ТОКСИКОДИНАМИКА И ТЕРАПИЯ ОСТРЫХ ИНГАЛЯЦИОННЫХ ОТРАВЛЕНИЙ ЭПОКСИДНЫМИ СМОЛАМИ (экспериментальное исследование) : ТОКСИКОДИНАМІКА ТА ТЕРАПІЯ ГОСТРИХ ІНГАЛЯЦІЙНИХ ОТРУЄНЬ ЕПОКСИДНИМИ СМОЛАМИ (експериментальне дослідження)

Краткое описание

МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ И НАУКИ УКРАИНЫ
СУМСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ

На правах рукописи

Высоцкий Игорь Юрьевич

УДК: 616-099-022.855:547-311:615

ТОКСИКОДИНАМИКА И ТЕРАПИЯ ОСТРЫХ ИНГАЛЯЦИОННЫХ ОТРАВЛЕНИЙ ЭПОКСИДНЫМИ СМОЛАМИ
(экспериментальное исследование)

14.03.06 токсикология

Диссертация на соискание ученой степени
доктора медицинских наук

Научный консультант:
Лукьянчук Виктор Дмитриевич
Заслуженный деятель науки
и техники Украины, доктор медицинских наук,
профессор

Сумы - 2007

СОДЕРЖАНИЕ
стр.

ПЕРЕЧЕНЬ УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ И СОКРАЩЕНИЙ......................

5

ВВЕДЕНИЕ.............................................................................................................

7

РАЗДЕЛ 1. Современное состояние вопросов токсикологии, фармакотеперапии и профилактики отравлений эпоксидными смолами и их летучими компонентами (аналитический обзор литературы)............................................

15

РАЗДЕЛ 2. Материалы и методы исследования.................................................

47

РАЗДЕЛ 3. Токсичность эпоксидных смол, их летучих компонентов и ее зависимость от биологических ритмов................................................................

61

РАЗДЕЛ 4. Молекулярные основы токсикодинамики летучих компонентов эпоксидных смол....................................................................................................

78

4.1. Влияние летучих компонентов эпоксидной смолы ЭД-20 на процессы липопероксидации и антиоксидантный гомеостаз организма...................

78

4.2. Влияние летучих компонентов эпоксидной смолы ЭД-20 на состояние основных компонентов никотинамидадениндинуклеотидной и адениловой систем печени...................................................................................

84

4.3. Динамика изменения уровня мембраносвязанных металлопротеидных парамагнитных центров и процессов биотрансформации в печени при интоксикации эпихлоргидрином и летучими компонентами эпоксидной смолы ЭД-20.......................................................................................

91

4.4. Влияние эпихлоргидрина на эндогенный биосинтез циклических нуклеотидов и простаноидов в ткани печени в модельных опытах..............

102

4.5. Динамика изменения уровня АКТГ, цАМФ и цГМФ при интоксикации летучими компонентами эпоксидной смолы ЭД-20.........................

104

4.6. Метаболизм арахидоновой кислоты при интоксикации летучими компонентами эпоксидной смолы ЭД-20...........................................................

108

РАЗДЕЛ 5. Механизмы комплексообразования эпихлоргидрина с транспортными белками и модификация этого процесса кверцетином...................

116

РАЗДЕЛ 6. Поиск эффективных средств фармакотерапии патологических состояний, вызванных эпоксидными соединениями.........................................

127

6.1. Скрининг антиоксидантов in vitro, как потенциальных протекторов при токсическом поражении печени летучими компонентами эпоксидных смол............................................................................................................

127

6.2. Изучение детоксицирующей эффективности лекарственных средств с различными механизмами действия и вновьсинтезированных соединений на выживаемость животных в условиях острой интоксикации эпихлоргидном.................................................................................................

140

6.3. Сравнительная оценка детоксицирующей активности высокомолекулярных соединений на основе винилпирролидона при острой интоксикации эпихлоргидрином.................................................................................

147

6.4. Сорбционные свойства и детоксицирующая активность углеродных энтеросорбентов..............................................................................................

154

РАЗДЕЛ 7. Эффективность и механизмы действия наиболее активных детоксицирующих средств в условиях острого ингаляционного воздействия летучими компонентами эпоксидных соединений.............................................

166

7.1. Влияние наиболее перспективных средств детоксикации на динамику состояния прооксидантно-антиоксидантного гомеостаза..........................

166

7.2. Состояние никотинамидадениндинуклеотидной и адениловой систем печени в условиях применения кверцетина, флавината и липина..........

185

7.3. Влияние изучаемых препаратов на уровень парамагнитных компонентов митохондриальной и микросомальной цепей переноса электронов и процессы биотрансформации в печени.......................................

204

7.4. Влияние ацетилцистеина и кверцетина на эндогенный биосин- тез циклических нуклеотидов и простаноидов в ткани печени «in vitro»

224

7.5. Уровень АКТГ, цАМФ и цГМФ в плазме крови при применении изучаемых лекарственных средств..............................................................

227

7.6. Влияние изучаемых потенциальных средств детоксикации на мета-
болизм арахидоновой кислоты.......................................................................

232

7.7. Влияние потенциальных антидотно-лечебных средств на содержание эпихлоргидрина в биосредах организма.......................................

242

7.8. Комбинированное применение наиболее эффективных лекарственных средств..............................................................................................................

247

РАЗДЕЛ 8. Морфологическая характеристика токсического поражения печени летучими компонентами эпоксидной смолы ЭД-20 и гепатоза-
щитного действия препаратов...............................................................................

254

РАЗДЕЛ 9. Обсуждение полученных результатов.............................................

276

ВЫВОДЫ................................................................................................................
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ................................................................
СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ.............................................

312
316
317

Додаток А................................................................................................................

363

Додаток Б.................................................................................................................

364

Додаток В................................................................................................................

365

Додаток Д................................................................................................................

366

Додаток Е.................................................................................................................

367

Додаток Ж...............................................................................................................

368

Додаток З.................................................................................................................

369

Додаток К................................................................................................................

370

Додаток Л................................................................................................................

371

Додаток М...............................................................................................................

372

Додаток Н................................................................................................................

