ОБҐРУНТУВАННЯ ЕФЕКТИВНОСТІ КВЕРЦЕТИНУ І ТІОТРИАЗОЛІНУ ДЛЯ ПОПЕРЕДЖЕННЯ ПОБІЧНОЇ ДІЇ ПРОТИТУБЕРКУЛЬОЗНИХ ПРЕПАРАТІВ : ОБОСНОВАНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ КВЕРЦЕТИНА И Тиотриазолин ДЛЯ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ побочные действия противотуберкулезных препаратов

Краткое описание

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ
Національний медичний університет імені О.О. Богомольця
Кафедра фармакології та клінічної фармакології

На правах рукопису

РІЗНИЧЕНКО Андрій Олександрович

УДК 615.272:615.28.065:616-002.5

ОБҐРУНТУВАННЯ ЕФЕКТИВНОСТІ КВЕРЦЕТИНУ І ТІОТРИАЗОЛІНУ ДЛЯ ПОПЕРЕДЖЕННЯ ПОБІЧНОЇ ДІЇ ПРОТИТУБЕРКУЛЬОЗНИХ ПРЕПАРАТІВ

14.03.05 фармакологія

ДИСЕРТАЦІЯ
на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

Науковий керівник:
Чекман Іван Сергійович, член-кореспондент НАН та АМН України, доктор медичних наук, професор

Київ - 2009

ЗМІСТ

ЗМІСТ. 2
ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ. 4
ВСТУП.. 6
РОЗДІЛ 1. ПОБІЧНІ ЕФЕКТИ ПРОТИТУБЕРКУЛЬОЗНИХ ПРЕПАРАТІВ, ШЛЯХИ ЗАПОБІГАННЯ ТА ФАРМАКОЛОГІЧНОЇ КОРЕКЦІЇ (ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ) 14
РОЗДІЛ 2. МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ.. 46
РОЗДІЛ 3. РЕЗУЛЬТАТИ ПРОВЕДЕНИХ ДОСЛІДЖЕНЬ. 63
3.1. Вплив кверцетину, корвітину, тіотриазоліну на гостру токсичність ізоніазиду та рифампіцину в дослідах на мишах. 63
3.2. Вплив кверцетину, корвітину, тіотриазоліну на показники перекисного окиснення ліпідів, антиоксидантного захисту, структурні та функціональні зміни у тканинах і осмотичну резистентність еритроцитів щурів на тлі застосування ізоніазиду та рифампіцину. 71
3.3. Дія кверцетину, корвітину, тіотриазоліну на показники кардіо- і системної гемодинаміки кролів за сумісного застосування з ізоніазидом та рифампіцином.. 99
3.4. Ефективність кверцетину, корвітину, тіотриазоліну щодо запобігання побічному впливу ізоніазиду та рифампіцину на центральну нервову систему в умовах "відкритого поля". 102
3.5. Вивчення гепатопротекторної дії препаратів кверцетин, корвітин, тіотриазолін за сумісного застосування з рифампіцином та ізоніазидом за тривалістю тіопенталового сну. 104
3.6. Вплив кверцетину, корвітину, тіотриазоліну на біохімічні показники сироватки крові щурів за сумісного застосування з ізоніазидом та рифампіцином.. 105
3.7. Міжмолекулярна взаємодія ізоніазиду та рифампіцину з корвітином і тіотриазоліном.. 107
ОБГОВОРЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ РОБОТИ.. 110
ВИСНОВКИ.. 126
СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ.. 128

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

АДФ аденозиндифосфат
АМФ аденозинмонофосфат
АО антиоксидант
АОС антиоксидантна система
АТ артеріальний тиск
АТФ аденозинтрифосфат
АЦФ аденозинциклофосфат
ГП глутатіонпероксидаза
ГПТ глютамілтранспептидаза
Г-6-Ф ДГ глюкозо-6-фосфатдегідрогеназа
Д дебіт крові
ДК дієнові кон’югати
ЛД50 доза, що спричиняє загибель 50% тварин
ДНК дезоксирибонуклеїнова кислота
альфа- ГФ ДГ альфа-гліцерофосфатдегідрогеназа
ЖК жирна кислота
ЗПО загальний периферичний опір
ІХС ішемічна хвороба серця
ЛДГ лактатдегідрогеназа
ЛПВЩ ліпопротеїди високої щільності
ЛПДНЩ ліпопротеїди дуже низької щільності
ЛПНЩ ліпопротеїди низької щільності
ЛШ лівий шлуночок
Кст константа стійкості
КДТ кінцеводіастолічний тиск
КФК креатинінфосфокіназа
МБТ мікобактерія туберкульозу
м-РНК матрична рибонуклеїнова кислота
МДА малоновий діальдегід
МДГ малатдегідрогеназа
НАД нікотинаміддинуклеотид
НАДФ нікотинаміддинуклеотид фосфат
НАД-Н нікотинаміддинуклеотид відновлений
НАДФ-Н нікотинаміддинуклеотид фосфат відновлений
НАД + НАДФ сума окиснених нікотинамідних коферментів
НАД-Н + НАДФ-Н сума відновлених нікотинамідних коферментів
ОРЕ осмотична резистентність еритроцитів
Рмакс максимальний тиск у лівому шлуночку
ПД потенціал дії
ПНЖК поліненасичені жирні кислоти
ПОЛ перекисне окиснення ліпідів
РНК рибонуклеїнова кислота
РІЛШ робочий індекс лівого шлуночка
РУІЛШ робочий ударний індекс лівого шлуночка
САТ системний артеріальний тиск
СДГ сукцинатдегідрогеназа
СИІ систолічний індекс
СІ серцевий індекс
СН серцева недостатність
СОД супероксиддисмутаза
СР саркоплазматичний ретикулум
СТЗ синдром тривалого здавлювання
т-РНК транспортна рибонуклеїнова кислота
ТБК тіобарбітурова кислота
УОК ударний об’єм крові
ФВЛШ фракція викиду лівого шлуночка
ХОК хвилинний об’єм крові
ЧСС частота серцевих скорочень

