0,8) і (15,4±0,8) нмоль/л), формуванню стійкого еструсу, різноспрямованим змінам базового рівня частоти серцевих скорочень ((346±8) і (412±11) уд/хв) і ректальної температури ((36,6±0,1) і (37,1±0,3) °С).
6. Розвиток відповіді на введення ізопропілнорадреналіну оваріектомованим тваринам в поєднанні з естрадіолу дипропіонатом сполучено зі збільшенням (p<0,05) частоти серцевих скорочень до (450±12) уд/хв, а також зі збільшенням ректальної температури до (38,5±0,3) °С, що розглядається як гіперреативність досліджуваних систем організму. Розвиток відповіді на введення ізопропілнорадреналіну в оваріектомованих тварин після застосування «Дивигелю» проявляється в збільшенні (p<0,05) частоти серцевих скорочень до (475±33) уд/хв і ректальної температури до (38,7±0,4) °С.
7. На підставі отриманих даних запропонована для подальшого вивчення схема розвитку серцево-судинних порушень, що включає гіпо- і гіперестрогенні стани. Рекомендується для подальших досліджень метод корекції гонадонедостатніх станів алотрансплантацією культур клітин оваріальної тканини.

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ
1. Кваша Е.А. Значимость факторов риска для смертности мужчин (проспективное эпидемиологическое исследование) / Е.А.Кваша // Український кардіологічний журнал. 2008. №2. С.83 88.
2. Казымов М.С. Половозрастные особенности распространенности сочетания артериальной гипертонии с сахарным диабетом различного типа / М.С.Казымов, Б.Б.Фишман, В.Р.Вебер // Клиническая медицина. 2008. №2. С.38 39.
3. Ребров А.П. Факторы риска сердечно-сосудистой патологии у больных ревматоидным артритом / А.П.Ребров, Н.М.Никитина // Клиническая медицина. 2008. №2. С.56 59.
4. К вопросу обеспечения мониторинга гормонального статуса женщин / В.В.Каминский, С.И.Жук, Н.А.Синенко [и др.] // Репродуктивное здоровье женщины. 2008. №2 (36). С.49 52.
5. WHO Regional office for Europe. Digest of health statistics in the European Region WHO. 1982. Р. 6.
6. Fujino S. The qualitative analysis of estradiolTTS on the improvement of menopausal disturbances: the quality of live index, based from clinical trials. In: Medical-economic aspects of hormone replacement therapy / S.Fujino, K.Sato // N.Y.: Parthenon Publ. Gr., 1993. P. 97 130.
7. Horisberger B. Avoiding the consequences of menopause. How and what price? Results of a study on menopausal complaints in Portuguese women. In: Medical-economic aspects of hormone replacement therapy / B.Horisberger, U.Gessner, D.Berger // N.Y.: Parthenon Publ. Gr., 1993. P. 59 96.
8. Tieffenberg J.A. Socio-economic analysis of hormone replacement therapy in postmenopausal women. In: Medical-economic aspects of hormone replacement therapy / J.A. Tieffenberg // N.Y.: Parthenon Publ. Gr., 1993. P. 131 165.
9. Whittingdon R. Hormone replacement therapy. A pharmacoeconomical appraisal of its use in menopausal symptoms and urogenital estrogen deficiency / R.Whittingdon, D.Faulds // Pharmacoeconomics. 1994. V.5. P.419 445.
10. Попков С.А. Применение препаратов заместительной гормональной терапии в клинической практике. В кн. Актуальные проблемы клинической железнодорожной медицины/ С.А.Попков // М., 1999. С. 308 316.
11. Мануилова И.А. Нейро эндокринные изменения при выключении функции яичников / И.А.Мануилова // М.: Медицина, 1972. 175 с.
12. Ярустовская О.В. Интерференцтерапия в комплексном лечении климактерических расстройств у женщин в периоде перименопаузы / О.В.Ярустовская, Э.М.Орехова, Л.С.Алисултанова [и др.] //Вестник восстановительной медицины. 2008. №1(23). С.59 63.
13. Сметник В.П. Особенности факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний у женщин и роль половых гормонов (обзор литературы) / В.П.Сметник, Л.М.Ильина // Проблемы репродукции. 2008. - №2. С.8087.
14. Паркер-Поуп Тара. Как Национальный институт Здоровья США неправильно интерпретировал данные гормональных исследований 2002 года / Тара Паркер-Поуп // Репродуктивное здоровье женщины. 2008. №1 (35). С.14 16.
