ФАРМАКОЛОГІЧНЕ ОБҐРУНТУВАННЯ ВИКОРИСТАННЯ ПРЕПАРАТУ «РЕКСОД» ПРИ ЦУКРОВОМУ ДІАБЕТІ

Краткое описание

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ
НАЦІОНАЛЬНИЙ ФАРМАЦЕВТИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

На правах рукопису

БУХТІЯРОВА ІРИНА ПЕТРІВНА

УДК: 615.24.244

ФАРМАКОЛОГІЧНЕ ОБҐРУНТУВАННЯ ВИКОРИСТАННЯ ПРЕПАРАТУ «РЕКСОД» ПРИ ЦУКРОВОМУ ДІАБЕТІ
14.03.05 - фармакологія

Дисертація
на здобуття наукового ступеня
кандидата фармацевтичних наук

Науковий керівник:
Деримедвідь Людмила Віталіївна
доктор медичних наук

Харків 2008

ЗМІСТ

Список скорочень та умовних позначень ... 4

Вступ........... 6

Розділ 1.

Роль перекисного окислення ліпідів в роз­витку цукрового діабету і його фармакоко­рекція антиоксидантами (огляд літератури)..

11

1.1.

Роль вільнорадикального окислення в розвитку цукрового діабету .......................................

11

1.2.

Особливості використання антиоксидантів у терапії цукрового діабету та його ускладнень ......................

24

Розділ 2.

Матеріали та методи дослідження

37

Розділ 3.

Встановлення ефективності використання рексод при первинній інсулінорезистентності (стадії переддіабету)

47

3.1.

Вплив рексод на розвиток інсулінорезистентності при метаболічному синдромі у щурів

47

3.2.

Вплив рексод на показники глюкозного гомеостазу, цитолізу, вільно-радикального окислення, функціональний стан печінки та серцево-судинної системи при первинній інсулінорезистентності у щурів, викликаній введенням дексаметазону

50

3.3.

Дослідження впливу рексод на стан слизової оболонки шлунку в умовах первинної інсулінорезистентності у щурів, викликаній введенням дексаметазону

59

3.4

Вивчення можливостей комбінованного використання рексод з антиокисниками при первинній інсулінорезистентності у щурів, викликаній введенням дексаметазону

61

3.5

Вивчення доцільності комбінованого використання рексод з традиційними цукрознижуючими препаратами в умовах первинної інсулінорезистентності у щурів, викликаній введенням дексаметазону

67

Висновки

70

Розділ 4.

Вивчення ефективності рексод при абсолютній інсуліновій недостатності

71

4.1.

Вивчення впливу рексод на стан вуглеводного, ліпідного та антиоксидантного гомеостазу в умовах в умовах абсолютної інсулінової недостатності, викликаної введенням дитизону у кролів

71

4.2.

Вплив рексод на показники глюкозного гомеостазу при абсолютній інсуліновій недостатності в умовах високодозового стрептозотоцинового діабета у щурів

84

4.3.

Вивчення антиокислювальної, антицитолітичної та імунокорегуючої дії рексод при високодозовому стрептозотоциновому діабеті у щурів

92

Висновки

96

РОЗДІЛ 5.

Встановлення ефективності використання рексод при відносній інсулінової недостатності та у інтактних тварин

97

5.1.

Фармакологічне дослідження впливу рексод на перебіг відносної інсулінової недостатності в умовах неонатального стрептозотоцинового діабету у щурів

97

5.2.

Вивчення впливу рексод на показники глікемії та інтенсивність процесів вро в інтактних тварин

103

Висновки

105

Узагальнення результатів

106

ВИСНОВКИ

119

СПИСОК ДЖЕРЕЛ ЛІТЕРАТУРИ

121

СПИСОК скорочень ТАумовних ПОЗНАЧЕНЬ

АлАТ аланінамінотрансфераза
АсАТ аспартатамінотрансфераза
АО антиоксидант
АОС антиоксидантна система
АДФ аденозиндифосфат
АТФ аденозинтрифосфат
АФК активні форми кисню
ВГ відновлений глутатіон
ВКС ваговий коефіцієнт серця
ВР вільні радикали
ВРО вільнорадикальне окислення
ДД дитизоновий діабет
ДК диєнові кон’югати
ДМД дексаметазоновий діабет
ЕАОС ендогеная антиокисна система
ЕКГ електрокардіограма
ІХС ішемічна хвороба серця
ІЗЦД інсулін - залежний цукровий діабет
ІНЗЦД інсулін незалежний цукровий діабет
ІР інсулінорезистентність
ЛПВЩ ліпопротеїди високої щільності
ЛПДНЩ ліпопротеїди дуже низької щільності
ЛПНЩ ліпопротеїди низької щільності
ЛФ лужна фосфатаза
МДА малоновий діальдегід
РФК реактивні форми кисню
СОД супероксиддисмутаза
СОД-ПА СОД - подібна активність
СТД стрептозотоциновий діабет
СОШ слизова оболонка шлунку
ССС серцево-судинна система
ТБК тіобарбітурова кислота
ТБК-АП ТБК- активні продукти
ТГ тригліцериди
цаМф цикличний аденозинмонофосфат
цГМФ цикліческий гуанозинмонофосфат
ЦД цукровий діабет
ЦНС центральна нервова система
ЧСС частота серцевих скорочень
ХС холестерин
HbA1c глікозильованний гемоглобін
·О-2 супероксидний аніон-радикал
NO· оксид азоту