ВСТУП

1.1. Актуальність теми
Туберкульоз на сьогодні є надзвичайно гострою медико-соціальною проблемою не тільки в Україні, а й в усьому світі. Згідно з даними світової статистики щороку від цієї хвороби вмирає 2 млн людей [52, 113]. В Україні з 1995 року зареєстрована епідемія туберкульозу, що невпинно прогресує та набуває загрозливих масштабів. Від цього захворювання у нашій країні щороку помирає 10 11 тис. осіб [66, 76, 200].
Лікування хворих на туберкульоз проводять стандартним курсом хіміотерапії, що включає препарати І ряду: ізоніазид та рифампіцин. Застосування хіміотерапевтичних засобів супроводжується виникненням побічних ефектів, які знижують ефективність лікування цієї патології [157, 210, 226, 237, 347]. Окрім того, частота таких побічних реакцій постійно зростає, що пов’язують із збільшенням кількості та небезпеки факторів ризику, а також підвищенням хімічного навантаження на організм людини [334].
Тому останніми роками посилюється інтерес фармакологів, фармацевтів та клініцистів до метаболітних та метаболітотропних препаратів як засобів корекції побічних ефектів протитуберкульозних медикаментів [44, 115].
На кафедрі фармакології та клінічної фармакології Національного медичного університету імені О.О. Богомольця здійснюються дослідження антитоксичної дії кверцетину та тіотриазоліну для зменшення доксорубіцинової кардіоміопатії [22, 81, 195]. В плані продовження цих досліджень значний теоретичний і практичний інтерес становить вивчення механізмів захисного впливу кверцетину та тіотриазоліну з метою зменшення побічної дії протитуберкульозних препаратів.
Ізоніазид похідне ізонікотинової кислоти, застосовується у клінічній практиці від 1952 р., та, незважаючи на досягнення сучасної хіміотерапії, залишається найефективнішим препаратом у лікуванні будь-якої форми туберкульозу. Провідним біохімічним механізмом антибактеріальної дії ізоніазиду є порушення синтезу міколової кислоти як складової частини стінки бактеріальних клітин. Тривале застосування ізоніазиду може призводити до порушення функцій печінки, центральної нервової, серцево-судинної систем. З 1968 р. по 2000 р. у світі зареєстровано 7533 випадки побічної дії, спричинених лікуванням ізоніазидом [355]. Добре вивчені побічні ефекти цього препарату, пов’язані з ураженням печінки [87, 174, 175]. Індивідуальні особливості метаболізму ізоніазиду у печінці генетично детерміновані активністю ацетилюючих ферментів [180, 227, 278]. Дія ізоніазиду на нервову систему, вірогідно, пов’язана з порушенням обміну біогенних амінів у структурах головного мозку. Зумовлені ізоніазидом порушення функціонування монооксигеназ [252], системи окисного фосфорилювання [178], виражена інгібуюча дія препарату на глутатіон-S-трансферазу [77], активація процесів перекисного окиснення ліпідів (ПОЛ) [156] ведуть до ураження міокарда та, як наслідок, порушення скорочувальної функції, ішемічних ушкоджень міокарда, особливо у пацієнтів похилого віку [4].
Рифампіцин напівсинтетичне похідне природного рифампіцину SV. Застосовується у клінічній практиці з початку 70-х років, має широкий спектр бактерицидної дії, специфічно інгібує синтез РНК бактеріальних клітин. Токсичний вплив рифампіцину супроводжується суттєвими змінами багатьох метаболітних процесів. Завдяки властивості індукувати систему цитохромів Р-450 рифампіцин стимулює утворення токсичних метаболітів і має виражену дозозалежну гепатотоксичність [173]. Механізми ушкодження серця опосередковані пригніченням енергозабезпечення, білкового і нуклеїнового обміну, активацією процесів перекисного окиснення ліпідів [156], порушенням НАДФ-залежного окиснення [176], дисбалансом універсальних сигнальних систем клітин [35]. Виявлена також гістаміновивільняюча дія препарату [62]. З’ясовано, що у разі поєднання кількох протитуберкульозних засобів вираженість токсичної дії та частота побічних ефектів значно зростають [157, 206].
У науковій літературі відсутні дані про комбіновану дію кверцетину і водорозчинної його форми корвітину та тіотриазоліну з рифампіцином та ізоніазидом з метою зменшення їх побічної дії. Проведення таких досліджень сприятиме з’ясуванню фізіологічних, біохімічних і фізико-хімічних механізмів взаємодії цих лікарських засобів, а також дасть змогу розробити рекомендації щодо ефективнішої фармакотерапії туберкульозу.