15. Ярман С.А. Современные представления о гормональных изменениях в организме женщины при физиологическом и патологическом течении перименопаузального периода / С.А.Ярман // Журнал акушерства и женских болезней. 2008. Т.57, Вып.1. С.116 123.
16. Зазерская И.Е. Оценка эффективности применения половых стероидов в лечении остеопении и остеопороза в раннем постменопаузальном периоде (трехлетнее исследование) / И.Е.Зазерская, Л.В.Кузнецова, А.В.Дячук // Журнал акушерства и женских болезней. 2008. Т.57, Вып.1. С.66 75.
17. Davis E.S. C-fos changes following an aggressive encounter in female california mice: a synthesis of behavior, hormone changes and neural activity / E.S.Davis, C.A.Marler // Neuroscience. 2004. № 127 (3). Р. 611 624.
18. Думанская Ю.А. Влияние нарушений менструальной функции в пубертатном периоде на состояние костной ткани (обзор литературы) / Ю.А.Думанская, Э.А.Щербавская // Проблемы репродукции. 2008. №2. С.17 21.
19. Liusov V.A. Role of imbalance of sex hormones and gonadotropins in the development and course of essential hypertension in women / V.A.Liusov, E.M.Evsikov, A.V.Rudakov // Ross. med. zh. 1992. Vol. 3. Р. 5 9.
20. Буданов П.В. Оценка эффективности местной заместительной гормональной терапии при атрофическом кольпите / П.В.Буданов, В.А.Лебедев, В.М.Пашков // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2008. Т.7, №1. С.71 76.
21. Sessions D.R. Development of a model for inducing transient insulin resistance in the mare: preliminary implications regarding the estrous cycle / D.R.Sessions, S.E.Reedy, M.M.Vick // J. Anim. sci. 2004. №82(8). Р. 2321 2328.
22. Radzeviciene Lina. Распространенность ожирения и риск развития сахарного диабета II типа: исследование «случай-контроль» / Lina Radzeviciene // Міжнародний ендокринологічний журнал. 2008. №3(15). С.25 31.
23. Урясьев О.М. Бронхиальная астма и метаболический синдром: некоторые аспекты сочетанного течения / О.М.Урясьев, Ю.А.Панфилов // Міжнародний ендокринологічний журнал. 2008. №3(15). С.64 68.
24. Paul Zimmet Актуальность проблемы метаболического синдрома: мнение экспертов / Zimmet Paul //Ожирение и метаболизм. 2008. №1(14). С.44 53.
25. Consensus Development Conference, diagnosis, prophylaxis and treatment of osteoporosis // Amer. J. Med. 1993. Vol. 94. P.646 650.
26. Насонов Е.Л. Проблема остеопороза в ревматологии / Е.Л.Насонов, Е.А.Скрипникова, В.А.Насонова // М.: Медицина, 1997. С. 45 50.
27. Рожинская Л.Я. Заместительная гормональная терапия в лечении и профилактике постменопаузального остеопороза / Л.Я.Рожинская // Методические рекомендации. М., 1999. С. 2 7.
28. Кангельдиева А.А. Состояние костной ткани и фосфорно кальциевого обмена у женщин репродуктивного возраста после овариэктомии: дис. кандидата мед. наук / А.А.Кангельдиева // Москва, 1989. 106 с.
29. Краснопольский В.И. Половые стероиды в патогенезе остеопороза у женщин / В.И.Краснопольский, Т.Т.Рубченко, М.А.Писаревская // Проблемы репродукции. 1999. № 3. С. 14 20.
30. Сметник В.П. Остеопороз в постменопаузе и после овариэктомии / В.П.Сметник, А.А.Кангельдиева //Акушерство и гинекология. 1988. № 8. С. 5 9.
31. Nilos L. The pathophisiology of peri-and postmenopausal bone loss / L.Nilos, C.Christiansen // Brit. Obst. And Gynecol. 1989. Vol. 96. P. 580 583.
32. Peck W.A. The pathogenesis of postmenopausal osteoporosis / W.A.Peck // Osteoporosis: Phisiological basis, assessment and treatment. NY, Amsterdam, London. Elsevier. 1990. P. 3 6.
33. Лепарский Е.А. Современная лучевая диагностика остеопороза / Е.А.Лепарский, А.В.Смирнов, Н.М.Мылов // Мед. визуализация. 1996. № 3. С. 9 17.
