ОБҐРУНТУВАННЯ ЗАСТОСУВАННЯ ЛІКАРСЬКИХ КОМПОЗИЦІЙ НА ОСНОВІ НАНОРОЗМІРНОГО КРЕМНЕЗЕМУ В КОМПЛЕКСНОМУ ЛІКУВАННІ ГЕНЕРАЛІЗОВАНОГО ПАРОДОНТИТУ

Краткое описание

ДЕРЖАВНА УСТАНОВА
„ІНСТИТУТ СТОМАТОЛОГІЇ
АКАДЕМІЇ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ”

На правах рукопису

КУТЕЛЬМАХ Олег Ігорович

УДК 616.311.2: (66.081 + 616-018.031.81)

ОБҐРУНТУВАННЯ ЗАСТОСУВАННЯ ЛІКАРСЬКИХ КОМПОЗИЦІЙ НА ОСНОВІ НАНОРОЗМІРНОГО КРЕМНЕЗЕМУ В КОМПЛЕКСНОМУ ЛІКУВАННІ ГЕНЕРАЛІЗОВАНОГО ПАРОДОНТИТУ

14.01.22 - стоматологія

Д и с е р т а ц і я
на здобуття наукового ступеню кандидата медичних наук

Науковий керівник:
ЧУМАКОВА Юлія Генадіївна,
канд. мед. наук, с.н.с.

Одеса 2007

ЗМІСТ
стор.
ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ 4
ВСТУП 6
РОЗДІЛ 1 (ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ) СУЧАСНІ КОНЦЕПЦІЇ ПАТОГЕНЕЗУ ДИСТРОФІЧНО-ЗАПАЛЬНИХ ЗАХВОРЮВАНЬ ПАРОДОНТУ ТА ОСНОВНІ НАПРЯМКИ ЇХ ФАРМАКОТЕРАПІЇ 12
1.1. Причини та фактори, що сприяють виникненню патологічних змін дистрофічно-запального характеру в тканинах пародонту 13
1.2. Патогенетичні основи генералізованого пародонтиту та роль цитокінів
в механізмі запалення 16
1.3. Основні фармакотерапевтичні підходи до лікування запально-деструктивного процесу в пародонті 23
1.4. Застосування сорбентів та імобілізованих лікарських засобів в лікуванні захворювань пародонту 34
РОЗДІЛ 2. ОБ’ЄКТИ І МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ 42
2.1. Клінічна характеристика обстежених пацієнтів і запропонованих схем
лікування 43
2.2. Комплекс використаних методик при обстеженні хворих 45
2.2.1. Клінічні методи дослідження 45
2.2.2. Лабораторні методи дослідження 46
2.2.3. Біохімічні методи дослідження 46
2.2.4. Імунологічні методи дослідження 47
2.3. Експериментальні методи дослідження 47
2.4. Статистичні методи дослідження 54 РОЗДІЛ 3. ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНЕ ДОСЛІДЖЕННЯ ДІЇ ПРЕПАРАТІВ НА ОСНОВІ СИЛІКСУ НА ТКАНИНИ РОТОВОЇ ПОРОЖНИНИ ТА ОКРЕМІ ОРГАНИ ТА СИСТЕМИ ЩУРІВ 56
3.1. Дослідження дії препаратів на основі силіксу на «скипидарній» моделі запалення 58
3.2. Дослідження дії препаратів на основі силіксу при моделюванні пародонтиту 76
3.3. Оцінка місцево-подразнюючої дії фітосиларду з німесулідом на слизову 94
3.4. Вивчення субхронічної токсичності фітосиларду з німесулідом при його тривалому пероральному введенні 96
3.4.1. Клінічні методи дослідження 96
3.4.2. Гематологічні методи дослідження 96
3.4.3. Біохімічні методи дослідження 97
3.4.4. Морфологічні методи дослідження 98
РОЗДІЛ 4. КЛІНІКО-ЛАБОРАТОРНЕ ОБҐРУНТУВАННЯ ЗАСТОСУВАННЯ ЛІКУВАЛЬНОЇ КОМПОЗИЦІЇ ФІТОСИЛАРДУ З НІМЕСУЛІДОМ У ХВОРИХ ГЕНЕРАЛІЗОВАНИМ ПАРОДОНТИТОМ 121
4.1. Клінічні та лабораторні показники активності запального процесу у пацієнтів з різним ступенем та перебігом генералізованого пародонтиту 120
4.2. Оцінка терапевтичної ефективності лікувальної композиції фітосиларду з німесулідом по зміні клінічних показників, що характеризують стан тканин пародонту 134
4.3. Вплив лікувальної композиції фітосиларду з німесулідом на біохімічні показники ротової рідини хворих на генералізований пародонтит 152
4.4. Вплив лікувальної композиції фітосиларду з німесулідом на показники місцевого імунітету ротової порожнини в хворих на генералізований пародонтит 158
РОЗДІЛ 5. АНАЛІЗ ТА ОБГОВОРЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ ДОСЛІДЖЕННЯ 168
ВИСНОВКИ 176
ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ 178
СПИСОК ВИКОРИСТАНОЇ ЛІТЕРАТУРИ 180