1.2. Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами
Дисертація є фрагментом комплексної науково-дослідної тематики кафедри фармакології та клінічної фармакології Національного медичного університету МОЗ України імені О.О. Богомольця МОЗ України "Вивчення ефективності метаболітних препаратів для корекції побічної дії протитуберкульозних лікарських засобів" (№ держреєстрації 0106U004555). Автор є співвиконавцем цієї теми.

1.3. Мета дослідження
Попередження негативного впливу протитуберкульозних засобів ізоніазиду, рифампіцину шляхом їх сумісного застосування з кверцетином, корвітином та тіотриазоліном.

1.4. Для досягнення мети виконувалися такі завдання:
1. Вивчити вплив кверцетину, корвітину, тіотриазоліну на гостру токсичність ізоніазиду та рифампіцину в експериментах на мишах.
2. Вивчити дію кверцетину, корвітину, тіотриазоліну на показники перекисного окиснення ліпідів та антиоксидантного захисту, жирнокислотний склад ліпідів міокарду та печінки щурів, які отримували ізоніазид та рифампіцин.
3. Визначити зміни морфологічної, гістохімічної структури печінки і міокарду щурів, осмотичну резистентність еритроцитів при сумісному застосуванні кверцетину, корвітину, тіотриазоліну з ізоніазидом та рифампіцином.
4. Дослідити дію кверцетину, корвітину, тіотриазоліну на кардіо- та системну гемодинаміку кролів при застосуванні ізоніазиду та рифампіцину.
5. З’ясувати вплив кверцетину, корвітину, тіотриазоліну на функцію центральної нервової системи щурів, яким вводили ізоніазид і рифампіцин.
6. Дослідити вплив кверцетину, корвітину, тіотриазоліну на біохімічні маркери пошкодження життєво важливих органів в сироватці крові щурів при застосуванні ізоніазиду та рифампіцину.

1.5. Об’єкт дослідження
Побічна дія протитуберкульозних препаратів ізоніазиду та рифампіцину.

Список литературы

ВИСНОВКИ

У роботі проведене теоретичне узагальнення і запропоноване нове рішення наукової проблеми більш ефективного лікування туберкульозу. Експериментально обґрунтована доцільність застосування кверцетину, корвітину та тіотриазоліну для запобігання розвитку побічних реакцій, спричинених ізоніазидом та рифампіцином.
1. Кверцетин, який вводили внутрішньошлунково, корвітин та тіотриазолін внутрішньоочеревинно при попередньому введенні білим мишам зменшують гостру токсичність ізоніазиду (захисний індекс (ЗІ) кверцетину у дозі 20 мг/кг 1,2; ЗІ корвітину у дозі 20 мг/кг 1,3; ЗІ тіотриазоліну у дозі 100 мг/кг 1,3) та рифампіцину (ЗІкверцетину у дозі 20 мг/кг 1,2; ЗІ корвітину у дозі 20 мг/кг 1,4; ЗІтіотриазоліну у дозі 100 мг/кг 1,4).
2. Кверцетин, корвітин, тіотриазолін нормалізують стан про- та антиоксидантної рівноваги (за вмістом первинних та вторинних продуктів перекисного окиснення ліпідів, ферментних показників антиоксидантного захисту, ліпідного складу тканин) та біохімічні показники сироватки крові (активність аланін-, аспартатаміно-трансферази та лужної фосфатази), що виникають під впливом ізоніазиду (100 мг/кг при щоденному протягом 14 днів внутрішньоочеревинному застосуванні) та рифампіцину (200 мг/кг при внутрішньошлунковому застосуванні).
3. Гістоморфологічні дослідження свідчать, що ураження печінки щурів ізоніазидом і рифампіцином супроводжується зниженням активності ферментів тканинного дихання (СДГ, МДГ), термінального окиснення (НАД-Н ДГ, НАДФ-Н ДГ), пентозного циклу (Г-6-Ф ДГ) та підвищенням активності гліколітичних ферментів (ЛДГ та цитоплазматичної альфа-ГФ ДГ). Кверцетин, корвітин та тіотриазолін при одночасному застосуванні з ізоніазидом та рифампіцином проявляють нормалізуючий ефект щодо патоморфо¬логічних та гістохімічних змін.
4. Кверцетин, корвітин та тіотриазолін мають мембрано-стабілізуючий вплив, зменшуючи ступінь гемолізу, викликаного ізоніазидом, в 0,4% розчині натрію хлориду на 12%, 23%, 29% відповідно.
5. Кверцетин (20 мг/кг внутрішньошлунково), корвітин (10 мг/кг внутрішньоочеревно), тіотриазолін (100 мг/кг внутрішньоочеревно) проявляють нормалізуючий вплив на системний артеріальний тиск та загальний периферичний опір судин у кролів, що знижуються під впливом ізоніазиду (100 мг/кг при щоденному протягом 14 днів внутрішньоочеревинному застосуванні) на 17% та 10% відповідно.
6. Корвітин (10 мг/кг внутрішньоочеревно), тіотриазолін
(100 мг/кг внутрішньоочеревно) нормалізують рухову та емоційну активність тварин, що підвищуються під впливом ізоніазиду (100 мг/кг при внутрішньо¬очеревинному введенні протягом 14 днів) на 38% та 41% відповідно.
7. Отримані дані про захисні властивості кверцетину, корвітину та тіотриазоліну є теоретичною передумовою для проведення клінічних випробувань щодо введення кверцетину, корвітину та тіотриазоліну до стандартних схем лікування хворих на туберкульоз з метою запобігання побічній дії ізоніазиду та рифампіцину.