373

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. Эпоксидные смолы, благодаря своим универсальным свойствам, в настоящее время используются во многих отраслях промышленности и сферах жизнедеятельности человека. Постоянно происходит разработка и внедрение новых технологий их синтеза, переработки, увеличивается производство полимерных материалов на основе ЭС, расширяются отрасли их применения [1, 2, 3, 4]. Особенно широкое применение в качестве связующих при производстве изделий из стеклопластиков находят диановые ЭС, отличающиеся высокой биологической активностью и составляющие более 90% от общего выпуска [5, 6].
При синтезе ЭС и их использовании в производстве для изготовления стеклопластика и других полимерных материалов, рабочие подвергаются постоянному интенсивному воздействию преимущественно летучих химических веществ (эпихлоргидрин, толуол, дифенилолпропан и др.), содержание которых в воздухе рабочей зоны значительно превышает ПДК [7, 8, 9, 10, 11], что создает условия для острых и хронических профессиональных интоксикаций [12, 13, 14, 15]. В случае нарушения герметичности в технологическом цикле либо возникновения аварийных ситуаций, концентрация летучих компонентов может возрастать до смертельно опасного уровня для лиц, находящихся в данных условиях. Так, смертность среди рабочих, подвергавшихся воздействию ЭХГ, на химических заводах США за 1948-1983 гг. составила 93 случая на 863 рабочих, т.е. приблизительно 11% [16]. Вредное воздействие летучих компонентов ЭС усугубляется сменным режимом работы, который способствует возникновению явлений хронического десинхроноза и снижению адаптационных резервов организма. Эпоксисоединения могут также выделяться в воздух, пищевые продукты и воду из ряда синтетических полимеров и в обычных бытовых условиях [17, 18, 19, 20]. Они также образуются в организме при метаболизме многих химических соединений, содержащих ненасыщенную двойную связь, и являются естественными промежуточными метаболитами различных эндогенных соединений [21, 22, 23, 24, 25].
Неблагоприятные условия труда при производстве стеклопластиков и синтезе эпоксисоединений подтверждаются результатами клинического обследования состояния здоровья рабочих и анализом заболеваемости с временной утратой трудоспособности, которая значительно выше, чем у лиц, не подвергающихся воздействию летучих компонентов ЭС [7]. Последние отличаются высокой токсичностью и политропностью вредного воздействия на организм работающего, что проявляется поражением органов дыхания, желудочно-кишечного тракта, опорно-двигательного аппарата, кожи, почек, а также нарушениями в иммунной и нервной системах [5, 26-30]. Следует особо подчеркнуть, что у рабочих, контактирующих с ЭС, в 15-31% случаев развиваются токсические гепатопатии. Особенностью течения последних является то, что они протекают в тяжелых формах и после проведенного существующего лечения, при возобновлении контакта с ЭС рецидивируют [7, 31, 32].
Лечение острых отравлений летучими компонентами ЭС проводится путем применения только симптоматических средств, не оказывающих необходимого терапевтического эффекта. Каких-либо достаточно обоснованных средств антидотной и патогенетической терапии, а также профилактики интоксикаций летучими компонентами ЭС нет, что и определяет актуальность таких исследований.
Связь работы с научными программами, планами, темами. Работа выполнена в рамках темы НИР кафедры фармакологии ЛГМУ «Фармакологическая регуляция естественных путей защиты организма при действии неблагоприятных факторов внешней среды» (№ госрегистрации 01900004544, 1990-1994 гг); темы НИР ЦНИЛ ЛГМУ «Влияние экологически неблагоприятных факторов на организм в условиях промышленного региона и разработка методов коррекции метаболизма и интенсивной терапии» (№ госрегистрации 01910033409, 1991-1995 гг), а также по просьбе администрации Северодонецкого производственного объединения «Стеклопластик» Луганской области (письмо №14-12-5911 от 4.04.1991 г); по плану Всесоюзного научно-исследовательского института гигиены и токсикологии пестицидов, полимеров и пластических масс в рамках Всесоюзной проблемы «Научные основы гигиены и токсикологии пестицидов, полимерных и пластических масс» (шифр проблемы 13.03.01.69, 1990-1995 гг); приоритетного конкурсного финансирования МОЗ Украины в области фундаментальных исследований «Молекулярные механизмы мембранопротекторного действия, биотранспорта и биотрансформации кверцетина при использовании его в экстремальных условиях (гипоксия, гипертермия, интоксикация)» (1992-1994 гг); темы НИР медицинского факультета СумГУ «Изучение состояния здоровья населения Сумской области в условиях влияния неблагоприятных социальных, экономических и экологических факторов (№ госрегистрации 0101U002098, 1999-2004 гг).
Цель работы. На основании экспериментальных исследований определить токсикометрические параметры эпоксидных смол, изучить характер и механизмы формирования нарушений в организме при острой ингаляционной интоксикации их летучими компонентами и обосновать пути фармакологической коррекции.
Задачи исследования. 1. Определить параметры токсикометрии при действии на организм ЭС (ЭД-20, Э-40), ЭХГ и его метаболита 3-хлор-1,2-пропан-диола и установить роль биологических ритмов в их реализации.
2. Установить возможность комплексообразования ЭХГ с белками сыворотки крови и влияние на этот процесс кверцетина.
3. Исследовать влияние летучих компонентов ЭС на прооксидантно-антиоксидантный и энергетический гомеостаз, а также детоксицирующую систему печени крыс.
4. Оценить влияние летучих компонентов ЭС на метаболизм АК и отдельные звенья передачи внутриклеточного сигнала по аденилат- и гуанилатциклазному путям.
5. Теоретически обосновать выбор потенциальных детоксицирующих средств при действии летучих компонентов ЭС и провести их целенаправленный скрининг.
6. На моделях острой интоксикации летучими компонентами ЭС и ЭХГ провести поиск антидотно-лечебных средств химического и физико-химического типов действия среди синтетических полимеров, содержащих третичные аминогруппы и энтеросорбентов.
7. Установить основные механизмы реализации лечебно-профилактического действия наиболее эффективных препаратов при остром ингаляционном отравлении ЭС и на основании этого разработать их рациональные комбинации.
Объект исследования - острые ингаляционные отравления, вызванные ЭС и ЭХГ.
Предмет исследования показатели токсичности, комплексообразования с белками, свободно-радикального, микросомального и энергообеспечивающего окисления, метаболизма АК, активности клеточных сигнальных систем у животных на фоне острого ингаляционного влияния ЭС и его фармакологической коррекции.
Методы исследования токсикологические, фармакологические, биохимические, биофизические, радиоиммунологические, гистологические, электронно-микроскопические и статистические.
Научная новизна полученных результатов. В работе впервые установлено, что ЭС ЭД-20 и Э-40 при ингаляционном пути поступления в организм являются высокотоксичными соединениями для теплокровных животных, представляют потенциальную и реальную опасность развития острого смертельного отравления, обладают гепатоспецифическим действием, которое зависит от суточных и сезонных биологических ритмов.
Изучены молекулярные механизмы развития острой интоксикации ЭС, основу патогенеза которой составляет распространенная мембранопатия, формирующаяся в результате нарушения прооксидантно-антиоксидантного гомеостаза, функционирования основных компонентов митохондриальной (ассоциированный комплекс ЖСБ-ФАД, долгоживущие свободные радикалы) и микросомальной (цитохром Р-450, Мо5+-содержащие парамагнитные комплексы, ЭГ, Г-S-Т) электрон-транспортной цепей. Впервые установлены нарушения биоэнергетических процессов в организме при токсическом действии ЭС (уменьшение АТФ/АДФ×Фн), что связано с торможением дыхания и окислительного фосфорилирования и снижением содержания окисленных форм никотинамидных коферментов.