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

АК

арахідонова кислота

АлАТ

аланінамінотрансфераза

АсАТ

аспартатамінотрансфераза

АТФ

аденозинтрифосфат

ВДК

високодисперсний кремнезем

ВРО

вільно-радикальне окислення

ГП

генералізований пародонтит

ДНК

дезоксирибонуклеїнова кислота

ЕІ

інтегральна лейкоцитарна еміграція

ЕС

лейкоцитарна еміграція спокою

ЕП

лейкоцитарна еміграція подразнення

ІЛ, IL

інтерлейкін

ІФА

твердофазний імуноферментний аналіз

ІФНa, ІФНg

інтерферони Нa і Нg

КФ

кисла фосфатаза

ЛФ

лужна фосфатаза

МДА

малоновий діальдегід

ММР

матриксова металопротеїназа

НПЗП

нестероїдні протизапальні препарати

ОСО

окислена соняшникова олія

ПГЕ1, ПГЕ2

простагландини Е1, Е2

ПІ Рассела

пародонтальний індекс

ПОЛ

перекисне окислення ліпідів

ПМЯЛ

поліморфно-ядерні лейкоцити

РЗ

ротові змиви

РР

ротова рідина

СОД

супероксиддисмутаза

СОПР

слизова оболонка порожнини рота

ТІМР-1, 2
ФЛА2

тканинний інгібітор металопротеїназ
фосфоліпаза А2

ФНП-альфа

фактор некрозу пухлин-альфа

ЦІК
ЦОГ-1, 2

циклоімунний комплекс
циклооксигеназа

ШОЕ

швидкість осідання еритроцитів

ЯР

ясенева рідина

IgG

імуноглобулін G

LTB4

лейкотрієн B4

NF kappa B

нуклеарний фактор каппа Б

PGG2, PGН2

простагландини G2 і Н2

РМА

папілярно-маргінально-альвеолярний індекс

TGF-b

трансформуючий фактор росту-β

ВСТУП

Актуальність теми. Генералізований пародонтит є найпоширенішим серед захворювань пародонту, і його лікування завдає значні труднощі у зв’язку із багатьма можливими етіопатогенетичними місцевими і загальними ендоген­ними та екзогенними факторами, що обумовлюють різні клінічні прояви та перебіг захворювання. Тому комплексна терапія ГП повинна бути диференційо­ваною в залежності від ступеню розвитку і характеру перебігу захворювання, віку, статі, наявності супутньої патології, умов мешкання і харчування [6, 37, 46, 77, 92, 100, 111, 129, 168].
Відповідно до загальних принципів розвитку хронічного запалення, у патогенезі пародонтиту найважливіша роль належить запальному процесу, що розвивається у відповідь на тривалу персистенцію пародонтопатогенної мікрофлори і являє собою комплекс мікроциркуляторних, гематологічних, імунологічних і сполучнотканинних реакцій на ушкодження [37, 92]. При цьому пусковим механізмом є порушення мікроциркуляції (ушкодження клітин і мікросудин), що ініціює тканинну гіпоксію, дезорганізацію біомембран з вивільненням фізіологічно активних прозапальних речовин (ейкозаноїдів, цитокінів, протеолітичних ферментів і т.д.), спрямованих на елімінацію бактеріальних патогенів, але одночасно визначаючих подальшу пошкоджуючу дію на тканини пародонту, інтенсивність і поширеність запального процесу [32, 37, 172, 202, 212].
На даний час запропоновано велику кількість різних медикаментозних засобів, методів консервативного й хірургічного лікування ГП, однак не завжди вдається досягти тривалої стабілізації патологічного процесу в пародонті.
Таким чином, актуальність теми обумовлена не тільки масовою поши­реністю ГП, а й необхідністю пошуку більш ефективних засобів лікування з урахуванням нових сучасних уявлень щодо механізму розвитку захворювання з метою корекції виявлених порушень метаболізму.
В останні роки набули широкого використання у клінічній практиці препарати-сорбенти на основі синтетичного дисперсного оксиду кремнію, зокрема лікарський препарат, який був розроблений в Інституті хімії поверхні НАН України та опрацьований для медичної практики у Вінницькому національному медичному університеті ім. М.І. Пирогова. На початку він мав назву "Полісорб", але більш відомим став під назвою "Силлард - П" [84, 108].
У 2001 році дослідники з Інституту хімії поверхні НАНУ розробили на основі високодисперсного кремнезему новий біокорегуючий сорбент силікс, здатний швидко зв'язувати і виводити з організму токсичні речовини ендо- та екзогенного походження, патогенні мікроорганізми і віруси [108].
Виявлено ефект значного збільшення біодоступності лікарських речовин, обумовлений впливом наноструктурних часток кремнезему на проникність клітинних мембран, що стало підставою для розробки й випробування композиційних матеріалів на основі ВДК із заданою фармакодинамікою. Показано, що у присутності ВДК змінюються властивості інших лікарських речовин, подовжується час їхньої дії, поліпшується біодоступність. Це означає, що, зменшивши дозу активної речовини, можна домогтися того ж самого терапевтичного ефекту [108, 111].
Завдяки особливостям хімічної будови поверхні ВДК силікс викорис­тується не тільки як сорбент із біокорегуючими властивостями, як матриця-носій при створенні комбінованих лікарських засобів, але і як самостійний препарат еферентної терапії при лікуванні гострих кишкових інфекцій, вірусного гепатиту, хронічної ниркової недостатності, захворюваннях серцево-судинної системи, в пульмонології, гематології, онкології і т.п. Доведена ефективність силіксу в хірургії при місцевому застосуванні у вигляді аплікацій для лікування гнійно-запальних процесів [108]. На жаль, в стоматології на теперішній час ефективність силіксу вивчена недостатньо.
Тому має значний інтерес вивчення ефективності силіксу і створених на його основі препаратів в комплексному лікуванні ГП.
Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисерта­цію виконано відповідно до плану НДР Державної установи „Інститут стома­то­логії АМН України”, м. Одеса: „Оптимізувати методи професійної гігієни порожнини рота в осіб із захворюваннями пародонта" (шифр АМН 057.05, № ДР 0105U0000916). Здобувач був виконавцем окремого фрагменту даної теми.
Мета і завдання дослідження. Мета дослідження підвищення ефективності лікування генералізованого пародонтиту шляхом розробки й обгрунтування методу застосування в комплексній терапії лікарських композицій на основі силіксу.
Для досягнення мети дослідження визначені наступні завдання:
1. Розробити та дослідити в експерименті на тваринах рецептури лікарських композицій на основі силіксу для місцевого лікування запальних уражень тканин порожнини рота та оцінити спектр місцевої та загальної токсичності засобів аплікаційної терапії.
