ПОИСК И ИЗУЧЕНИЕ АНТИГИПОКСАНТОВ С ТЕРМОПРОТЕКТОРНЫМИ СВОЙСТВАМИ СРЕДИ 4-ТИАЗОЛИДИНОВ : ПОШУК ТА ВИВЧЕННЯ АНТИГІПОКСАНТІВ З ТЕРМОПРОТЕКТОРНИМИ ВЛАСТИВОСТЯМИ СЕРЕД 4-ТІАЗОЛІДИНІВ

Краткое описание

ЛУГАНСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ

На правах рукописи

УДК 547.789.1.001:615.31

РЕНЗЯК Сергей Ярославович

ПОИСК И ИЗУЧЕНИЕ АНТИГИПОКСАНТОВ
С ТЕРМОПРОТЕКТОРНЫМИ СВОЙСТВАМИ СРЕДИ 4-ТИАЗОЛИДИНОВ

14.03.05 фармакология

Диссертация на соискание ученой степени кандидата
медицинских наук

Научный руководитель:
доктор медицинских наук, профессор, Заслуженный деятель науки и техники Украины Лукьянчук В.Д.

Луганск 2009

СОДЕРЖАНИЕ

ВВЕДЕНИЕ...4

РАЗДЕЛ 1.

СОВРЕМЕННЫЕ ОСНОВЫ ПАТОГЕНЕЗА МЕХАНИЗМА ФОРМИРОВАНИЯ ГИПОКСИЧЕСКОГО СИНДРОМА И ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА ПРОИЗВОДНЫХ 4-ТИАЗОЛИДИНА.........................11

1.1. Современные представления о патогенезе острых гипоксических состояний....11
1.2. Клинико-фармакологическая характеристика 4-тиазолидинов...18

РАЗДЕЛ 2.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.26

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

РАЗДЕЛ 3.

ПЕРВИЧНЫЙ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЙ СКРИНИНГ СРЕДСТВ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ПРОФИЛАКТИКИ ГИПОКСИЧЕСКОГО СИНДРОМА СРЕДИ ПРОИЗВОДНЫХ ТИАЗОЛИДИНА ..36

3.1. Скрининг антигипоксантов с термопротекторными свойствами в ряду тиазолидинов...36
3.2. Определение параметров острой токсичности и опасности перспективного соединения Les-2140 при однократном внутрибрюшинном введении.46

РАЗДЕЛ 4.

ФАРМАКОМЕТРИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ LES-2140 ПО ОПРЕДЕЛЕНИЮ РЕЖИМА ЕГО ДОЗИРОВАНИЯ В УСЛОВИЯХ МОДЕЛИРУЕМОЙ ФОРМЫ ГИПОКСИЧЕСКОГО СИНДРОМА55

РАЗДЕЛ 5.

СОСТОЯНИЕ ПРООКСИДАНТНО-АНТИОКСИДАНТНОГО ГОМЕОСТАЗА ПРИ МОДЕЛИРУЕМОМ ОСТРОМ КИСЛОРОДДЕФИЦИТНОМ СОСТОЯНИИ НА ФОНЕ ПРИМЕНЕНИЯ ПОТЕНЦИАЛЬНОГО АНТИГИПОКСАНТА...67

5.1.Влияние Les-2140 на кинетику свободнорадикальных реакций у крыс с острой гипоксией на фоне перегрева.....67
5.2. Влияние Les-2140 на оксидантный профиль у крыс с острой гипоксией на фоне перегрева.77

РАЗДЕЛ 6.

СОСТОЯНИЕ ЭНЕРГЕТИЧЕСКОГО ГОМЕОСТАЗА ПРИ МОДЕЛИРУЕМОЙ ФОРМЕ ШАХТНОЙ ТРАВМЫ ПОД ВОЗДЕЙСТВИЕМ Les-2140..91

6.1. Влияние Les-2140 на динамику содержания адениловых нуклеотидов при гипоксии на фоне гипертермии.....91
6.2. Влияние Les-2140 на состояние параметров энергетического обмена животных с гипоксическим синдромом..97
6.3. Влияние Les-2140 на показатели углеводного обмена при изучаемом экстремальном состоянии...103

РАЗДЕЛ 7.

СОСТОЯНИЕ ТРАНСПОРТНОЙ ФУНКЦИИ СЫВОРОТОЧНЫХ БЕЛКОВ ПРИ ГИПОКСИЧЕСКОМ СИНДРОМЕ И ЕЕ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ КОРРЕКЦИЯ Les-2140....117

РАЗДЕЛ 8.

ЭПР-СПЕКТРОМЕТРИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ ПРОТИВОГИПОКСИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ Les-2140 ПРИ МОДЕЛИРУЕМОЙ ФОРМЕ КИСЛОРОДДЕФИЦИТНОГО СОСТОЯНИЯ128

РАЗДЕЛ 9.