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

1. Авраменко Н. О. Пошук біологічно активних сполук у ряді похідних триалкіл-5-тіо-1, 2, 4-триазолу / Н. О. Авраменко, Н. О. Нестерова, І. Ф. Беленічєв // Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки і практики. Запоріжжя, 1997. С. 313.
2. Азыкова А. Б. Побочное действие химиопрепаратов при различных схемах лечения, включающих рифампицин у впервые выявленных больных туберкулезом легких: автореф. дис. на получение науч. степени канд. мед. наук. / А. Б. Азыкова. М., 1985. 25 с.
3. Альтернатива выбора гепатопротекторов в условиях токсического гепатита и частичной резекции печени / С. М. Драговоз, Т. В. Бородина, Л. В. Деримедведь, Е. В. Журавель // Провизор 1998. № 18. С. 1518.
4. Андржеюк Н. И. О механизмах противовоспалительного действия антиоксидантов при туберкулезе легких / Н. И. Андржеюк, Е. Г. Круглова, В. П. Новоселова // Пробл. туб. 1994. № 2. С. 1619.
5. Антиоксидантна система захисту організму / І. Ф. Беленічєв, Е. Л. Левицький, Ю. І. Губський // Совр. пробл. токсикол. 2003. № 2. С. 3238.
6. Антоненкова Е. В Антигипоксанты и актопротекторы: итоги и перспективы / Е. В. Антоненкова. СПб., 1994. Вып. 1. С. 12.
7. Астанина М. А. Влияние антигипоксанта "олифен" на состояние системы антиоксидантной защиты при острых отравлениях амитриптилином / М. А. Астанина // Материалы межрегион. научно-практ. конф. молодых ученых ["Новые технологии в биологии и медицине"]. Воронеж, 2004. С. 2023.
8. Афонина Г. Б. Липиды, свободные радикалы и иммунный ответ / Г. Б. Афонина, Л. А. Куюн. К.: Нац. мед. ун-т, 2000. 285 с.
9. Аюшеева Л. Б. Полифитохол новый гепатопротектор в клинике туберкулеза: автореф. дис. на получение науч. степени канд. мед. наук. / Л. Б. Аюшева. М.: Рос. НИИ фтизиопульмонол., 1998. 21 с.
10. Барабой В. А. Биоантиоксиданты / В. А. Барабой. К.: Книга плюс, 2006. 481 с.
11. Барабой В. А. Окислительно-антиоксидантный гомеостаз в норме и патологии / В. А. Барабой, Д. А. Сутковой; под общ. ред. Зозули Ю. А. К.: Наук. думка, 1997. 420 с.
12. Беленичев И. Ф. К вопросу создания препаратов нейропротекторного действия / И. Ф. Беленичев, И. А. Мазур // Вісн. фармакол. и фармац. 2006. № 4. С. 2832.
13. Беленичєв І. Ф. Механізм енерготропної та антиоксидантної дії тіотриазоліну / І. Ф. Беленічєв, М. А. Волошин, І. А. Мазур [та ін. ] // Ліки. 2006. № 1, 2. С. 2330.
14. Бибик В. В. Тиотриазолин: фармакология и фармакотерапия / В. В. Бибик, Д. М. Болгов // Укр. мед. альманах. 2000. Т. 3, № 4. С. 226228.
15. Биохимические механизмы нейротоксических реакций на антибактериальные препараты у больных туберкулезом легких / Н. В. Челноков, Е. В. Старостенко, А. М. Салпагаров [и др. ] // Пробл. туб. 1992. № 12. С. 810.
16. Богадельникова И. В. Антибактериальная терапия туберкулеза легких / И. В. Богадельникова, М. И. Перельман // Учебное пособие. М.: ММА им. И. М. Сеченова, 1997. 80 с.
17. Борщевский В. В. Основные аспекты оптимизации химиотерапии туберкулеза / В. В. Борщевский, Г. Л. Гуревич // VI Съезд фтизиатров Беларуси. 10-11 сентября 1998г. Тез. докл. Минск, 1998. С. 24.
18. Бровкович В. М. Нарушение функции саркоплазматического ретикулума при тотальной ишемии миокрада, защитное действие кверцетина / В. М. Бровкович, Д. С. Беневоленский // Кардиология. 1987. № 10. С. 102105.
19. Буреш Я. Методы и основные эксперименты по изучению мозга и поведения / Я. Буреш, О. Бурешова, Д. Хьюстон. М., 1991. С. 119122.
20. Бялик И. Б. Возможности интенсивной 6-7 месячной химиотерапии деструктивного туберкулёза легких / И. Б. Бялик, Е. П. Людовиченко, А.А. Гурецкая // Укр. пульмон. журн. 1996. № 4. С. 2225.
21. Васильев Н. А. Съезд врачей фтизиатров, 12-й: Сборник резюме. / Н. А. Васильев, Н. Д. Медуницина. Саратов, 1994. С. 9192.
22. Вигівська О. А. Вплив препаратів кверцетину на гостру токсичность доксорубіцину / О. А. Вигівська, І. С. Чекман, Н. О. Горчакова // Вісн. Нац. мед. ун-ту ім. О. О. Богомольця, 2005. № 34. С. 5153.