34. Christiansen C. Treatment of osteoporosis. Treatment of the postmenopausal women: basis and clinical aspects / C.Christiansen // Ed. By Lobo R.A. New York. 1994. P. 183 195.
35. Heersche J.N. The decrease in bone mass associated with aging and menopause / J.N.Heersche, C.G.Bellows, Y.Ishida // J. Prosthet. Dent. 1998. Vol. 79(1). P. 14 26.
36. Chittacharoen A. Pattem of bone loss in surgical menopause: a preliminary report / A.Chittacharoen, U.Theppisai, R.Sirisriro // J. Med. Ass. Thai. 1997. Vol. 80 (11). P. 731 737.
37. Изменения в костном метаболизме и плотности костей у женщин перенесших удаление яичников в детородном возрасте и прошедших лечение эстрадиола валериатом и левоноргестрелом / Я.Живны, Я.Еничек, Я.Кочиан [и др.] //Акушерство и гинекология. 1999. № 3. С. 62 63.
38. Сметник В.П. Реакция костной ткани на заместительную гормонотерапию ливиалом у женщин с постменопаузальной остеопенией и остеопорозом / В.П.Сметник, Н.В.Болдырева // Акушерство и гинекология. 1998. № 3. С. 20 28.
39. Дейвейкер Я. Стратегия лечения остеопороза / Я.Дейвейкер // 1й Российский симпозиум по остеопорозу: тезисы лекций и докладов. Москва, 1995. С. 38 40.
40. Делмас П.Д. Механизмы потери кости при остеопорозе / П.Д.Делмас // 1й Российский симпозиум по остеопорозу: тезисы лекций и докладов. Москва, 1995. С. 31 32.
41. Пистон Р. Биохимические маркеры метаболизма костной ткани при остеопорозе и других заболеваниях скелета / Р.Пистон, Н.В.Любимова // Лаборатория. 1997. № 8. С. 3 5.
42. Рожинская Л.Я. Основные принципы и перспективы профилактики и лечения остеопороза / Л.Я.Рожинская // Остеопороз и остеопатии. 1998. № 1. С. 36 38.
43. Насонов Е.Л. Проблема остеопороза в ревматологии / Е.Л.Насонов, И.А.Скрипникова, Р.А.Насонова // М.: Медицина, 1997. С. 45 50.
44. Bleicher M. Osteoporosis and the normal regulation of bone metabolism. The role of calcitonin. Ed. P. Coissac / M.Bleicher, J.L.Martin // Pharmacological Division, Basle, Switzerland, Sandoz ltd. 1998. № 58. P. 5.
45. Pattern of the surgical menopausal bone loss / A.Chittacharoen, U.Theppisai, R.Sirisriro [et al.] // 8th International Congress on the Menopause. Sydney. Australia. 1996. P. 127.
46. Linsday R. The menopausal: sex steroids and osteoporosis / R.Linsday //Clin. Obstet. Gynecol, 1987. Vol. 30(5). P. 847 853.
47. Ульрих Е.А. Качество жизни больных злокачественными эпителиальными опухолями матки до и после радикального лечения / Е.А.Ульрих, О.Н.Михеева, А.Ф.Урманчеева // Журнал акушерства и женских болезней. 2008. Т.57, Вып.1. С.36 40.
48. Embryo development after heterotopic transplantation of cryopreserved ovarian tissue / K.Oktay, E.Buyuk, L.Veeck [et al.] // Obstet. gynecol. surv. 2004. № 59(7). Р. 520 522.
49. The state of autonomic regulation in patients with postcastration syndrome undergoing human fetal tissue transplantation / V.I.Kulakov, Z.M.Alikhanova, E.M.Il'ina [et al.] // Biull. eksp. biol. med. 1994. Vol. 117(4). Р. 378 381.
50. Manuilova I.A. Postcastration syndrome / I.A.Manuilova // Akush. ginekol. (mosk). 1973. Vol. 49(6). Р. 54 57.
51. The effect of human fetal tissue transplantation on the functional state of cns in patients with postcastration syndrome / V.I.Kulakov, Z.M.Alikhanova, N.M.Tkachenko [et al.] // Biull. eksp. biol. med. 1994. Vol. 117(4). Р. 382 385.
