РОЛЬ ОКИСЛИТЕЛЬНОЙ МОДИФИКАЦИИ БЕЛКОВ В ДИАГНОСТИКЕ ЭНДОГЕННЫХ И ЭКЗОГЕННЫХ ПСИХИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ : РОЛЬ ОКИСНОЇ МОДИФІКАЦІЇ БІЛКІВ У ДІАГНОСТИЦІ ЕНДОГЕННИХ ТА ЕКЗОГЕННИХ ПСИХІЧНИХ РОЗЛАДІВ

Краткое описание

АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК УКРАИНЫ
ГОСУДАРСТВЕННОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ
«ИНСТИТУТ НЕВРОЛОГИИ, ПСИХИАТРИИ И НАРКОЛОГИИ»

На правах рукописи

МАЛЕВ АЛЕКСАНДР ЛЕОНИДОВИЧ

УДК 616.89.+577.112

РОЛЬ ОКИСЛИТЕЛЬНОЙ МОДИФИКАЦИИ БЕЛКОВ В ДИАГНОСТИКЕ ЭНДОГЕННЫХ И ЭКЗОГЕННЫХ ПСИХИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ

14.01.16 психиатрия

Диссертация на соискание научной степени
кандидата медицинских наук

Научный руководитель
Самохвалов Виктор Павлович
доктор медицинских наук, профессор

Харьков 2008

СОДЕРЖАНИЕ

ПЕРЕЧЕНЬ УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ....4
ВВЕДЕНИЕ..5
РАЗДЕЛ 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТЫ..14
1.1. Дифференциальная диагностика психических расстройств в связи с проблемой их коморбидности и полиморфизма......14
1.1.1. Коморбидность и полиморфизм психических и поведенческих расстройств в результате употребления алкоголя с шизофренией....16
1.1.2 Коморбидность и полиморфизм психических и поведенческих расстройств в результате употребления алкоголя с аффективными и невротическими расстройствами .....................................................18
1.1.3. Коморбидность и полиморфизм шизофрении с аффективными и невротическими расстройствами .. ..22
1.1.4 Коморбидность и полиморфизм аффективных и невротических расстройств .25
1.2. Роль оксидантного стресса в этиологии и патогенезе психических расстройств.....27
1.2.1. Признаки оксидантного стресса в этиологии и патогенезе психических и поведенческих расстройств в результате употребления алкоголя ......29
1.2.2. Признаки оксидантного стресса в этиологии и патогенезе шизофрении.30
1.2.3. Признаки оксидантного стресса в этиологии и патогенезе аффективных и невротических расстройств ...33
1.2.4. ОМБ как маркер оксидантного стресса при психических расстройствах...35
РАЗДЕЛ 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ...38
2.1. Материал исследования...38
2.2. Методы исследования..39
РАЗДЕЛ 3. КЛИНИЧЕСКАЯ, АНАМНЕСТИЧЕСКАЯ И ПСИХОМЕТРИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА МАТЕРИАЛА...44
3.1. Общая клиническая характеристика материала....44
3.2. Анамнестическая характеристика материала....49
3.3. Психометрическая характеристика материала..56
РАЗДЕЛ 4. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И КЛИНИЧЕСКИЕ ПРИМЕРЫ....62
4.1. Результаты исследования...62 4.2. Результаты исследований в клинических примерах...102
РАЗДЕЛ 5. ОБОБЩЕНИЕ И ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЙ....119
ВЫВОДЫ.137
СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ140

ПЕРЕЧЕНЬ УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

АЛТ аспартатаминотрансфераза
АСТ аланинаминотрансфераза
ГАМК гамма-аминомасляная кислота
ДНК дезоксирибонуклеиновая кислота
ДНФГ динитрофенилгидразин
М моль
мл миллилитр
МАО моноаминооксидаза
МКБ-10 Международная статистическая классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем (десятый пересмотр)
нм нанометр
ОМБ окислительная модификация белков
РНК рибонуклеиновая кислота
СОД супероксиддисмутаза
ФЛГ флюорография
ЦНС центральная нервная система
ЭКГ электрокардиограмма
Mean среднее арифметическое
N количество объектов (число наблюдений)
NMDA N-метил-D-аспартат
p критерий значимости различий
r коэффициент корреляции Спирмена
±SD среднее квадратичное (стандартное) отклонение среднего арифметического значения
±SE средняя квадратичная (стандартная) ошибка среднего арифметического значения

