ЕФЕКТИВНІСТЬ КЛІНІЧНОГО ЗАСТОСУВАННЯ КОРВІТИНУ В ТЕРАПІЇ ХВОРИХ НА ГОСТРИЙ ІНФАРКТ МІОКАРДА НА ФОНІ АРТЕРІАЛЬНОЇ ГІПЕРТЕНЗІЇ ТА ХРОНІЧНОЇ СЕРЦЕВОЇ НЕДОСТАТНОСТІ : ЭФФЕКТИВНОСТЬ КЛИНИЧЕСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ Корвитина В ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ ОСТРЫМ ИНФАРКТОМ МИОКАРДА НА ФОНЕ артериальной гипертензии и хронической сердечной недостаточности

Краткое описание

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ
ІВАНО-ФРАНКІВСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ
__________________________________________________________________
На правах рукопису

Сапатий Андрій Любомирович

УДК 616-08+616.127-005.8+616.12-008.331+616.12-008.315

ЕФЕКТИВНІСТЬ КЛІНІЧНОГО ЗАСТОСУВАННЯ КОРВІТИНУ В ТЕРАПІЇ ХВОРИХ НА ГОСТРИЙ ІНФАРКТ МІОКАРДА НА ФОНІ АРТЕРІАЛЬНОЇ ГІПЕРТЕНЗІЇ ТА ХРОНІЧНОЇ СЕРЦЕВОЇ НЕДОСТАТНОСТІ

14.01.28 Клінічна фармакологія

Дисертація на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук

Науковий керівник
Купновицька Ірина Григорівна,
доктор медичних наук, професор

Івано-Франківськ - 2008

ЗМІСТ

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ....................................................................4
ВСТУП.....................................................................................................................6

РОЗДІЛ 1
ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ..........................................................................................14
1.1. Сучасні уявлення про патогенез, діагностику та принципи лікувальної
тактики гострого інфаркту міокарда, що виник на фоні артеріальної
гіпертензії та хронічної серцевої недостатності....................................14
1.2. Оксид азоту та реактивні форми кисню участь в регуляції судинного
тонусу.........................................................................................................22
1.3. Роль ендотелію в серцево-судинній патології.......................................27
1.4. Фармакодинаміка біофлавоноїду кверцетину та перспективи його
клінічного застосування...........................................................................31

РОЗДІЛ 2
ОБ’ЄКТ І МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ................................................................37
2.1. Об’єкт обстеження....................................................................................37
2.1.1. Клінічна характеристика хворих........................................................37
2.2. Методи дослідження.................................................................................41
2.2.1. Методи дослідження в експерименті.................................................41
2.2.2. Методи обстеження хворих................................................................48
2.3. Методи лікування хворих........................................................................54
2.4. Методи статистики...................................................................................55

РОЗДІЛ 3
ВПЛИВ КОРВІТИНУ НА СИНТЕЗ ОКСИДУ АЗОТУ ТА ЕНДОТЕЛІЙОПОСЕРЕДКОВАНІ СУДИННІ РЕАКЦІЇ В НОРМІ ТА ПРИ ПАТОЛОГІЇ...........................................................................................................56
3.1. Вплив корвітину на базальний та стимульований ацетилхоліном
синтез оксиду азоту в аорті щурів...........................................................56
3.2. Корекція ендотеліальної дисфункції, викликаної впливом іонізуючого
опромінення за допомогою розчинного та ліпосомального кверцетину
in vitro..61
3.3. Коригуюча дія розчинного кверцетину (корвітину) на серцеві аритмії,
індуковані пероксинітритом in vitro........................................................65
3.4. Вплив корвітину на функціональний стан ендотелію хворих на
ішемічну хворобу серця (гострий медикаментозний тест)...................68

РОЗДІЛ 4
КЛІНІКО-ПАТОГЕНЕТИЧНІ ОСОБЛИВОСТІ ПЕРЕБІГУ ГОСТРОГО ІНФАРКТУ МІОКАРДА, ЩО ВИНИК У ХВОРИХ НА АРТЕРІАЛЬНУ ГІПЕРТЕНЗІЮ, В ЗАЛЕЖНОСТІ ВІД ВИХІДНОГО СТАНУ ФУНКЦІОНАЛЬНОЇ ЗДАТНОСТІ СЕРЦЕВОГО М’ЯЗА...............................74
4.1. Клініко-гемодинамічні особливості і структурно-функціональна
характеристика міокарда хворих на ГІМ в залежності від вираженості
серцевої недостатності.............................................................................74
4.2. Роль пероксидації ліпідів й антиоксидантного захисту системи крові,
прозапальних цитокінів і фактору некрозу пухлин α у виникненні ГІМ
в залежності від вираженості серцевої недостатності..........................97

РОЗДІЛ 5
ОЦІНКА ЕФЕКТИВНОСТІ ЛІКУВАННЯ КОРВІТИНОМ ПАЦІЄНТІВ З ГОСТРИМ ІНФАРКТОМ МІОКАРДА, ЩО ВИНИК ТА ПЕРЕБІГАВ НА ФОНІ АРТЕРІАЛЬНОЇ ГІПЕРТЕНЗІЇ ТА ХРОНІЧНОЇ СЕРЦЕВОЇ НЕДОСТАТНОСТІ..............................................................................................107
5.1. Особливості динаміки клінічного перебігу гострого інфаркту міокарда
на фоні артеріальної гіпертензії та хронічної серцевої
недостатності...107
5.2 Вплив корвітину на пероксидацію ліпідів й стан антиоксидантного
захисту системи крові, вміст прозапальних цитокінів і фактору некрозу
пухлин α у хворих на ГІМ в залежності від вираженості серцевої
недостатності............................................................................................123

АНАЛІЗ ТА УЗАГАЛЬНЕННЯ ОТРИМАНИХ РЕЗУЛЬТАТІВ....................133
ВИСНОВКИ.........................................................................................................148
ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ.........................................................................151
СПИСОК ВИКОРИСТАНОЇ ЛІТЕРАТУРИ.152
ДОДАТКИ............................................................................................................178