23. Виговський В. П. Застосування тіотриазоліну при хронічних гепатитах / В. П. Виговський, Т. С. Олійник, І. А. Харченко // Ліки. 1994. № 13. С. 3840.
24. Визначення оптимального співвідношення дози ізоніазиду та вітаміну В6 для лікування експериментального туберкульозу у морських свинок / Л. В. Гайова, А. І. Барбова, Т. С. Трофімова [та ін. ] // Укр. хіміотерапевт. журн. 2005. № 12. С. 14.
25. Використання нових лікарських форм кверцетину при ішемічних та радіаційних ушкодженнях: метод. рекомендації / Н. П. Максютина, О. О. Мойбенко, О. М. Пархоменко [та ін]. К., 2000. 13 с.
26. Вікторов О. П. Побічний вплив ліків на печінку / О. П. Вікторов, Л. А. Порохняк // Ліки. 1996. № 1. С. 313.
27. Вікторов О. П. Есенціале ефективний лікувальний фактор у терапії різноманітних уражень печінки: клініко-фармакологічні аспекти / О. П. Вікторов, О. В. Щербак // Фармацевт. журн. 1993. № 2. С. 8391.
28. Влияние антиоксиданта тиотриазолина на состояние углеводно-энергетического обмена у больных с ишемическими оптикопатиями / С. Ф. Максименко, И. Ф. Беленичев, И. А. Мазур, Т. С. Михальчук // Офтальмол. журн. 1996. № 1. С. 3235.
29. Влияние пренатального стресса на свободнорадикальное окисление липидов и белков и активность супероксиддисмутазы в нейронах и нейроглии коры больших полушарий головного мозга крыс / М. А. Флеров, И. А. Герасимова, А. В. Вьюшина. // Рос. физиол. журн. им. И. М. Сеченова. 2008. Т. 94, № 4. С. 406413.
30. Влияние тиотриазолина на развитие нейроиммунноэндокрильных нарушений, вызваных гиперфункцией активных форм кислорода при ишемии головного мозга / И. Ф. Беленичев, И. А. Мазур, И. С. Чекман [та ін. ] // Аллергология и иммунология. 2006. Т. 7, № 3. С. 272.
31. Влияние тиотриазолина на развитие нейроиммуноэндокринных нарушений, вызванных гиперпродукцией активных форм кислорода при ишемии головного мозга / І. Ф. Беленічєв, І. С. Чекман, І. А. Мазур, М. А. [и др. ] // Материалы IV съезда аллергологов и иммунологов СНГ, Москва: Аллергология и иммунология. 2006. Т. 7, № 3. С. 272.
32. Влияние тиотриазолина на состояние эндотелиальной дисфункции и липидно-перекисный дисбаланс при моно- и комбинированной терапии с метопрололом у больных ИБС / О. А. Яковлева, Н. П. Савченко, А. В. Стопинчук, И. Ф. Семененко // Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки і практики. Запоріжжя, 2002. С. 245249.
33. Влияние фитотерапии на возможность предупреждения и устранения гепатотоксических реакций у больных туберкулезом легких, носителей маркеров вируса гепатита В / Л. А. Галицкий, О. Д. Барнаулов, Б. В. Зарецкий [и др. ] // Пробл. туб. 1997. № 4. С. 3538.
34. Вплив експериментальної полівітамінної композиції на процеси дектосикації ізоніазиду в печінці щурів за умов його тривалої дії / В. М. Коваленко, А. К. Вороніна, Г. М. Шаяхметова [та ін. ] // Теор. і експерим. медицина. 2001. № 1. С. 2024.
35. Вплив протитуберкульозних препаратів на універсальні сигнальні системи клітини / В. М. Петренко, О. І. Луйк, С. Є. Могилевич, В. І. Прохорович // Фармацевт. журн. 1994. № 4. С. 6467.
36. Гаврилов В. Б. Определение диеновых коньюгатов в сыворотке крови / В. Б. Гаврилов, М. И. Мишкорудная // Лаб. дело. 1983. № 3. С. 3336.
37. Гагаріна А. А. Кардіопротектори метаболічного ряду тіатриазолін, цитохром, мілдронат в комплексній терапії аритмій серця при некоронарогенних захворюваннях міокарду: автореф. дис. на здобуття наук. ступеня канд. мед. наук: спец. А 14. 01. 11 / А. А. Гагаріна. Сімф.: Крим. держ. мед. ун-т ім. С. І. Георгієвського., 2001. 20 с.
38. Гайова Л. В. Антитоксичні властивості вітамінів та захисна дія вітаміну В6 при отруєнні ізоніазидом / Л. В. Гайова // Совр. пробл. токсикол. 2004. № 4. С. 2126.
39. Гайова Л. В. Експериментально-теоретичне дослідження ефективності застосування препартаів вітаміну групи В6 при інтоксикації ізоніазидом: автореф. дис. на здобуття наук. ступеня докт. мед наук / Л. В. Гайова. Київ, 2007. 36 с.
40. Гайова Л. В. Нові експериментальні дані щодо ефективності вітаміну В6 за умов фармакотерапії ізоніазидом / Л. В. Гайова // Ліки. 2004. № 12. С. 5964.