ВВЕДЕНИЕ
Актуальность проблемы. В настоящее время отмечается рост коморбидности и психического полиморфизма экзогенных и эндогенных психических и поведенческих расстройств, возникающих в результате употребления алкоголя, шизофрении и невротических расстройств, что создает значительные трудности в их диагностике, дифференциальной диагностике и терапии [1-12].
В частности сопутствующая полиморфная психическая патология часто предшествует развитию психотического расстройства. Она очень распространена при первом психотическом эпизоде, имитирует расстройства другого спектра, которые перекрывая друг друга по клиническим проявлениям, затрудняют диагностику и лечение. Она также может длительно сохраняться в ремиссии, провоцируя обострение психоза, и в некоторых случая выходит на первый план клинической картины заболевания [13-20]. При этом у пациентов нередко отмечается высокий уровень агрессивного и аутоагрессивного поведения, с трудом поддающийся коррекции психотропными средствами [21,22].
Коморбидность и клинический полиморфизм связывают с различной степенью детерминации экзогенных и эндогенных факторов в общих этиопатогененетических механизмах большинства психических расстройств. Ключевыми из них выступают: дисбаланс активирующих и тормозящих нейромедиаторов, особенно ГАМК, эндогенных опиоидных пептидов и катехоламиновой системы, в частности гиперактивность дофаминергической мезокортиколимбической подкрепляющей системы, включая аффективный компонент влечения к алкоголю, так и за симптомы характерные для шизофрении [4,17,23-28].
Таким образом, имеющаяся у многих пациентов психиатрических учреждений коморбидность экзогенных и эндогенных психических расстройств диктует необходимость поиска новых подходов в их диагностике и дифференциальной диагностике, включая сочетания клинико-психопатологических, эпидемиологических и нейробиологических методов, позволяющих раскрыть патофизиологические механизмы этих расстройств [9,22,12].
В литературе все чаще появляются данные, о наличии у разных категорий психически больных сходных нарушений активности антиоксидантов, указывающих на вовлеченность в патогенез их заболеваний свободных радикалов и оксидантного стресса [29,30].
При этом известно, что синдромы экзо- и эндогенной «метаболической» интоксикации, гипо- и гиперэнергизма, доказанные при шизофрении и аффективных и невротических расстройствах, тесно связаны с оксидантным стрессом и дисбалансом антиоксидантных и прооксидантных систем крови. Их выраженность зависит от характера течения и особенностей клинических проявлений психического расстройства. На это указывали еще классики отечественной психиатрии В.П. Протопопов и И.А. Полищук в 1967 году [6,31].
Исследователями выделяются следующие патофизиологические механизмы, ведущие к образованию в организме свободных радикалов и оксидантному стрессу: 1) нарушение равновесия тормозящих и возбуждающих нейромедиаторов с эксайтотоксичностью (аутотоксичностью), опосредованной через NMDA-рецепторы [32-34]; 2) нарушение метаболизма катехоламиновой нейромедиации, в частности дофаминовой, сопровождающейся снижением глютатиона, являющегося главным, фундаментальным, небелковым антиоксидантом, с нарушением глутаматной нейротрансмиссии и функции NMDA-рецепторов [35-42]; 3) нарушения обмена биогенных аминов, влияющих на активность возбуждающих аминокислот и NMDA-рецепторы, обнаруженные в частности отечественными исследователями при шизофрении [43,44], а также аффективных и невротических расстройствах [45,46]. При этом отмечаются прямые корреляции психопатологических симптомов и синдромов с различными маркерами оксидантного стресса в биологических жидкостях, что также подтверждается посмертными исследованиями головного мозга [32-46].
Связь клинического полиморфизма шизофрении, аффективных и невротических расстройств с уровнем перекисного окисления липидов (ПОЛ) в плазме крови, отражающим нарушение про- и антиоксидантного равновесия ранее уже изучалась отечественными авторами [2,6]. Однако ряд современных исследователей подчеркивают исключительную роль в этом нарушении не липидов, а белков. Они считают, что атаке со стороны свободных радикалов подвергаются в первую очередь не липиды, а именно белки, с грубой перестройкой их молекул, изменением физико-химических свойств и структуры последних, в частности их конформации и конфигурации [47,48].
В пользу такой позиции свидетельствует ряд данных о том, что при алкогольной интоксикации и хроническом алкоголизме, так и при шизофрении, аффективных и невротических расстройствах, помимо других признаков оксидантного стресса, в сыворотке крови, были обнаружены высокие уровни белковых карбонильных производных по сравнению с группами контроля [49-52].