2. Дослідити в експерименті на моделі пародонтиту в щурів ефективність застосування лікарських композицій на основі ВДК, провести порівняльну оцінку пародонтопротекторних ефектів силіксу, фітосиларду (ехінацеї, імобілі­зованої на силіксі) та фітосиларду-Н (комбінації фітосиларду з німесулідом).
3. Визначити показання до застосування лікарських композицій на основі силіксу, розробити схеми лікування з урахуванням характеру перебігу і ступеню розвитку генералізованого пародонтиту.
4. На підставі клініко-лабораторних досліджень оцінити ефективність застосування фітосиларду-Н в комплексному лікуванні ГП у найближчі й віддалені терміни.
Об’єкт дослідження тканини пародонту, ротова та ясенева рідини хворих на генералізований пародонтит; експериментальні тварини; лікарські засоби на основі ВДК.
Предмет дослідження розробка рецептури, обгрунтування та оцінка ефективності застосування лікарських композицій на основі силіксу в комплексному лікуванні хворих на генералізований пародонтит.
Методи дослідження: Експериментальні на білих щурах (моделювання патології, гематологічні, біохімічні, патоморфологічні, морфометричні методи) для доклінічного вивчення лікувально-профілактичної дії препаратів силіксу; клінічні обстеження хворих з використанням індексної оцінки стану тканин пародонту; рентгенологічні; лабораторні: біохімічні для характеристики метаболічних порушень в тканинах пародонту й оцінки ефективності проведеної терапії, імунологічні для оцінки стану цитокінової регуляції в тканинах пародонту хворих; функціональні визначення швидкості слиновиділення, ступеню еміграціїї лейкоцитів у порожнину рота; статистичні.
Наукова новизна одержаних результатів. Уперше в умовах моделю­вання експериментальної патології тканин порожнини рота в щурів встановлені специфічна дія та пародонтопротекторні властивості препарату-сорбенту силіксу і розроблених на його основі лікарських композицій фітосиларду (ехінацея пурпурова, імобілізована на силіксі) та фітосиларду-Н (ехінацея пурпурова з німесулідом, імобілізовані на силіксі).
Розроблена рецептура, обгрунтований й опрацьований в експерименті на моделі пародонтиту в щурів і в клініці у хворих спосіб лікування генералізова­ного пародонтиту з застосуванням фітосиларду-Н (позитивне рішення про видачу патенту на корисну модель за заявкою № u 2008 00881 від 08.02.2008 р).
Встановлено, що фітосилард-Н при місцевому застосуванні в хворих на генералізований пародонтит виявляє протизапальний ефект, знижує рівень перекисного окислення ліпідів і загальну протеолітичну активність у ротовій рідині, сприяє стабілізації мембранних структур клітин, нормалізує цитокінову регуляцію в тканинах пародонту, що дозволяє підвищити ефективність і скоротити строки лікування захворювання, подовжити термін стабілізації дистрофічно-запального процесу в пародонті.
Показана здатність фітосиларду-Н впливати на функціональну активність лейкоцитів, що продукують ІЛ-1β (нейтрофілів і макрофагів) та ІЛ-10 (Т-лімфоцитів-хелперів 2 типу), та нормалізувати баланс про- та протизапальних цитокінів в тканинах пародонту, що сприяє ліквідації запалення і зменшенню тканинної деструкції пародонту.
Практичне значення одержаних результатів. Розроблено, опрацьовано і впроваджено спосіб лікування генералізованого пародонтиту із застосуванням лікарської композиції на основі ВДК фітосиларду-Н, що справляє проти­за­пальну, антиоксидантну, мембранотропну, імуномоделюючу дії на тканини пародонту. Доведено, що використання фітосиларду-Н дозволяє істотно поліпшити результати лікування, скоротити кількість відвідувань і терміни лікування ГП, продовжити період стабілізації патологічного процесу в пародонті.
Розроблений спосіб лікування ГП з застосуванням фітосиларду-Н впроваджено у клінічну практику відділу захворювань пародонту ДУ „Інститут стоматології АМН України”, м. Одеса, кафедри терапевтичної стоматології Вінницького національного медичного університету ім. М.І. Пирогова, пародонтологічного кабінету міського стоматологічного центру м. Вінниці (ВМКСЦ). Матеріали дисертаційної роботи використовуються в навчальному процесі на стоматологічних кафедрах ОДМУ і ВНМУ ім. М.І. Пирогова МОЗ України.
Особистий внесок здобувача. Автором особисто проаналізована наукова література по темі дисертації. Разом з науковим керівником визначені мета і завдання, сформульовані висновки роботи. Самостійно здобувачем проведені всі клінічні спостереження й лабораторні дослідження у хворих, експериментальні дослідження на тваринах, здійснені аналіз й узагальнення отриманих даних, їхня статистична обробка, написання й оформлення дисертації. Дисертант брав безпосередню участь у розробці рецептури й проведенні доклінічних випробувань лікарських засобів на основі ВДК, що були створені в Інституті хімії поверхні НАН України колективом авторів під керівництвом член-кор. А.А.Чуйко (керів. проекту - д.х.н., проф. Погорєлий В.К.). Експериментальні дослідження на білих щурах виконані автором особисто у віварії ВНМУ ім. М.І. Пирогова (зав. віва­рієм Л.О. Соловйова). Клінічне обстеження й лікування хворих та функціональні дослідження здійснені у відділі захворювань пародонту ДУ „Інститут стоматології АМН України” (зав. відділом к.мед.н., с.н.с. Чумакова Ю.Г.). Біохімічні дослідження сироватки крові і тканин пародонту тварин, ротової рідини хворих та ІФА ясеневої рідини хворих здійснені здобувачем разом зі співробітниками науково-дослідної клініко-діагностичної лабораторії ВНМУ ім. М.І. Пирогова МОЗ України (зав. лаб. к.м.н., с.н.с. Штатько О.І.).
Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи оприлюднені на Міжнародному форумі стоматологів «Современные достижения стоматологии» «ОДЕССА-ДЕНТА 2006» (Одеса, 2006), науково-практичній конференції „Актуальні проблеми клінічної пародонтології” (Київ, 2007), науково-практичній конференції з міжнародною участю «Сучасні досягнення пародонтології, імплантології та остеології» (Одеса, 2007).
Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 8 наукових праць, з них 5 статей у наукових фахових виданнях, затверджених ВАК України, 1 стаття в збірнику наукових праць, 2 тез в матеріалах науково-практичних конференцій. Отримано позитивне рішення про видачу патенту на корисну модель.