АНАЛИЗ И ОБОБЩЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ139

ВЫВОДЫ......152

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ...155

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. Сегодня в Украине 75-80 % профессиональных заболеваний приходится на работников угольной промышленности. Для этой категории работников показатель травматизма со смертельным исходом составляет 3,3-4,8 человек в пересчете на 1 млн. тонн добытого угля [1, 2, 3]. Высокий риск шахтного травматизма в Донбассе обусловлен постоянным увеличением глубины горных выработок, которые достигают 1200-1500 метров, где содержание кислорода во вдыхаемом воздухе снижено до 12 объемных процентов и происходит повышение температуры воздуха в горных выработках до 35-50oС [4, 5]. По статистике в Украине на производстве практически через день возникают аварии с групповыми несчастными случаями, каждые пять часов погибает один работник, а каждые десять минут один человек получает травму [6]. Так, согласно опубликованным данным [7], за 10 месяцев 2005 года на угольных шахтах страны травмировано 6426 человек, из них смертельно 131.
Неотложная медикаментозная помощь пострадавшим с шахтной травмой является многогранной, что обусловлено особенностями патогенеза этого экстремального состояния [8, 9]. Имеющиеся в арсенале медицинских работников средства фармакокоррекции нарушений различных видов гомеостаза и, прежде всего энергетического, в условиях острого дефицита кислорода во вдыхаемом воздухе в сочетании с гипертермией далеко не всегда обеспечивают желаемый лечебно-профилактический эффект и особенно на догоспитальном этапе оказания помощи пострадавшим горнякам [10, 11]. Все вышеизложенное следует рассматривать как теоретическое обоснование необходимости поиска и разработки высокоэффективных и безопасных лекарственных средств с характерными антигипоксическими и термопротекторными свойствами среди оригинальных органических и элементорганических соединений различного химического строения для профилактики и лечения острого сочетанного воздействия гипоксической гипоксии на фоне внешней гипертермии.
В результате ранее проведенных исследований в лаборатории кафедры фармакологии Луганского государственного медицинского университета экспериментально доказан высокий фармакологический потенциал 4-тиазолидинов и родственных гетероциклических систем на различных моделях острых кислороддефицитных состояний [12, 13], что послужило одним из веских аргументов для планирования и реализации научной программы в части поиска и изучения высокоэффективных антигипоксантов с термопротекторными свойствами среди вновьсинтезированных производных 4-тиазолидина.
Логика и стратегия проведения такого рода исследований обоснована результатами сравнительной оценки антиоксидантной, антирадикальной [13], противогипоксической [14], противоишемической [15], мембранопротекторной [13, 16] и детоксицирующей активности [13, 16] данного класса оригинальных соединений, синтезированных на кафедре фармацевтической, органической и биоорганической химии Львовского Национального медицинского университета им. Д. Галицкого доктором фарм. наук Р.Б. Лесиком который использовал специально разработанный метод математического анализа оптимального режима дозирования [16, 17].
Таким образом, приведенное теоретическое обоснование служит неоспоримым аргументом в пользу целесообразности поиска и изучения высокоэффективных и безопасных в токсикологическом отношении антигипоксантов, сочетающих в себе термопротекторные свойства, среди вновьсинтезированных производных 4-тиазолидона на экспериментальной модели шахтной травмы острой гипоксической гипоксии с гиперкапнией в нагревающем микроклимате.
Связь работы с научными программами, планами, темами. Работа выполнена в рамках плановых НИР кафедры фармакологии ЛугГМУ по темам МЗ Украины: «Пошук та розробка засобів фармакокорекції екстремальних киснедефіцитних станів» (Государственный регистрационный номер госрегистрации 0103U005539); «Пошук засобів профілактики гіпоксичного синдрому серед похідних азолідину та координаційних сполук, отриманих на їх основі» (Государственный регистрационный номер 0104U002060), а также по просьбе руководства угольных предприятий Донбасса. Диссертант является исполнителем отдельных фрагментов вышеуказанных тем.
Цель и задачи исследования. Цель работы поиск высокоэффективного и безопасного антигипоксанта с термопротекторными свойствами в ряду вновьсинтезированных производных 4-тиазолидина.
Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:
1. Провести скрининговые исследования потенциальных средств профилактики гипоксического синдрома среди оригинальных 4-тиазолидинов на экспериментальной модели шахтной травмы, развивающейся в условиях острой гипоксической гипоксии с гиперкапнией на фоне гипертермии, а также определить параметры острой токсичности и опасности наиболее активного соединения в условиях интраперитонеального введения.
2. На основании фармакометрических исследований с использованием метода математического планирования разработать оптимальный режим дозирования наиболее эффективного соединения при моделируемой форме гипоксического синдрома.
3. Изучить в динамике влияние наиболее активного соединения на кинетику свободнорадикальных реакций и состояние антиоксидантного профиля у крыс с острой гипоксией на фоне перегрева.
4. Оценить влияние потенциального средства профилактики моделируемой формы шахтной травмы на динамику содержания адениловых нуклеотидов, а также основных компонентов углеводного обмена.
5. Исследовать состояние транспортной функции сывороточных белков при гипоксическом синдроме и фармакологической коррекции наиболее активным соединением.
6. Провести электронно-парамагнитно-резонансный (ЭПР) спектрометрический анализ противогипоксического действия наиболее активного соединения при моделируемой форме кислороддефицитного состояния.
Объект исследования. Лекарственная профилактика шахтной травмы, развивающейся в условиях острой гипоксической гипоксии на фоне строй гипертермии.