ВСТУП

Актуальність теми. Цукровий діабет (ЦД) на сьогодні є глобальною медико-соціальною проблемою, що входить до числа 5 головних причин смертності населення в більшості країн світу [251]. За останні 10 років кількість хворих на ЦД в Україні збільшилась більш ніж у 1,5 рази і складає близько 1 млн. чоловік. У той же час при активних масових обстеженнях населення на кожного раніше виявленого хворого на ЦД виявляють 3-4 нових, раніше не зареєстрованих хворих [151].
Серед значної кількості факторів, які сприяють розвитку ЦД та його ускладнень, особливе місце приділяється розвитку оксидативного стресу (ОС) [1, 12, 14, 15, 56, 7, 95, 126, 186, 202-203, 209, 219, 228, 229].
Утворення продуктів вільнорадикального окислення (ВРО) та пероксинітриту спричиняє розвиток ендотеліальної дисфункції, призводить до активації тромбоцитів та моноцитів, проліферації гладко-м’язових волокон, що викликає прогресування діабетичних ангіопатій [120, 26, 46, 64, 125, 134, 242- 244].
Залежно від місця утворення вільні радикали можуть пошкоджувати як внутрішньоклітинні структури (мітохондрії, ендоплазматичний ретикулум, ДНК та ін.), так і мембрани клітин [1, 12, 44, 51, 52, 104, 154, 156, 167, 172, 206, 249].
За фізіологічних умов активні метаболіти кисню зазнають знешкодження різними клітинними і позаклітинними антиоксидантними системами [1, 2, 25, 34, 36, 44, 47, 52, 130, 209]. Однак, коли швидкість процесів перекисного окиснення ліпідів (ПОЛ) переважає здатність системи антиоксидантного захисту (АОЗ) нівелювати вплив надлишкової кількості вільних радикалів, останні починають взаємодіяти зі b-клітинами, спричиняючи їхнє пошкодження. В даний час ОС розглядають в якості універсального механізму, що об'єднує основні біохімічні шляхи токсичного впливу гіперглікемії на судини при ЦД [12, 13, 40, 65, 108, 177, 250] .
Для запобігання ВРО-обумовлених пошкоджень при ЦД виправданим є використання лікарських препаратів, здатних гальмувати розвиток ЦД шляхом послаблення токсичної дії вільних радикалів кисню і зменшувати інтенсивність і виразність реакцій ВРО. Тому в комплексну фарма­котерапію цієї хвороби включають антиоксиданти [25, 46, 47, 123, 124, 174, 215].
На сучасному фармацевтичному ринку антиоксиданти займають одне з основних місць як коректори ВРО. Їхнє застосування дозволяє знизити надмірну активність ВРО, поліпшити метаболічні процеси в організмі [1, 21, 22, 29, 30, 49, 55, 70, 76, 88, 90, 98, 102, 133, 139, 165, 165, 180, 204, 221].
Головна роль у захисті клітин від активних форм кисню, що є продуктами ВРО, відводиться ферментам-антиокисникам супероксиддисму­тазам (СОД), які перетворюють супероксидний аніон-радикал (О2·) в менш реакційноздатний та токсичний перекис водню. СОД є єдиними серед відомих антиокисних ферментів, що безпосередньо забезпечують обрив вільнорадикальних реакцій на так званій «нульовій» стадії ВРО [1, 3, 7, 19, 28, 41, 52, 54, 62, 121, 147, 158, 181, 223, 242]. Тому, зважаючи на значну роль вільнорадикальних механізмів розвитку інсулінової недостатності та ускладнень діабету, є патогенетично обґрунтованим використання препаратів супероксиддисмутази, зокрема препарату рекомбінантної Cu-Zn СОД рексод, у комплексній фармакотерапії ЦД.
Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана згідно плану науково-дослідних робіт Національного фармацевтичного університету з проблем Міністерства охорони здоров’я України на тему: Фармакологічні дослідження біологічно активних речовин і лікарських засобів синтетичного та природного походження, їх застосування у медичній практиці” (№ державної реєстрації 0103U000478), а також наукової тематики кафедри фармакології «Удосконалення сучасних методів діагностики, профілактики та лікування цукрового діабету і його ускладнень з метою запобігання втрати працездатності та інвалідності при цукровому діабеті» (№ державної реєстрації 0198U007001).
Мета і завдання дослідження. Метою досліджень є фармакологічне обґрунтування доцільності застосування рексод на різних етапах розвитку інсулінової недостатності. Для досягнення поставленої мети були визначені та вирішені такі завдання:
1. Теоретично обґрунтувати доцільність застосування препарату супероксиддисмутази рексод при цукровому діабеті.
2. З’ясувати доцільність використання рексод за умов первинної інсулінорезистентності на стадії переддіабету.
3. Дослідити ефективність рексод при відносній інсуліновій недостатності.
4. Визначити ефективність рексод при абсолютній інсуліновій недостатності.
5. Встановити оптимальні комбінації рексод з традиційними цукрознижувальними препаратами та антиоксидантами за умов первинної інсулінової резистентності.
Об'єкт дослідження. Препарат рекомбінантної супероксиддисмутази рексод .
Предмет дослідження. Фармакологічна активність рексод у тварин з відносною та абсолютною інсуліновою недостатністю.
Методи дослідження. При виконанні роботи були використані фармакологічні, патофізіологічні, біохімічні, статистичні методи досліджень.
Наукова новизна отриманих результатів. Уперше експериментально встановлено ефективність використання рексод на різних етапах формування інсулінової недостатності. Експериментально доведена ефективність комбінованого застосування рексод з антиоксидантами та пероральними цукрознижувальними препаратами. На основі комплексних досліджень встановлено, що рексод відновлює про/антиоксидантний баланс, зменшує прояви інсулінорезистентності та інтолерантності до вуглеводів, виявляє ангіопротекторні і мембранопротекторні ефекти.
Практичне значення отриманих результатів. На підставі фармакологічних досліджень рексод доведено перспективність її застосування у комплексній терапії різних проявів інсулінової недостатності. Дані дослідження є фрагментом звіту про доклінічне вивчення рексод. Результати проведених досліджень впроваджено в науково-педагогічну діяльність кафедр фармакології, клінічної фармакології та фармакотерапії НФаУ, ХДМУ, ДонНМУ, ХМАПО. Результати дисертації з комбінованого застосування рексод з цукрознижувальними препаратами та антиоксидантами увійшли до інформаційних листів № 350/07 «Критерії використання антиоксидантів при цукровому діабеті» та № 22 2007 «Можливості використання препарату рекомбінантної супероксиддисмутази рексод при цукровому діабеті» і можуть бути експериментальним обґрунтуванням для подальших досліджень з оптимізації лікарської профілактики та фармакотерапії оксидативного стресу при цукровому діабеті.
Особистий внесок дисертанта. Дисертація є самостійною завершеною науковою працею. Автором був здійснений патентно-інформаційний пошук, проведений аналіз даних літератури за темою дисертації, експериментальні дослідження, статистична обробка отриманих даних, аналіз і систематизація отриманих результатів, сформульовані висновки. Разом з науковим керівником розроблена програма, визначені мета і завдання досліджень, методичні підходи до експериментальних досліджень. У наукових працях, опублікованих у співавторстві, дисертантом наведені результати власних досліджень.
Апробація роботи. Основні положення дисертаційної роботи були представлені на: Міжнародній науково-практичній конференції Створення, виробництво, стандартизація, фармакоекономічні дослідження лікарських засобів та біологічно активних добавок” (м. Харків, 2006); Міжвузівській науковій конференції ”Актуальні питання створення нових лікарських засобів” (м. Харків, 2006 р.); Всеукраїнській науково-практичної конференції Підготовка клінічних провізорів в Україні: досвід, проблеми та перспективи” (м. Чернівці, 2007).
Публікації. За темою дисертації опубліковано 4 статті в центральних наукових журналах, 3 тези, 2 інформаційних листки.
Структура та обсяг дисертації. Основний зміст дисертації викладено на 145 сторінках машинописного тексту і складається з огляду літератури, опису матеріалів і методів досліджень, аналізу результатів досліджень, висновків, списку джерел літератури. Робота містить 8 рисунків, 40 таблиць, 3 схеми. Бібліографія включає 252 джерела інформації, з них 72 іноземною мовою.