В условиях моделируемой патологии химической этиологии получены новые данные о значительных нарушениях в механизме передачи внутриклеточного сигнала по аденилат- и гуанилатциклазному путям, что проявляется фазовыми изменениями уровня АКТГ в крови, а также цАМФ и цГМФ в печени.
Впервые обнаружено, что под влиянием летучих компонентов ЭС развивается дисбалланс в метаболизме АК как по липоксигеназному, так и по циклооксигеназному путям, за счет увеличения продукции высокоагрессивных эйкозаноидов ЛТВ4, ПГF2a, ТХВ2 и уменьшения ПГЕ2 и ПГI2, обладающих гепатозащитными свойствами.
Впервые доказана высокая лечебно-профилактическая эффективность при исследуемой форме токсического процесса препаратов метаболитного и антиоксидантного типов действия (кверцетин, липин, флавинат), синтетических антиоксидантов ([2-(3¢-сульфоланилокси)этил]триметиламмоний йодид), SH-содержа-щих препаратов (ацетилцистеин), индукторов ЭГ (клофибрат, омепразол), синтетических ВМС (сополимер N-винилпирролидона, N,N-диметиламиноэтилмета-крилата и винилбутилового эфира) и энтеросорбентов (карбовит, карбовит-М).
Практическое значение полученных результатов. Полученные результаты углубляют существующие представления о ключевых механизмах нарушения гомеостаза организма, на фоне острого отравления летучими компонентами ЭС.
Установленная связь биологического действия ЭС и ЭХГ с наличием в их структуре эпоксигрупп позволяет выявить общее звено в механизме токсического действия данного класса ксенобиотиков, что имеет определяющее значение в плане разработки мер патогенетически обоснованной профилактики и лечения интоксикаций этими соединениями.
На основании установленных механизмов токсического действия ЭС теоретически и экспериментально доказана целесообразность использования для профилактики и лечения вызванных ими отравлений кверцетина, флавината, липина и ацетилцистеина. В качестве истинных индукторов ЭГ, с целью профилактики отравлений ЭС, обосновано использование омепразола и клофибрата. Показана эффективность энтеросорбции, как доступного патогенетического метода в лечении острых интоксикаций ЭС, сочетанного использования ацетилцистеина с флавинатом, ацетилцистеина с липином, или кверцетина с липином, которые действуют на различные звенья патогенеза отравлений. Определена нецелесообразность использования с лечебной целью препаратов, индуцирующих монооксигеназную систему, уменьшающих активность ЭГ и снижают уровень SH-групп биосубстратов.
По результатам экспериментальных исследований изданы методические рекомендации «Патогенетична терапія токсичних пошкоджень печінки» (Київ-Луганськ, 1993); «Комбінована фармакотерапія токсичних уражень печінки леткими компонентами епоксидних смол» (Київ, 1993, реєстр №96/2/3) и информационное письмо: «Способ лечения токсических гепатопатий» (Киев, 1991). По материалам диссертации получено авторское свидетельство СССР на изобретение: «a-(Пиридин-2-ил)-a-(3,4-диоксинафтил-1)ацетонитрил, обладающий антиоксидантной активностью» (№1624954) и 2 патента Украины на изобретения: «Співполімер N-вінілпірролідону, N,N-диметиламіноетилметакрилату та вінілбутилового ефіру, що проявляє детоксикуючу активність по відношенню до алкілуючих агентів» (№0031641А) и «Сполука, що має антиоксидантну та детоксикуючу активність» (№52658).
Результаты диссертационной работы используются в научной работе и учебном процессе кафедр фармакологии и клинической фармакологии Винницкого национального медицинского университета им. Н.И. Пирогова, Одесского, Луганского, Тернопольского, Крымского, Ивано-Франковского, Харьковского медицинских университетов, Сумского государственного университета, Ужгородского национального университета, Харьковского национального университета им. В.Н. Каразина и Днепропетровской государственной медицинской академии.
Личный вклад соискателя. Автором самостоятельно разработана программа научных исследований, проведены токсикологические, фармакологические, биохимические эксперименты. Определение никотинамидадениндинуклеотидов и адениловых нуклеотидов выполнено с помощью сотрудников кафедры фармакологии с курсом клинической фармакологии НМУ им. А.А. Богомольца (зав. кафедрой профессор, член-кор. НАН и АМН Украины И.С. Чекман). Радиоиммунологические и морфологические исследования выполнены при консультативной помощи сотрудников ЦНИЛ ЛГМУ (зав. профессор И.А. Комаревцева). Самостоятельно проведена статистическая обработка, анализ результатов исследований, сформулированы основные положения диссертационной работы и выводы.
Апробация результатов диссертации. Основные положения диссертационной работы докладывались на: VI съезде фармакологов Украинской ССР «Фармакология: состояние и перспективы исследований» (Харьков, 1990), научно-практической конференции «Лекарственные средства Украины, синтез, научные исследования, производство, реализация» (Харьков, 1992), симпозиум-совещании с международным участием «Експериментальна фармакологія клініці» (Винница-Киев, 1992), І Украинской научной конференции с участием стран СНГ «Актуальні проблеми клінічної фармакології» (Винница, 1993), ІІ научной сессии «Актуальні проблеми екологічної та клінічної імунології, алергології та генетики» (Киев-Луганск, 1993), V, Х конгрессах мировой федерации Украинских врачебных обществ (Днепропетровск, 1994; Черновцы, 2004), VI, VII, IX итоговых научно-практических конференциях медицинского факультета СумГУ «Современные, проблемы клинической и экспериментальной медицины» (Сумы, 1998, 1999, 2001), І, II съездах Токсикологов Украины (Киев, 2001, 2004), Всеукраинской научно-практической конференции «Актуальні питання теоретичної та практичної медицини» (Сумы, 2002), III Всеукраинской научно-практической конференции «Сучасні проблеми клінічної та теоретичної медицини» (Сумы, 2004), IV Украинской научно-практической конференции с международным участием по клинической фармакологии (Винница, 2004), Международной научно-практической конференции «Сучасний стан і проблеми експериментальної та клінічної медицини» (Тернополь, 2004), VI международной научно-практической конференции «Актуальні проблеми токсикології. Безпека життєдіяльності людини» (Киев, 2005), VI Национальном съезде фармацевтов Украины (Харьков, 2005), Международных научно-практических конференциях «Актуальні питання експериментальної та клінічної медицини» (Сумы, 2005, 2006, 2007), на конференции «Токсикологічні проблеми безпеки середовища життєдіяльності людини та безпеки харчових продуктів у Східній та Центральній Європі» (Киев, 2006), III Национальном съезде фармакологов Украины (Одесса, 2006), заседании Сумского отделения общества токсикологов Украины (Сумы, 2003, 2004, 2005, 2006, 2007), заседании регионального отделения Ассоциации фармакологов Украины по Харьковской, Сумской и Черниговской областях (Одесса, 2006).
Публикации. По теме диссертации опубликованы 27 статей в профильных изданиях, утвержденных ВАК Украины, 1 авторское свидетельство, 2 патента Украины на изобретения, 7 работ в материалах и тезисах съездов, конференций, 2 методические рекомендации, 1 информационное письмо.
Объем и структура диссертации. Диссертационная работа включает введение, обзор литературы, материалы и методы исследований, 6 разделов собственных исследований, обсуждение полученных результатов, выводы, список использованной литературы. Диссертация изложена на 373 страницах, иллюстрирована 70 таблицами и 38 рисунками. Перечень литературы включает 494 источника (из них 169 отечественных авторов).