41. Гайова Л. В. Порівняльне вивчення особливостей фармакокінетики ізоніазиду при різних методах його введення / Л. В. Гайова, В. І. Петренко, Ю. І. Губський // Сучасні інфекції. 2004. № 4. С. 2127.
42. Гайова Л. В. Теоретично-експериментальний аналіз перспектив застосування препаратів вітаміну В6 при отруєнні ізоніазидом / Л. В. Гайова, Л. С. Бобкова // Ліки. 2005. № 34. С. 1118.
43. Гайович А. И. Распространенность резистентных микобактерий туберкулеза у больных туберкулезом легких и ихвлияние на результаты лечения / А. И. Гайович, В. М. Вайс // Материалы III съезда фтизиатров и пульмонологов Украины. Киев, 2003. С. 141.
44. Галенко-Ярошевский П. А. Очерки фармакологии метаболитных средств / П. А. Галенко-Ярошевский, И. С. Чекман, Н. А. Горчакова. М.: Медицина, 2002. 280 с.
45. Галлер Г. Нарушение липидного обмена (диагностика, клиника, терапия). Г. Галлер, М. Ганефельд, В. Яросс. М.: Медицина, 1979. 335 с.
46. Гарник Т. П. Жирнокислотний склад ліпідів печінки щурів при експериментальній інсулінорезистентності / Т. П. Гарник, І. В. Білоусова // Сучасна гастроентерологія, № 2 (34), 2007 р. С. 3538.
47. Гацко Г. Г. Перекисное окисление липидов в тканях крыс разного возраста в норме и при голодании / Г. Г. Гацко, Л. М. Матуль, Е. А. Поздняков // Бюлл. экспер. биол. и мед. 1982. № 4. С. 3032.
48. Гельберг И. С. Нарушения витаминного баланса и их коррекция при комплексном лечении туберкулеза: автореф. дис. на здобуттянаук. ступеня док. мед. наук / И. С. Гельберг. М., 1986. 43 с.
49. Гельберг И. С. Негативные воздействия полихимиотерапии у больных туберкулезом и пути их коррекции / И. С. Гельберг, С. Б. Вольф, Н. И. Врублевская // Пробл. туб. 2002. № 4. С. 1215.
50. Геращенко Г. И. К изучению биологического действия кверцетина и его гликозидов / Г. И. Геращенко, В. А. Бандюкова // Биол. науки. 1972. № 6. С. 3538.
51. Гергерт В. Я. Комплексная терапия больных деструктивным туберкулезом легких химиопрепаратами в сочетании с Т-активином / В. Я. Гергерт, И. С. Хоменко, З. П. Абрамова // Пробл. туб. 1986. № 2. С. 2831.
52. Гордиенко С. М. Туберкульоз. Оценка ситуации / С. М. Гордиенко // Здоров`я України. 2004. № 22. С. 1617.
53. Гостра нирково-печінкова недостатність ускладнення лікування рифампіцином / І. Т. П’ятночка, Л. І. Медвідь, С. І. Корнага [та ін. ] // Інфекц. хвороби. Тернопіль. 2002. № 2. С. 104106.
54. Губський Ю. І. Моделювання процесів окислення ізоніазиду та інших протитуберкульозних засобів / Ю. І. Губський, Л. В. Гайова, Л. С. Бобкова // Мед. хімія. 2004. Т. 6, № 4. С. 813.
55. Гула Н.М. Жирні кислоти та їх похідні при патологічних станах / Н.М. Гула, В.М. Маргітич. К.: Наук. думка., 2009. 335.
56. Гурецька А. О. Короткострокова полі хіміотерапія хворих з рецидивами деструктивного туберкульозу легень та з неефективно лікованим раніш деструктивним туберкульозом / А. О. Гурецька // Укр. пульмон. журн. 1996. № 3. С. 3638.
57. Гурин В. Н. Обмен липидов при гипотермии, гипертермии и лихорадке. Минск: Белорусь, 1986. 191 с.
58. Державна Фармакопея України / Державне підприємство Науковоекспертний фармакопейний центр". 1е вид. Харків: РІРЕГ, 2001. 556 с.
59. Деркач В. С. Профилактика и устранение осложнений туберкулостатической терапии с помощью сукцината натрия: сб. тез. докл. республик. научн. конф. 29-31 марта 1983 г. ["Актуальные вопросы физиопульмонологии"]. Киев, 1983. С. 2425.
60. Доклинические исследования лекарственных средств: [Метод. рекоменд. / Ред. А. В. Стефанов]. К: Авиценна, 2002. 568 с.
61. Дослідження геномозахисної дії s-вмісних хіназолонів та піримідохіназолонів за умов in vitro / Ю. І. Губський, І. Ф. Беленічєв, Е. Л. Левицький [та ін. ] // Сучасні пробл. токсикол. 2006. № 1. С. 2427.
62. Дослідження кванотово-хімічних властивостей та просторової структури тіотриазоліну: квантово-фармакологічний аспект / М. І. Загородний, І. С. Чекман, М. О. Авраменко [та ін. ] // Запорожск. мед. журн. 2006. № 6 С. 128135.
63. Доусон Р. Справочник биохимика / Доусон Р., Элиот У. Ю., Джонс К. ; пер. с англ. М.: Мир, 1991. 544 с.