Предмет исследования. Поиск потенциального противогипоксического средства с термопротекторными свойствами среди производных 4-тиазолидина.
Методы исследования фармакологические, биохимические, биофизические, физико-химические, математические, статистические.
Научная новизна полученных результатов. В работе впервые теоретически обоснована целесообразность поиска средств лекарственной профилактики шахтной травмы, развивающейся в условиях острой гипоксической гипоксии в сочетании с гипертермией в ряду тиозолотиоперанов, а также экспериментально доказана высокая фармакологическая эффективность и безопасность представителя этого класса химических соединений - 9-(3-етокси-4-гидроксифенил)-14-(4-фторфенил)-3,7-дитиа-5,14-диазапентацикло [9.5.1.02,10.04,8.012,16] гептадец-4(8)-ен-6,13,15-трион (Les-2140). Разработан оригинальный режим дозирования Les-2140 в исследуемых условиях эксперимента.
Получены новые данные о фармакодинамике Les-2140, в частности о его способности существенно модифицировать кинетику свободнорадикальных реакций в крови и мозгу крыс с гипоксическим синдромом, реализуя, таким образом, антирадикальную активность, а также эффективно регулировать процессы энергетического гомеостаза и углеводного обмена. Впервые проведен ЭПР-спектрометрический анализ влияния Les-2140 на динамику содержания и активность компонентов митохондриальной и микросомальной электрон-транспортных цепей гепатоцитов крыс с изучаемым кислороддефицитным состоянием.
Впервые доказана способность исследуемого субституента модифицировать комплексообразующие свойства сывороточных белков на этапе биотранспорта в условиях гипоксического синдрома за счет повышения константы ассоциации обратимых комплексов «белок-лиганд» и числа мест фиксации на молекуле протеине.
По материалам диссертации получен патент Украины «17608 от 16.10.2006 г. «9-(3-етокси-4-гідроксифеніл)-14-(4-фторфеніл)-3,7-дитіа-5, 14-діазапентацикло-[9.5. 1.02,10. 04,8.012,16]-гептадец-4(8)-ен-6,13,15-тріон, який виявляє протигіпоксичну активність з термопротекторними властивостями»
Практическое значение полученных результатов.
Впервые дано теоретическое обоснование целесообразности использования производного тиазолидина при гипоксической гипоксии на фоне гипертермии. Помимо этого, результаты исследований могут служить экспериментальным обоснованием в части оптимизации клинического изучения производных тиазолидина в качестве средства фармакопрофилактики и фармакотерапии острых кислороддефицитных состояний, а также в части целесообразности направленного синтеза соединений данного класса как потенциальных лекарственных средств фармакокоррекции гипоксического синдрома.
Полученные в работе данные могут служить базовыми для химиков-синтетиков в части целенаправленного синтеза оригинальных химических соединений тиазолидинового ряда, которые имеют определенную биологическую активность.
Материалы исследования внедрены в учебный процесс на кафедрах фармакологии Винницкого национального медицинского университета им. Н.И. Пирогова, Запорожского, Одесского государственных медицинских университетов, Днепропетровской государственной медицинской академии, Сумского государственного университета.
Личный вклад диссертанта. Автором самостоятельно сформулирована цель и задачи исследования, определены направления, объем и методические подходы исследования, проведен патентно-информационный поиск. Все этапы экспериментального исследования, написание обзора литературы, а также анализ и обобщение данных, статистическая обработка полученных результатов, разработка основных положений работы, её выводов автором, а также подготовка науной работы к печати проведены лично.
Апробация результатов диссертации. Основные положения диссертационной работы докладывались на таких конференциях: І Международной научно-практической конференции «Научно-технический прогресс и оптимизация технологических процессов создания лекарственных препаратов» (Тернополь, 2006); III Национальном съезде фармакологов Украины «Фармакологія 2006 крок у майбутнє» (Одесса, 2006); ІІІ Международной медико-фармацевтической конференции студентов и молодых ученых (Черновцы, 2006); Всеукраинской научно-практической конференции «Актуальные вопросы биологии, медицины и фармации» (Луганск, 2006), ХІ Конгрессе СФУЛТ (Полтава, 2006); Всеукраинской научно-практической конференции «Актуальные проблемы фундамельной медицины» (Луганск, 2006); VΙ Всеукраинской научно-практической конференции «Клінічна фармація в Україні» (Харьков, 2007); научно-практической конференции молодых ученых «Актуальні проблеми клінічної, експериментальної та профілактичної медицини» (Донецк, 2007); 76 межвузовской научной конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Працюємо, творимо, презентуємо» (Ивано-Франковск, 2007); VΙΙ Всеукраинской научно-практической конференции «Клінічна фармація в Україні» (Харьков, 2007); международной научной конференции студентов и молодых ученых «Актуальні питання в сучасній медицині» (Харьков, 2007); Всеукраинской научно-практической конференции «Сучасні підходи до аналізу стану здоров’я» (Луганск, 2007); ΧΧ Scientific meeting of Polish Pharmaceutical Society Pharmacy of ΧΧΙ century challenges and hopes”(Poland, Katowice-Spodеk 2007); VΙΙΙ Всеукраинской научно-практической конференции «Клінічна фармація в Україні» (Харьков, 2008); V Всеукраинской научно-практической конференции «Досягнення та перспективи клінічної фармакології» (Винница, 2008).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 23 научные работы, из них 7 статей в научных изданиях, рекомендованных ВАК Украины, 1 патент Украины, 16 тезисов докладов на научных форумах.
Объем и структура диссертации. Работа изложена на 184 страницах компьютерного текста, иллюстрирована 20 рисунками и 19 таблицами. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, раздела «Материалы, модель и методы исследований», 6 разделов собственных исследований, анализа и обобщения полученных результатов, выводов, а также списка использованных источников литературы, который включает 161 отечественный и 110 зарубежных источников.