Таким образом, окислительная модификация белков плазмы крови по уровню карбонильных производных (ОМБ) в той или иной степени включена в патогенез широкого спектра психических и поведенческих расстройств и является интегральным показателем выраженности у пациентов оксидантного стресса. При этом, в вышеуказанных работах отсутствуют сравнительные данные ОМБ по всем трем группам (шизофрения, невротические расстройства, психические и поведенческие расстройства в результате употребления алкоголя) и в сравнении с контролем. Также не проведен анализ связи этого важнейшего звена патогенеза с клиническими проявлениями и факторами прогредиентности психических расстройств, не описана возможность использования определения уровня ОМБ как дополнительного дифференциально-диагностического теста, для таких пациентов.
На основании вышеуказанных данных нами была сформулирована рабочая гипотеза, в основу которой была положена концептуальная модель И.В. Давыдовского об общих патогенетических звеньях всех патологических процессов. Наша гипотеза заключалась в том, что окислительная модификация белков является одним из общепатогенетических механизмов в развитии большинства эндогенных и экзогенных психических расстройств. При этом выраженность процессов окислительной модификации белков различна и имеет свои особенности в зависимости от принадлежности расстройства к эндогенному или экзогенному полюсу. Она также связана с выраженностью психопатологических симптомов и течением психического расстройства. Нами предполагалось, что в патогенезе изучаемых расстройств присутствуют в той или иной степени как эндогенные, так и экзогенные факторы, выраженность которых по-разному отражается на окислительной модификации мелкодисперсных и крупнодисперсных белков.
Связь работы с научными программами, планами, темами. Работа выполнена соответственно плану научно-исследовательской работы кафедры психиатрии, наркологии и психотерапии с курсом общей и медицинской психологии Крымского государственного медицинского университета им. С.И. Георгиевского МОЗ Украины: «Клинический и патогенетический полиморфизм психических и поведенческих расстройств» (№ государственной регистрации: 0107U001254).
Цель и задачи исследования. Целью исследования являлось определение роли окислительной модификации белков плазмы крови в диагностике, дифференциальной диагностике и прогнозе шизофрении, психических и поведенческих расстройств, возникающих в результате употребления алкоголя, а также невротических расстройств.
Задачи исследования:
Теоретически обосновать возможность повышения качества диагностики, дифференциальной диагностики и прогноза психических и поведенческих расстройств в результате употребления алкоголя, шизофрении и невротических расстройств при использовании определения уровня окислительной модификации белков плазмы крови;
Разработать дифференциально-диагностические критерии разграничения психических и поведенческих расстройств в результате употребления алкоголя, шизофрении и невротических расстройств, основанные на учете особенностей уровня окислительной модификации белков плазмы крови таких больных;
Изучить у таких пациентов с помощью корреляционного и дисперсионного анализа взаимосвязь их психометрических показателей с уровнем окислительной модификации белков плазмы их крови;
Определить взаимосвязь показателей, отражающих прогредиентность патологического процесса и дополнительных анамнестических данных с уровнем окислительной модификации белков плазмы крови у пациентов с вышеуказанными клиническими формами психической патологии;
На основании полученных результатов разработать рекомендации для практического здравоохранения о применении показателей уровня окислительной модификации белков плазмы крови в диагностике, дифференциальной диагностике, прогнозе и терапевтической тактике при рассматриваемых психических расстройствах.
Объект исследования окислительная модификация белков плазмы крови по уровню карбонильных производных у пациентов с психическими и поведенческими расстройствами в результате употребления алкоголя, шизофренией и невротическими расстройствами.
Предмет исследования - связь окислительной модификации белков плазмы крови с изучаемыми группами психических расстройств, их клиникой и течением.
Методы исследования:
Клинико-анамнестический сбор информации об анамнезе жизни и заболевания (включая наследственность), особенностях личности и характере пациентов, преморбидные и текущие вредности, а также изучение медицинской документации с целью объективизации полученных данных о пациентах;
Клинико-психопатологический анализ имеющихся болезненных проявлений, установление ведущего синдрома и верификация диагноза. Использовался общепринятый подход психиатрического обследования пациентов, путем их стандартизированного интервью и верификацией диагноза соответственно клиническим критериям МКБ-10;
Психометрический использование психометрической шкалы PANSS (оценка продуктивных и негативных расстройств, а также общих психопатологических симптомов и риска агрессии), шкалы Гамильтона (определение степени выраженности депрессивной симптоматики) и шкалы Глазго (определение степени тяжести поражения мозга) для объективизации и количественной оценки психопатологических проявлений;