52. Kiriushchenkov A.P. Postcastration syndrome / A.P.Kiriushchenkov // Feldsher. akush. 1988. Vol. 53(8). Р. 56 60.
53. The state of mammary glands in patients with postcastration syndrome undergoing treatment with human fetal tissue transplantation / V.I.Kulakov, Z.M.Alikhanova, L.M.Burdina [et al.] // Biull. eksp. biol. med. 1994. Vol. 117(4). Р.386 388.
54. Ермакова И.П. Диагностическая значимость биохимических маркеров резорбции и формирования костной ткани у женщин с постменопаузальным остеопорозом / И.П.Ермакова, И.А.Пронченко, В.П.Бузулина // Остеопороз и остеопатии. 1998. № 2. С. 10 12.
55. Slavina L.S. Arteriosclerosis in patients with hypogenitalism and postcastration syndrome / L.S.Slavina, S.R.Keil' // Kardiologiia. 1970. Vol. 10(5). Р. 116 119.
56. Smetnik V.P. Characteristics of the acth-adrenal cortex system in women of reproductive age after ovariectomy / V.P.Smetnik, A.A.Kangel'dieva, V.G.Kolol'ko // Akush. ginekol. (mosk). 1991. № 5. Р. 45 47.
57. Гормональные и генетические аспекты нарушения менструальной функции у юных и молодых женщин и ее коррекция заместительной гормональной терапией / П.Н.Веропотвелян, И.Б.Венцковская, Н.П.Веропотвелян [и др.] //Репродуктивное здоровье женщины. 2008. №2 (36). С.148 153.
58. Donat J. Vaginal hormone cytology in the therapy of climacteric and postcastration syndrome / J.Donat, V.Havel, L.Hanousek // Sb. ved. pr. lek. fak. karlovy univerzity hradci kralove. 1983. Vol. 26(2). Р. 123 129.
59. Фармакологічна корекція замісної гормонотерапії клімактеричних та посткастраційних порушень / О.В.Кравченко, В.І.Калиновська, С.Є.Косилова [та ін.] // Клінічна фармація. 2003. Т.7, №3. С.157 158.
60. Tanchev S. A clinical study of the efficacy of and tolerance for the combined transdermal preparation estracomb tts (ciba) / S.Tanchev, S.Slaveikov // Akush. ginekol. (sofiia). 1997. Vol. 36(1). Р. 33 35.
61. Rachev E. Replacement therapy with estrofem in the postcastration syndrome / E.Rachev, M.Katsarova // Akush. ginekol. (sofiia). 1991. Vol. 30(3). Р. 76 79.
62. Сметник В.П. Принципы заместительной гормонотерапии в климактерии / В.П.Сметник //Вестник РАМН. 1997. №2. С.34 39.
63. Використання замісної гормональної терапії у жінок після оварыектомії / Я.П.Сольський, Т.Ф.Татарчук, Т.І.Кваша [та ін.] //Педіатрія, акушерство, гінекологія. 1998. №3. С.104 106.
64. Кулаков В.И. Гормональная заместительная терапия в климактерии у женщин: за и против / В.И.Кулаков, В.Е.Балан //ТОП медицина 6. 1997. №1. С.7.
65. Татарчук Т.Ф. Сучасні принципи замісної терапії пери і постменопаузальних порушень у жінок / Т.Ф.Татарчук // Педіатрія, акушерство, гінекологія. 1997. №2. С.94 97.
66. Грацианский Н.А. Заместительная терапия эстрогенами в менопаузе: реальный метод первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний у женщин или только интересная тема для обсуждения? / Н.А.Грацианский // Клин. фарм. терапии. 1994. Т.3, Вып.3 С.30 39.
67. Опыт краткосрочного применения высокой заместительной дозы конъюгированных эстрогенов у женщин в менопаузе с сердечно-сосудистыми заболеваниями / О.В.Аверков, В.Г.Бреусенко, Н.А.Ваулин [и др.] // Кардиология. 1996. Т.36, №11. С.17 24.
68. Зандиева Я.З. Заместительная гормональная терапия климактерических расстройств у женщин / Я.З.Зандиева // Сестринское дело. 1999. №3. С.34 35.
69. Назарова Н.М. Эстроген-гестагенные рилизинг-системы / Н.М.Назарова, В.Н.Прилепская // Акушерство и гинекология. 2007. №2. С.24 27.
70. Роль α1- и β-адренорецепторов в инициации и формировании терморегуляторных реакций при быстром и медленном охлаждении / Е.Я.Ткаченко, Е.В.Гонсалес, В.П.Козарук [и др.] // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2008. Т.145, №3. С.259 262.