Список литературы

ВЫВОДЫ
1. Проведенный в сравнительном аспекте первичный фармакологический скрининг средств лекарственной профилактики гипоксического синдрома среди 16, предварительно виртуально отобранных структур-кандидатов в ряду оригинальных производных тиазолидина на моделях неферментативного Fe2+-инициированого ПОЛ, так и острой гипоксической гипоксии в сочетании с гипертермией, показал, что наиболее эффективным соединением, превосходящим по активности препараты сравнения - α-токоферола ацетат и пентоксифиллин является Les-2140.
2. Серией комплексных токсикометрических исследований доказано, что согласно параметрам острой токсичности (1/LD50, LD84/LD16, S, 1/LD50·S, tgα, 1/LD50·tgα) потенциальный антигипоксант Les-2140 является практически безопасным (VІ класс токсичности) в токсикологическом отношении для теплокровных, в том числе и для человека.
3. Фармакометрические исследования Les-2140 по определению режима его дозирования на доклиническом этапе с помощью двухфакторного математического анализа результатов, полученных в условиях моделируемой формы экстремального кислороддефицитного состояния, показали, что максимальная противогипоксическая активность с термопротекторными свойствами тиазолидина, при минимальной его дозе реализуется при внутрибрюшинном введении в дозе 166,42 мг/кг за 49,93 мин. до начала воздействия повреждающих факторов.
4. Биохемилюминисцентный анализ противогипоксического действия Les-2140 показал, что кинетика свободно-радикальных реакций, оцениваемых по таким параметрам, как амплитуда быстрой и медленной вспышки, время индукции медленной вспышки, конечное значение интенсивности сверхслабого свечения, а также общая светосумма реакции в сыворотке крови и ткани головного мозга крыс, подвергшихся гипоксии, при применении изучаемого производного тиазолидина сопоставима с таковой, которая возникает на фоне введения референтного препарата во все сроки исследования.
5. Протекторный эффект Les-2140 в условиях моделируемой формы гипоксического синдрома реализуется эффективной регуляцией прооксидантного-антиоксидантного гомеостаза путем предупреждения снижения в сыворотке крови и ткани головного мозга активности СОД и каталазы на 47 %-137 % и 33 %-111 % соответственно, а также содержания SH-групп и глутатиона восстановленного на 41 %-131 % и 45 %-82 % соответственно, в сравнении с контрольной серией. При этом установлен также выраженный мембраностабилизирующий эффект производного тиазолидина на модели перекисного повреждения мембран эритроцитов крыс, подвергшихся острому воздействию гипоксической гипоксии на фоне гипертермии.
6. Экспериментально доказана способность Les-2140 предупреждать нарушения энергообеспечения тканей организма на уровне референтного препарата в различные сроки реоксигенации за счет сохранения пула адениловых нуклеотидов (АТФ, АДФ, АМФ) и концентрации фосфора неорганического при одновременной модификации комплекса параметров энергетического обмена (увеличения энергетического заряда на 16 %-21 %, энергетического потенциала на 20 %-57 %, индекса фосфорилирования на 26 %-65 %, термодинамического контроля дыхания на 8 %-102 %, а также уменьшения степени фосфорилирования на 43,5-47,1 %, сравнительного коофициента на 14,8 %-32,16 %) относительно контроля в условиях исследуемого кислороддефицитного состояния.
7. Противогипоксическая активность Les-2140 реализуется стимуляцией процессов глюконеогенеза в сыворотке крови и ткани головного мозга животных с гипоксическим синдромом путем увеличения концентрации глюкозы в сыворотке крови (в 2,18 раза) и пирувата (в 1,62 раза) и величины окислительно-восстановительного потенциала в сравнении с контрольной серией. По всем изучаемым показателям углеводного обмена Les-2140 не уступает референтному препарату во все сроки исследования.
8. Анализ центрального этапа фармакокинетики Les-2140 показывает, что в процессе биотранспорта это соединение существенным образом модифицирует процесс обратимого комплексообразования лигандов с различными биосубстратами. Так, Касс комплекса лиганд-цельная сыворотка крови на фоне введения Les-2140 (опыт) в различные сроки от момента реоксигенации составляет в среднем 0,86∙106 моль-1, что на 38,7 % больше, чем в контроле (гипоксия). При этом число мест связывания через 24 ч в опыте равно 10, в контроле 6 и 8 в интактной серии. Параметры комплексообразования лиганда с мембранами эритроцитов в опытной, контрольной и интактной группах, примерно одинаковы (Касс=(0,45-0,54)∙103 моль-1, N=1). Наиболее высокий аффинитет тест-лиганда к сывороточному альбумину (Касс=1,04∙106 моль-1 при N=10), которые соответственно и обуславливают фармакокинетический профиль антигипоксанта в процессе переноса его кровью.
9. Согласно данным ЭПР-спектрометрии гепатоцитов крыс с гипоксическим синдромом на фоне применения Les-2140 происходит во все сроки исследования индукция активности цитохрома Р-450 (на 11 %-99 %) и предупреждение снижения ЭПР сигнала, обусловленного Мо-содержащими ферментами (на 83,2-346,1 %), что способствует сохранению функционирования микросомальной электрон-транспортной цепи и детоксицирующей системы печени в целом. При этом Les-2140 предупреждает снижение уровня парамагнитных центров, обусловленных ЖСБ (на 26,5-32,8 %), семихинонными радикалами (на 1,4-5,2 %), которые являются компонентами митохондриальной цепи переноса электронов, а также и Мn2+ - содержащими биосубстратами (на 43,8-91,0 %), при этом одновременно снижая концентрацию НКЖ (на 6,6-39,5 %).