Список литературы

ВЫВОДЫ

В диссертации приведено экспериментально-теоретическое обобщение и новое решение научной проблемы токсикологии, которая состоит в установлении параметров токсического действия и ведущих звеньев патогенеза отравлений диановыми ЭС, на основе чего разработаны в эксперименте пути профилактики и лечения этой патологии.

1. В опытах на белых крысах определено, что ЛК50 ЭС ЭД-20 при остром ингаляционном динамическом влиянии составляет 356,86±78,10 мг/м3 по ЭХГ, Limac 35,3 мг/м3, Limsp - 7,1 мг/м3, Zac 10,11, Zsp 4,97, а ЭС Е-40 381,77±114,85 мг/м3, 40,10 мг/м3, 15,20 мг/м3, 9,52 и 2,64 соответственно, что позволяет отнести эти соединения к высокотоксическим веществам с выраженным гепатоспецифическим действием, которые представляют высокую опасность развития острого смертельного и несмертельного отравления. Эпоксисоединения имеют четко выраженную суточную и сезонную ритмичность развития токсического процесса. Акрофаза циркадных и циркануальных ритмов токсичности ЭС ЭД-20, Э-40 и ЭХГ примененных в дозе 1/10 ЛК50, регистрировалась в 10-14 часов и зимой, а в дозе ЛК50 в 22-02 часа и летом (р<0,05).
2. Острая интоксикация летучими компонентами ЭС (120-140 мг/м3 по ЭХГ) сопровождается в токсикогенной фазе активизацией процессов свободнорадикального окисления липидов в печени, что проявляется достоверным повышением ИСХ на 122-288%, ДК на 33-72%, МДА на 44-100% и уменьшением уровня SH-групп на 28-37%. Усиление процессов ПОЛ в печени приводит к сдвигу метаболизма АК в сторону повышения продукции ЛТВ4, ПГF2a, ТХВ2, соответственно, на 83%, 46-63% и 147-256% (р<0,05) и значительного снижения (в 6,7-8,3 раза) уровня ПГІ2. Изменения АКТГ, цАМФ и цГМФ носят фазовый характер. В условиях острого действия ЭС уменьшается уровень ЗСБ и СР на 18 и 25% (р<0,05) на фоне резкого повышения в 6,6-15 раз (р<0,001) НКЗ, что ведет к торможению дыхания и окислительного фосфорилирования и проявляется в снижении уровня АТФ в 1,3-1,9 раза (р<0,01-0,001), АТФ/АДФ·Фн в 1,5-4,2 раза (р<0,02-0,001) и НАД+НАДФ в 1,3-1,5 раза (р<0,001).
3. Морфологические изменения при отравлении ЭС характеризуются дистрофическими и некротическими процессами в гепатоцитах, явлениями зернистой, гиалиново-капельной и жировой дистрофии. На уровне ультраструктурной организации гепатоцитов наблюдаются деструктивные изменения цитоплазматических и органоидных мембран, преимущественно митохондрий, гладкого и гранулярного эндоплазматического ретикулума. Появление некротических изменений в гепатоцитах синхронно во времени с максимумом снижения уровня SH-групп в печени.
4. Механизм токсического действия ЭС, в частности ЭХГ, заключается в образовании обратимых комплексов с транспортными белками, преимущественно с альбумином, угнетении І и ІІ фаз биотрансформации ксенобиотиков в НАДФН-зависимой монооксигеназной системе печени, снижении активности внемикросомальных ферментов метаболизма эпоксидов, о чем свидетельствуют торможение реакций N-деметилирования и ацетилирования амидопирина на 54-75%, уменьшение уровня Мо5+-содержащих парамагнитных комплексов и активности эпоксидгидролазы на 34-58%, увеличение длительности гексеналового сна на 27-293% (р<0,05-0,001).
5. Среди 25 впервые синтезированных производных ди- и тетрагидротиофендиоксида, N-окисьпиридина соединение [2-(3¢-сульфоланилокси)этил] триметиламмоний йодид при лечебно-профилактическом введении достоверно повышает выживание белых крыс в сравнении с контролем на 42%, а среди производных N-винилпирролидон-малеинового ангидрида сополимеры N-винилпирролидона с N,N-диметиламиноэтилметакрилатом и N-винилпирролидона с N,N-диметилами-ноэтилметакрилатом и винилбутиловым эфиром соответственно, на 94% и 69%. Это свидетельствует о наличии у указанных соединений антидотных свойств.
6. На модели острого отравления ЭХГ раздельное введение кверцетина (350 мг/кг, внутрижелудочно), флавината (4 мг/кг, внутримышечно), липина (680 мг/кг, внутрибрюшинно), ацетилцистеина (450 мг/кг, внутрибрюшинно) способствует выживанию белых крыс: при профилактическом введении выживало, соответственно, 58%, 75%, 40% и 80%, при лечебно-профилактическом 70%, 100%, 50% и 91%, при лечебном 50%, 64%, 40% и 60% животных (в контроле 17%). При профилактическом введении клофибрата (200 мг/кг, внутрижелудочно) или омепразола (50 мг/кг, внутрибрюшинно) достоверно выживало 64% белых крыс (в контроле 21%). Это свидетельствует о наличии у исследованных препаратов профилактических и лечебных свойств.
7. При острой ингаляционной интоксикации ЭС, в условиях профилактического применения (за 1 час до отравления) ИТЭ энтеросорбентов карбовит и карбовит-М (100 мг/кг) составляет 1,58 и 2,18 (р<0,05), а при лечебном введении (через 1 час после интоксикации), соответственно, 1,37 и 1,73 (р<0,05), что позволяет отнести их по способу действия к физико-химическим антидотам.
8. Комбинированное использование (за 0,5-3 часа до- и через 5 минут после отравления) ацетилцистеина с флавинатом, ацетилцистеина с липином, или кверцетина с липином при острой интоксикации летучими компонентами ЭС сопровождается более чем аддитивным действием, более высоким ИТЭ (р<0,05), полной нормализацией ИАХ (р<0,001), существенным улучшением гистологических и электронномикроскопических изменений в печени.
9. Механизм положительного действия используемых при отравлении ЭС препаратов обусловлен: кверцетина - способностью тормозить ПОЛ, вызывать пролонгированное повышение уровня цАМФ и цГМФ в печени, модифицировать метаболизм АК в сторону повышения образования ПГІ2 и уменьшения продукции ЛТВ4, ПГF2a и ТХВ2, увеличивать сродство ЭХГ к сывороточному альбумину, нормализовать уровень ЖСБ, СР, НКЖ, цитохрома Р450 и Мо5+-содержащих парамагнитных комплексов, что сопровождается улучшением процессов энергообеспечения и детоксикации в гепатоцитах; флавината усилением энергообеспечивающего и микросомального окисления (в результате стабилизации уровня ЖСБ, СР, цитохрома Р450, Мо5+-комплексов), антирадикальными свойствами, протекторным влиянием на активность ЭГ, Г-S-Т, g-ГТ, что проявляется увеличением содержания в печени НАД+НАДФ, АТФ, уменьшением НКЖ, ускорением метаболизма эпоксидов, реакций І и ІІ фазы биотрансформации ксенобиотиков, одновременным уменьшением концентрации ЭХГ в крови и моче; липина антиоксидантными свойствами, повышением уровня цАМФ, ЖСБ, соотношения ПГІ2/ТХВ2, активности ЭГ, процессов N-деметилирования и ацетилирования в гепатоцитах; ацетилцистеина влиянием на тиол-дисульфидный обмен, метаболизм АК, выраженным антиокислительным и детоксицирующим действием - как результат нормализации содержания в печени SH-групп, ТБК-реактантов, ЖСБ, НКЖ, ТХВ2, повышения активности ЭГ и продукции гепатоцитами ПГЕ2.
10. В условиях профилактического применения при острых отравлениях ЭС клофибрат предупреждает интенсификацию ПОЛ, вызывает истинную индукцию ферментов ЭГ, Г-S-Т и компонентов монооксигеназной системы, а омепразола истинную индукцию ЭГ и угнетение функционирования микросомальной системы, что в обоих случаях сопровождается усилением детоксикационных процессов со снижением концентрации ЭХГ в крови и моче крыс. Своеобразное влияние омепразола на ферментные системы детоксикации эпоксисоединений, амидопирина и гексенала достигается прежде всего за счет повышения им продукции гепатоцитами цАМФ, а также угнетением синтеза ЛТВ4, ТХВ2 и увеличения в плазме крови концентрации ПГI2 и ПГЕ2 .
11. Использование липина, ацетилцистеина, кверцетина или флавината у животных, отравленных ЭС, существенно уменьшает количество и объем некротических участков мульти и монолобулярного типа, а также явления зернистой гиалиново-капельной и жировой дистрофии в гепатоцитах. Это сопровождается менее выраженными деструктивными процессами со стороны митохондрий, гладкой и гранулярной части эндоплазматического ретикулума, ядерного аппарата, появлением перихроматиновых гранул, уменьшением явлений кариопикноза, кариолизиса и содержания липидных включений в цитоплазме. Лечебно-профилактический эффект кверцетина отличается значительным усилением процессов внутриклеточной репаративной регенерации, а флавината высоким сохранением и увеличением количества митохондрий.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При острой интоксикации летучими компонентами эпоксидных смол целесообразно комбинированное применение препаратов с различными механизмами влияния на патологический процесс (ацетилцистеина с флавинатом, ацетилцистеина с липином, или кверцетина с липином).
2. Не следует применять при данной патологии индукторы монооксигеназной системы, в частности фенобарбитал, бензонал, а также препараты, понижающие активность НАДФН-цитохром-С-редуктазы (цистамина дигидрохлорид), эпоксидгидролазы и истощающие фонд глутатиона, поскольку это ведет к увеличению токсичности летучих компонентов эпоксидных смол.