71. Яковлева Э.Б. Возможности использования низкодозированного трехфазного кок тристин у девочек-подростков и молодых женщин / Э.Б.Яковлева, М.Ю.Сергиенко // Міжнародний ендокринологічний журнал. 2008. №2(14). С.60 62.
72. Подина Н.В. Неконтрацептивные возможности гормональной внутриматочной системы с левоноргестрелом / Н.В.Подина, С.А.Гаспарян // Акушерство и гинекология. 2007. №4. С.12 15.
73. Татарчук. Т.Ф. Заместительная гормонотерапия: обоснованы ли сомнения? / Т.Ф.Татарчук // Здоровье женщины. 2002. №4. С.34 35.
74. Tanchev S. An efficacy and tolerance study of transdermal estrogen replacement therapy with the preparation systen r50 (cilag) / S.Tanchev, P.Moskova // Akush. ginekol. (sofiia). 1995. Vol. 34(2). Р. 65 67.
75. Чому доцільно проводити замісну гормональну терапію / J.C.Gallagher, B.S.Hulka, V.Ravnikar [та ін.] // Медицина світу. 1998. Т.4. №4. С.185 191.
76. Ромащенко О.В. Состояние сексуального здоровья женщин на фоне применения гормональной контрацепции / О.В.Ромащенко, С.Н.Мельников, В.В.Билоголовская // Акушерство и гинекология. 2007. №6. С.63 67.
77. Рекомендации по заместительной гормонотерапии эстрогенами и гестагенами в климактерическом периоде и в постменопаузе / М.Биркхойзер, В.Брендле, М.Брекквольд [и др.] // Журнал практического врача. 1998. №2. С.43 45.
78. Фаттахова Ф.Л. Опыт применения грандаксина у больных с посткастрационным синдромом / Ф.Л.Фаттахова // В мире лекарств. 1999. №3. С.31 34.
79. Чурилов А.В. Реабілітація хворих з хірургічною менопаузою / А.В.Чурилов // Вісник акушерів гінекологів України. 2002. №2. С.35 37.
80. Applications of ovarian tissue transplantation in experimental biology and medicine / E.Torrents, I.Boiso, P.N.Barri [et al.] // Hum. reprod. update. 2003. Vol. 9 (5). Р. 471 481.
81. Griaznova I.M. Treatment of severe forms of amenorrhea and of the hypomenstrual and postcastration syndromes by transplantation of ovarian tissue in the amniotic membrane / I.M.Griaznova, G.G.Molomina, L.V.Balios // Akush. ginekol. (mosk). 1977. Vol. 2. Р. 30 33.
82. Dillner L. Use of fetal eggs for infertility treatment is banned / L.Dillner // BMJ. 1994. Vol. 309 (6950). № 30. Р.289 290.
83. Нигматуллин Р.Т. Очерки трансплантации тканей / Р.Т.Нигматуллин. Уфа. 2003. 205 с.
84. Заготівля, кріоконсервування плацентарної тканини і її клінічне застосування. Методичні рекомендації / В. І.Грищенко, О.С.Прокопюк, Ю.Кузьміна та ін. Харків. 1996. 24 с.
85. Preliminary experience of ovarian tissue cryopreservation procedure: alternatives, perspectives and feasibility / Demeestere I., Simon P., Englert Y. [et al.] // Reprod. Biomed. online. 2003. Vol. 7(5). Р. 572 579.
86. Survival of primordial follicles following prolonged transportation of ovarian tissue prior to cryopreservation / K.L.Schmidt, E.Ernst, A.G.Byskov [et al.] // Hum. reprod. 2003. Vol. 18(12). Р. 2654 2659.
87. Liu H.C. Mouse ovarian tissue cryopreservation has only a minor effect on in vitro follicular maturation and gene expression / H.C.Liu, Z.He, Z. Rosenwaks // J. Assist. reprod. genet. 2003. Vol. 20(10). Р. 421 431.
88. Bedaiwy M.A. Ovarian tissue banking for cancer patients: reduction of post-transplantation ischemic injury: intact ovary freezing and transplantation / M.A.Bedaiwy, T.Falcone // Hum. reprod. 2004. Vol. 19 (6). Р. 1242 1244.