Список литературы

ВИСНОВКИ

У дисертаційній роботі теоретично та експериментально обґрунтовано доцільність застосування рексод для профілактики та лікування метаболічного синдрому, цукрового діабету та його судинних ускладнень.
1. Встановлено, що рексод гальмує метаболічні прояви синдрому інсулінорезистентності, індукованого хронічним уведенням фруктози, за рахунок поліпшення толерантності до вуглеводів та підвищення чутливості до інсуліну, пригнічення вільнорадикального окислення ліпідів, зниження рівня жирних кислот і тригліцеридів у сироватці крові та глюконеогенезу в печінці експериментальних тварин.
2. Застосуваня рексод запобігає розвитку первинної (неіндукованої гіперглікемією) інсулінорезистентності, відтвореної введенням дексаметазону. Превентивний ефект рексод реалізується шляхом зниження інтенсивності процесів ВРО, підвищення активності систем антиокидантного захисту та поліпшення ліпідного обміну.
3. Профілактичне введення рексод гальмує розвиток відносної інсулінової недостатності за умов неонатального стрептозотоцинового діабету, знижуючи базальну гіперглікемію, поліпшуючи толерантність до вуглеводів, зменшуючи виразність оксидативного стресу.
4. Рексод за умов абсолютної інсулінової недостатності (модель дитизонового діабету) чинить нефропротекторну дію, яка проявляється в зниженні мікроальбумінурії та креатиніну сечі, що свідчить про перспективність використання рексод із метою попередження або ослаблення розвитку діабетичної нефропатії.
5. Рексод проявляє антиатерогенний ефект у кролів із абсолютною інсуліновою недостатністю, поліпшуючи глюкозний гомеостаз, знижуючи концентрацію НЕЖК, ЛПНЩ, ЛПДНЩ та підвищуючи рівень ЛПВЩ в сироватці крові.
6. Комбіноване застосування рексод з антиоксидантами (a-токоферолу ацетатом, корвітином та емоксипіном) сприяє сумації антиокислювального ефекту за умов оксидативного стресу, індукованого інсулінорезистентністю.
7. Використаня рексод у комбінації з цукрознижувальними препаратами метформіном та розиглітазоном приводить до підвищення позитивного впливу антидіабетичних препаратів на розвиток первинної інсулінорезистентності.
8. Виявлені антиоксидантні та антигіперглікемічні властивості рексод зумовлюють доцільність його клінічної апробації як препарату для корекції інсулінорезистентних станів, зокрема метаблічного синдрому, з метою гальмування проявів відносної та абсолютної інсулінової недостатності, запобігання або ослаблення діабетичних мікро- та макроангіопатій.

СПИСОК ДЖЕРЕЛ ЛІТЕРАТУРИ

1.

Абрамченко В.В. Антиоксиданты и антигипоксанты в акушерстве (Оксидативный стресс в акушерстве и его терапия антиоксидантами и антигипоксантами). СПб.: Изд-во ДЕАН, 2001. 400 с.

2.

Абуллабекова Р.М., Баранова Н.К., Потокина Е.В. Влияние антиоксидантов на стабильность полиненасыщенных жирных кислот // Фармация. 1988. Т. 37, № 1. С. 38-41

3.

Агаджанов Н.И., Симонян Н.А., Казарян Ш.А. Влияние препарата супероксиддисмутазы на содержание эндогенной супероксиддисмутазы и перекисное окисление липидов при термических ожогах // Вопр. мед. химии. 1989. Т. 35, вып. 4. С. 28-30

4.

Акмаев И.Г. Современные представления и взаимодействия регулирующих систем: нервной, эндокринной и иммунной // Успехи физиол. наук. 1996. Т. 26, № 1. С. 3-20

5.

Акметов А.С., Зефирова Г.С. Сахарный диабет: причины и признаки // Твое здоровье. 1990. № 6. С. 10-13

6.

Алексеев В.Н., Мартынова Е.Б., Чурилова И.В. Способ лечения первичной открытоугольной глаукомы // Патент РФ на изобретение № 2144343 от 20 января 2000 г., по заявке № 97118811 от 17 ноября 1997

7.

Амирханян Л.Т., Корегезян К.Г., Симанян М.А. Экзогенная Cu-Zn супероксиддисмутаза регулятор процессов перекисеобразова­ния в головном мозге и крови белых крыс при различных формах алкогольной интоксикации // Всесоюзный симпозиум по меди­цинской энзимологии: Сб. науч. тр. М., 1986. С. 101

8.

Антиоксидантная активность липопротеидов высокой плотности /А.Н. Климов, В.С. Гуревич, А.А. Никифорова и др. // Бюл. эксперим. биол. 1992. Т. 108. № 7. С. 40-42

9.

Арутюнян А.В., Дубинина Е.Е., Зыбина Н.Н. Методы оценки свободнорадикального окисления и антиоксидантной системы организма // Методические рекомендации. СПб.: ИКФ Фолиант”, 2000. 104 с.

10.

Афанасьев С.А., Вечерский Ю.Ю., Понамаренко И.В. Влияние антиоксиданта гистохрома на электрическую стабильность миокарда больных ишемической болезнью сердца в раннем постокклюзионном периоде операции аортокоронарного шунтирования // Кардиология. 2000. № 8. С. 17-19

11.

Байбурин Ф.Я., Прокопенко Л.Г., Николаева И.А. Коррекция нарушений липидного обмена и неспецифической резистентности организма антиоксидантами // Кремлевская медицина. Клинический вестник” . 1998. № 1. C.12-13

12.

Балаболкин М.И. Диабетология. М.: Медицина, 2002. С. 554-555.

13.

Балаболкин М.И. Сахарный диабет: 100 вопросов и ответов. М.: Союзмединформ, 1992. 55 с.

14.

Балаболкин М.И., Клебанова Е.М. Роль окислительного стресса в патогенезе сосудистых осложнений диабета (лекция) // Пробл. эндокри­нологии. 2000. Т. 46, № 6. С. 2934.

15.