64. Драговоз С. М. Механізми гепатопротекторної дії тіотриазолін у / С. М. Дргаовоз, С. І. Сальникова // Вісн. фармац. 1995. № 12. С. 7376.
65. Дубровская Н. А. Клинико-иммунологические проявления побочного действия рифампицина при лечении больных туберкулезом легких: автореф. дис. канд. мед. наук / Н. А. Дубровская. М. 1984. 31 с.
66. Епідеміологія туберкульозу у світі, сучасні підходи до організації протитуберкульозних заходів / Ю. І. Фещенко, В. М. Мельник, В. Г. Матусевич, Л. Ф. Антонечко // Укр. пульмон. журн. 2003. № 4. С. 510.
67. Ерохин В. В. Клинико-морфологические критерии лекарственного гепатита у больных туберкулезом легких / В. В. Ерохин, И. А. Панасек, Н. В. Адамович // Пробл. туб. 1991. № 1. С. 3539.
68. Журавлева Т. Б. Введение в количественную гистохимию ферментов / Т. Б. Журавлева, Р. А. Прочуханов. М. 1979. 245 с.
69. Змушко Е. И. Медикаментозные осложнения / Е. И. Змушко, Е. С. Белозеров. С-П. 2001. 425 с.
70. Иванова Л. А. Клинико-бактериологические аспекты лекарственно устойчивого туберкулеза у подростков // 12 национальный конгресс по болезням органов дыхания, Москва, 1115 ноября 2002 г. / Л. А. Иванова, М. В. Павлова, М. Н. Кондакова. М., 2002. С. 61.
71. Иванова Л. А. Лечение больных деструктивным туберкулезом легких, вызванным полирезистентными штаммами МБТ // 12 национальный конгресс по болезням органов дыхания, Москва, 1115 ноября 2002 г. / Л. А. Иванова, М. В. Павлова, Л. И. Арчакова. М., 2002. С. 61.
72. Изменение реологических свойств и осмотический резистентности эритроцитов при активации свободно радикальных процессов / Е. В. Ройтман, И. И. Дементьева, О. А. Азизова [и др. ] // Клин. лаб. диагностика. 2003. № 3. С. 4243.
73. Изучение лечебного эффекта нового лекарственного препарата "Тамерлит" на модели туберкулезного воспаления в эксперименте / М. Т. Абидов, В. П. Фисенко, Г. Б. Соколова [и др. ] // Бюл. эксперим. биол. и мед. 2000. Прил. № 3. С. 6568.
74. Исследование кардиопротективных свойств новых производных 1, 2, 4-триазола / В. С. Тишкин, В. Н. Фаворитов, В. А. Бобров [и др. ] // Сб. научн. тр. Запорож. мед. ин-та. Запорожье, 1991. С. 335337.
75. Исследование кислотной и осмотической резистентности эритроцитов у рабочих нефтехимического производства / Д. Ф. Факиров, В. М. Самсоном, В. П. Кудрявцев, А. Ж. Гильманов // Клин. лаб. диагностика. 2003. № 7. С. 2123.
76. Ільницька І. Г. Туберкульоз у західних областях України в умовах епідемії / І. Г. Ільницька, О. П. Костик, Л. І. Ільницька // Інфекційні хвороби. 2008. № 1. С. 610.
77. К вопросу о механизме действия некоторых противотуберкулезных препаратов на глутатионзависимую систему детоксикации эритроцитов / В. И. Коржов, В. Н. Ждан, М. В. Коржов [и др. ] // Укр. хіміотерапевт. журн. 2000. № 1. С. 2022.
78. Казимирова Н. Е. Дифференциальная диагностика инфильтративных процессов в легких в условиях противотуберкулезной службы // 12 национальный конгресс по болезням органов дыхания, Москва, 1115 ноября 2002 г. / Н. Е. Казимирова, И. Н. Иноходова, Л. Е. Паролина. М., 2002. С. 63.
79. Каминская Г. О. Применение биохимических методов исследования в противотуберкулезных учреждениях / Г. О. Каминская, Б. А. Серебряная. М. 1993. 29 с.
80. Караванская И. Л. Влияние корвитина (парентеральной формы кверцетина) на функциональное состояние основных популяций лейкоцитов у больных с острым Q-инфарктом миокарда / И. Л. Караванская, Е. А. Коваль // Укр. кардіол. журн. 2005. № 1. С. 1215.
81. Кардиопротекторы / И. С. Чекман, Н. А. Горчакова, С. Б. Французова [и др. ]. Київ, 2005. 204 с.
82. Катикова О. Ю. Коррекция мексидолом гепатотоксичности, вызываемой у крыс введением туберкулостатиков / О. Ю. Катикова, В. И. Рузов, Л. Д. Смирнов // Биомед. химия. 2004. Т. 50, Вып. 6. С. 600604.
83. Клименко О. В. Антитоксичні властивості препарату АТФ-лонг / О. В. Клименко, І. С. Чекман, Н. О. Горчакова // Ліки. 2005. № 34. С. 6164.
84. Климов А. Н., Никульчева Н. Г. Липиды, липопротеиды и атеросклероз. СПб: Питер, 1995. 298 с.