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

АГ - артеріальна гіпертензія
АОЗ (АОС) - антиоксидантний захист (антиоксидантна система)
АТ - артеріальний тиск
ГІМ (ІМ) - гострий інфаркт міокарда
ГПО - глютатіонпероксидаза
ДАТ - діастолічний артеріальний тиск
ДЕ (ЕД) - дисфункція ендотелію (ендотеліальна дисфункція)
ДІ - добовий індекс
ДК - дієнові кон’югати
ДМАТ - добове моніторування артеріального тиску
ЕКГ - електрокардіографія
ЕхоКГ - ехокардіографія
ЗХС - загальний холестерин
ІЛ 2 - інтерлейкін 2
ІЛ 8 - інтерлейкін 8
ІХС - ішемічна хвороба серця
КДО - кінцевий діастолічний об’єм
КДР - кінцевий діастолічний розмір
КСО - кінцевий систолічний об’єм
КСР - кінцевий систолічний розмір
ЛШ - лівий шлуночок
МДА - малоновий диальдегід
ПОЛ - перекисне окислення ліпідів
ПШ - правий шлуночок
САТ - систолічний артеріальний тиск
CCC - серцево-судинні захворювання
ФВ - фракція викиду
ФК - функціональний клас
ФНП-α (TNF-α) - фактор некрозу пухлин α
ХМ - Холтерівське моніторування
ХСН - хронічна серцева недостатність
ЧСС - частота серцевих скорочень
ШОЕ - швидкість осідання еритроцитів
L-NAME - N-нітро-L-аргінін метиловий ефір