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ
1. Левкин Н.Б. Предотвращение аварий и травматизма в угольных шахтах Украины / Левкин Н.Б. // Донецк: Донбасс, 2002. - 392с.
2. Панов Б.С. Минерально-сырьевые ресурсы в стратегии развития Донецкой области на период до 2020 года / Панов Б. С. // Металл и литьё Украины. 2005.- № 7-8 С. 19-23.
3. Деревянский В.Ю. Анализ травматизма при передвижении людей на шахтных грузовых ленточных конвейерах и разработка мер по его предупреждению / Деревянский В.Ю., Любовский Ю.С. // Вісті Донецького гірничого інституту. 2006. № 1. С.15-17.
4. Можаев Г.А. Неотложная медицинская помощь пострадавшим при авариях и катастрофах / Можаев Г.А., Заболотный В.Н., Дьяконов В.П. Малыш И.Р. - К.:Здоров’я, 1995.-272с.
5. Николаенко В.Ю. Основні напрямки комплексних досліджень для оцінки екологічного стану навколишнього середовища під час закриття шахт / Ніколаєнко В.Ю., Головченко Ю.І., Базика Д.А. // Уголь Украины. 2005 № 9. С. 20-22.
6. Редько А.Г. Взрывная шахтная травма (экспериментальный анализ гемодинамики) / Редько А.Г. // Архив клинической и экспериментальной медицины. 2007. Т. 16, № 2. С. 198205.
7. Комаров П.Д. Первый клинический опыт использования перфторана в интенсивной терапии комбинированных поражений при взрывах метана и угольной пыли в шахтах Кузбасса. / Комаров П.Д., Кричевский А.Л., Галеев И.К., Муллов А.Б., Погорелов Е.А., Кравцов С.А., Чурляев Ю.А., Проничев Е.Ю. // Перфторуглеродные соединения в медицине и биологии. Сборник материалов XIII Международной конференции, Пущино. 2007.- С. 155.
8. Азаров С.И. Анализ несчастных случаев на угольных шахтах Украины / Азаров С.И., Святун О.В. // Гігієна праці. Зб. наук. пр. Київ 2003 вип. 34, т.2. С. 831-838
9. Антонов Є.В. Стан системної гемодинаміки при сполучній дії на організм компонентів шахтного вибуху і електричного струму: автореф. дис. на здобуття наук. ступеня. канд. мед. наук. : спец. 14.03.04 «Патологічна фізіологія» / Антонов Є.В. Донецьк, 2008. 21 с.
10.Климовицкий В.Г. Избранные аспекты патогенеза и лечения травматической болезни. // Климовицкий В.Г., Ельский В.Н., , Золотухин С.Е., Крюк Ю.Я., Шпаченко Н.Н., Длугоканский Д.М., Ельский А.В. // Донецк: ООО «Лебедь», 2002. 360 с.
11.Румянцева С.А. Антигипоксанты в лечении острого поражения головного мозга / Румянцева С.А. // Русский Медицинский Журнал. 2004. № 15. С. 32-37.
12.Оглоблина М.В. Вплив похідного 2,4-тіазолідину на прооксидантно-антиоксидантну рівновагу в умовах гострої ішемії головного мозку щурів / Оглоблина М.В. // Вісник фармації. 2004. -№ 3. С. 76 -79.
13.Ткаченко Е.В. Экспериментальное изучение фармакологической эффективности нового производного тиазолидина при гипоксическом синдроме: автореф. дис. на здобуття наук. ступеня. канд. фарм. наук : спец. 14.03.05 «Фармакологія» / Ткаченко Е.В. Харків, 2007. 20 с.
14.Лук’янчук В.Д. Скринінг і порівняльна оцінка ефективності потенційних церебропротекторів серед похідних тіазолідину на моделі гострої ішемії головного мозку / Лук’янчук В.Д., Лесик Р.Б., Оглобліна М.В. // Фармацевтичний журнал. - 2003. - №6. - С. 51 - 56.
15.Оглобліна М.В. Пошук засобів профілактики ішемії головного мозку серед антиоксидантів в ряду похідних тіазолідину: автореф. дис. на здобуття наук. ступеня. канд. фарм. наук : спец. 14.03.05 «Фармакологія» / М.В. Оглобліна. Харків, 2006. 20 с.
16. Лук’янчук В.Д. Оптимізація режиму дозування похідного тіазолідину та математичний аналіз його протигіпоксичної дії на експериментальній моделі гіпоксії замкнутого простору / Лук’янчук В.Д., Ткаченко Є.В., Кравець Д.С. // Ліки. - 2004. - №1-2. - С. 77-82.
17. Виноградов В.М. Гипоксия как фармакологическая проблема / Виноградов В.М., Урюпов Ю.Ю. // Фармакология и токсикология. 1985. - № 4. С. 9 - 20.
18. Herbert G. Oxygen the problem of hypoxia / Herbert G., Noll N. // Dioxin. Sok. Trans. 1987.- №3.- P.363-365.
19.Jackson A. Plasticity in cultured carotid body chemoreceptors: environmental modulation of GAP-43 and neurofilament / Jackson A., Nurse C. // J. Neurobiol. 1995. Vol. 26, №4. Р.485-496.
20.Савченкова Л.В. Биохимические основы патогенеза гипоксического синдрома / Савченкова Л.В. // Укр. мед. альманах. 1998. - №1. С.90-99.
21. Лукьянова Л.Д. Биоэнергетические механизмы формирования гипоксических состояний и подходы к их фармакокоррекции // Фармакологическая коррекция гипоксических состояний / Лукьянова Л.Д. М., 1989. С.11-44.
22. Лукьянчук В.Д. Гипоксический синдром: перспективные пути фармакокоррекции / Лукьянчук В.Д. // Досягнення сучасної фармації та перспективи її розвитку у новому тисячолітті: 5 нац. з’їзд фармацевтів України: матеріали Харків: Вид-во Української фармацевтичної академії, 1999. С. 598 - 599.
23. Headrisk J.P. Ischemic preconditioning: bioenergetik and metabolic changes and the role of endogenous adenosine / Headrisk J.P. // Mol. Cell. Cardiol. 1996. V.28, №6. Р.1227-1240.
24. Van Heerden P.V. Systemic levels of 6-keto-prostaglandin F1 alpha following administration of inhaled aerosolized prostacyclin / Van Heerden P.V. // Anaesth. Intensive Care. 1997. V.25, №6. Р.701-703.
25. Levy F.N. Regulation of ATP synthesis subunit e gene expression by hypoxia: cell differentiation stagy specific control / Levy F.N., Kelly P.P. // Am. S. Physiol. 1997. V. 272, №2. Р.457-465.
26. Raffin J. Environmental and functional hypoxia: major inferences at the level of energy metabolism / Raffin J., Thebault M. // Arch. int. physiol., biochim. et biophys. 1991.- №5. Р.120.
27. Mertens S. Energetic response of coronary endothelial cells to hypoxia / Mertens S., Noll T., Spahr R. // Amer. S. Physiol. 1990. - №3. P.689-694.
28. Zhang L. Intracellular ATP prevents conductance increase elicited by hypoxia in rat CF 1 ippocampal neurons in slices / Zhang L., Krnjevie K. // S. Physiol. 1993.- 55P.