Список литературы

ВИСНОВКИ

У дисертації представлено теоретичне узагальнення й нове вирішення актуального наукового завдання, пов'язаного з розробкою рецептури та експе­риментально-клінічним обгрунтуванням застосування лікарської композиції на основі нанорозмірного кремнезему ехінацеї пурпурової та німесуліду, імобілізованих на силіксі, в комплексному лікуванні хворих на генералізо­ваний пародонтит.
1. В експерименті на моделі асептичного запалення м’яких тканин порож­нини рота у щурів розроблена та опрацьована ефективна робоча форма і концентрація аплікаційного засобу на основі силіксу (40 % суспензія фітосиларду) та доведена його протизапальна й кератопластична дія, що підтверджено результатами клінічних, морфометричних і патоморфологічних досліджень.
2. Для лікування пародонтиту теоретично обгрунтовано й розроблено рецептуру нової лікарської композиції на основі ВДК фітосиларду-Н, до складу якого входять сухий залишок спиртового екстракту ехінацеї пурпурової (11,16 %) та німесулід (2,98 %), імобілізовані на силіксі (85,86 %), в двох фармакологічних формах порошок і таблетки. Доведено відсутність місцево-подразнюючої дії фітосиларду-Н на слизову оболонку порожнини рота та пошкоджуючої діїї на організм при тривалому пероральному введенні.
3. Дослідження лікувальних ефектів фітосиларду і фітосиларду-Н на моделі пародонтиту в щурів показало їх високу ефективність, обумовлену антиоксидантними (достовірні зниження вмісту МДА, зріст активності СОД в тканинах ясен), мембранотропними (достовірне зниження активності катепсину D), протизапальними (зниження активності лужної фофатази) та пародонто­про­текторними властивостями, що підтверджується вірогідним зниженням ступеню атрофії альвеолярного відростка (з 40,77±0,17 % у щурів з пародонтитом до 37,18±0,21 % після лікування фітосилардом і 35,97±0,15 % - фітосилардом-Н, р<0,05). Патоморфологічними дослідженнями тканин ясен показана здатність фітосиларду і фітосиларду-Н сприяти відновленню пошкодженого епітелію слизової оболонки ясен, ліквідації ознак запалення в сполучнотканинній основі ясен, покращувати стан репараційних процесів.
4. За результатами клініко-лабораторних досліджень в хворих на генера­лізований пародонтит показано, що місцеве застосування фітосиларду-Н сприяє швидкій ліквідації запального процесу в пародонті, нормалізації гомеостазу порожнини рота, ферментативної активності ротової рідини, цитокінової регуляції в тканинах пародонту, що дозволяє підвищити ефективність і скоро­тити терміни лікування захворювання. Підвищенню ефективності лікування у хворих із загостреним перебігом ГП сприяє додаткове сублінгвальне призначення таблетованої форми препарату.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. На підставі проведених експериментальних і клініко-лабораторних досліджень, з метою підвищення ефективності лікування, пропонується новий спосіб лікування генералізованого пародонтиту з місцевим застосуванням лікарських композицій на основі силіксу, зокрема фітосиларду і фітосиларду-Н.
2. Запропоновано 2 лікарські форми фітосиларду-Н: 40% суспензія фіто­силарду для апплікацій, пародонтальних пов’язок та сублінгвальні таблетки для розсмоктування в порожнині рота.
3. При загостреному перебігу генералізованого пародонтиту в комплекс­ному лікуванні слід застосовувати фітосилард-Н у формі аплікацій на ясна, пародонтальної пов’язки, або інстиляцій в пародонтальні кишені з експозицією 15-20 хвилин, щоденно, після проведення сеансу базової терапії. Курс лікування 5-8 відвідувань в залежності від ступеню ГП. Додатково приймати сублінгвальні таблетки фітосиларду-Н , 1-2 години, 1-2 рази на добу.
4. При хронічному перебігу генералізованого пародонтиту рекомен­дуєть­ся тільки місцеве застосування фітосиларду-Н у формі аплікацій на ясна, пародонтальної пов’язки, або інстиляцій в пародонтальні кишені з експозицією 15-20 хвилин, щоденно, після проведення сеансу базової терапії. Курс лікування 5-8 відвідувань в залежності від ступеню ГП.