ВСТУП

Актуальність теми. Серцево-судинні захворювання (ССЗ) це основна причина смертності, яка обумовлює щорічно 17 млн. смертей, переважно у зв’язку з гострим інфарктом міокарда (ГІМ) та інсультом [8, 47]. Основною ланкою в патофізіології кардіоваскулярного континууму, яка веде до прогресуючого ураження судин, погіршує перебіг артеріальної гіпертензії (АГ), атеросклерозу та ішемічної хвороби серця (ІХС), сприяє розвитку серцевої недостатності (СН) і смерті від ССЗ, є ендотеліальна дисфункція (ЕД) [23, 27, 28, 44, 135].
АГ, яка сприяє розвитку ІХС та хронічної серцевої недостатності (ХСН), є широко розповсюдженим захворюванням [1, 5]. В Україні на АГ страждають майже 13 млн. людей [1, 4, 8]. В осіб з високим артеріальним тиском (АТ) у 3-4 рази частіше розвивається ІХС і в 6 разів частіше ХСН, що веде до тимчасової непрацездатності, інвалідизації та смертності осіб працездатного віку [1, 3, 8, 9] і призводить до економічних збитків, які перевищують 2 млрд. гривень на рік [1, 2, 22].
ХСН є істотною медико-соціальною проблемою в європейських країнах та Україні. Поширеність її серед дорослого населення складає 1-5% і зростає відповідно до віку, в осіб понад 65 років вона становить понад 10% [3, 12]. З огляду на демографічну тенденцію в Україні до зростання питомої ваги населення старших вікових груп, питання щодо надання медичної допомоги хворим з АГ й ХСН набуває дедалі більшої актуальності [25, 30, 31]. Кількість хворих з ХСН збільшується, що Л.Г.Воронков (2006) [12, 13] пов’язує з тим, що лікарі навчились краще лікувати ІХС й АГ. Протягом наступних десятиліть очікується значне підвищення розповсюдженості СН [10, 11, 12].
Тим не менше, розвиток ГІМ на фоні підвищеного АТ займає одне з перших місць серед ускладнень АГ, а у хворих з серцевою недостатністю потребує затрат у 2 рази більших з серйозним прогнозом щодо виживання [3]. Смертність від нестабільної стенокардії та ГІМ залишається на даний момент досить високою [38, 40, 74, 114, 186].
Використання загальноприйнятої медикаментозної терапії, що включає β-блокатори, інгібітори АПФ, антикоагулянти, антитромбоцитарні препарати, нітрати, в ряді випадків не дає очікуваного результату. Розроблення та використання в клінічній практиці методів реканалізації коронарної артерії, що обумовлює виникнення гострого коронарного синдрому, тромболітичної терапії та інвазивних методів, дозволили значно покращити лікування хворих [42, 151, 160]. Тим не менше, при ранній реваскуляризації міокарда результати лікування, як правило, не задовольняють клініцистів, а те, що відновлення кровопостачання може супроводжуватись поглибленням пошкодження міокарда, актуалізує задачу його захисту від реперфузійного та ішемічного пошкоджень [32, 35, 36, 37, 39, 46, 61, 75].
Саме тому фармакологами і кардіологами в останній час інтенсивно розробляються методи метаболічної корекції стану, що виникає на фоні ішемії/реперфузії, зокрема методи міокардіальної цитопротекції [46, 141]. Якщо раніше зусилля дослідників концентрувалися на вивченні властивостей гемодинамічно активних лікарських засобів, то в останній час все більше уваги приділяється препаратам, що володіють властивостями антиоксидантів та мембранопротекторів, інгібіторів катаболічних ферментів [9, 10, 37, 41, 43, 59].
Доведено, що відкритий більш як 10 років тому ендотеліальний фактор з високою вазомоторною активністю є маркером і предиктором розвитку та важкості перебігу ІХС та АГ [19, 52, 54, 103, 113, 134] через один з найважливіших патогенетичних механізмів - зменшення синтезу оксиду азоту ендотелієм судин. Унаслідок активації NO цитозольної гуанілатциклази гладком’язових клітин судин та подальшої її дії на циклічний гуанілатмонофосфат досягається вазодилатація [52, 165, 191]. Все це обґрунтовує доцільність подальшого наукового пошуку в цьому напрямі.
Досягти зменшення смертності від гострого інфаркту міокарда, що розвивається та перебігає на фоні артеріальної гіпертензії та хронічної серцевої недостатності, можливо шляхом пошуку нових схем фармакотерапії. Враховуючи патогенетичні процеси при даній поєднаній нозології, вивчення впливу медикаментозних засобів з модулюючим впливом на механізми розвитку запального синдрому, перекисного окислення ліпідів, з мембраностабілізуючими та вазопротекторними властивостями з метою підвищення ефективності стандартної фармакотерапії хворих на ГІМ, що розвинувся на фоні АГ й ХСН, є актуальним.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана згідно плану наукових робіт Івано-Франківського державного медичного університету і є фрагментом комплексної науково-дослідної роботи на тему: „Стандарти лікування ішемічної хвороби серця, артеріальної гіпертензії та серцевої недостатності: ефективність, удосконалення, віддалені результати” (№ держреєстрації 0104U000398). Тема дисертації затверджена на засіданні Вченої Ради ІФДМУ від 16.01.2007 р., протокол №1, на засіданні Проблемної комісії „Фармакологія” МОЗ України №655 від 28.09.2006 року.
Мета роботи. На основі експериментальних та клінічних досліджень обгрунтувати доцільність застосування корвітину для лікування хворих на гострий інфаркт міокарду на фоні артеріальної гіпертензії та хронічної серцевої недостатності.
Завдання дослідження:
1. Оцінити фармакодинамічні ефекти корвітину в експерименті.
2. Вивчити клініко-гемодинамічні особливості та психоемоційний стан хворих на ГІМ з ХСН на фоні АГ.
3. Проаналізувати роль пероксидації ліпідів, антиоксидантного захисту та прозапальних цитокінів в крові в розвитку ГІМ на фоні АГ при різних стадіях ХСН.
4. Дослідити судиннорозширюючий ефект корвітину у хворих на ІХС з АГ, ХСН у гострому медикаментозному тесті.
5. Встановити терапевтичну ефективність корвітину та вплив його на клініко-патогенетичні ланцюги ГІМ на фоні АГ й ХСН.
6. Обгрунтувати дозовий режим застосування корвітину в комплексній терапії ГІМ на фоні АГ й ХСН.
Об’єкт дослідження гострий інфаркт міокарда на фоні артеріальної гіпертензії та хронічної серцевої недостатності.
Предмет дослідження - фармакодинамічні властивості корвітину з експериментальним дослідженням ефективності впливу препарату на продукцію NO ендотеліальними клітинами, скоротливу активність ізольованих папілярних м’язів і у гострому медикаментозному тесті в клініці на судиннорухову функцію периферичної артерії й на товщину шару її інтими-медії, динаміка клініко-патогенетичних показників перебігу ГІМ, що розвинувся та перебігав на фоні АГ та ХСН, під впливом базової терапії з включенням корвітину.