85. Клініко-фармакологічні властивості флавоноїду кверцетину / О. А. Вигівська, М. І. Загородний, Н. О. Горчакова, І. С. Чекман // Ліки. 2004. № 12. С. 812.
86. Кокрен У. Методы выборочного исследования / Кокрен У. ; пер. с англ. И. М. Сонина; под ред. А. Г. Волкова. М.: Статистика, 1976. 519 с.
87. Колосовская В. П. Нарушения функционального состояния печени при химиотерапии у больных туберкулезом легких / В. П. Колосовская, И. С. Присс, И. А. Панасек // Пробл. туб. 1976. № 6. С. 6265.
88. Колпакова Т. А. Осложнения антибактериальної терапии у больных туберкулезом легких с сопутствующими заболеваниями: автореф. дис. докт. мед. наук / Т. А. Колпакова. Новосибирск. 2002. 36 с.
89. Корецкая Н. М. Современные методы лечения туберкулеза легких / Н. М. Корецкая // Пробл. туб. 1997. № 4. С. 6669.
90. Коржов В. И. Влияние рифампицина и сукцината натрия на НАДФ. Н-зависимое окисление в печени / В. И. Коржов // Фармакол. и токсикол. 1981. Вып. 16. С. 8688.
91. Коржов В. И. Окислительные системы эндоплазматического ретикулума и митохондрий печени, их нарушения и коррекция в условиях експериментальной интоксикации: автореф. дис. докт. мед. наук / В. И. Коржов. Киев. 1986. 40 с.
92. Косий Ю. Е. Эффективность применения астемизола у больных туберкулезом легких с аллергическими реакціями на химиопрепараты и с неспецифическими аллергическими заболеваниями / Ю. Е. Косий, В. Ю. Мишин, В. Н. Кувшинчикова // Новые лекарственные препараты. 1996. № 3. С. 1114.
93. Костюченко А. Л. Современные реальности клинического применения антигипоксантов / А. Л. Костюченко, Н. Ю. Семиголовский // Фарминдекс. Практик. 2002. № 3 С. 3538.
94. Кремінський Я. М. Кверцетин і можливості його застосування в акушерстві та педіатрії / Я. М. Кремінський. Луганськ, 1996. 32 с.
95. Кугач В. В. Лекарственные формы флавоноидов / В. В. Кугач, Н. И. Никульшина, В. И. Ищенко // Хим. -фармацевт. журн. 1988. Т. 22. № 8. С. 10181025.
96. Кулагин Д. А. Исследование эмоциональности у крыс линии Вистар и Крушинского-Молодкиной методом "открытого поля" / Д. А. Кулагин, В. К. Федоров // Генетика поведения. М., 1969. 167 с.
97. Лабораторные животные. Разведение, содержание, использование в эксперименте / Западнюк И. В., Западнюк В. И., 3axapиев К. А. [и др. ] К.: Вища школа, 1983. 383 с.
98. Лабораторные методы исследования в клинике / Под ред. В. А. Меньшикова. М., 1987. 312 С.
99. Левицький А. П. Експериментальні дослідження лікувальної дії гранул кверцетину при цукровому діабеті ІІ типу / А. П. Левицкий // Одеський мед. журн. 2007. Т. 103, № 5. С. 1820.
100. Ленинжер Ф. Биохимия / Ленинджер Ф. ; пер. с англ. М.: Мир, 1976. 598 с.
101. Лечение лекарственно-резистентного туберкулеза: пособие для врачей-фтизиатров / Г. Б. Соколова, С. Е. Борисов, А. Д. Куничан [и др. ]. НИИ фтизиопульмонологии ММА им. И. М. Сеченова. М. 2003. 25 с.
102. Линд А. Р. Ферментативно-гидролизованная молочная сыворотка, обогащенная лактатами (СГОЛ-1-40) в комплексном лечении больных туберкулезом легких / А. Р. Линд // Новые лекарственные препараты. 1998. № 4. С. 3135.
103. Литвинов А. В. Лекарственная коррекция гепатотоксичности изониазида и сочетания изониазида с рифампицином: автореф. дис. канд. мед. наук / А. В. Литвинов М., 1984. 19 с.
104. Лоскутов И. А. Некоторые аспекты иммунотропной активности флавоноида кверцетина: тез. докл. научн. конф. ["Роль молодых ученых и специалистов медиков в совершенствовании медицинской помощи населению"]. Челябинск, 1987. С. 5455.
105. Лоуренс Д. Р. Клиническая фармакология: перевод с английского / Лоуренс Д. Р., Бенитт П. Н. М., 1991. Том 1. 656 с.
106. Лукьянчук В. Д. Антигипоксанты: состояние и перспективы / В. Д. Лукьянчук, Л. В. Савченкова // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2005. Т. 61, № 4. с. 7279.
107. Лук'янчук В. Д. Прооксидантно-антиоксидантний гомеостаз в ранньому постішемічному періоді при профілактичному застосуванні ацелізину та тіотриазоліну / В. Д. Лук’янчук, К. М. Міщенко, О. Ю. Бибик // Ліки. 2000. № 6 С 4851.
108. Максименко, А. В. Внеклето