Бауэр В. Лекарственные средства, применяемые для профилак­тики и лечения болезней, вызванных окислительным стрессом” // Словакофарма ревю VII. 1997, № 2. С. 38-44.

16.

Безверха І.С., Заїка М.У., Пантелеймонова Т.М. Вітаміни-антиоксиданти: фармакологічна активність та перспективи клінічного застосування // Фармакологічний вісник. 1998. № 3. С. 13-16.

17.

Безверхая Т.П. Содержание и соотношение кортизола и кортико­стерона в крови больных сахарным диабетом // Проблемы эндокринологии 1972. № 1. C. 46-48.

18.

Безверхая Т.П. Функциональная активность коры надпочечников и обмен кортизола у больных сахарным диабетом : Автореф. дис. ... канд. мед. наук. Киев, 1978. - 45с.

19.

Бекманн Р., Флое Л., Вильсман К. 10 лет терапевтического применения супроксиддисмутазы. Фирма Грюненталь”, Иссле­довательский центр, г. Аахен. 1995. 21 с.

20.

Белоус А.М., Малахов В.А. Клеточные механизмы сосудистой патологии (обзор литературы) // Журн. АМН України. 1998. №4. С. 581-596.

21.

Бесненко Л.И., Черняк П.И. Дифференциальная диагностика заболеваний органов панкреатодуоденальной зоны // Клиниче­ская хирургия. 1991. № 1. С. 20-23.

22.

Бєленічев І.Ф. , Губський Ю.І., Левицький Е.Л. Антиокидантна система захисту організму // Современные пробл. токсикологии. 2000. № 3. С. 24-31.

23.

Бєленічев І.Ф., Коваленко С.І., Дунаєв В.В. Антиоксиданти: сучасні уявлення, перспективи створення // Ліки. 2002. № 1-2. С. 43-46.

24.

Биленко М.В. Ишемические и реперфузионные повреждения органов (молекулярные механизмы, пути предупреждения и лечения). М.: Медицина, 1989. 368 с.

25.

Биленко М.В., Комаров П.Г., Моргунов А.В. Противоишемическое действие препарата СОД из крови человека // Оценка фармако­логической активности химических соединений: принципы и походы: Тез. докл. Всесоюзн. науч. конф. М., 1989. С. 32.

26.

Бобырева Л.Е. Антиоксиданты в комплексной терапии диабетических ангиопатий // Экспериментальная и клиническая фармакология. 1998. Т. 61, №1. С. 74-80.

27.

Болдырев А.А. Карнозин: биологическая роль и возможности применения в медицине // Биохимия. - 1992. - Т. 57. - С. 1302-1310.

28.

Брюханов А.Л., Нетрусов А.И. Каталаза и супероксиддисмутаза: распространение, свойства и физиологическая роль в клетках строгих анаэробов // Биохимия. 2004. Т. 69, вып. 9. С. 1170-1186.

29.

Бунятян Н.Д. Экспериментальное обоснование клинического применения новых растительных антиоксидантов полифеноль­ной природы. Автореф. дис... д-ра фармац. наук. - Купавна, 1999. 45 с.

30.

Бурлакова Е.Б. Биохимические механизмы действия антиоксидантов. М., 1985. Т. 1. С. 85.

31.

Бурлакова Е.Б., Алесенко А.В., Молочкина Е.М. Биоантиоксиданты в лучевом поражении и злокачественном росте. М., Наука, 1975 С. 50-59.

32.

Бухтиарова Н.І. Пошук речовин з антирадикальною і антипере­кисною активнісю серед похідних хіназону 4 та 4-амінохіназону: Автореф. дис. канд. мед. наук. Київ, 2003. 22 с.

33.

Вартарян Л.С., Гуревич С.М. Влияние ионола на метаболизм супероксидных радикалов в печени мышей // Вопросы медицинской химии. 1999. №4. С. 12-15.

34.

Введение в биомембранологию / А.А. Болдырев, С.В. Котелевцев, Ланио М. и др. // М.: Изд-во МГУ, 1990. 208 с.

35.

Веверис М.М., Атаре З.А., Кименис А.А. Результаты фармакологического исследования милдроната // Эксперим. и клин. фармакотерапия. 1991. № 19. С. 7-14.

36.

Владимиров Ю.А. Активные формы кислорода и азота: значение для диагностики, профилактики и терапии. // Биохимия. 2004. Т.69, вып. 1. С. 5-7.

37.

Вплив l-аргініну та інгібіторів no-синтази на стан антиоксидантної системи тромбоцитів за умов цукрового діабету першого типу / Сибірна Н., Вовк О., Бурда В., Федорович А. // Вісник львів. ун-ту. Серія біологічна. 2004. Вип. 38. С. 50-56.

38.

Вплив аторвастатину та розіглітазону на ліпідний та вуглеводний обмін за умов сполучної експериментальної патології алоксановий діабет та атеросклероз. Кайдашев І.П., Куценко Л.О., Беркало Л.В., боброва Н.О., Куценко Н.Л., Кайдашева Е.І. // Проблеми екології та медицини. 2006. т. 10, № 5-6. С. 16-20.