Методи дослідження. Створення ізольованих кільцевих сегментів грудної аорти та ізольованих капілярних м’язів дорослих щурів лінії Wistar для оцінки впливу корвітину; клінічне обстеження хворих з оцінкою психоемоційної сфери; інструментальні електрокардіографія (ЕКГ), ехокардіографія (ЕхоКГ), визначення судиннорухової функції ендотелію артерії й товщини шару її інтіми-медії з використанням проби з реактивною гіперемією (тест Целермайєра-Соренсена), добовий моніторинг АТ (ДМАТ), Холтерівський моніторинг (ХМ); біохімічні визначення в сироватці крові показників пероксидації ліпідів (ПОЛ) й α-токоферолу та стану антиоксидантної системи захисту (АОЗ); імуноферментні визначення в плазмі крові вмісту інтерлейкінів (ІЛ) - 2 та 8 й фактору некрозу пухлин α (TNFα).
Наукова новизна результатів дослідження. Пріоритетним є результати вивчення фармакодинамічних ефектів корвітину в експерименті на культуральних рядах ендотеліоцитів аорти щурів як стимулятора синтезу NO, антиоксиданта й препарата з антиаритмічною дією і в клініці в гострому медикаментозному тесті як коректора ендотеліальної дисфункції.
Вперше представлені клініко-патогенетичні характеристики ГІМ, що розвинувся у хворих з АГ й ХСН в залежності від ступеня її вираженості. Доведено, що клініко-функціональні характеристики перебігу ГІМ у хворих на АГ з ХСН залежать від структурно-функціональних даних міокарду і рівня цитокінів, TNFα та вираженості реактивно-запального процесу, балансу системи ПОЛ і АОЗ.
Вперше обґрунтовано новий патогенетичний підхід до лікування хворих на ГІМ, що виник на фоні АГ й ХСН, з використанням корвітину, який підвищує ефективність базової терапії. Доведено, що застосування корвітину в поєднанні з базовою терапією у хворих на ГІМ, що розвинувся на тлі АГ й ХСН, зменшує інтенсивність запальних та оксидаційних ефектів, оптимізує коронарний кровоплин, підвищує ефективність антиангінальної й антигіпертензивної терапії.
Практичне значення результатів дослідження. Експериментальними дослідженнями патогенетично обгрунтована й доведена доцільність застосування корвітину в поєднанні з базовою терапією в клініці для лікування хворих на ГІМ, що виник на тлі АГ й ХСН. Встановлені оптимальні дози антиоксиданту корвітину. Доведено, що застосування корвітину у хворих на ГІМ на фоні АГ й ХСН здійснює органопротекторну дію, підвищує ефективність базової терапії, сприяє позитивному клінічному ефекту, покращує перебіг захворювання, зменшує ризик виникнення ускладнень. Встановлено, що ІЛ-2 і 8 та TNF-α є вірогідними маркерами для оцінки ступеня дисфункції ендотелію й прогресування ХСН у хворих на ГІМ. Розроблена і апробована методика комплексного лікування хворих на ГІМ з АГ і ХСН з використанням корвітину.
Впровадження результатів дослідження. Результати дисертаційного дослідження впроваджені в практику ДУ «Інституту фармакології та токсикології АМН України» (м.Київ), відділення реанімації та інтенсивної терапії ДУ «Інститут терапії ім.Л.Т.Малої» АМН України” (м.Харків), відділення реанімації й інтенсивної терапії та інфарктних відділень №1 і №2 Івано-Франківського обласного клінічного кардіологічного диспансеру, кардіологічних відділень Івано-Франківської центральної міської клінічної лікарні, Городенківської, Коломийської, Косівської, Снятинської центральних районних лікарень Івано-Франківської області, інфарктного відділення Чернівецького обласного клінічного кардіологічного диспансеру, Львівського обласного державного клінічного лікувально-діагностичного кардіологічного центру та використовуються у педагогічному процесі на кафедрах клінічної фармації з курсами фармакології та клінічної фармакології, госпітальної терапії №1, госпітальної терапії №3 з курсом сестринської справи, кафедрі терапії післядипломної освіти Івано-Франківського державного медичного університету та Буковинського державного медичного університету.
Особистий внесок здобувача. Дисертаційна робота є самостійною науковою працею здобувача. Автор особисто провів інформаційний пошук та аналіз літератури, за тематикою вибрав напрямок, об’єкт і методи дослідження, сформулював мету і завдання роботи. Здобувач приймав участь у вирощуванні культуральних рядів ендотеліоцитів, освоїв методи експериментального дослідження фармакодинамічних властивостей препарату. Автор самостійно здійснив підбір хворих, формування їх у групи, освоїв необхідні методи клінічного, лабораторного та інструментального досліджень, призначав лікування, сформував базу даних дисертації. Статистична обробка даних, їх науковий аналіз, оформлення дисертації виконані здобувачем самостійно. Автором разом з керівником сформульовані основні положення та висновки роботи. Дисертант розробив практичні рекомендації, забезпечив впровадження їх результатів в практику. У наукових працях, що опубліковані у співавторстві, участь здобувача є визначальною і полягає у виконанні літературного пошуку, клініко-лабораторних та функціональних досліджень, обробці та аналізі отриманих даних, формулюванні висновків.
Апробація результатів дослідження. Дисертаційна робота апробована на науковій комісії та спільному засіданні теоретичних і терапевтичних кафедр та кафедри клінічної фармації з курсом клінічної фармакології та фармакології Івано-Франківського державного медичного університету. Основні положення та результати дисертаційної роботи доповідались на III Національному з’їзді фармакологів України (м.Одеса, 2006), VIII Національному конгресі кардіологів (м.Київ, 2007), науково-практичній конференції „Актуальні питання фармакотерапії у загальній практиці сімейній медицині” (м. Вінниця, 2006), науково-парктичній конференції, присвяченій 50-річчю кафедри фармакології Вінницького національного медичного університету (м.Вінниця, 2007), Всеукраїнській науково-практичній конференції «Здобутки та перспективи внутрішньої медицини» (м.Тернопіль, 2006).
Публікації результатів дослідження. Результати дисертаційної праці опубліковані в 14 наукових роботах: 5 статей за результатами власних досліджень у виданнях ВАК, 9 в тезах матеріалів конференцій. Видано інформаційний лист №28-2008 „Ефективність клінічного застосування кардіопротекторної терапії в лікуванні хворих з гострим інфарктом міокарда на фоні артеріальної гіпертензії та хронічної серцевої недостатності” та отримано патент України на корисну модель №29961 „Спосіб лікування гострого інфаркту міокарда на фоні артеріальної гіпертензії та хронічної серцевої недостатності”.
Обсяг та структура дисертації. Дисертаційна робота написана українською мовою, викладена на 177 сторінках машинописного тексту. Робота складається із вступу, огляду літератури, розділу описання об’єкту і методів дослідження, 3-ох розділів власних досліджень, аналізу та обговорення одержаних результатів дослідження, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних літературних джерел (59 вітчизняних та 158 іноземних авторів), додатків.
Дисертація містить 30 таблиць, ілюстрована 28 рисунками, одним клінічним прикладом.