Клинико-биохимический определение уровня окислительной модификации белков плазмы крови по уровню карбонильных производных;
Статистический определение критерия значимости различий по ОМБ между группами, поиск закономерностей и взаимосвязей между клиническими, анамнестическими и биохимическими данными, определение силы зависимости ОМБ от группирующего исследуемого фактора.
Научная новизна полученных результатов. Впервые теоретически обосновано и представлено решение актуальной задачи определения роли окислительной модификации белков плазмы крови по уровню карбонильных производных в диагностике, дифференциальной диагностике и прогнозе эндогенных и экзогенных психических расстройств.
Для психических и поведенческих расстройств в результате употребления алкоголя, шизофрении и невротических расстройств, диагностируемых психопатологическим и психометрическими методами, впервые теоретически обосновано и реализовано применение показателя уровня окислительной модификации белков плазмы крови как дополнительного дифференциально-диагностического теста.
Впервые установлена связь ОМБ с объективизированными психометрически, полиморфными клиническими проявлениями эндогенных и экзогенных психических расстройств, что подтверждает важную роль оксидантного стресса в их патогенезе.
Впервые установлена связь ОМБ с факторами течения, в том числе возрастом пациентов, возрастом начала заболевания, длительностью заболевания и ремиссии, что позволяет рассматривать этот показатель как предиктор прогноза психических расстройств.
Практическое значение полученных результатов. Клинико-биохимическая оценка окислительной модификации белков плазмы крови как дополнительного дифференциально-диагностического и прогностического теста наряду с клинико-психопатологическим и психометрическим методами позволяет улучшить качество диагностики и прогноза течения психических расстройств, отличающихся клиническим полиморфизмом, затрудняющим диагностику на основе феноменологического подхода, особенно на начальных этапах заболевания.
Полученные данные позволяют по-новому оценить звенья патогенеза, включающие оксидантный стресс и окислительную модификацию белков при эндогенных и экзогенных психических расстройствах.
На основании подтверждаемого окислительной модификацией белков наличия оксидантного стресса при шизофрении, психических и поведенческих расстройствах в результате употребления алкоголя, а также при невротических расстройствах можно рекомендовать в комплексной терапии шире применять наряду с психотропными средствами антиоксидантную терапию, интенсивность которой зависит от выраженности указанных биохимических изменений.
Личный вклад соискателя. Диссертантом самостоятельно проведен анализ научно-медицинских литературных источников в соответствии с темой работы, целью и задачами исследования. Им лично разработан метод использования ОМБ как дополнительного дифференциально-диагностического теста. Самостоятельно проведено клинико-анамнестическое, клинико-психопатологическое, психометрическое, клинико-биохимическое исследование всех пациентов нозологических групп и респондентов контрольной группы. Самостоятельно сформирована база данных изучавшихся контингентов пациентов. Проведен анализ полученных данных и их интерпретацию. Соискатель лично разработал все теоретические положения диссертационной работы, осуществил их экспериментальное исследование и внедрение в практическую деятельность.
Апробация результатов диссертации. Основные результаты работы были представлены на научно-практических конференциях: «Сучасні аспекти клініки, патофізіології, терапії психічних розладів та організації психіатричної допомоги», присвяченої сторіччю від дня народження доктора медичних наук, професора Поліщука Йосипа Адамовича (Київ, 2007), Крымские республиканские клинико-диагностические конференции (Керч 2006,2007), клинические конференции Крымских республиканских психиатрических больниц № 1, № 5.
Публикации. Основные положения диссертационной работы опубликованы как самостоятельные статьи в 8 научных специализированных изданиях, соответственно перечню ВАК Украины, одна в материалах научно-практической конференции.
Объем и структура диссертации. Общий объем диссертации составляет 170 страниц машинописного текста (135 страниц основного текста). Диссертация состоит из введения, разделов основной части, в которых отражены обзор литературы, материалы и методы исследования, клиническая, анамнестическая и психометрическая характеристика материала, результаты исследований и клинические примеры, обобщение и обсуждение результатов исследований, выводы и список использованной литературы, включающий 285 источников, из которых 88 (31 %) отечественных и 197 (69 %) зарубежных источников. Работа содержит 15 таблиц и 30 рисунков.