СПИСОК ВИКОРИСТАНОЇ ЛІТЕРАТУРИ

1. Абдуллаев Г.А. Клинико-микробиологическое обоснование применения зверобояпродырявленного в комплексном лечении заболеваний пародонта // Российский стоматологический журнал. 2003. № 2. С. 15-16.
2. Аболмасов Н.Н. Стратегия и тактика профилактики заболеваний пародонта // Стоматология. 2003. № 4. С. 34-39.
3. Аль-Алавни С.В. Использование биохимических показателей слюны и сыворотки крови для оценки эффективности лечения заболеваний пародонта у больных с сочетанной травмой лицевой и легкой закрытой черепномозговой травмой // Современная стоматология. 2006. № 1. С. 71-73.
4. Ангєльскі С., Якубовскі З., Домінічак М. Клінічна біохімія. Л:Наутілус, 2006. 452с.
5. Атлас мікроанатомії органів ротової порожнини/ О.Д. Луцик., В.Ф. Макєєв, А.М. Ященко і ін. Л:Наутілус, 2006. 207с.
6. Безрукова И.В., Александровская И.Ю. Применение средств природного происхождения при заболеваниях пародонта // Пародонтология. С.Пб., 2003. № 3 (28). С. 24-27.
7. Безугла Н.П. Сучасні підходи до раціонального вибору аналгетиківантипіретиків // Клінічна фармакологія та фармакотерапія. 2001. Т. 5, № 4. С. 25-28.
8. Белоклицкая Г.Ф. Клинико-патогенетическое обоснование дифференцированной фармакотерапии генерализованного пародонтита: Дис... докт. мед. наук: 14.01.21 /Одесский НИИ стом. Одесса. 1996. 338с.
9. Белоклицкая Г.Ф., Липовченко Е.В., Бакало О.В. Клиническая эффективность препарата «Себидин» при лечении больных с воспалительными заболеваниями пародонта // Современная стоматология 2002. № 1. С. 43-46.
10. Бондарчук О.И. Механизмы антисептического действия полисорба // Матеріали ІІ Української наук.-практ. конф. „Актульнi проблеми клiнiчної фармакологiї” Вінниця, 1998. С. 228-229.
11. Борисенко А.В., Давиденко И.И. Модель асептического воспаления мягких тканей полости рта у крыс //Стоматология.-1973.-№5.- С. 73-74.
12. Борисенко А.В., Печковський К.Є. Застосування іммобілізованих антибактеріальних препаратів у комплексному лікуванні генералізованого пародонтиту // Новини стоматології. 1995. № 1 (2). С. 46-48.
13. Борисенко А.В., Тивоненко Л.И. Эффективность применения композиции амизон-метронидазол в комплексной терапии генерализованного пародонтита // Современная стоматология. 2003. № 3. С. 20-22.
14. Бургонский В.Г., Бургонский В.В. Пародонтальная терапия с помощью ультразвуковой вектор-системы // Современная стоматология. 2003. № 2. С. 38-40.
15. Бурик Д., Квик Х., Вилсон Т. Лечебные свойства эхинацеи // Провизор. 1998. № 3. С. 32-34.
16. Бучковська А.Ю., Сулим Ю.В., Пасько О.О. Ультраструктурні зміни слизової оболонки ясен при лікуванні хворих із захворюванням пародонту 2% маззю Тіотриозаліну // Матеріали наук.-практ. конф. „Актуальні питання профілактики захворювань пародонту та слизової оболонки порожнини роту” Київ, 2007. С. 20-22.
17. Бычкова Н.Г., Чаленко Ю.В. Показатели иммунного статуса в динамике комплексного лечения генерализованного пародонтита с применением фитопрепаратов // Современная стоматология. 2003. № 1. С. 32-34.
18. Валуйська О., Кравченко Л. Порядок відбору проб і проведення лабораторних та експертних досліджень лікарських засобів // Вісник фармакології та фармації. 2006. № 9. С. 45-63.
19. Визначення активності кислої фосфатази в сироватці крові та гомогенатах за гідролізом п-нітрофенілфосфату. Лабораторные методы исследования в клинике: Справочник /Под ред. В.В. Меньшикова. М.Медицина, 1987. С. 209-210.
20. Викторов А.П. Безопасность современных нестероидных противовоспалительных препаратов: между Сциллой и Харибдой? // Укр. ревматол. журн. 2002. № 4 (10). С. 12-22.
21. Викторов А.П. Побочное действие современных нестероидных противовоспалительных препаратов: проблемы остаются? // Укр. медичний часопис. 2003. № 1 (33). С. 7989.
22. Витт А.А., Гудкова Е.И. Современные антисептики для лечения пациентов с болезнями периодонта // Матеріали наук.-практ. конф.: Актуальні питання профілактики захворювань пародонту та слизової оболонки порожнини роту. Київ, 2007. С. 22-23.
23. Влияние препарата «Имудон» на стабилизацию патологического процесса в пародонте при лечении генерализованного пародонтита / Л.Ф. Сидельникова, Ю.Г. Коленко, О.В. Линовицкая А.Г. Ткаченко // Современная стоматология. 2003. № 1. С. 42-44.