39.

Генделека Г. Ф. Пероральна терапія цукрового діабету 2-го типу 50 років потому: досягнення та перспективи // Досягнення біології та медицини. 2006. № 1 (7). С. 71-75.

40.

Генделека Г.Ф., Лакиус В.В., Перстнев В.К. Клиническая характеристика больных сахарным диабетом I типа // Лікарська справа. 1996. № 5-6. С. 109-113.

41.

Герасимов А.М., Брусов О.С. Ингибирование супероксиддисмутазой окисления природніх антиоксидантов в модельной системе // ІІІ Всесоюз. биохимический съезд: Тез. докл. Т. 1. Рига, 1974. С. 247

42.

Голиков А.П., Давыдов Б.В. Влияние эмоксипина на состояние процессов перекисного окисления липидов и антиоксидантную систему у больных нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда. // Тез. IV Росс. национал. конгр. "Человек и лекарство". М., 1997. С. 32.

43.

Голиков С. Н., Саноцкий И. В., Тиунов Л. А. Общие механизмы токсического действия. М.: Медицина. 1986. 279 с.

44.

Гольдштейн Н.И. Активные формы кислорода как жизненно необходимые компоненты воздушной среды // Биохимия. 2002. Т. 67, вып. 2. С. 194-204.

45.

Горб Г.Д., Гугнин С.А., Жданюк Ю.И. К вопросу патогенетической профилактики ишемической болезни сердца антиоксидантами // Актуальные проблемы клинической кардиологии: Тез. докл. рег. конф. Томск. 1990. С. 59.

46.

Горбенко Н.И. Молекулярные механизмы развития диабетических микроангиопатий и их фармакологическая коррекция // Вопр. биол. мед. и фармац. химии. 2000. № 1. С.17-23.

47.

Горбенко Н.И. Современные аспекты фармакологической коррекции гипергликемии у больных инсулиннезависимым сахарным диабетом (тип 2) // Эксперим. и клин. фармакология. 1999. Т.62, № 5. С 71-78.

48.

Горшкова Т.В. Аденилат и гуанилатциклазная система надпочечников в норме и при патологии: Автореф. дис.... канд. биол. наук. М., 1988. 24 с.

49.

Горшунська М.Ю. Динаміка інсулінорезистентності за урахуванням глікемічного контролю у хворих на цукровий діабет типу 2 з проявами метаболічного синдрому// Клінічна та експериментальна патологія. 2004. Т. 3, № 2. С. 142-146

50.

Гочакова Н.О., Олійник С.А., Гаркава К.Г. Антиоксидантні засоби необхідні компоненти комплексної фармакотерапії // Фітотерапія в Україні. 2000. №1. С.7-13.

51.

Григлевски Р.Е. Участие свободных радикалов в преображениях эндотелиального простациклина и окиси азота // Новости фармации и медицины. 1997. № 1-2. С. 2-8.

52.

Губский Ю.И. Токсическая гибель клетки: свободно-радикальное повреждение ДНК и апоптоз // Лікування та діагностика. 2001. №4. С.8-13.

53.

Гуревич В.С., Конторщикова К.Н., Шатолина Л.В. Сравнительный анализ двух методов определения активности супероксиддисмутазы // Лабораторное дело. 1990. № 4. С. 44-47.

54.

Гусев В.А. Исследование супероксиддисмутазы крови при гипероксии: Автореф. дис канд.мед. наук. Москва, 1978. 20 с.

55.

Гусев В.А., Брусов О.С., Панченко Л.Ф. Супероксиддисмутаза радиобиологическое значение и возможности (обзор) // Вопр. мед. химии. 1980. Т. 26, вып. 3. С. 291-301.

56.

Девяткина Т.А. Антиоксидантная система при стрессе и изыскание новых антистрессорных средств. Автореф. дис... д-ра мед.наук. Киев, 1990. 34 с.

57.

Деримедвідь Л.В. Експериментальне обґрунтування застосування препаратів супероксиддисмутази при патологічних станах, обумовлених активацією процесів вільнорадикального окислення: Автореф. дис... д. мед. н. Київ, 2006. 36 с.

58.

Деримедвідь Л.В. Фармакологічне вивчення гепатозахистних властивостей супероксиддисмутази. Автореф. дис канд. мед. наук. Харків. 1996. 21 с.

59.

Доклінічні дослідження лікарських засобів: Методичні рекомендації / За ред.: член-кор. АМН України О.В. Стефанова. К.: Авіценна, 2001. 528 с.

60.

Донченко Г.В. Биологическая активность a- токоферола и его производных, перспективы их практического применения // Биохимия животных и человека. Киев, 1988. № 12. С. 1-13.

61.

Древаль А.В., Садыкова Р.Е. Иммунологические характеристики больных инсулинозависимым сахарным диабетом з различной длительностою заболевания // Пробл. эндокринологии. 1993. Т. 39, № 1. С. 8-11.

62.