Список литературы

ВИСНОВКИ

У дисертації наведено нове вирішення актуальної проблеми фармакології та кардіології, яке полягає у теоретичному, експериментальному й клініко-патогенетичному обгрунтуванні доцільності практичного застосування препарату метаболічної дії корвітину як лікарського засобу з кардіопротекторною, вазодилятуючою, антиоксидантною та антиаритмічною діями для підвищення ефективності терапевтичних заходів у хворих на гострий інфаркт міокарду, що виник на фоні артеріальної гіпертензії та ХСН.
1. Біофлавоноїд корвітин in vitro стимулює синтез ендотеліоцитами вазодилятатора оксиду азоту на 49% (р<0,05), сприяє його нагромадженню в ендотелії, підвищує біодоступність продукованого NO до тканин шляхом інактивації оксидантів та пероксидних радикалів, що, в свою чергу, підвищує динамічні ефекти NO. Корвітин викликає зростання амплітуди ендотелійзалежного розслаблення судин до 86,1±3,8% (p<0,01), чим нівелює прояви ендотеліальної дисфункції, створеної іонізуючим опроміненням, і проявляє превентивний антиаритмічний вплив на кардіоміоцити, які піддаються дії пероксинітриту речовини з явними аритмогенними ефектами, очевидно, інактивуючи і розкладаючи її.
2. В умовах медикаментозного тесту з використанням реакції з реактивною гіперемією корвітин проявляє судиннорозширюючий вплив у хворих на ІХС і здорових: діаметр плечової артерії зростає на 31,7% і на 24,4% відповідно (р<0,05) та здійснює вплив на товщину її шару інтими-медіа 4,2% і 8,5% відповідно (р<0,05).
3. Гострий інфаркт міокарда, що розвивається на морфологічно зміненому артеріальною гіпертензією й хронічною серцевою недостатностю серці, перебігає з менше вираженим больовим синдромом і частіше з атиповим початком, важчим соматичним станом хворих, нижчим артеріальним тиском, зміненим його добовим профілем, з аритмічним синдромом, без виражених підйомів або депресій сегмента ST на ЕКГ, з прогресуванням ГЛШ і дилатацією всіх порожнин серця, з легеневою гіпертензією.
4. Основними предикторами важкості стану хворих на ГІМ, що виник на тлі клінічно вираженої серцевої недостатності, є вираженість реактивно-запального процесу, особливо рівня прозапальних цитокінів ІЛ 2 і 8 та TNF-α (на момент поступлення рівень ІЛ-2 перевищував у хворих без застійної СН показник здорових у 5,7 разу і в 7,2 разу (р<0,01) у пацієнтів з вираженою застійною СН, рівень ІЛ-8 в сироватці хворих - відповідно у 5,5 і 7,3 разу (р<0,01) і ФНП-α у 2,9 і 4,1 разу (р<0,01) та порушення співвідношення системи ПОЛ-АОЗ в сторону різкого зниження антиоксидантного захисту (коефіцієнт „К” у досліджуваних хворих І групи був рівним 2,33±0,38 (р<0,05) і 2,64±0,36 (р<0,05) у пацієнтів ІІ групи). ІЛ 2 і 8 та TNF-α можна вважати маркерами для оцінки ступеня дисфункції ендотелію й прогресування ХСН у хворих на ГІМ.
5. Корвітин у стандартній схемі фармакотерапії хворих на гострий інфаркт міокарду на фоні артеріальної гіпертензії та хронічної серцевої недостатності покращує клінічний перебіг захворювання, незалежно від ступеня клінічної вираженості серцевої недостатності, нормалізує психоемоційний стан пацієнтів, що в свою чергу можна розцінити як прояви підвищення показника якості життя, проявляє антиаритмічну й легку антигіпертензивну дію, здійснює кардіопротекторний ефект, покращуючи структурно-функціональні зміни міокарду.
6. Включення корвітину в комплексну схему лікування призводить до істотного регресу проявів місцевого запалення, обмежує зону некрозу міокарда, стабілізує інтерлейкіновий статус (зменшення ІЛ-2 сироватки крові у пацієнтів І групи на 5 добу лікування на 63,24% та на 48,51% - у пацієнтів ІІ групи, ІЛ-8 на 57,13% та 53,81% відповідно, TNF-α на 57,7% та 52,96% відповідно (р<0,05), пригнічуючи активність цитокінової ланки патогенезу взаємообтяжуючої патології, проявляє власні антиоксидантні властивості шляхом зменшення проявів вільнорадикального оксилення ліпідів та стимуляції ендогенної антиоксидантної системи захисту.
7. Корвітин, коригуючи дисфункцію ендотелію і здійснюючи кардіопротекцію, проявляючи антиоксидантну, антиаритмічну дії, покращуючи клінічний перебіг ГІМ, що розвинувся на фоні ХСН, й перебіг ХСН, може бути рекомендований для оптимізації фармакотерапії цих патологічних станів.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Для оцінки клінічного стану хворих на гострий інфаркт міокарду на фоні артеріальної гіпертензії та хронічної серцевої недостатності та ступеня дисфункції ендотелію й можливості прогресування ХСН при комплексному обстеженні пацієнтів слід брати до уваги результати Холтерівського моніторингу, добові коливання та профілі артеріального тиску, ознаки ремоделювання лівого шлуночка, стан перокисного окислення ліпідів та ендогенної системи антиоксидантного захисту та концентрацію прозапальних цитокінів.
2. Для пригнічення патогенетичних механізмів розвитку гострого інфаркту міокарда при АГ та ХСН для оптимізації ефективності стандартної схеми фармакотерапії та зменшення розвитку ускладнень, для покращення якості життя пацієнтів на гострий інфаркт міокарда на фоні артеріальної гіпертензії та хронічної серцевої недостатності рекомендовано введення корвітину згідно схеми: у 1-шу добу по 0,5 г у 50 мл фізіологічного розчину натрію хлориду 3 рази на добу, на 2 і 3-тю доби в тій же дозі 2 рази на добу, у 4 і 5-ту доби одноразово в дозі 0,25 г у 50 мл фізіологічного розчину натрію хлориду, незалежно від ступеня прояву хронічної серцевої недостатності.