24. Влияние применения кверцетина в комплексном лечении генерализованного пародонтита на показатели перекисного окисления липидов /А.В. Борисенко, А.Л. Чеснокова, Л.Ф. Осинская и др. // Проблемы медицины. 1999. № 78. С. 54-56.
25. Волик Н.А Биогенные стимуляторы в лечении воспалительных заболеваний пародонта// Вісник стоматології. 1998. № 2. С. 22-26.
26. Волкова О.В., Елецкий Ю.К. Основы гистологии с гистологической техникой. М.: Медицина, 1982. 304 с.
27. Воложин А.И., Виноградова С.И. Патогенез экспериментального пародонтита у кроликов // Стоматология. 1991. № 4. С.10-12.
28. Воскресенский О.Н., Перова А.И., Кузембаева М.А. Влияние растительных полифенолов на процессы регенерации при травмах пародонта // Матеріали наук.-практ. конф.: Актуальні питання профілактики захворювань пародонту та слизової оболонки порожнини роту. Київ, 2007. С. 23-24.
29. Воскресенский О.Н., Ткаченко Е.К. Роль перекисного окисления липидов в патогенезе пародонтита // Стоматология. 1991. № 4. С. 5-10.
30. Воскресенский О.Н., Ткаченко Е.К., Чумакова Ю.Г. Доклиническое изучение средств профилактики и лечения пародонтита (пародонтопротекторов): Метод. рекомендации. Киев: Госуд. фармакол. центр, 2002. 16 с.
31. Выработка интерферона G и интерлейкина- 4 тимоцитами человека in vitro / М.М Литвина, С.В. Шевелев, А.Х. Дзуцев, А.А. Ярилин // Цитокины и воспаление. 2004. № 4. С. 8-11.
32. Герелюк В.І. Роль ліпідних медіаторів у перебігу генералізованого пародонтиту та ефективність їх корекції в комплексному лікуванні: Автореф.дис.дра мед. наук: 14.01.22 /Івано-Франк. держ. медич. академія. ІваноФранківськ, 2001. 36 с.
33. Годована О.І. Клінічна оцінка застосування пародонтальної пов’язки з куріозином в лікуванні захворювань пародонту// Вісник стоматології. 2000. №4. С. 20-22.
34. Головчанський О.О. Методичні підходи до лікування захворювань тканин пародонту з точки зору рефлексотерапії // Матеріали наук.-практ. конф.: Актуальні питання профілактики захворювань пародонту та слизової оболонки порожнини роту. Київ, 2007. С. 25-27.
35. Городенко Е.О. Застосування пародонтальної пов'язки "Профіпар" у комплексному лікуванні генералізованого пародонтиту: Автореф. дис... канд. мед. наук: 14.01.22 / Ін-т стоматології АМН України. Одеса, 2003. 20 с.
36. Гофунг Е.М., Лукомский И.Г. Клиника болезней зубов и полости рта/Руководство для врачей и студентов.-Киев.:Госмедиздат УССР.-1936.-1978 с.
37. Григорян А.С., Фролова О.А. Морфофункциональные основы клинической симптоматики воспалительных заболеваний пародонта // Стоматология. 2006. № 3 . С. 11-17.
38. Григорьев С.Г. Математико-статистическая обработка данных медицинских исследований. С.-Пб.: ВмедА, 2002. 266 с.
39. Грудянов А.И., Безрукова И.В., Александровская И.Ю. Сравнительное изучение клинической эффективности гомеопатических препаратов в комплексной терапии воспалительных заболеваний пародонта у пациентов с отягощенным аллергическим статусом // Стоматология. 2006. № 2. С. 25-28.
40. Грудянов А.И., Овчинникова В.В., Дмитриева Н.А. Сравнение антибактериальной активности эффективности 1 и 25 % концентраций препарата метрогил-дента при лечении воспалительных заболеваний пародонта // Стоматология. 2006. № 4. С. 2628.
41. Грудянов А.И., Фоменко Е.В. Эубиотики в лечении заболеваний пародонта // Пародонтология. 2003. № 9-10. С. 12-15.
42. Гублер Е.В. Вычислительные методы анализа и распознавания патологических процессов. - Л., 1978 - 193 с.
43. Гударян А.А., Хмара А.Ю. Содержание интерферона у больных генерализованным пародонтитом и его коррекция циклофероном // Вісник стоматології. 2004. № 1. С.20-23.
44. Гужевська Н.С. Клініко-імунологічне обгрунтування застосування фітопрепаратів у комплексному лікуванні генералізованого пародонтиту // Вісник стоматології. 1999. № 3. С. 14-15.
45. Гужевська Н.С. Клінічна ефективність застосування фітозасобів багатоспрямованої дії в комплексному лікуванні генералізованого пародонтиту: Автореф. дис канд. мед. наук: 14.01.22/Націон. мед. унт. К., 2000. 20 с.
46. Данилевский Н.Ф., Борисенко А.В. Заболевания пародонта. К.: Здоров’я, 2000. 463 с.