Дубинина Е.Е. Характеристика внеклеточной супероксиддисмутазы // Вопр. мед. химии. 1995. Т.41, №6. С.8-11.

63.

Егоров А.Е., Обруч Б.В., Касимов Э.М. Применение мексидола у больных с оптическими нейропатиями // Рос. жед. журнал. 2002. № 2, Т.3. С.12-15.

64.

Ефимов А.С., Зуева Н.А., Скробонская Н.А. Диагностика, лечение и профилактика сахарного диабета и диабетических ангионей­ропатий // Ліки України. 2004. № 7-8. С. 41-45.

65.

Ефимов А.С., Ткачук Ю.В., Щербак А.В. Сахарный диабет: проблемы наших дней. К.: Наука, 1993. 120 с.

66.

Жебель В.Н., Сергиенко О.П., Шерчун С.В. Возрастные изменения антиоксидантной системы крови у практически здоровых людей // Вісник Вінницького державного медичного університету, 1998. № 1. С. 102-103.

67.

Зайцев В.Г. Свободнорадикальные процессы в живых организмах [электронная монография on-line], 2000. Доступно по URL: http://froxi.nm.ru/.

68.

Зарудий Р.Ф., Мышкин В.А., Зарудий Ф.С. Противоязвенное действие дибунола (тонарола) // Эксперим. и клинич. фармакология. 1998. Т. 61, № 5. С. 21-23.

69.

Зиновьев Е.В. Применение препарата эритроцитарной супероксиддисмутазы в комплексной терапии ожогового шока (экспериментально-клиническое исследование): Автореф. дис... канд. мед. наук. СПб., 2000. 18 с.

70.

Зубкова Г.А. Функция тимуса и Т-супрессоров антителообразования при сахарном диабете: Автореф. дис. ... канд. биолог. наук. К., 1990. 21 с.

71.

Ивашкина Н.Ю., Шульпекова Ю.О. Все ли мы знаем о лечебных возможностях антиоксидантов? // Русский медицинский журнал. - 2000. Том 8, № 4. С.12-14.

72.

Казанина Г.А., Селезнева А.А. Супероксиддисмутаза дрожжей выделение и свойства // Прикладная биохимия и микробиология. 1992. Т. 28, вып. 2. С. 165-173.

73.

Камаева О.И. Иммунологические аспекты развития сахарного диабета и его осложнения // Тер. архив. 1994. Т. 66, № 10. С. 14-17.

74.

Камышников В.С. Справочник по клинико-биохимической лабораторной диагностике: В 2-х т. Мн.: Беларусь, 2000. Т.1. 495 с.; Т.2. 463 с.

75.

Катулина А.П., Сотникова Е.Н. Роль перекисного свободно-радикального окисления в патологии и метод его изучения // Мед. консультация. 1996.№ 2 (10). С. 20-24.

76.

Квин П. Дж. Соответствует ли распределение a- токоферола в мембранах его предполагаемым функциям? // Биохимия. 2004. Т.69, вып. 1. С. 74-78.

77.

Кения М.В., Лукаш А.И. Роль низкомолекулярных антиоксидантов при окислительном стрессе // Успехи современной биологии. 1993. Т.113, вып. 4. С.456-469.

78.

Клебанов Г.И., Любицкий О.Б., Васильева О.В. Антиоксидантные свойства 3-оксипиридина, мексидола, эмоксипина и проксипина // Вопросы медицинской химии. 2001. № 3. С. 18-24.

79.

Кобилінська Л.І., Тимочко М.Ф. Роль прооксидантно-антиоксидантного балансу в адаптаційних процесах організму // Експерим. та клін. фізіологія і біохімія. 2000. № 4 (12). С. 52-57.

80.

Ковалев В.Б., Ковган В.В., Колчина Е.Ю. Механизмы лечебного действия биофлавоноида кверцитина (обзор литературы) // Укр. мед. альманах. 1999. Т.2, № 4. С.176-184

81.

Кожевников Ю.Н. О перекисном окислении в норме и патологии (обзор) // Вопросы мед. химии. 1985. Т. 31, вып. 5. С. 35-37

82.

Козлов Д.Г., Ефремов Б.Д., Ломакин И.Б. Дрожжи Saccharomyces cerevisiae продуцент супероксиддисмутазы человека. Патент РФ № 2044771, 27 сентября 1995 г.

83.

Колб В.Г., Камышников В.С. Справочник по клинической химии. Минск: Беларусь, 1982. С. 121-126, 270-272.

84.

Колесник Ю.М., Абрамов А.В. Эндокринная функция поджелудочной железы при экспериментальном сахарном диабете у крыс и ее особенности при адаптации к гипоксии // Пробл. эндокринологии. 1993. Т. 39. № 5. с. 37-39.

85.

Колесник Ю.М., Абрамов А.В., Василенко Г.В. Участия различных отделов гипоталамуса в патогенезе экспериментального сахарного диабета // Пробл. эндокринологии. 1995. Т. 4, № 5. с. 34-37.

86.