3. Для повышения эффективности фармакотерапии острых отравлений летучими компонентами эпоксидных смол целесообразно в течение 3-5 дней проводить энтеросорбцию с использованием карбовита или карбовита-М.
СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ

1. Трахтенберг И.М. Книга о ядах и отравлениях: Очерки токсикологии: Монография. К.: Наук. думка, 2000. 368 с.
2. Carbon external fixator CARBOELASTOFIX in treatment of tibia diaphysis fractures / M. Ambroziak, A. Ghirecki, K. Purski et al. // Chir. Narzadow Ruchu Ortop. Pol. 2007. V. 72, № 2. - Р. 99-104.
3. Seo J.S., Yoon C.M., Gong Y.D. Solid-phase synthesis of sn-1,2- and sn-2,3-diacylglycerols via ring-opening of the glycidyl-bound resin // J. Comb. Chem. 2007. V. 9, № 3. Р. 366-369.
4. Allergic contact eczema from epoxy resin / L. Calzado, F.J. Ortiz-de Frutos, M. del Prado Sanchez-Caminero et al. // Actas Dermosifiliogr. 2005. V. 96, № 9. Р. 616-618.
5. Шевченко А.М., Яворовский А.П. Профилактика профинтоксикаций при производстве и применении эпоксидных смол: Учебн. пособ. - К.: Здоров`я, 1985. - 96 с.
6. Запривода Л.П. Морфо-функціональна характеристика сперматогенезу при дії деяких хімічних і фізичних чинників: Автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.03.09 / Національний мед. ун-т. Київ, 2005. 22 с.
7. Витрищак В.Я. Гепатотоксические и иммунные нарушения у работающих с эпоксидными композициями, их раннее выявление, коррекция и первичная профилактика: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук: 14.00.07 / Ростовский мед. ин-т. - Ростов-на-Дону, 1990. - 26 с.
8. Методические рекомендации по гигиеническим требованиям к условиям труда и профилактики заболеваний работающих в производстве эпоксидных смол и пластмасс на их основе / А.М. Шевченко, А.П. Яворовский, Г.А. Гончарук и др. К., 1988. 20 с.
9. Методические рекомендации. Оздоровление условий труда и профилактика профессиональных заболеваний в промышленных производствах стеклопластиков / В.В.Манфановский, В.И. Дынник, А.Н.Тимченко и др. - Харьков, 1987. - 22 с.
10. Сучасні погляди на механізми дії епоксидних сполук на організм людини / О.П. Яворовський, Л.О. Куюн, Ю.О. Паустовський В.І. Зенкіна // Довкілля та здоров`я. 2005. - № 3. С. 3-10.
11. Профилактика профессиональных и производственно обусловленных заболеваний при получении и применении эпоксидных соединений / А.П. Яворовский, А.М. Шевченко, И.А. Парпалей и др. // Гігієнічна наука та практика на рубежі століть: Матеріали XIV з`їзду гігієністів України (19-21 травня 2004 р.). Дніпропетровськ: АРТ-ПРЕС, 2004. Т. 2. - С. 133-135.
12. Гайворонская М.А., Парпалей И.А. Ранние клинические расстройства у рабочих, контактирующих с эпоксидными соединениями // Мед. новости. - 1998. - № 1. - С. 71-72.
13. Паустовський Ю.О. Гігієнічна оцінка впливу епоксидних композицій на репродуктивну функцію жінок в умовах виробництва та обгрунтування оздоровчих заходів: Автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.02.01 / Національний мед. ун-т. - Київ, 1999. - 19 с.
14. Exposure to epichlorohydrin and dimethylformamide, glutathione-S-transferases and sister chromatid exchange frequencies in peripheral lymphocytes / T.J.Cheng, S.J.Hwang, H.W.Kuo et al. // Arch Toxicol. - 1999. - V. 73, № 4-5. - P. 282-287.
15. Risk of contact allergy and dermatitis at a wind turbine plant using epoxy resin-based plastics / K. Rasmussen, O. Carstensen, A. Ponten et al. // Int. Arch. Occup. Environ. Health. 2005. V. 78, № 3. Р. 211-217.
16. Enterline P.E., Henderson V., Marsh G. Mortality of workers potentially exposed to epichlorohydrin // Brit. J. Industr. Med. - 1990. - V. 47, № 4. - P. 269-276.
17. Радева М., Ставрева М. Токсиколого-гигиенические аспекты антикоррозийных покрытий для контакта с пищевыми продуктами // Опаковане. - 1989. - № 1. - С. 18-19.
18. Philo M.R., Damant A.P., Castle L. Reactions of epoxide monomers in food simulants used to test plastics for migration // Food Addit Contam. - 1997. - V. 14, № 1. - P. 75-82.
19. Гігієнічна та токсикологічна оцінка декоративної епоксидної самовирівню-вальної підлоги / А.К. Маненко, Н.А. Хоп`як, Л.В. Хабровська та ін. // Практична медицина. 2006. - № 5. С. 112-117.
20. Review of the toxicology, human exposure and safety assessment for bisphenol A diglycidylether (BADGE) / A. Poole, P. van Herwijnen, H. Weideli et al. // Food Addit. Contam. 2004. V. 21, № 9. Р. 905-919.
21. Ковалева И.Е., Полевая О.Ю. Биохимические основы иммунитета к низкомолекулярным химическим соединениям: Монография. - М.: Наука, 1985. - 304 с.
22. Characterization of the metabolites of carbamazepine in patient urine by liquid chromatography mass spectrometry / J.L. Maggs, M. Pirmohamed, N.R. Kitterringham, B.R. Park // Drug. Metab. Dispos. 1997. V. 25, № 3. Р. 275-280.
23. Angiotensin II up-regulates soluble epoxide hydrolase in vascular endothelium in vitro and in vivo / D. Ai, Y. Fu, D. Guo et al. // Proc. Natl. Acad. Sci USA. 2007. V. 104, № 21. Р. 9018-9023.
24. Ryan L., O’Callaghan Y.C., O’Brien N.M. Involvement of calcium in 7b-hydroxycholesterol and cholesterol-5b,6b-epoxide-induced apoptosis // International J. of Toxicology. 2006. V. 25, № 1. Р. 35-39.