Список литературы

ВЫВОДЫ

1. В диссертационной работе теоретически обосновано участие окислительной модификации белков в патогенезе экзогенных и эндогенных психических расстройств. Доказана возможность использования этого показателя в диагностике, дифференциальной диагностике и прогнозе психических и поведенческих расстройств в результате употребления алкоголя, шизофрении, а также невротических расстройств.
2. Определено статистически значимое различие (p < 0,001) вовлеченности в патологических процесс экзогенных и эндогенных психических расстройств окислительной модификации белков плазмы крови, на основании чего разработаны критерии их дифференциально-диагностического разграничения. Выявлена тенденция к нарастанию окислительной модификации белков на длине волны 363 нанометров от контрольной группы (психически здоровые) к группам психически больных в следующей последовательности: а) шизофрения; б) невротические расстройства; в) психические и поведенческие расстройства в результате употребления алкоголя. Этот же показатель на длине волны 274 нанометров нарастает в следующей последовательности: а) психические и поведенческие расстройства в результате употребления алкоголя; б) здоровые; в) шизофрения; г) невротические расстройства.
3. У пациентов с психическими и поведенческими расстройствами в результате употребления алкоголя обнаружены наибольшие корреляции (r от 0,417 до 0,646 при р < 0,05) окислительной модификации белков плазмы крови на обеих длинах волны (274 и 363 нм) с психометрическими показателями по шкалам Гамильтона и PANSS, включая корреляции субшкал PANSS (r от 0,347 до 0,612), а также значимое отличие этого показателя при ясном сознании по шкале Глазго (15 баллов), по сравнению с состоянием оглушения (14 и 13 баллов).
4. У больных с шизофренией выявлены достоверные (p < 0,05) корреляции выраженности негативных расстройств по шкале PANSS (r = 0,334) и уровня депрессии по шкале Гамильтона (r = 0,366) с окислительной модификацией белков только на длине волны 363 нанометров.
5. Для пациентов с невротическими расстройствами выявлены достоверные (p < 0,05) корреляции окислительной модификацией белков на обеих длинах волны с выраженностью депрессии по шкале Гамильтона (r = 0,437 (274 нм), r = 0,582 (363 нм)), симптоматикой описываемой шкалой PANSS (r = 0,609 (274 нм), r = 0,634 (363 нм)), а также всех ее субшкал (r от 0,301 до 0,576 (274 нм) и r от 0,358 до 0,595 (363 нм)) за исключением шкалы позитивных расстройств.
6. В результате дисперсионного анализа установлены устойчивые взаимосвязи между градациями психометрических показателей и уровнем окислительной модификации белков. Это, вместе с результатами корреляционного анализа, подтверждает связь выраженности клинико-психопатологических симптомов с процессом окислительной модификации белков и его важную роль в патогенезе изученных экзогенных и эндогенных психических расстройств.
7. Во всех группах пациентов при дисперсионном анализе установлены зависимости уровня окислительной модификации белков от дополнительных анамнестических признаков и факторов прогредиентности (возраста пациентов, возраста начала заболевания, продолжительности болезни и длительности ремиссии), дополненные их корреляционными связями как между собой, так и с окислительной модификацией белков, что свидетельствует о том, что этот показатель является предиктором прогноза течения психического расстройства.
8. Для практического здравоохранения, исходя из результатов исследования, рекомендуется: а) при полиморфной клинической симптоматике заболевания, на начальных этапах его диагностики, наряду с клинико-психопатологическим и психометрическим методами, применять клинико-биохимическую оценку окислительной модификации белков плазмы крови; б) на основании подтверждаемого окислительной модификацией белков наличия оксидантного стресса у пациентов с шизофренией, психическими и поведенческими расстройствами в результате употребления алкоголя, а также с невротическими расстройствами в комплексной терапии рекомендуется применение наряду с психотропными средствами антиоксидантной терапии.