29. Лукьянова Л.Д. Влияние различных концентраций кислорода на содержание АТФ в изолированных гепатоцитах адаптированных и неадаптированных к гипоксии крыс / Лукьянова Л.Д., Дудченко А.М., Белоусова В.В. // Бюлл. эксперим. биологии и мед. 1994. №2. С.56-58.
30. Pokorski M. ATP activates phospholipase C in the cat carotid body in vitro / Pokorski M., Strosznajder R. // J. Physiol. Pharmacol. 1997. - № 3. Р.443-450.
31.Заморський І.І. Вплив епіталаміну та гострої гіпоксїй на вміст циклічних нуклеотидів і серотоніну в шишкоподібному тілі щурів / Заморський І.І., Пішак В.П. // Мед. перспективи. 1999. Т. 4, № 1. С.19-21.
32. Ткачук В.А. Молекулярные механизмы гипосенсибилизации (b-адренергических рецепторов и аденилатциклазы под влиянием гипоксии в человеческих эндотелиальных клетках / Ткачук В.А., Буравкова Л.Б., Мирзопалова Т.Ю., Григорян Г.Ю. // Физиол. журн. им. М. Сеченова. 1997. № 7. - С.94-118.
33. Ляпков Б.Г. Тканевая гипоксия: клинико-биохимические аспекты / Ляпков Б.Г., Ткачук Е.Н. // Вопросы мед. химии. 1995. № 2. - С.2-7.
34. Rocha-Singh K.J. Hypoxia and glucose independently regulate the beta-adrenergic receptor-adenylate cyclase system in cardiac myocytes / Rocha-Singh K.J., Honbo N.Y., Karliner J.S. // J. Clin. Invest. 1991. Vol. 88, № 1. Р.204-213.
35. Shaul P.W. Effects of prolonged hypoxia on adenylate cyclase activity and beta-adrenergic receptors in pulmonary and systemic arteries of the rat / Shaul P.W., Muntz K.H., DeBeltz D., Buja L.M. // Circ.Res. 1990. - № 6. Р.1526-1534.
36. Beta-receptor-adenylate cyclase coupling in hypoxic neonatal rat ventricular myocytes / Тhandroyen F.T., Muntz K., Rosenbaum T. еt al. // Am. J. Physiol. 1989. Vol. 256, № 4. Р.1209-1217.
37. Сайфутдинов Р.Р. Влияние экстракта шлемника байкальского на окисление янтарной кислоты митохондриями головного мозга крыс при гипоксии / Сайфутдинов Р.Р., Хазанов В.А. // Экспериментальная и клиническая фармакология, - 1998. - №5. С.27-29.
38. Белоусова В.В. Соотношение энергопотребляющих и энергосинтезирующих реакций в гепатоцитах крыс при разных кислороддефицитных состояниях / Белоусова В.В., Дудченко А.М., Лукьянова Л.Д. // Бюлл. эксперим. биологии и мед. 1992. №12. С.588-590.
39. Thomasova H. Effect of short-term or intermittent hypobaric hypoxia on plasma lipids in young rats / Thomasova H., Lysy V., Trojan S., Stastny E. // Physiol. mosl. 1987. №4. P.361-364.
40. Goldberg M.A. Similarities between the oxygen sensing mechanism regulating the expression of vascular endothelial growth factor and erythropoietin / Goldberg M.A., Schneider T.S. // S. Biol. Chem.- 1994. V.269.-№6. Р.4355-4359.
41. Haddad G.G. K+ ions and channels mechanism of sensing O2 deprivation in central neurons / Haddad G.G. // Kidney Int. 1997. V.51, №2 Р.467-472.
42. Zhu W.H. Membrane depolarization in PC-12 cells during hypoxia is regulated by an O2-sensetive K+current // Zhu W.H.,. Conforti L, Czyzyk-Krzeska M.F., Millhorm D.E. // Am. S. Physiol. 1996. V.271, №2. P.658-665.
43. Nurse C.A. Carotid body adaptation to hypoxia: cellular and molecular mechanism in vitro / Nurse C.A. // Biol. Signals. 1995. V4. №5. Р.286-291.
44. Millhorn D.E. Regulation of ionic conductance and gene expression by hypoxia in an oxygen sensitive cell line. / Millhorn D.E., Conforti L., Beitner- Johnson D., Zhu W. // Adv. Exp. Med. Biol.- 1996. V.410. P.135-142.
45. Standen N.B. K+ channel modulation in arterial smooth muscle / Standen N.B., Quayle J.M. // Acta Physiol. Scand. 1998. Vol. 164, № 4. Р.549-557.
46. Hatton C.J. Hypoxic inhibition of K+ currents in isolated rat type I carotid body cells: evidence against the involvement of cyclic nucleotides Hatton C.J., Peers C. // Pflugers. Arch. 1996. Vol. 433, № 1-2. Р.129-135.
47. Bashakin N.F. Characteristics of the state of the prostacyclin-thromboxane system in newborn infants after acute and chronic intrauterine hypoxia / Bashakin N.F., Salivaev M.V., Aksenov A.N. // Akush. Ginecol. 1994. V.6. 45-49.
48. Dannenberg R. Effects of short-term hypoxic hypoxia on the sodium and potassium homeostasis in humans / Dannenberg R., Klima S. // Biomed. Biochim. acta. 1989. - №2-3. Р.274-278.
49. Allis S.K. 31P, 37Rb and 23Na shudies of the perfused rat kidney / Allis S.K., Endre T.N., Radda G.K. // Biochem. Soc. Trans. 1989.- №1. P.236.
50. Li H.T. Chronic hypoxia increases beta 1-adrenergic receptor mRNA and density but not signaling in neonatal rat cardiac myocytes / Li H.T., Honbo N.Y., Karliner J.S. // Circulation. 1996. Vol.15, № 12. Р.3303-3310.
51. Delpiano M.A. Hypoxia increases the cyclic AMP content of the cat carotid body in vitro / Delpiano M.A., Acker H. // J. Neurochem. 1991. Vol. 57, № 1. Р.291-297.
52. Wang W.J. Effects of hypoxia on cyclic nucleotide formation in rabbit carotid body in vitro / Wang W.J., Cheng G.F., Dinger B.G., Fidone S.J. // Neurosci. Lett. 1989. Vol. 105, № 1 - 2. Р.164-168.
53. Armstead W.M. Role of nitric oxide, cyclic nucleotides, and the activation of ATP-sensitive K+ channels in the contribution of adenosine to hypoxia-induced pial artery dilation / Armstead W.M. // J. Cereb. Blood. Flow Metab. 1997. Vol. 17, № 1. Р.100-108.
54. Pelligrino D.A. Cyclic nucleotide crosstalk and the regulation of cerebral vasodilation / Pelligrino D.A., Wang Q. // Prog. Neurobiol. - 1998. Vol. 56, № 1. Р.1-18.
55. Dux E. The blood-brain barrier in hypoxia: ultrastructural aspects and adenylate cyclase activity of brain capillaries / Dux E., Temesvari P., Joo F. // Neuroscience. 1984. Vol. 12, № 3. Р.951-958.
56. Баскаков М.Б. Роль вторичных мессенджеров и Na/K обмена в регуляции электрической и сократительной активности гладких мышц / Баскаков М.Б., Медведев М.А. // Кальцийрегулятор метаболизма Томск, 1987. С.128-146.
57. Клеточная сигнализация: Сборник научных трудов. М.: Наука, 1992. 250с.