25. Ambient and biological monitoring of exposure and genotoxic effects in mastic asphalt workers exposed to fumes of bitumen / B. Marczynski, M. Raulf-Heimsoth, A. Spickenheuer et al. // J. of Occupational & Environmental Hygiene. 2007. V. 4. P. 127-136.
26. Ли Я.Б. Токсикологическая оценка новой эпоксидной смолы и композиционных материалов на ее основе // Соврем. пробл. токсикол. - 2001. - № 1. - С. 48-50.
27. Expression of microsomal epoxide hydrolase is elevated in Alzheimer’s hippocampus and induced by exogenous b-amyloid and trimethyltin / L. Mei, S. Anyang, Sh. Eun-Joo et al. // European Journal of Neuroscience. - 2006. V. 23, № 8. Р. 2027-2034.
28. Involvement of oxidative stress in mutagenicity and apoptosis caused by dental resin monomers in cell cultures / D.H. Lee, B.S. Lim, Y.K. Lee et al. // Dent. Mater. 2006. - T. 22, № 12. Р. 1086-1092.
29. Spee T., Van Duivenbooden C., Terwoert J. Epoxy resins in the construction industry / Ann. N. Y. Acad. Sci. 2006. - № 1076. Р. 429-438.
30. Гречишкіна Т.П. Особливості будови слизової оболонки шлунку щурів при надходженні в організм летких компонентів епоксидної смоли ЕД-20 та профілактичному введенні кверцетину: Автореф. дис. ... канд. біол. наук: 03.00.11 / Київський нац. ун-т. ім. Т. Шевченка. Київ, 2004. 17 с.
31. Шефтель В.О. Вредные вещества в пластмассах. Справочник. - М.: Химия, 1991. - 544 с.
32. Hunag T.H., Lii C.K., Kao C.T. Root canal sealers cause cytotoxicity and oxidative damage in hepatocytes // J. Biomed. Mater res. 2001. V. 54, № 3. Р. 390-395.
33. Николаев А.Ф. Синтетические полимеры и пластические массы на их основе: Учебн. пособие. - Л.: Химия, 1966. - 768 с.
34. Хувинк Р., Ставерман А. Химия и технология полимеров / Пер. с немецкого М. Котона. - Л.: Химия, 1966. - Т. 2. - 1124 с.
35. Вредные вещества в промышленности: В трех томах / Под ред. Н.В. Лазарева, Э.Н. Левиной. - Л.: Химия, 1976. - Т. 2. 624 с.
36. Kimura M., Kinase S., Noguchi H. Development of skeletal substitute materials // Radioisotopes. 2003. V. 52, № 6. P. 277-284.
37. Токсикологическая оценка летучих веществ, выделяющихся из синтетических материалов / В.Е.Балашов, В.Д.Бартенев, И.В.Савицкий, И.М. Трахтенберг. - Киев: Здоров`я, 1968. - 196 с.
38. Вредные вещества в промышленности: В трех томах / Под ред. Н.В. Лазарева, Э.Н. Левиной. - Л.: Химия, 1976. - Т. 1. 592 с.
39. Вредные вещества в промышленности. Органические вещества / Под ред. Э.Н. Левиной, И.Д. Гадаскиной. - Л., 1985. - С. 60-94.
40. Evidence for low-molecular-weight glycidyl derivatives in epoxy resins / D.Jargot, V. Blachbere, M. Cassebras et al. // Cahiers de notes documentaires. - 1994. - № 157. - P. 443-450.
41. Kardish R. Health criteria document of epichlorohydrin // Govt Reports Announcements. - 1997. - Issue 18. - P. 3-28.
42. Metabolic inactivation of five glycidyl ethers in lung and liver of humans, rats and mice in vitro /P.J. Boogaard, K.P.De Kloe, J.Bierau et al. // Xenobiotica. - 2000. - V. 30, № 5. - P. 485-502.
43. Puchalska H. Źywice epoksydowe i scutki ich dzialania // Bezpieczén. pr. - 1987. - № 2. - P. 13-16.
44. Шумская Н.И. Токсикология эпоксидных смол и вопросы гигиены труда при работе с ними // Токсикология новых промышленных химических веществ. - М., 1961. - Вып. 2. - С. 12-27.
45. Пакен А.М. Эпоксидные соединения и эпоксидные смолы / Под ред. проф. А.С. Эфоса. - Л.: Госхимиздат, 1962. - 963 с.
46. Bourne L.B., Milner F.J.M., Alterman E.B. Health problems of epoxy resins and amine-curing agents // Brit. J. Ind. Med. - 1959. - № 16. - P. 81-97.
47. Токсикология и гигиена применения полимерных материалов в пищевой промышленности / Под ред. В.Е. Ковшило. - М., 1980. - С. 62-66.
48. Analysis of toxic gas produced by heating tar epoxy resin paint to assess work atmosphere / T.Sakai, S.Araki, Y.Nakano et al. // Japanese J. of Industrial Health. - 1994. - V. 36, № 6. - P. 412-419.
49. Яворовский А.П. Гигиена труда при получении и переработке эпоксидных смол и пластических масс: Дис. ... д-ра мед. наук: 14.00.07. - К., 1990. - 494 с.
50. Студенцова И.А., Гараев Р.С. Токсичность и некоторые биологические эффекты фосфорорганических эпоксидов // Эксперим. и клинич. фармакология. - 1996. - Т. 59, № 6. - С. 31-33.
51. Cytochrome P450-dependent bioactivation of 1,1-dichloroethilene to a reactive epoxide in human lung and liver microsomes / T.F.Dowsly, K.Reid, D.Petsikas et al. // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 1999. - V. 289. № 2. - P. 641-648.
52. Delaforce J.P., Livi P., Morizot I.P. Biotransformation of allylbenzene analogues in vivo and in vitro through the epoxide-diol pathway // Xenobiotica. - 1980. - V. 10. - P. 2713-2726.
53. Forkert P.G. Mechanisms of 1,1-dichloroethylene-induced cytotoxicity in lung and liver / Drug. Metab. Rev. - 2001. - V. 33, № 1. - P. 49-80.
54. Metabolic fate of glutathione conjugate of benzo[a]pyrene-(7R, 8S)-diol (9S,10R)-epoxide in human liver / S.K.Srivastava, X.Hu, H.Xia et al. - Arch. Biochem. Biophys. - 1999. - V. 371, № 2. - P. 340-344.
55. Oesch F. Mammalian epoxide hydrases: inducible enzymes catalysing the inactivation of carcinogenic and cytotoxic metabolites derived from aromatic and olefinic compounds // Xenobiotica. - 1973. - V. 3. - P. 305-340.