47. Данилевский Н.Ф., Хоменко Л.А., Сидельникова Л.Ф. Морфологи­ческое обоснование применения иммобилизованных лекарственных препаратов в терапевтической соматологии // Стоматология. 1989. № 4. С. 12-14.
48. Данилевський М.Ф., Борисенко А.В. Модифікація класифікації захворювань пародонту // Матеріали наук.-практ. конф.: Актуальні питання профілактики захворювань пародонту та слизової оболонки порожнини роту. Київ, 2007. С. 29-35.
49. Даровська О.Є., Сулим Ю. В. Застосування адгезивних полімерних наясенних пов’язок у комплексному лікуванні пародонтитів // Медицина транспорту України. 2006. № 2. C. 81-82.
50. Демьянов А.В., Котов А.Ю., Симбирцев А.С. Диагностическая ценность исследования уровней цитокинов клинической практике // Цитокины и воспаление. 2003., № 3, Т. 2. С. 20-35.
51. Денега І.С., Синиця В.В. Ефективність використання не стероїдних протизапальних засобів у лікуванні вогнищ ендопародонтальних уражень у хворих на генералізований пародонтит // Матеріали I (VIII) з’їзду Асоціації стомат. України. К., 1999. С. 197-198.
52. Деньга О.В. Применение адаптогена катомас в профилактике и лечении заболеваний тканей пародонта у детей // Вісник стоматології. 1998. № 1. С. 90-92.
53. Димов Д. Диодная лазерная система Siro Laser- компактность и єффективность // Dental Market. 2006. № 4. C. 33-36.
54. Динаміка змін параметрів мікроциркуляції тканин пародонту різного ступеню тяжкості за даними лазерної допплерівської флоуметрії на етапах ортопедичного лікування /В.С. Онищенко, О.М. Овчаренко, О.М. Дорошенко, О.А. Трофименко // Матеріали наук.-практ. конф.: Актуальні питання профілактики захворювань пародонту та слизової оболонки порожнини роту. Київ, 2007. С. 72-74.
55. Дмитриева Л.А. Просвирова Е.П. Клинико-лабораторная оценка эффективности применения «Мексидола» в комплексном лечении хронического генерализованного пародонтита // Пародонтология. 2004. № 3 (32). С. 20-23.
56. Добреля Н., Шатиркіна Т. Використання лабораторних тварин у доклінічних фармакологічних дослідженнях: стан та перспективи // Вісник фармакології та фармації. 2006. № 1. С. 35-40.
57. Доклінічне вивчення засобів для лікування та профілактики захворювань слизової оболонки порожнини роту: Метод. рекомендации /Косенко К.М., Скиба В.Я., Левицький А.П і ін. -Киев: Госуд. фармакол. центр, 2002. 20 с.
58. Доклінічні дослідження лікарських засобів. Методичні рекомендації. - За ред. О.В.Стефанова. К.: Авіцена”, 2001. 527 с.
59. Завербна Л.В. Променеве ураження тканин порожнини рота // Укр. медич. часопис. 2000. № 3 (17). С. 6572.
60. Зазулевская Л.Я., Коган Г.В. Физикохимические исследования костной ткани альвеолярного отростка при экспериментальном пародонтите // Стоматология. 1991. № 1. С. 912.
61. Заїчко Н.В. Лікувальна ефективність амізону у хворих на ревматоїдний артрит та остеоартроз: Дис... канд. мед. наук: 14.01.28 /Інститут фармакології та токсикології АМН України Київ. 2003. 20с.
62. Застосування високодисперсного кремнезему i препаратiв iмобiлiзованих на основi, для профiлактики i лiкування стоматологiчних захворювань / М.К. Добровольская, Н.Б. Кузняк, Л.I. Чепель і ін. // Вiсник Вiнницького державного медичного унiверситету. 1999. № 1. Т.3. С. 99100.
63. Зеленская А.В., Гаража Н.Н. Лечение воспалительных заболеваний пародонта с использованием иммоболизованного индометацина // Стоматология. 2001. № 1. С. 5860.
64. Золотарева Ю.Б. Влияние окклюзионной травмы на развитие воспалительных изменений в тканях пародонта /Труды V съезда Стом. Ассоциации России. М., 1999. С. 129130.
65. Зупанець І., Андреєва Е. До характеристики гастротоксичної дії нестероїдних протизапальних засобівнеселективних, селективних і специфічних інгібіторів ЦОГ 2 // Ліки України. 2001. № 4. С. 113114.
66. Иванова Ж. В. Эффективность использования миромистина, иммобилизованного на полисорбе, в комплексном лечении заболеваний пародонта // Современная стоматология. 2002. № 2. С. 4547.
67. Использование серии «Мальватрицин» в профилактике хроническо­го пародонтита /Е.И. Журочко, Т.А. Дубровина, Ю.В. Мальцева, Е.И. Гринева // Матеріали наук.практ. конф.: Актуальні питання профілактики захворювань пародонту та слизової оболонки порожнини роту. Київ, 2007. С. 4344.