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Марута Н. О. Емоційні порушення при пограничних психічних розладах та алкогольній залежності (діагностика та принципи лікування): методичні рекомендації / Н. О. Марута, О. І. Мінко. ― Харків: Изд., 2003. ― 20 с.
2. Концепція формування невротичних депресій у сучасному соціумі / Н. О. Марута, І. О. Явдак, Г. Ю. Каленська [та ін.] // Архів психіатрії. ― 2003. ― Т. 9, № 1 (32). ― С. 17―20.
3. Андрух П. Г. Клинико-психопатологическая характеристика больных, страдающих тревожно-депрессивными расстройствами / П. Г. Андрух // Архів психіатрії. ― 2003. ― Т. 9, № 1 (32). ― С. 61―62.
4. Современные взгляды на лечение аффективных расстройств в клинике зависимости от психоактивных веществ (обзор) / А. И. Минко, И. В. Линский, Л. В. Суслова [та ін.] // Архів психіатрії. ― 2003. ― Т. 9, № 1 (32). ― С. 96―99.
5. Марута Н. А. Клинико-психопатологические особенности современных невротических расстройств / Н. А. Марута // Международный медицинский журнал. ― 2004. ― № 1. ― С. 38―41.
6. Рачкаускас Г. С. Параноїдна шизофренія: клініко-патогенетична характеристика та лікування на сучасному етапі / Г. С. Рачкаускас. ― Харків―Луганськ: Елтон ― 2, 2004. ― 432 с.
7. Подкорытов В. С. Депрессии. Современная терапія / В. С. Подкорытов, Ю. Ю.Чайка. ― Харьков: Торнадо, 2003. ― 350 с.
8. Марута Н. О. Сучасні форми депресивних розладів (клініко психопатологічні закономірності формування) / Н. О. Марута, В. Д. Мішиев // Архів психіатрії. ― 2001. ― № 4 (27). ― С. 76―80.
9. Напреенко А. К. Терапевтическая эффективность и переносимость нового небензодиазепинового анксиолитика Афобазол при лечении непсихотических психических и психосоматических расстройств, сопровождающихся тревогой / А. К. Напреенко, Н. А.Марута // Украінский вісник психоневрології. ― 2007. ― Т. 15, Вип. 3 (52). ― С. 49―54.
10. Особенности патоморфоза неврозов в дифференциальной диагностике с неврозоподобными проявлениями не невротического генеза / О. С. Чабан, П. Г. Мартынюк, Е. В. Пузакова [та ін.] // История Сабуровой дачи. Успехи психиатрии, неврологии, нейрохирургии и наркологии: Сборник научных работ Украинского НИИ клинической и экспериментальной неврологии и психиатрии и Харьковской городской клинической психиатрической больницы № 15 (Сабуровой дачи) / Под общ. ред. И. И. Кутько, П. Т. Петрюка. ― Харьков, 1996. ― Т. 3. ― С. 373―374.
11. Долуда С. М. Клініко-психопатологічні та патопсихологічні особливості шизофренії у порівняльно-віковому аспекті / С. М. Долуда // Таврический журнал психиатрии. ― 2007. ― Т. 11, № 3 (40). ― C. 68―71.
12. Александровский Ю. А. О некоторых проблемах и особенностях современной пограничной психиатрии / Ю. А. Александровский, С. И. Табачников // Архів психіатрії. ― 2003. ― Т. 9, № 2 (33). ― C. 4―6.
13. Chronology of comorbid and principal syndromes in first-episode psychosis / S. M. Strakowski, P. E. Keck, S. L. McElroy [et al.] // Compr. Psychiatry. ― 1995. ― № 36 (2). ― P. 106―112.
14. Лапинский Э. И. Алкоголизм. Аффективные расстройства в ремиссии / Э. И. Лапинский // Вісник психіатрії та психофармакотерапії. ― 2006. ― № 1 (9). ― C. 89―90.
15. Бабаян Э. А. Наркология: учеб. пособие / Э. А. Бабаян, М. Х. Гонопольский. ― [2-е изд. перераб. и доп.]. ― М.: Медицина, 1990. ― 336 с.
16. Двирский А. А. Клинико-генетические особенности и опасные действия при шизофрении в сочетании с люцидным алкоголизмом / А. А. Двирский // Архiв психiатрii. ― 2000. ― № 1―2. ― С. 19―22.