Колесник Ю.М., Абрамов А.В., Мельникова О.В. Взаимоотношения гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой и пептидергической системы гипоталамуса у животных с экспериментальным сахарным диабетом // Пробл. эндокринологии. - 1996. - Т. 42, № 1. - с. 34-37.

87.

Коммисаренко И.В. Нарушение функции надпочечников при эндокринных заболеваниях. К.: Здоров’я. 1984. 237 с.

88.

Кургалюк Н.М. Оксид азоту як функцiональний регулятор фiзiологiчних процесiв // Науковi записки. Сер. бiологiя. 2000. № 2(9). C. 97-102.

89.

Кучеренко О.Д., Погорелов В.Н., Стоянов С.И. Антиоксиданты и атеросклероз // Эксперим. и клин. медицина. 2000. № 1. С. 58-61.

90.

Лабораторные методы исследования в клинике: Справочник / Меньшиков В.В., Делекторская Л.Н., Золотницкая Р.П. и др. // Под ред. В.В.Меньшикова. М.: Медицина, 1987. 368 с.

91.

Левицкий Е.Л. Пути и механизмы фармакологической реализации антиоксидантного эффекта в клетке // Фармакологічний вісник. 1998. № 2. С. 68-71.

92.

Ленинджер А. Основы биохимии. М.: Мир, 1985. Т.2. С. 268.

93.

Логинов А.С., Матюшин Б.Н., Ткачев В.Д. Клиническое значение системы глутатиона печени при ее хронических поражениях // Терапевт. архив. 1997. Т. 69, № 2. С. 25-27.

94.

Лукьянчук В.Д., Савченкова Л.В. Антигипоксанты: состояние и перспективы // Экспериментальная и клиническая фармакология. 1998. Т. 61, № 4. С. 72-79.

95.

Лущак В.И. Окислительный стресс и механизмы защиты от него у бактерий // Биохимия. 2001. Т. 66, вып. 5. С. 592-609.

96.

Ланкин В.З., Тихазе А.К., Беленков Ю.Н. Антиоксиданты в комплексной терапии атеросклероза: pro et contra. // Кардиология. 2004. № 2. С. 72 81

97.

Максименко А.В. Модифицированные препараты супероксид­дисмутазы и каталазы для защиты сердечно-сосудистой системы и легких. // Успехи современной биологии. 1993. Т. 113, вып. 3. С. 351-364.

98.

Максименко А.В., Тищенко Е.Г., Голубых В.Л. Антитромботическая активность комплексов супероксиддисмутазы с хондроитинсульфатом при артериальном поражении у крыс // Вопросы мед. химии. 1999. № 6. С. 24-26.

99.

Максимова Т.В., Пахомов В.П. Лекарственные средства природного происхождения, обладающие антиоксидантной активностью // Биоантиоксидант: Междунар.симп. в рамках междунар. выставки "Мед. и охрана здоровья. Медтехника и аптека", Тюмень, 16-19 сент., 1997. Тюмень, 1997. С. 41-42.

100.

Максютина Н. П., Мойбенко О. О., Пархоменко О. М. Використання нових лікарських форм кверцетину при ішемічних та радіаційних ушкодженнях: Метод. рекомендації. К., 2000. 13 с.

101.

Мамедгасанов P.M., Мазовецкий А.Г., Семавин И.Е. Динамика и контроль сахарного диабета // Проблемы эндокринологии. 1988. № 3. C. 32-39.

102.

Машковский М.Д. Лекарственные средства: В 2-х т. Харьков, ООО « Торсинг». 1997. Т. 2. 590 с.

103.

Меньщикова Е.Б., Зенков Н.К. Антиоксиданты и ингибиторы радикальных окислительных процессов // Успехи современной биологии. 1993. Том 113, вып. 4. С. 442-455.

104.

Мецлер Д.Е. (Metzler D.E.). Биохимия: Химические реакции в живой клетке: Пер. с англ. - В 3-х т. М.: Медицина. Т. 2. 606 с.

105.

Мильчаков В.И., Димуров К.А. Защитное действие супероксид­дисмутазы при экспериментальном миокардите // Бюлл. эксперим. биол. и мед. 1982. Т. 94, № 10. С. 28-31.

106.

Мищенко В.П. Функциональная связь между физиологической антиоксидантной системой и системой гомеостаза //Биоантиоксиды и свободно-радикальная патология: Сб. научн. тр. Полтава, 1987. С. 102-105.

107.

Морфофункциональная оценка экспериментального сахарного диабета / Зунарджи Ю.Н., Козырицкий В.Г., Богданова Т.И. и др. // Эндокринология. 1991. № 21. с. 64-71.

108.

Мусил Я. Основы биохимии патологических процессов /Пер. с чеш. М.: Медицина, 1985. 430 с.

109.

Наглер Л.Г., Макарова О.В., Замчук Л.А. Супероксиддисмутаза при ишемии печени. // Биохимия. 1991. Т. 56, вып. 4. С. 674-680.

110.&nb