58. Утешов Б.С. Инозитолфосфат и Са2+ как вторичные мессенджеры / Утешов Б.С. // Эксперим. и клин. фармакология. 1992. Т.55, № 4. С.69-74.
59. Савченкова Л.В. Взаимосвязь между перекисным окислением липидов, антиоксидантной системой, содержанием сAMP и cGMP в организме животных при гипоксическом синдроме с гипертермией / Савченкова Л.В. // Укр. биохим. журн. 1995, Т.67, № 6. С.102-105.
60. Федоров Н.А. Циклические нуклеотиды и их аналоги в медицине / Федоров Н.А., Радуловский М.Г., Чехович Г.Е.. М.: Медицина, 1990. 150с.
61. Gelband C.H. Ca2+ release from intracellular stores is an initial step in hypoxic pulmonary vasoconstriction of rat pulmonary artery resistance vessels / Gelband C.H., Gelband H. // Circulation. 1997. Vol. 96, № 10. Р.3647-3654.
62. Yamashima T. Temperature-dependent Ca2+ mobilization induced by hypoxia-hypoglycemia in the monkey hippocampal slices / Yamashima T., Takita M., Akaike S. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1994. Vol. 205, № 3. Р.1843-1849.
63. Belousov A.B. Internal Ca2+ stores involved in anoxic responses of rat hippocampal neurons / Belousov A.B., Godfraind J.M., Krnjevic K. // J. Physiol. (Lond). 1995. Vol. 486, № 3. Р.547-556.
64. Taylor C.T. Hypoxia inhibits cyclic nucleotide-stimulated epithelial ion transport: role for nucleotide cyclases as oxygen sensors / Taylor C.T., Lisco S.J., Awtrey C.S., Colgan S.P. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1998. Vol. 284, № 2. Р.568-575.
65. Савченкова Л.В., Лукьянчук В.Д. Современные представления о генезе гипоксического синдрома и принципах его фармакокоррекции / Савченкова Л.В., Лукьянчук В.Д. // Журн. АМН України. 1997. - № 4. С.554-556.
66. Дзубан Е.М. Возможные механизмы антиоксидантного действия блокаторов кальциевых каналов / Дзубан Е.М., Лукьянчук В.Д., Савченкова Л.В. // Экспериментальная и клиническая фармакология. 1996. №2. С.53-55.
67. Лукьянчук В.Д. Новое в механизме действия блокаторов кальциевых каналов / Лукьянчук В.Д., Савченкова Л.В. // Фармакологічний вісник. 1996. - №2. С.30.
68. Лук’янчук В.Д. Молекулярні основи мембранної проникливості кверцетину і його комбінації з іншими лікарськими засобами / Лук’янчук В.Д., Царевская М.Н., Гудзенко А.П., Савченкова Л.В. // Фармацевтичний журнал. 1996. - №1. С.99-100.
69. Савченкова Л.В. Принципы фармакопрофилактики и фармакотерапии гипоксических нарушений на фоне гипертермии: состояние и перстпективы / Савченкова Л.В., Лукьянчук В.Д. // Фармакологічний вісник. 1997. - № 2. С.28-29.
70. Солодков А.П. Ауторегуляция коронарного потока изолированного сердца крыс после блокады NO-синтетазы / Солодков А.П., Божко А.П, Шебеко В.И. // Бюлл. эксперим. биологии и мед. 1993. №9. С.242-243.
71. Соловйов А.І. Кальцієвий гомеостаз гладенько-м’язових клітин судин в умовах дефіциту кисню «Сучасні проблеми фармакології»: І національний з’їзд фармакологів України: матеріали К.: 1995. С.157.
72. Соловйов А.І. Терапевтичні донори оксиду азоту: клітинні механізми дії та перспективи клінічного застосування / Соловйов А.І., Стефанов О.В. // Ліки. 1996. - №5-6. С.50-54
73. Соловйов А.В. Внутрішньосудинне зсідання крові та інфаркт міокарду: детермінанти розвитку, механізми формування, клініко-дабараторна діагностика і підходи до обґрунтування терапії: автореф. на здобуття наук. ступеня доктора мед. наук / А.В. Соловйов. - К., 1996. 58с.
74. Sogawa K. Inhibition of hypoxia-inducible factor 1 activity by nitric oxide donors in hypoxia / [Sogawa K., Numayama-Tsuruta K., Ema M. et al.] // Proc. Natl. Acad. Scince USA. 1998. V.95, №13. Р.7368-7373.
75. Са-транспортирующая система и повреждение мембран саркоплазматического ретикулума левого желудочка сердца крысы при ишемии и реперфузии // Бюлл. эксперим. биологии и мед. 1996. - №2. С.130-135.
76. Zhong N. Myocardial capillary angiogenesis and coronary flow in ischemia tolerance rat by adaptation to intermittent high altitude hypoxia / [Zhong N., Zhang Y., Zhu H.F. еt al.] // Acta Pharmacol Sin. - 2002. - Vol.23, №4. -Р.305-310.
77. Hardy S. Evidens of a role for endothelin 1 in skeletal muscle blood flow changes during reperfusion injury / Hardy S., Homer-Vanniasinkam S., Ramsden C. // S. Cardiovask. Surg. 1991. - №4. Р.10.
78. Pinsky D.J. Hypoxia and modification of the endothelium: implications for regulation of vascular homeostatic properties/ Pinsky D.J., Yan S.F., Lawson C. // Semin. Cell Biol. 1995. Vol. 6, № 5. Р. 283 - 294.
79. Палеев Н.Р. Эндотелин: механизмы действия и перспективы изучения / Палеев Н.Р., Одинокова В.А., Мравян С.Р. // Кардиология. 1993. - №1. С.65-67.
80. Pinsky D.J. The vascular biology of heart and lung preservation for transplantation / Pinsky D.J. // Thromb. Haemost. 1995. Vol. 74, № 1. Р.58-65.
81. Кургалюк Н.М. Модуляція екзогенним L-аргініном мітохондріального та мікросомального окислення при гострій та періодичній нормобаричній гіпоксії / Кургалюк Н.М., Серебровська Т.В., Колєснікова Є.Е., Алексюк Л.І. // Фізіологічний журнал. 2002. Т.48, № 5. С.67-73.
82. Anderson J. Brain function in Duchenne muscular dystrophy / Anderson J., Head S., Rae C., Morley J. // Brain.- 2002.- №125(1). - Р.4-13.
83. Ambalavanan N. Feasibility of nitric oxide administration by oxygen hood in neonatal pulmonary hypertension / Ambalavanan N., St John E., Carlo W. //J. Perinatol. - 2002. - Vol. 22, №22. - Р.50-56.
84. Белоусов Ю.Б. Преимущественная эффективность ретардированных форм изосорбид-5-мононитрата у больных стенокардией напряжения Белоусов Ю.Б., Егорова Н.А. // Междунар. мед. журн. 2000. - № 5. С.25-28.
85. Стефанов А.В. Оксид азота в современной фармакологии от нитроглицерина до виагры / Стефанов А.В. // Лікування та діагностика. 1999.- №2-3. С.8-10.
86. Лесик Р.Б. Тіазолідиндіони новий клас протидіабетичних лікарських засобів / Лесик Р.Б., Владзимірська О.В., Пачовський В.Ю., Грем О.Ю. // Клін. фармація. 2001. Т. 5. №3. С.8-12.