17. Закревский А. П. Депрессивные расстройства в клинике алкогольной зависимости / А. П. Закревский, Е. В. Медведева, Е. Г. Закревская // Український вісник психоневрології. ― 2004. ― Т. 12, Вип. 1 (38). ― С. 23―24.
18. Марута Н. А. Первый эпизод шизофрении (клиника, диагностика, лечение) / Н. А. Марута, А. М. Бачериков // Український вісник психоневрології. ― 2002. ― Т. 10, Вип. 1 (30). ― С. 128―131.
19. Марута Н. А. Невротические депресии (клиника, патогенез и лечение) / Н. А. Марута, В. В. Мороз. ― Харьков: Арсис, 2002. ― 144 с.
20. Пішель В. Я. Сучасні можливості раннього виявлення пацієнтів з першим психотичним епізодом в загально медичній практиці / В. Я. Пішель, К. В. Гузенко // Таврический журнал психиатрии. ― 2007. ― Т. 11, № 4 (41). ― C. 37―41.
21. Бачериков А. М. Ауто агресивна поведінка у хворих з першим психотичним епізодом (діагностика, клініка, лікування) / А. М. Бачериков, І. Г. Мудренко // Украінский вісник психоневрології. ― 2007. ― Т. 15, Вип. 3 (52). ― С. 30―33.
22. Пилягина Г. Я. Аутоагрессивное поведение: патогенетические механизмы и клинико-типологические аспекты диагностики и лечения: автореф. дис. на здобуття наук. ступеня доктора мед. наук : спец. 14.01.16 „психіатрія” / Г. Я. Пилягина. ― Киев, 2004. ― 32 с.
23. Synaptic plasticity impairment and hypofunction of NMDA receptors induced by glutathione deficit: relevance to schizophrenia / P. Steullet , H. C. Neijt , M. Cuenod [et al.] // Neuroscience. ― 2006. ― № 137(3). ― Р. 807―819.
24. Шабанов П. Д. Основы наркологии / П. Д. Шабанов. ― СПб.: Лань, 2002. ― 560 с.
25. Чуприков А. П. Клиническая наркология / А. П. Чуприков, А. А. Педак. ― Киев: Институт нейропсихиатрии А. Чуприкова / Николаев: Атолл, 2006. ― 362 с.
26. Сосин И. К. Наркология / И. К. Сосин, Ю. Ф. Чуев ― Харьков: Коллегиум, 2005. ― 800 с.
27. Минко А. И. Качество жизни, аффективный статус и приверженность терапии на протяжении первого месяца антиалкогольного лечения / А. И. Минко, И. В. Линский // Вісник психіатрії та психофармакотерапії. ― 2006. ― № 1 (9). ― С. 123―125.
28. Битенский В. С. Пароксизмальне механизмы формирования наркологических заболеваний / В. С. Битенский, Т. М. Чернова // Вісник психіатрії та психофармакотерапії. ― 2006. ― № 1 (9). ― С. 7―9.
29. Antioxidant enzyme activities and oxidative stress in affective disorders / M. E. Ozcan, M. Gulec, E. Ozerol [et al.] // Int. Clin. Psychopharmacol. ― 2004. ― № 19 (2). ― Р. 89―95.
30. Yao J. K. Metabolic investigation in psychiatric disorders / J. K. Yao, R. D. Reddy // Mol. Neurobiol. ― 2005. ― № 31(1―3). ― Р. 193―203.
31. Полищук И.А. Биохимические синдромы в психиатрии / И. А. Полищук. ― Киев: Здоровье. ― 1967. ― С. 68―82.
32. Oxidative stress and an altered methionine metabolism in alcoholism / S. Bleich, K. Spilker, C. Kurth [et al.] // Neurosci. Lett. ― 2000. ― Vol. 293, № 3. ― P. 171―174.
33. Kathryn G. Alcohol-thiamine interactions: an update on the pathogenesis of Wernicke encephalopathy / G. Kathryn, A. Todd // Addiction Biology. ― 1999. ― Vol. 4, № 3. ― P. 261―272.
34. Increased glutamatergic neurotransmission and oxidative stress after alcohol withdrawal / G. E. Tsai, P. Ragan, R. Chang [et al.] //Am J. Psychiatry. ― 1998. ― № 155(6). ― Р. 726―732.
35. Oxidative stress involvement in schizophrenia pathophysiology: a review / C. Fendri, A. Mechri, G. Khiari [et al.] // Encephale. ― 2006. ― № 32. ― Р. 244―252.
36. Mahadik S. P. Free radical pathology and antioxidant defense in schizophrenia: a review / S. P. Mahadik, S. Mukherjee // Schizophr. Res. ― 1996. ― № 19 (1). ― Р. 1―17.