56. Schoental R. Hepatotoxic activity of retrosine, senkirkine and hydroxysenkirkine in newborn rats and the role of epoxide in carcinogenesis by pyrrolizidine alcaloids and aflatoxines // Nature. - 1970. - V. 227. - P. 401-402.
57. Selkirk J.K. Chemical carcinogenesis: A brief overvier of the mechanism of action of polycyclic hydrocarbons, aromatic amines, notrosamines and aflatoxines // Carcinogenesis. - N.Y.: Raven press., 1980. - V. 5. - P. 1-31.
58. Toxicological implications of enzymatic control of reactive metabolites / F.Oesch, J.Doehmer, T.Friedberg et al. // Hum. Toxicol. - 1990. - V. 9, № 3. - P. 171-177.
59. Wogan G.N. Aflatoxin carcinogenesis // Meth. Cancer Res. - 1973. - V. 7. - P. 309-344.
60. Metabolic detoxification: implications for thresholds / F. Oesch, M.E. Herrero, J.G. Hengstler et al. // Toxicol. Pathol. - 2000. - V. 28, № 3. - P. 382-387.
61. Sequestration of biological reactive intermediates by trapping as covalent enzyme-intermediate complex / F. Oesch, M.E. Herrero, M. Lohmann et al. // Adv. Exp. Med. Biol. - 2001. - V. 500. - P. 577-586.
62. Blume H., Oelschläger H., Herok J. Metabolism of xenobiotics by ratliver mitochondria: uptake of N,N-dimethyl[14C]amphetamine by rat-liver mitochondria // Xenobiotica. - 1984. - V. 14, № 6. - P. 463-473.
63. Oesch F. Enzymic control of metabolically produced epoxides // Microsomes and Drug Oxidations. Proc. 6th Int. Symp., Brighton, 1984”. - London; Philadelphia, Pa, 1985. - P. 178-189.
64. Oesch F. Significance of various enzymes in the control of reactive metabolites // Arch. Toxicol. - 1987. - V. 60, № 1. - P. 174-178.
65. Stereochemical aspects of vinylcyclohexene bioactivation in rodent hepatic microcomes and purified human cytochrome P450 enzyme systems / S. M. Fontaine, E.A. Mash, P.B. Hoyer, I.G. Sipes // Drug. Metab. and Disposit. - 2001. - V. 29, № 2. - P. 179-184.
66. Kim S.G., Lee A.K., Kim N.D. Partial hepatoprotective effects of allylthiobenzimidazole in the absence of cytochrome P4502E1 suppression: effects on epoxide hydrolase, rGSTA2, rGSTA3/5, rGSTM1 and rGSTM2 expression // Xenobiotica. - 1998. - V. 28, № 3. - P. 323-336.
67. Lamb J.G., Franklin M.R. Early events in the induction of rat hepatic UDP-glu-curonosyltransferases, glutathione-S-transferase, and microsomal epoxide hydrolase by 1,7-phenanthroline: comparison with oltipraz, tert-butyl-4-hydroxyanisole, and tert-butylhydroquinone // Drug. Metab. Dispos. - 2000. - V. 28, № 9. - P. 1018-1023.
68. Radioprotective effects of 2-(allylthio)pyrazine an experimental chemopreventive agent: effects on detoxifying enzyme induction / S.G.Kim, S.Y.Nam, C.W.Kim et al. // Res. Commun. Mol. Pathol. Pharmacol. - 1998. - V. 101, № 3. - P. 275-288.
69. Lathem R.M., Balazy M., Koop D.R. Epoxidation of C-18 unsaturated fatty acids by cytochromes P4502C2 and P4502CAA // Drug. Metab. Dispos. 1996. V. 24, № 6. Р. 664-668.
70. Методические разработки к практическим занятиям-семинарам по клинической педиатрической фармакологии / Под ред. В.А. Гуселя. - Л.: Ленуприздат, 1984. - С. 15.
71. Analysis of the cytotoxic properties of linoleic acid metabolites produced by renal and hepatic P450s / J.H. Moran, L.A. Mitchell, J.A. Bradbury et al. // Toxicol. Appl. Pharmacol. - 2001. - V. 171, № 3. - P. 196.
72. Black H.S. Analysis and physiologic significance of cholesterol epoxide in animal tissues // Lipids. - 1980. - V. 15. - P. 705-709.
73. Catabolism of cholesterol by bovine adrenal-cortex enzymes: In vitro formation of oxygenated sterols and side-chain cleavage product / E. Bosisio, G. Galli, S. Nicosia, K.M. Galli // Europ. J. Biochem. - 1976. - V. 63. - P. 491-497.
74. Effects of carbamazepine on hepatic glutathione level in rats and determination of carbamazepine and its epoxide metabolite in plasma by HPLC / A.K. Yesilaltay, O. Ersoy, G.Z. Omurtag, T. Yurdun // Drug. Metabol. Drug. Interact. - 1998. - V. 14, № 4. - P. 251-258.
75. Egeberg K., Helgeland L. Vitamin K epoxidase activity of rough and smooth microsomes from rat liver // Biochem. et biophys. acta // 1980. - V. 627. - P. 225-229.
76. Guesne P.W.L., Durga A.V., Subramanyam V. Biomimetic synthesis of catechol estrogens: Potentially mutagenic arene oxide intermediates in estrogen metabolism // J. Med. Chem. - 1980. - V. 23. - P. 239-240.
77. Kadis B. Steroids epoxides in biologic systems: A review // J. Steroid Biochem. - 1978. - V. 9. - P. 75-81.
78. Kurosawa Y., Hayano M., Bloom B.M. The epoxidation of unsaturated steroids // Agr. and Biol. Chem. - 1961. - V. 25. - P. 838-843.
79. Major metabolites of ginseng sapogenins formed by rat liver microsomes / R. Kasai, K. Hara , R. Dokan et al. // Chem. Pharm. Bull. - 2000. - V. 48, № 8. - P. 1226-1227.
80. Martin C.M., Nicolas H.J. Metabolism of cholesteryl palmitate by rat brain in vitro; formation of cholesterol epoxides and cholestane-3b,5a,6b-triol // Lipid Res. - 1973. - V. 14. - P. 618-624.
81. Toxicity of epoxy fatty acids and related compounds to cells expressing human soluble epoxide hydrolase / J.F. Greene, J.W. Newman, K.C. Williamson, B.D. Hammock // Chem. Res. Toxicol. - 2000. - V. 13, № 4. - P. 217-226.