89. Follicle development following cryopreservation of human ovarian tissue / D.A.Gook, S.M.Osborn, J.Archer, D.H.Edgar, J.Mcbain // Eur. j. obstet. gynecol. reprod. biol. 2004. Vol. 5 (113). Р. 60 62.
90. Revel A. Ovarian tissue banking for cancer patients: is ovarian cortex cryopreservation presently justified? / A.Revel, J.Schenker // Hum. reprod. 2004. Vol. 19(1). Р. 14 19.
91. Perry T.E. Cardiovascular tissue engineering: constructing living tissue cardiac valves and blood vessels using bone marrow, umbilical cord blood, and peripheral blood cells / T.E.Perry, S.J.Roth // J. Cardiovasc. nurs. 2003. Vol.18. № 1. Р. 30 37.
92. Гришина В.В. Сбор и фракционирование пуповинной крови / В.В.Гришина, Е.В.Тимохин, Л.Ю.Андреева // Клеточная трансплантология. 2004. № 2. С. 11 14.
93. Ende N. Nodltj type 1 diabetes in mice and the effect of stem cells (berashis) derived from human umbilical cord blood / N. Ende, R.Chen, R.Mack // J. med. 2002. Vol. 33. Р. 181187.
94. Чайка В.К. Терапия фетальными тканями человека в гинекологии / В.К.Чайка, Л.А.Матыцина, Е.И.Савон // Медико-социальные проблемы семьи. 2002. Т.7, №1. С.122 125.
95. Сухих Г.Т. Трансплантация фетальных тканей и клеток: настоящее и будущее / Г.Т.Сухих // Бюлл. эксперим. биол. и мед. 1998. № 126 (приложение 1). С. 3 13.
96. Лікування естрогенної недостатності трансплантацією культур оваріальної тканини / Л.О.Матиціна, О.А.Слюсарев, О.А.РакшаСлюсарева [та ін.] //Ендокринологія. 2002. Т.7, №1. С.89 92.
97. Pendse S. Strategies for preservation of ovarian and testicular function after immunosuppression / S.Pendse, E.Ginsburg, A.K.Singh // Am. j. kidney dis. 2004. Vol. 43(5). Р. 772 781.
98. Kirpatovskii I.D. Transplantation of immature allogeneic testis / I.D.Kirpatovskii, D.L.Gorbatiuk // Khirurgiia (mosk). 1990. Vol. 6. Р.103 106.
99. Lindvall O. Human fetal dopamine neurons grafted into the striatum in two patients with severe parkinson’s disease: a detailed account of methodology and a 6monthfollowup / O. Lindvall // Arch. neurol. 1989. Vol. 46. Р. 615 631.
100. van Harmelen V. Human Fetal Brain Cell Culture / V.van Harmelen,T.Skurk, H.Hauner // Human Cell Culture Protocols. Second Edition. 2004. Р. 125 136.
101. Shetty A.K. Enhanced cell survival in fetal hippocampal suspension transplants grafted to adult rat hippocampus following kainite lesions: a three dimensional graft reconstruction study / A.K.Shetty, D.A.Turner // Neurosci. 1995. Vol. 67. Р. 561 582.
102. Genetically selected cardiomyocytes from differentiating embryonic stem cells form stable intracardiac grafts / M.G.Klug, M.H.Soonpaa, G.Y.Koh [et al.] // J. Clin. invest. 1996. Vol. 98. Р. 216 224.
103. Smitz J. Oocyte developmental competence after heterotopic transplantation of cryopreserved ovarian tissue / J.Smitz // Lancet. 2004. Vol.363(9412). Р. 832 833.
104. Efficient myogenic conversion of human mesenchymal stem cells with forced expression of myod / C.Toma, B.J.Byrne, J.Golob [et al.] // Circulation. 1999. Vol. 100 (suppl. I). Р. 164.
105. Чайченко Г.М. Основы зоопсихологии / Г.М.Чайченко. Киев: Изд. КНУ, 2001. 176 с.
106. Sfikakis A. Inverse relationship of hippocampal serotonin to avoidance behavior, serotonergic activation by emotional stress differentiated by estrous cycle and surgical stress / A.Sfikakis, Z.PapadopoulouDaifotis, N.Bikas [et al.] // Behav. brain. res. 2002. №128(1). Р.41 52.
107. Окнин В.Ю. Проблема утомления, стресса и хронической усталости / В.Ю.Окнин // РМЖ. 2004. Т.12, №5. С.35 38.
108. Аракелов Г.