СПИСОК ВИКОРИСТАНОЇ ЛІТЕРАТУРИ

1. Амосова Е.Н. Клиническая кардиология / Екатерина Николаевна Амосова. К.: Здоров’я, 2002. 992 с. (Здоров’я; т.2)
2. Амосова Е.Н. Клиническая кардиология / Екатерина Николаевна Амосова. К.: Здоров’я, 1998. 704 с. (Здоров’я; т.1)
3. Амосова Е.Н. Лечение инфаркта миокарда с элевацией сегмента ST. Основные положения рекомендаций Американского кардиологического колледжа и Американской ассоциации кардиологов 2004 (Часть І) / Е.Н.Амосова, Л.А.Ткаченко // Серце і судини. 2005. - №2. С.19-26.
4. Амосова Е.Н. Метаболическая терапия повреждения миокарда, обусловленного ишемией: новый подход к лечению ишемической болезни сердца и сердечной недостаточности / Екатерина Николаевна Амосова // Український кардіологічний журнал. 2000. - №3. С.85-92.
5. Аронов Д.М. Лечение и профилактика атеросклероза / Дмитрий Михайлович Аронов. М.: Триада Х, 2000. 441 с.
6. Белов Ю.В. Структурно-геометрические изменения миокарда и особенности центральной гемодинамики при постинфарктном ремоделировании левого желудочка / Ю.В.Белов, В.А.Вараксин // Кардиология. 2003. - №1. С.73-80.
7. Бобров В.О. Ехокардіографія / В.О.Бобров, Л.А.Стадник, В.О.Крижанівський. К.: Здоров’я, 1997. 152 с.
8. Братусь В.В. Атеросклероз, ишемическая болезнь сердца. Острый коронарный синдром: патогенез, диагностика, клиника, лечение / В.В.Братусь, В.А.Шумаков, Т.В.Талаева. К.:Четверта хвиля, 2004. 576 с.
9. Вакалюк І.П. Дисфункція ендотелію у хворих на артеріальну гіпертензію та оптимізація ефекту інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту застосуванням глутаргіну / І.П.Вакалюк, У.В.Юсипчук // Галицький лікарський вісник. 2006. - №2. С.10-12
10. Використання нових лікарських форм кверцетину при ішемічних та радіаційних ушкодженнях / [Максютина Н. П., Мойбенко О.О., Пархоменко О. М., Мохорт М.А. та ін.]. - К., 2000. - 13 с. (Методичні рекомендації).
11. Вікові аспекти клінічної ефективності інгібітора 5-ліпоксигенази кверцетину у хворих на гострий інфаркт міокарда: тези доповідей ІІ Української конференції молодих вчених присвяченої пам’яті академіка Фролькіса В.В. К., Нац.мед.ун-т ім.О.О.Богомольця, 2001. - С. 50-51.
12. Воронков Л.Г. Хронічна серцева недостатність як імунологічний і дисметаболічний синдром / Л.Г.Воронков // Український терапевтичний журнал. 2001. - №1. С.17.
13. Воронков Л.Г. Як ми діагностуємо та лікуємо серцеву недостатність? Аналіз результатів опитування практичних лікарів з 16 міст України / Л.Г.Воронков, О.М.Рогуцька, О.І.Семененко // Український кардіологічний журнал. 2007. - №1. С.5-12.
14. Гацура В.В. Кардиопротекторные свойства некоторых синтетических антиоксидантов / В.В.Гацура, Л.Д.Смирнов // Химико-фармацевтический журнал. 1992. Том 2, №11-12. С.10-15.
15. Гланц С. Медико-биологическая статистика / Гланц С.; пер. с англ. С.А.Андреев. М.: Практика, 1999. 445 с.
16. Глотов В.А. Клеточная и тканевая инженерия эндотелия. Формирование в культуре эндотелия in vitro функционирующих саморазвивающихся капиллярных сетей. Экспериментальные подходы / В.А.Глотов // Математическая морфология. 1997. Том 2, №1. С.23-58.
17. Демко А.П. Клинические аспекты фармакологической коррекции коронарной и сердечной недостаточности, эндотелиальной дисфункции у больных инфарктом миокарда, ассоциированным с артериальной гипертонией / А.П.Демко, Н.И.Тарасов, А.Т. Тепляков // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2003. - №6. С.18-26.
18. Добові коливання артеріального тиску та їх прогностичне значення у хворих, які перенесли інфаркт міокарда / У.П.Черняка-Ройко, О.Й.Жарінов, М.С.Сороківський, І.М.Тумак // Український кардіологічний журнал. 2006. - №1. С.64-65.
19. Дослідження ролі ендотелійзалежних факторів у реалізації кардіогенних рефлексів за нормальних та патологічних умов / О.О.Мойбенко, В.Б.Павлюченко, В.В.Даценко [та ін.] // Фізіологічний журнал. 2000. Том 46, № 2. С. 19-32.
20. Жадинский Н.В. Устройство для культивирования клеток и изучения в динамике влияния на них различных факторов / Н.В.Жадинский // Вестник гигиены и эпидемиологии. 2002. Том 4, №2. С.68-74.
21. Зенков Н.К., Ланкин В.З., Меньшикова Е.Б. Окислительный стресс: биохимический и патофизиологический аспекты / Н.К.Зенков, В.З.Ланкин, Е.Б.Меньшикова. М.: МАИК «Наука/Интерпериодика», 2001. 343 с.
22.Иммунопатология застойной сердечной недостаточности: роль цитокинов / Е.Л.Насонов, М.Ю.Самсонов, Ю.Н.Беленков [и др.] // Кардиология. 1999. - №3. С.66-73.
23. Кательницкая Л.И. Дисфункция эндотелия при ишемической болезни сердца у геронтологических больных / Л.И.Кательницкая, А.А.Кициева, Л.А.Хаишева // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2003. - №6. С.4-6.
24. Карпов Ю.А. Ишемическая болезнь сердца в сочетании с артериальной гипертонией: особенности течения и выбор терапии / Ю.А.Карпов // Кардиология. 2005. - №12. С.87-92.
25. Кіселик І.О. Особливості визначення нітратів та нітритів в периферичній крові у хворих на вірусні гепатити та при синдромі жовтяниці іншої етіології / І.О.Кіселик, М.Д.Луцик, Л.Ю.Шевченко // Лабораторна діагностика. 2001. №3. С.43-45.
26. Класифікація хронічної серцевої недостатності. Рекомендації з лікування хронічної серцевої недостатності / [Робоча група Українського наукового товариства кардіологів]. К.: Четверта хвиля, 2002. 20 с.
27. Клиническое значение эндотелиальной дисфункции при остром коронарном синдроме без подъема сегмента ST у лиц в возрастедо 55 лет / М.Г.Омельяненко, Н.А.Суховей, С.Б.Назаров [и др.]// Российский кардиологический журнал. 2003. - №4. С.23-27.
28. Кобалава Ж.Д. Суточное монирорирование артериального давления: методические аспекты и клиническое значение / Ж.Д.Кобалова, С.Н.Терещенко, А.Л.Калинкин. М.: Практика, 1997. 32 с.
29. Кончин Ю.Н. Исследование роли липоксигеназных продуктов метаболизма арахидоновой кислоты в патогенезе острой ишемии и инфаркта миокарда: дис. доктора мед. наук: 01.04.91 / Кончин Юрий Николаевич. К., 1991. 379 с.
30. Корвитин для инъекций — кардиопротектор нового поколения: Материалы конф. "Актуальные проблемы экспериментальной и клинической фармации" (СПб., 22-24 мая 1999 г.). - СПб., 1999. - С. 130.
31. Коркушко О.В. Современные представления о синдроме миокардиальной ишемии / О.В.Коркушко, В.Ю.Лишневская // Кровообіг та гемостаз. 2003. - №1. С.8-17.
32. Крижанівський В.О. Діагностика та лікування інфаркту міокарда / В.О.Крижанівський. К.: Фенікс, 2000. 451 с.
33. Мойбенко О. О. Нові технології кардіопротекції / В.О.Мойбенко // Фізіологічний журнал. - 2002. Том 48, № 4. - С. 85-87.
33 а. Мохорт М.А. Токсикологічна оцінка нового вітчизняного препарату корвітин, створеного на основі кверцетину / Мохорт М.А., Киричок Л., Серединська Н.// Вісник фармакології та фармації. 2008. - №1. С.12-16.
34. Новиков В.П. Інфаркт міокарда /В.П.Новиков. К.: Лань, 2000. 336 с.
35. Нові аспекти патогенезу та терапії гострого інфаркту міокарда: тези доп. ІI Нац. З’їзду фармакологів України (Дніпропетровськ, 1-4 жовтня 2001 р.). Дніпропетровськ: Дніпропетровський держ. мед. ун-т, 2001. - С. 169-170.
36. Новые подходы к метаболической терапии у больных ишеми-ческой болезнью сердца: тезы докл. конф. "Новые подходы к диагностике и лечению атеросклероза, ишемической болезни сердца и артериальной гипертензии". - Харків, Харк. держ. мед. ун-т, 1998. - С. 14-15.