82. Tsibris J.C.M., McGuire P.M. Microsomal activation of estrogens and binding to nucleic acids and proteins // Biochem. and Biophys. Res. Communs. - 1977. - V. 78. - P. 411-417.
83. Valproic acid: effect on epoxide hydrolase activity in pediatric epileptic patients / D.K.Robbins, P.J.Wedlund, R.Kuhn et al. // Clin. Pharmacol. and Ther. - 1989. - V. 45, № 2. - P. 165.
84. A novel role for P450 eicosanoids in the neurogenic control of cerebral blood flow in the rat / J.J. Iliff, L.N. Close, N.R. Selden, N.J. Alkayed // Exp. Physiol. 2007. V. 92, № 4. Р. 653-658.
85. Шумская Н.И. Материалы к оценке токсичности некоторых эпоксидных смол и их компонентов и к санитарно-гигиенической характеристике условий труда при работе с ними: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. - М., 1962. - 19 с.
86. Рогов И.И. Зависимость токсичности эпоксидных смол от их физико-химических свойств // Рац. использ. природ. ресурсов и охрана окруж. среды. - Л., 1989. - С. 100-104.
87. Уланова И.П. Зависимость биологического действия от химической структуры разных классов галоидсодержащих углеводородов (к проблеме оценки опасности промышленных ядов): Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. - М., 1971. - 42 с.
88. Яворовский А.П., Паустовский Ю.А., Зенкина В.И. Гигиеническое прогнозирование биологической активности эпоксидных соединений с использованием современных компьютерных технологий // Тези доповідей І з`їзду Токсикологів України (11-13 жовтня 2001 р.). - Київ, 2001. - С. 14.
89. Сравнительная токсичность сложных глицидиловых эфиров / Ю.Н.Талакин, Л.В.Черных, В.В.Жолос и др. - Донецк, 1988. - 9 с. Деп. в ВИНИТИ 11.10.1988, № 7332-В88.
90. Hine C.H., Arderson H.H., Zegge R. Toxicological evalustion of epoxy resins // Int. Congr. Occup. Health. - 1957. - № 3. - P. 266-271.
91. Шумская Н.И. К вопросу о возможности нормирования летучих компонентов синтетических смол // Токсикология новых промышленных химических веществ. - М.: Медицина, 1969. - Вып. 11. - С. 39-47.
92. Шумская Н.И., Мельникова Л.В. Оценка токсичности диоксида дициклопентадиена (ДДЦПД) // Токсикология новых промышленных химических веществ. - М.: Медицина, 1975. - Вып. 14. - С. 131-138.
93. Шумская Н.И., Толгская М.С. О токсичности новых марок эпоксидных смол (ЭА и ДЭГ-1) // Токсикология новых промышленных химических веществ. - М.: Медицина, 1968. - Вып. 10. - С. 110-116.
94. Материалы и токсиколого-гигиенический характер новых марок эпкосидных связующих / А.М. Шевченко, А.П. Яворовский, Г.А. Константиновский, Г.А. Косенко // Гигиена труда. - К.: Здоров`я, 1982. - Вып. 18. - С. 40-45.
95. Медведь Л.И. Теоретические проблемы гигиены и токсикологии в связи с химизацией сельского хозяйства // Гигиена и токсикология пестицидов и клиника отравлений: Материалы III Всесоюзной научной конференции. - Киев, 1965. - С. 8-12.
96. Боканева С.А. Эпихлоргидрин, его токсиколого-гигиеническая характеристика и значение в гигиенической регламентации новых эпоксидных смол: Автореф. дис. ... канд. биол. наук. - М., 1980. - 22 с.
97. Боканева С.А. К токсиколого-гигиенической характеристике эпоксидных соединений как загрязнителей воздуха рабочей зоны // Химический фактор - внешняя среда - здоровье человека. - Ростов-на-Дону, 1975. - С. 73-75.
98. Шумская Н.И., Толгская М.С. О токсичности эпоксидной смолы марки Э-181 // Токсикология новых промышленных химических веществ. - М.: Медицина, 1966. - Вып. 8. - С. 111-126.
99. Смирнова Г.И. Гигиеническая регламентация условий труда при работе с химическими продуктами и материалами, выделяющими в воздух рабочей зоны многокомпонентные смеси летучих соединений известного или неизвестного состава (на примере эпоксидной смолы УП-2124): Автореф. дис. .... канд. мед. наук. - Ростов-на-Дону, 1980. - 21 с.
100. Черных Л.В., Фролов А.К., Криштопа В.И. Цитогенетическое обследование рабочих производства эпоксидных смол // Гиг. труда и проф. заболев. - 1990. - № 3. - С. 51-52.
101. Бартенев В.Д., Сонькин М.Е., Толоконцев Н.А. К вопросу токсико-гигиенической оценки синтетических полимерных материалов и изделий из них // Токсикология и гигиена высокомолекулярных соединений и химического сырья, используемого для их синтеза. - М.-Л., 1964. - С. 101-103.
102. Волкова З.А. Гигиена труда при использовании синтетического полимерного сырья в некоторых отраслях промышленности: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. - М., 1969. - 32 с.
103. Данишевский С.Л., Комарова Е.Н. О термоокислительной деструкции пластических масс (с точки зрения гигиены) // Токсикология высокомолекулярных материалов химического сырья для их синтеза. - М.-Л., 1966. - С. 119-132.
104. Кобракова А.И., Заева Г.И., Кремнева С.Н. Оценка комбинированного действия продуктов термоокислительной деструкции и вопросы контроля воздушной среды в производственных помещениях // Токсикология новых промышленных химических веществ. - М.: Медицина, 1969. - Вып. 11. - С. 24-33.
105. Нагорный П.А. Комбинированное действие химических веществ и методы его гигиенического изучения. - М.: Медицина, 1984. - 184 с.
106. Шумская Н.И., Толгская М.С. Токсикологические и морфологические исследования при воздействии эпоксидных смол и их исходных продуктов // Токсикология новых промышленных химических веществ. - М., 1965. - Вып. 7. - С. 79-90.