87. Липсон В.В. Современные средства для лечения сахарного диабета II типа: достижения и перспективы поиска (обзор) / Липсон В.В., Полторак В.В., Горбенко Н.И. // Хим.-фармац. журнал. 1997. - №11. С.5-9.
88. Ebisawa M. Tiazolidinediones with thyroid hormone receptor agonistic activity / [Ebisawa M., Inoue N., Fukasawa H., Sotome T. et al] // Chem. Pharm. Bull. 1999. Vol. 47, №9. P.1348-1350.
89. Kaoru Seno. Pyrrolidine inhibitors of human cytosolik phospholipase A2 / Kaoru Seno, Takayuki Okuno, Koichi Nishi // J. Med. Chem. 2000. Vol. 43. №6. P.1040-1043.
90. Reginato M. J. Mechanisms by which thiazolidinediones enhance insulin action / Reginato M. J., Lazar M. A. // TEM. 1999. Vol.10, №1. P.9-13.
91. Shiva P. Chemistry and biological activity of thiazolidinones / Shiva P., Singh, Surendra S. Parmar, Krishna Raman, Virgil I., Steinberg // Chem. Rev. 1981. Vol. 81. P.175-203.
92. Машковский М.Д. Лекарственные средства: В 2-х т. 14-е изд., перераб., испр. и доп. М.: ООО «Новая волна», 2000. 540с.
93. Nеgwег М., Organisch-chemische Arzneimittel und ihre Synonyma, Berlin, Akademie-Verlag, 1971 Р 127-131.
94. Lesyk R. Synthesis and antiinflammatory activity of novel 3(2,3-dimethyl-1-phenyl-4-pyrazon-5-yl) / Lesyk R., Vladzimirska O., Zimenkovsky B. // Bolletino Chimiko Farmaceutiko. 2002. Vol. 144, №3 Р.197-201.
95. Тронько М. Тіазолідиндіони засоби для подолання інсулінорезистентності / Тронько М., Єфімов А., Безверха Т. // Вісник фармакології та фармації. -2002. - №7. - С.2-4.
96. Kurogi H. Three-dimentional quantitative structure-activity relationships (3d-QSAR) of antidiabetic thiazolidinediones / Kurogi H. // Drug. Des. Discov. 1999. Vol. 16. - №2. P.109-118.
97. Zhang B.B., Muller D.E. New approaches in the treatment of type 2 diabetes / Zhang B.B., Muller D.E. // Current Opinion in Chemical Biology. 2000. - №4. Р.461-467.
98. Авандія. Інформаційний звіт компанії Glaxo Smith Kline Beecham. 2002. 80с.
99. Lee Y.S. Саtalitic mechanism of aldose reductase studied by the combined potentials of quantum mechanics and molecular mechanics / Lee Y. S., Hodoscek M., Brooks B. R., Kador P. F. // Biophysical Chemistry. -1998. - Vol. 70. - P.203-216.
100. Lee Y.S. Molecular modeling studies of the binding bodes of aldose reductase inhibitors at the active site of human aldose reductase / Lee Y.S., Zhou Chen, Kador P.F. // Bioorganic and Medical Chemistry. - 1998. - Vol. 6. - P.1811-1819.
101. Kador P.F. Aldose reductase inhibitors: a potential new class for the pharmacological control of certain diabetic complication / Kador P.F., Kinoshita J.H., Sharpless N.E. // J. Med. Chem. - 1985. - Vol. 28, №7.-P.841-849.
102. The Merck Index. 13th Edition. Merck & CO., Inc. Whitehouse Station, J. 2001. 1818p.
103. Fresneau P. Synthesis, activity and molecular modeling of new 2,4-dioxo-(5-naphthylmethylen)-3-thiazolidineacetic acids and 2-thioxo analogues as potent aldose reductase inhibitors / Fresneau P., Cussac M., Morand M. // J. Med. Chem. - 1998. - Vol, 41. - P.4706-4715.
104. Патент 61-56175 Япония. Роданины и их получение / Ниигата Кунихиро, Кагэяма Тосихару и др. - Опубл. 20. 03. 86. / Цит. пр РЖХим. - 1987. -9О98П.
105. Патент 62-26370 Япония. Производные роданинуксусной кислоты / Сайто Сэйити, Аояма Такаюси и др. - Опубл. 16. 11. 87. // Цит. по РЖХим. - 1989. -1О147П.
106. Патент 64-52786 Япония. Производные роданина, их получение и содержащие эти соединения в качестве активного ингредиента антидиабетические средства / Оиси Йоситака, Муком Тэруо и др. Опубл. 28. 02. 89 // Цит. по РЖХим. - 1990. -7О131П.
107. Патент 64-71873 Япония. Производные роданина / Огава Кадзуо, Ямаваки Итиро и др. - Опубл. 16. 03.-89 / Цит. по РЖХим. - 1990. - 1О088П.
108. Ohishi Yoshitaka. Preparation of 5-alkyl-3-methylrhodanines and their reductase inhibitory activity / Ohishi Yoshitaka, Mukai Terao, Nagahara Mishiko // Chem. and Pharm. Bull. -1992. - Vol. 40. -P. 907-911.
109. Ohishi Yoshitaka Preparation of 5-alkylmethylidene-S-carboxymethyrhodanine derivaties and their aldose reductase inhibitory activity / Ohishi Yoshitaka, Mukai Teruo, Nagahara Mishiko // Chem. and Pharm. Bull. - 1990. - Vol. 38. - №7. - P.1911-1919.
110. Sohda Т. Studies on antidiabetic agents. Synthesis of 5-(4-methylcyclohehylmethoxy)-benzylthiazolidine-2,4-dione / Sohda Т., Katsutoshi M., Imamiya E. // Chem. Pharm. Bull. - 1982. - Vol. 30. - №10. -P.3580-3600.
111. Bruno G. Synthesis and Aldose Reductase inhibitory Activity of 5-Arylidene-2,4-thiazolidinediones / Bruno G., Constantino L.. Curinga С // Bioorganic & Medicinal Chemistry. - 2002. - №10. - P.1077-1084.
112. Sage S.W Inhibition of long chain fatty acid oxydation is not involved in thiazolidinedione induced cardiak hyperthrophy / Sage S.W., Bue-Valleskey J.M., Burkhart D., Stephens T.W. // Diabetes. 1994. 43 (Suppl.) 221A.
113. Stephens T.W. Thiazolidinediones induced cardiak Biochemical changes and increased ICF-1 action on cardiomyocytes / Stephens T.W., Bergman J.A., Bue-Valleskey J.M., DiMarchi R.D. // Diabetologia. 1995. - 38 (Suppl.) A200.
114. Gressier B. Scavenging of reactive oxygen species by letostein, a molekule with two blocked SH groups. Comparison with free-SH drugs / Gressier B., Lebegue N., Brunet C. // Pharm World Sci. 1995. Vol. 17. №3. P.76-80.
115. Donath A. Pharmacokinetic study of 14C-letosteine in man after oral intake and steady-state / Donath A., Lull J.B., Schifflers M.H., Wermeille M. // Eur J Drug Metab Pharmacokinet. 1991. - №3. P.243-249.
116. Nespoli L. Clinical evaluation of letosteine activity in the treatment of acute febrile bronchitis in children. Double-blind controlled study versus placebo / Nespoli L., Monafo V., Bonetti F. // Minerva Pediatr. 1989 - Vol.41. - №10. P.515-520.