37. Особливості клінічного перебігу інфаркту міокарда з супутньою артеріальною гіпертензією / І.П.Вакалюк, П.П.Звонар, Л.Б.Стасюк [та ін.] // Галицький лікарський вісник. 2000. Том 7, №2. С.23-26.
38. Пархоменко А.Н. Кардиопротекция при остром инфаркте миокарда: теоретические предпосылки и возможные пути клинического решения проблемы / А.Н. Пархоменко //Международный медицинский журнал. - 2004. - №2. - C. 6-11.
39. Пархоменко А.Н. Новые возможности в лечении больных с острым инфарктом миокарда с элевацией сегмента ST: Корвитин для инъекций / А.Н.Пархоменко // Український медичний часопис. - 2004. - №2. - C. 33-37.
40. Пархоменко А. Н. Метаболический подход к лечению острых и хронических форм ишемической болезни сердца / А.Н.Пархоменко // Журнал практичного лікаря. - 1999. - №1. - С. 22-25.
41. Пархоменко А.Н. Возможности фармакологической защиты миокарда при синдроме ишемии-реперфузии в эксперименте и клинической практике / А.Н.Пархоменко, О.И.Иркин, С.Н.Кожухов // Ліки України. 2002. - №7-8. С.2-11.
42. Патофізіологічні аспекти генетичного поліморфізму ендотеліальної NO-синтетази / Досенко В.Є., Загорій В.Ю., Мойбенко О.О., Пархоменко О.М. // Фізіологічний журнал. 2002. Том 48,№ 6. С. 86-102.
43. Первый опыт применения внутривенной формы ингибитора 5-липоксигеназы у больных с острым инфарктом миокарда: клинико-гемодинамические параллели, влияние препарата на размеры некроза / А.Н.Пархоменко, А.А.Мойбенко, С.Н.Кожухов [и др.] // Український кардіологічний журнал. 2000. № 1-2. С. 5-9.
44. Перспективы медикаментозного лечения эндотелиальной дисфункции / Г.А. Романовская, Е.В. Акатова, Г.Н. Гороховская, Н.Г. Аветян, А.И. Мартынов // Фарматека. 2005. - №19(114). С.23-25.
45. Перспективы совместного культивирования эндотелиальных и гладкомышечных клеток как модели сосудистой стенки in vitro / Метельская В. А., Литинская О. А., Деук М.-П., Секкелли Р. // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. 2001. - №3. С. 36-40
46. Підвищення ефективності реваскуляризації міокарда шляхом блокади 5-ліпоксигенази у хворих з гострим коронарним синдромом з елевацією сегмента ST / О.М.Пархоменко, С.М.Кожухов, Ю.М.Соколов [та ін.] // Український кардіологічний журнал. 2001. № 6. С. 6-9.
47. Прогнозирование госпитальных исходов при остром коронарном синдроме / Р.Т.Сайгитов, М.Г.Глезер, Д.П.Семенцов [и др.] // Российский кардиологический журнал. 2006. №2 . С.42-49.
48. Расчёт структуры універсального фармакофора, определяющего элементы стереотипи в действии лекарств: доклады АН СССР. М.: АН СССР, 1991. 491 с. (Библиотека официальных издательств).
49. Роль ендотелію та біологічно-активних речовин ендотеліального походження в регуляції кровообігу та діяльності серця / О.О.Мoйбенко, В.Ф.Сагач, Л.М.Шаповал [та ін.] // Фізіологічний журнал. 1997. Том 43,№ 12. С. 3-18.
50. Сейфулла Р.Д. Проблемы фармакологии антиоксидантов / Р.Д.Сейфулла, Р.Г.Борисова // Фармакол. и токсикол. 1990. №6 . С. 3 10.
51. Следзевская И.К. Прогнозирование эффективности восстановительного лечения у больных, перенесших инфаркт миокарда / И.К.Следзевская, М.Г.Ильяш // Кардиология. 1991. т.2.31, №10. С. 27-29.
52. Соловьев А.И. Токсикология и фармакология оксида азота: два «лица» одной и той же молекулы / А.И.Соловьев, А.В.Стефанов // Современные проблемы токсикологии. 1998. №1 .- С. 35-38.
53. Состояние сократительной способности миокарда в постинфарктном периоде в зависимости от локализации инфаркта и дополнительного введения корвитина в острую фазу заболевания: материалы респ. науч.-практ. конф. Атеросклероз и атеротромбоз: новое в патогенезе, клинике, лечении” (1516 ноября) / под Ред. Л.Т. Малой. Х.: Tорнадо, 2001. 93 с.
54. Состояние эндотелийнезависимой дилатации плечевой артерии у больных гипертонической болезнью, оцениваемое с помощью ультразвука высокого разрешения / О.В.Иванова, Т.В.Балахонова, Г.Н.Соболева [и др.] // Кардиология. 1997. №7. С.41-46.
55. Течение инфаркта миокарда у больных с артериальной гипертензией / В.И. Коломиец, Е.Б.Брежнева, Е.А.Марусенко [и др.] // Український кардіологічний журнал 2003. - №4. С.51-55.
56. Титов В.Н. Атеросклероз. Роль эндогенного воспаления белков острой фазы и жырных кислот / В.Н.Титов, С.Г.Осипов. М.: Клиника ХХІ века, 2003. 279 с.
57. Филиппова О.В. Влияние N-замещенного аминометилпиррола на течение изадрин-питуитринового инфаркта миокарда у крыс / О.В.Филиппова // Вестник ВГУ. Серия химия, биология, фармация. 2003. - №1. С.81-84.
58. Фуркало Н.К. Клинико-инструментальная диагностика поражений сердца и венечных сосудов / Н.К.Фуркало, Г.В.Яновський, И.К.Следзевская. К.: Здоров’я, 1990. 192 с.
59. Шабалин А.В. Защита кардиомиоцита. Современное состояние и перспективы / А.В.Шабалин, Ю.П.Никитин // Кардиология. 1999. №3. - С. 4-10.
60. A common variant in exon 7 of the endothelial constitutive nitric oxide synthase gene / Hingorani A.D., Jia H., Stevens P.A. [et al.] // Clin. Sci. 1995. Vol. 88. P. 21.
61. Anderson J. Meta-analysis of five reported studies on the relation of early coronary patency grades with mortality and outcomes after acute myocardial infarction / Anderson J., Karagounis L, Califf R. // Am. J. Cardiol. 1996. - 78. P. 1-8.
62. Anderson J. The relation of early coronary potency grades with mortality and outcomes after acute myocardial infarction in patients with heart insuffiency / Anderson J., Karagounis L., Califf R. // Am. J. Cardiol. 1998. Vol. 92. P. 6-14.
63. Antioxidant activity of natural flavonoids is governed by number and location of their aromatic hydroxyl groups / Chen Z.Y., Chan P.T., Ho K.Y. [et al.] // Chem. Phys. Lipids. 2007. V. 86, №2. P. 127 141.
64. Antioxidative activity of quercetin and quercetin monoglucosidesin solution and phospholipids bilayers / Ioku K., Tsushida T., Takei Y. [et al.] // Biochim. Biophys. Acta. 1995. V. 1234, №1. P. 99 104.
65. Arrhythmogenic peroxynitrite-induced alterations in mammalian heart contractility and its prevention with quercetin-filled liposomes / Soloviev A., Stefanov A, Parshikov A, Khromov A, Moibenko A, Kvotchina L, Balavoine G and Geletti Yu. // Cardiovasc. Toxicol. 2002. v.2, №2. Р.129-140.
66. Balaban R.S. Role of calcium in metabolic signaling between cardiac sarcoplasmic reticulum and mitochondria in vitro / Balaban R.S., Bose S., French S.A. // Am. J. Physiol. 2003. V.284. P.285-293.
67. Baroreflex sensitivity and heart-rate variability in prediction of total cardiac mortality after myocardial infarction. ATRAMI (Autonomic Tone and Reflexes After Myocardial Infarction) / La Rovere M.T., Bigger J.T., Marcus F.I. et al. // Lancet. 2006. Vol. 467. P. 478-484.
68.Barton M. The therapeutic potential of endothelin receptor antagonists in cardiovascular disease / Barton M, Kiowski W. // Curr Hypertens Rep. 2001. Vol.3. P.322-330.
69. Biological vascularized matrix (BioVaM): a new method for solving the perfusion problems in tissue engineering / Schultheiss D., Gabouev A.I., Kaufmann P.M. [et al.] // Urologe A. - 2004. Vol. 43. P. 1223-1238
70. Boulton D.W. Extensive binding of the bioflavonoid quercetin to human plasma proteins / Boulton D.W., Walle U.K., Walle T. // J. Pharm. Pharmacol. 1998. V. 50. P. 243 249.