68. Катеринюк В.Ю. Стан мікроелементного і металоферментного обміну та корекція виявлених порушень у комплексному лікуванні генералізованого пародонтиту: Автореф. дис... канд. мед. наук: 14.01.22 / Івано-Франків. держ. мед. акад. І.-Фр., 2003. - 23 с.
69. Клиникомикробиологическая оценка эффективности применения «Элюдрила», «Пародиума» и «Эльгидиума» при комплексном лечении паро­донтита /В.Н. Царев, Л.А. Дмитриева, Н.А. Мегрелишвили и др. // Пародонтология. 2003. № 1 (26. С. 2124.
70. Ковалева О.В. Лечение хронического генерализованного пародонтита с применением «Куриозина» // Пародонтология. 2006 № 3 (40) С. 2729.
71. Коваленко В.Н., Шолохова Л.Б. Эффективность селективных ингибиторов ЦОГ2 при лечении больных с остеоартрозом // Укр. ревматол. журн. 2000. № 1. С.3740.
72. Коваленко Г.А. Катализ ферментами и нерастущими бактериальными клетками, иммобилизированными на неорганических носителях. Автореферат дис. дра. хим.наук.: Новосибирск 2006. 35 с.
73. Ковач И.В. Исследование роли алиментарных и токсических факторов в этиологии и патогенезе основных стоматологических заболеваний // Матеріали наук.практ. конф.: Актуальні питання профілактики захворювань пародонту та слизової оболонки порожнини роту. Київ, 2007. С. 4951.
74. Кодола Н А. Иммоболизированные на аэросиле препараты при лечении стоматологических заболеваний. Профилактика и лечение одонтогенной инфекции. М.,1989. с. 4042.
75. Козлов В.А. Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор: физиологическая активность, патофизиологические и терапевтические проблемы // Цитокины и воспаление. 2004. № 2. Т. 3. С. 315.
76. Компендиум 2005лекарственные препараты /Под ред. В.Н. Коваленко, А.П. Викторова. К.: Морион, 2005. 1564с.
77. Комплексное изучение механизмов развития хронического воспаления при пародонтите /Т.П. Иванюшко, Л.В. Ганковская, Л.В.Ковальчук и др. // Стоматология. 2000. № 4. С. 13 16.
78. Комплексное лечение хронического генерализованного пародонтита средней степени тяжести с применением магнитнолазерной терапии и автоматизированной компьютерной системы «Диаст» /В.М. Слонова, М.М. Пожарицкая, А.А. Прохончуков, Д.К. Льянова // Пародонтология. 2004. № 1(30). С.1417.
79. Копбаева М.Л. Применение фитопрепарата "Мараславин" в комплексной терапии заболеваний пародонта // Пародонтология. 2006. № 3 (40) С. 1215.
80. Косенко К.М. Епідеміологія основних стоматологічних захворювань у населення України і шляхи їх профілактики: Автореф. дис дра мед. наук. К., 1994. 45 с.
81. Косенко К.М., Гончарук Л.В. Эффективность использования озонотерапии в пациентов с заболеваниями пародонта и сопутствующей мочекаменной болезнью // Вісник стоматології. 2006. № 4. С. 2832.
82. Костюк В.А., Потапович А.И., Ковалева Ж.В. Простой и чувствительный метод определения активности супероксиддисмутазы, основанный на реакции окисления кверцитина // Вопр. мед. химии. - 1990. - № 2. - С. 88-91.
83. Кражан И.А., Гаража Н.Н. Лечение хронического катарального гингивита с применением календулы, иммобилизованной на полисорбе // Стоматология. 2001. № 5. С. 1113.
84. Кремнеземы в медицине и биологии / Под ред.А.А.Чуйко. Киев; Ставрополь, 1993. 259 с.
85. Кречина Е.К., Ефремова Н.В., Маслова В.В. Патогенетическое обоснование лечения заболеваний пародонта методом фотодинамической терапии // Стоматология. 2006. № 4. С. 2025.
86. Крисс А.Ю. Коррекция системы интерферона и клиническая эффективность интерфероногенного препарата «Циклоферон» у больных генерализованным пародонтитом // Матеріали наук.практ. конф.: Актуальні питання профілактики захворювань пародонту та слизової оболонки порожнини роту. Київ, 2007. С. 5657.
87. Крылов А.А., Марченко В.А. Руководство по фитотерапии. СанктПетербург, 2000. 412 с.
88. Крылов Ю.Ф., Зорян Е.В., Новикова Н.В. Особенности противовоспалительного действия препаратов, используемых в стоматологии // Стоматология. 1996. № 6. С. 5863.
89. Кузняк Н.Б., Штатько О.I., Геращенко В.B., Пентюк О.О. Застосування препарату "Лiзотокс" для лiкування одонтогенних запальних процесiв // Вiсник стоматологii. 1998. № 2. С. 4345.