37. Schizophrenia and oxidative stress: glutamate cysteine ligase modifier as a susceptibility gene / M. Tosic, J. Ott, S. Barral [et al.] // Am J. Hum Genet. ― 2006. ― № 79 (3). ― Р. 586―592.
38. Carter C. J. Schizophrenia susceptibility genes converge on interlinked pathways related to glutamatergic transmission and long-term potentiation, oxidative stress and oligodendrocyte viability / C. J. Carter // Schizophr. Res. ― 2006. ― № 86. ― Р. 1―14.
39. Yao J. K. Altered glutathione redox state in schizophrenia / J. K. Yao, S. Leonard, R. Reddy // Dis Markers. ― 2006. ― № 22. ― Р. 83―93.
40. Dopamine-induced oxidative stress in neurons with glutathione deficit: implication for schizophrenia / G. Grima, B. Benz, V. Parpura [et al.] // Schizophr. Res. ― 2003. ― Vol. 62, № 1. ― P. 213―224.
41. Smythies J. R. Oxidative reactions and schizophrenia: a review-discussion / J. R. Smythies // Schizophr. Res. ― 1997. ― Vol. 24, № 11. ― P. 357―364.
42. Schizophrenia: glutathione deficit in cerebrospinal fluid and prefrontal cortex in vivo / K. Q. Do, A. H. Trabesinger, M. Kirsten-Kruger [et al.] // Eur. J. Neurosci. ― 2000. ― № 12 (10). ― Р. 3721―3728.
43. Шизофрения и полиамины / [В. Свинарев, С. Залеток, А. Чуприков и др.]. ― Киев: ЕксОб, 1999. ― 176 с.
44. Исследование полиаминов в аутопсийных обрахцах некоторых структур головного мезга больных шизофренией / В. И. Свинарев, С. П. Залеток, С. П. Сяткин [та ін.] // Психічне здоров’я. ― 2007. ― № 1 (14). ― С. 11―16.
45. Пішель В. Я. Нейробіологія депресивних розладів / В. Я. Пішель, В. Б. Літвінов, О. О. Хоменко // Архів психіатрії. ― 2003. ― Т. 9, № 1 (32). ― С. 49―51.
46. Некоторые аспекты метаболических нарушений при тревожной депрессии / М. Г. Узбеков, Э. Ю. Мисионжник, Н. М. Максимова [и др.] // Российский психиатрический журнал. ― 2003. ― № 6. ― С. 58―62.
47. Free radical damage to proteins: the influence of the relative localization of radical generation, antioxidants, and target proteins / R. T. Dean, J. V. Hunt, A. J. Grant [et al.] // Free Radic. Biol. Med. ― 1991. ― № 11 (2). ― Р. 161―168.
48. Дубинина Е. Е. Окислительная модификация белков сыворотки крови человека, метод ее определения / Е. Е. Дубинина, С. О. Бупмистров, Д. А. Ходов, Г. Е. Поротов // Вопр. мед. химии. ― 1995. ― Т. 41, № 1. ― С. 24―26.
49. Biomarkers of oxidative stress in schizophrenic and control subjects / J. Young, S. B. McKinney, B. M. Ross [et al.] // Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. ― 2007. ― № 76 (2). ― Р. 73―85.
50. Oxidative modification of blood proteins in patients with psychiatric disorders (depression, depersonalization) / E. E. Dubinina, M. G. Morozova, N. V. Leonova [et al.] // Vopr. Med. Khim. ― 2000. ― Vol. 46, № 4. ― Р. 398―409.
51. Increased lipid and protein oxidation and DNA damage in patients with chronic alcoholism / U. Mutlu-Turkoglu, S. Dogru-Abbasoglu, G. Aykac-Toker [et al.] // J. Lab. Clin. Med. ― 2000. ― № 136 (4). ― Р. 287―291.
52. Oxidative modification of proteins in chronic alcoholics / I. Grattagliano, G. Vendemiale, D. Didonna // Boll Soc. Ital. Biol. Sper. ― 1995. ― Vol. 71, № 7―8. ― P. 189―195.
53. Смулевич А. Б. Депрессии и шизофрения / А. Б. Смулевич // Журн. неврол. и психиатр. им. С.С. Корсакова. ― 2002. ― № 4. ― С. 4―12.
54. Психиатрическая клиника: учебное пособие для студентов и врачей-интернов / под. ред. В. П. Самохвалова. ― Симферополь, 2003. ― 608 с.
55. Paykel E. S. Масштабы и бремя депрессивных расстройств в Европе / E. S. Payke