71. Bradford M.M. A rapid and sensitive method for the quantitation of microgram quantities of protein utilizing the principle of proteing-dye binding / Bradford M.M. // Anal. Biochem. 1976. V.72. P. 248-254.
72. Busse R. Nitric oxide formation in the vascular wall: regulation and functional implications / Busse R., Fleming I., Schini V. - In: The role of nitric oxide in physiology and pathophysiology (eds. Koprowski, H., Maeda, H.).- Springer-Verlag, Berlin-Heidelberg. 2001. 460 p.
73. Candlish J.K. Antioxidants in food and chronic degenerative diseases / Candlish J.K., Das N.P. // Biomed. Environ. Sci. 1996. V. 9, №2-3. P. 117 123.
74.Cardioprotective effect of lipoxygenase inhibitor Quercetin in acute myocardial infarction with left ventricular heart failure / Congress of the European Society of Cardiology. Vienna (Ausrtia). - 2003. - Europ. Heart J. 2003. Vol. 24. (suppl.). 620 p.
75. Cardioprotective effects of 5-lipoxigenase inhibitor quercetine in thrombolysed patients with acute myocardial infarction / XXII Congress of the European Society of Cardiology. Amsterdam (The Netherlands). - 2000. - Europ. Heart J. 2000. Vol. 21. (suppl.). 476 p.
76. Chandel N.S. Cellular oxygen sensing by mitochondria: old questions, new insight / Chandel N.S., Schumacker P.T. // J. Appl. Physiol. 2004. V.88. P.1880-1889.
77. Chen C.K. Vasorelaxing activity of resveratrol and quercetin in isolated rat aorta / Chen C.K., Pace-Asciak C.R. // Gen. Pharmacol. 2008. V. 89, №4. P. 323 336.
78. Cigarette smoking is associated with dose-related and potentially reversible impairment of endothelium-dependent dilation in healthy young adults / Celermajer D.S., Sorensen K.E., Georgakopoulos D. [et al.] // Circulation. 1993. Vol. 88. P. 2149-2155.
79. Clapp L. Modulation of calcium movements by nitroprusside in isolated smooth muscle cells / Clapp L., Garney A. // Pflug. Arch. 1991. V.418. P. 462-470.
80. Cloned and expressed nitric oxide synthase structurally resembles cytochrome P-450 reductase / Bredt D.S., Hwang P.M., Glatt C.E., Lowenstein C. [et al.] // Nature. 1991. Vol. 351. P. 714-718.
81. Cloned and expressed macrophage nitric oxide synthase contasts with the brain enzyme / Lowenstein C.J., Glatt C.E., Bredt D.S., Snyder S.H. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2001. Vol. 83. P. 6821-6842.
82. Cloning and expression of cDNA encoding human endothelium-derived relaxing factor/nitric oxide synthase / Janssens S.P., Shimouchi A., Quetermous T. [et al.] // J. Biol. Chem. 1992. Vol. 267. P. 14519-14522.
83.Close relation of endothelial function in the human coronary and peripheral circulations / Anderson T.J., Uehata A., Gerhard M.D. [et al.] // J. Amer. Coll. Cardiology. 1995. Vol. 26. P. 1235-1241.
84.Comparative study of ACE-Inhibition, angiotensin II antagonism, and calcium channel blockade on flow mediated vasodilatation in patients with coronary disease (BANFF Study) / Anderson T.J., Elstein E., Haber H. [еt al.] // Am J Cardiol. 2000. Vol.35. P. 60-66.
85. Constant J. Alcohol, ischemic heart disease, and the French paradox / Constant J. // Coron. Artery Dis. 1997. V. 8, №10. P. 645 649.
86. Consumption of quercetin and kaempferol in free-living subjects eating a variety of diets / De Vries J.H., Jenssen P.L., Hollman P.C. [et al.] // Cancer Lett. 1997. V. 114. P. 141 144.
87. Coronary vascular nitric oxide activity in hypertension and hyperholesterolemia. Comparison of acetylcholine and substance P / Quyyumi A.A., Muleahy D., Andrews N.P. [et al.] // Circulation. 1997. Vol. 95. P. 104-110.
88. Coronary vasodilation and Improvement in Endothelial Dysfunction With Endothelin ETA Receptor Blockade / Halcox J.P.J., Nour K.R.A., Zalos G. [et al.] // Circ Res. 2001. Vol.89. P.969-976.
89. Crow J. The role of peroxynitrite in nitric oxide-mediated toxicity / Crow J., Beckman J. - In: The role of nitric oxide in physiology and pathophysiology (eds. Koprowski, H., Maeda, H.). Springer-Verlag. Berlin-Heidelberg. 1995. 460 p.
90. Deficiency in nitric oxide bioactivity in epicardial coronary arteries of cigarette smokers / Kugiyama K., Yasue H., Ohgushi M. [et al.] // J. Amer. Coll. Cardiology. 1996. Vol. 28. P. 1161-1167.
91. Dietary flavonoids, antioxidant vitamins, and incidence of stroke: the Zutphen study / Keli S.O., Hertog M.G., Feskens E.J., Kromhout D. // Arch. Intern. Med. 2003. V. 156, №6. P. 637 642.
92. Dietary flavonoids reduce lipid peroxidation in rats fed polyunsaturated or monounsaturated fat diets / Fremont L., Gozzelino M.T., Franchi M.P., Linard A. // J. Nutr. 1998. V. 128, №9. P. 1495 1502.
93. Divergent roles of glycolysis and the mitochondryal electron transport chain in hypoxic pulmonary vasoconstriction of the rat: identity of the hypoxic sensor / Leach R.M., Hill M., Snetkov V.A., Robertson T.P., Ward J.P.T. // J. Physiol. 2001. V.536, №1. P.211-224.
94. Early noninvasive detection of successful reperfusion in patients with acute myocardial infarction / Ellis A., Little T., Masud A. [et al.] // Circulation. 1998. 78. P. 1352-1357.
95. Effects of ACE inhibition on spontaneous and insulin-stimulated endothelin-1 secretion: in vitro and in vivo studies / Desideri G., Ferri C., Bellini C. [et al.] // Diabetes. 1997. Vol.46. P.81-86.
96.Effects of endothelial nitric oxide synthase gene polymorphisms on platelet function, nitric oxide release, and interactions with estradiol / Tanus-Santos J.E., Desai M., Deak L.R. [et al.] // Pharmacogenetics. 2002. Vol. 12. P. 407-413.
97. Effects of the 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA reductase inhibitors, atorvastatin and simvastatin, on the expression of endothelin-1 and endothelial nitric oxide synthase in vascular endothelial cells / Hernandez-Perera O., Perez-Sala D., Navarro-Antolin J. [et al.] // J Clin Invest. 1998. Vol.101. P.2711-2719.
98. Effect of Treatment on Flow Dependent Vasodilation of the Brachial Artery in Essential Hypertension / Muiesan M.L., Salvetti M., Monteduro C. [et al.] // Hypertension. 1999. Vol.33. P.575-580.
99. Emerging role of angiotensin-converting enzyme inhibitors in cardiac and vascular protection / Lonn E.M., Yusuf S., Jha P. [et al.] // Circulation. 1994. Vol.1. P.2056-2069.
100. Endothelial dysfunction and subendothelial monocyte macrophages in hypertension. Effect of angiotensin converting enzyme inhibition / Clozel M., Kuhn H., Hefti F. [et al.] // Hypertension. 1991. Vol.18. P.132-141.
101. Endothelial nitric oxide synthase genotype and ischemic disease. Meta-analysis of 26 studies involving 23028 subjects / Casas J.P., Bautista L.E., Humphries S.E., Hingorani A.D. // Circulation. 2004. Vol. 109. P. 1359-1365.
102. Endothelial nitric oxide synthase: molecular cloning and characterization of a distinct constitutive enzyme isoform / Lamas S., Marsden P.A., Li G.K. [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1992. Vol. 89. P. 6348-6352.
103. Endothelial nitric oxide synthase gene polymorphisms and risk of coronary artery disease / Colombo M.G., Paradossi U., Andreassi M.G. [et al.] // Clin. Chem. 2003. Vol. 49. P. 389-395.