Сравнительный фармакологический анализ иммунотроных свойств ряда антибактериальных препаратов, применяемых при туберкулезе легких

Краткое описание

Министерство здравоохранения УКРАИНЫ
НАЦИОНАЛЬНЫЙ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ

На правах рукописи

Талат Хафeз СУЛЕЙМАН Абу-Кешк

УДК: 615.28: 612.017:616.08

Сравнительный фармакологический анализ иммунотроных свойств ряда антибактериальных препаратов, применяемых при туберкулезе легких

14.03.05 фармакология

Диссертация
на соискание ученой степени
кандидата фармацевтических наук

Научный руководитель
доктор медицинских наук,
профессор м.Ганиев

Харьков 2008

Оглавление

Список принятых сокращений..

5

Введение..

6

Глава 1. Иммунологические аспекты туберкулеза (обзор литературы)...

11

1.1. Проблема туберкулеза в мире ..

11

1.2. Современные проблемы химиотерапии туберкулеза

17

1.3. Реактивность организма и туберкулез.

25

Глава 2. Объекты и методы исследования...

32

2.1. Объекты исследования..

32

2.2. Методы исследования...

33

2.3. Характеристика используемых противотуберкулезных препаратов..

40

Глава 3. Изучение влияния противотуберкулезных препаратов на состояние иммунитета экспериментальных животных...

43

3.1. Влияние противотуберкулезных препаратов на показатели периферической крови экспериментальных животных...

43

3.2. Характеристика неспецифической резистентности по показателям фагоцитарной активности нейтрофилов у экспериментальных животных

48

3.3. Изучение фагоцитирующей активности клеток с помощью НСТ-теста.

53

3.4. Влияние противотуберкулезных препаратов на фагоцитоз на модели спонтанной и индуцированной зимозаном люминолзависимой хемилюминесценции у экспериментальных животных..........

56

3.5. Влияние введения противотуберкулезных антибиотиков на уровень циркулирующих иммунных комплексов в сыворотке крови животных..

60

3.6. Влияние противотуберкулезных препаратов на уровень гетерофильных гемолизинов у экспериментальных животных ....

63

3.7. Влияние противотуберкулезных средств на уровень Т-лимфоцитов экспериментальных животных.

67

3.8. Изучение влияния антибактериальных препаратов на уровень В-лимфоцитов у экспериментальных животных..

70

3.9. Изучение влияния противотуберкулезных препаратов на аутологичное розеткообразование у экспериментальных животных...

73

Глава 4. Изучение иммунотропных свойств комбинаций противотуберкулезных препаратов на морских свинках.........

77

4.1. Изучение показателей периферической крови у морских свинок после комбинированной противотуберкулезной терапии.

77

4.2. Изучение показателей фагоцитарной активности нейтрофилов у морских свинок ..............

80

4.3. Изучение фагоцитирующей активности клеток у морских свинок с помощью НСТ-теста .......................

82

4.4. Влияние противотуберкулезных препаратов на фагоцитоз морских свинок на модели спонтанной индуцированной зимозаном люминолзависимой хемилюминесценции.

83

4.5. Влияние введения комбинаций антибиотиков на уровень циркулирующих иммунных комплексов в сыворотке крови морских свинок, зараженных туберкулезом.

86

4.6. Влияние комбинированной противотуберкулезной терапии на уровень гетерофильных гемолизинов морских свинок...

87

4.7. Влияние сочетанного применения противотуберкулезных препаратов на уровень Т-лимфоцитов...

88

4.8. Изучение влияния противотуберкулезных препаратов на уровень В-лимфоцитов у морских свинок.

90

4.9. Влияние антибиотиков на аутологичное розеткообразование у морских свинок..

91

Глава 5. Изучение влияния противотуберкулезных препаратов на состояние иммунитета больных туберкулеза лёгких ...

93

5.1. Изменение показателей периферической крови больных под влиянием противотуберкулезных препаратов...

94

5.2. Изучение иммунологических характеристик с помощью показателей фагоцитарной активности нейтрофилов...

97

5.3. Изучение фагоцитирующей активности клеток с помощью НСТ-теста..

99

5.4. Влияние противотуберкулезных препаратов на фагоцитоз на модели спонтанной и индуцированной зимозаном люминозависимой химиолюминисценции..

101

5.5. Влияние введения противотуберкулезных антибиотиков на уровень циркулирующих иммунных комплексов в сыворотке крови людей

103

5.6. Влияние противотуберкулезных препаратов на уровень гетерофильных гемолизинов..

105

5.7. Влияние противотуберкулезных средств на уровень Т-лимфоцитов..

107

5.8. Изучение влияния антибактериальных препаратов на уровень В-лимфоцитов у людей..

108

5.9. Изучение влияния противотуберкулезных средств на аутологичное розеткообразование у людей..

110

5.10. Т-клеточная защита у больных ТБ легких при воздействии рифампицина, рифабутина, офлоксацина и канамицина...

111

5.11. Кинетика Т-клеток в ответ на фармакологическое действие рифампицина, рифабутина, офлоксацина и канамицина...

115

Заключение..

121

Общие выводы

133

Список использованной литературы....

135

Список принятых сокращений

ЛЗХЛ люминолзависимая хемолюминесценция
ЛР лекарственная резистентность
МБТ микобактерии туберкулеза
МК микрокапсулы
НСТ нитросиний тетразолий
ПТП противотуберкулезные препараты
ТБ туберкулез
ФГА фитогемагглютинин
CD кластер дифференцировки
CD3+ зрелые Т-лимфоциты
CD4+ хелперно-индукторные Т-клетки
CD8+ цитотоксические Т-клетки
CD16+ натуральные киллеры
CD19+ В-лимфоциты
CD21+ В-лимфоциты и их предшественники
CD25+ рецептор к интерлейкину-2, активированные Т- и
В-лимфоциты, моноциты
CD69+ активированные Т- и В-лимфоциты, нормальные
киллеры и макрофаги, ранний маркер активации
MDR мультирезистентная лекарственная устойчивость
ИРИ иммунорегуляторный индекс

Введение
Актуальность темы. Последние годы характеризуються развитием эпидемии туберкулеза (ТБ) в ряде стран, резким изменением течения и структуры клинических форм инфекции [63].
Основным методом лечения является химиотерапия, направленная на уничтожение микобактерий туберкулеза (МБТ). Применяемые химиопрепараты на разных этапах лечения имеют характерные для каждого из них механизмы действия. Большинство противотуберкулезных препаратов (ПТП) оказывает многообразное действие на микробную клетку, чем обусловливается их бактериостатический и бактерицидный эффекты. Комбинированная химиотерапия ПТП позволяет предотвратить или существенно задержать возникновение лекарственно-устойчивых штаммов МБТ. Однако нельзя исключать состояние иммунитета организма, играющего существенную роль в манифестации туберкулеза.
В последнее время значительно снизилась эффективность антибактериальной и симптоматической терапии туберкулеза. Увеличилась частота инфильтрационных процессов, участились случаи прогрессирующего течения с острым началом и массивным бактериовыделением, резко увеличилось (до 50%) число больных с первичной лекарственной устойчивостью МБТ [11, 12, 13, 27]. Устойчивость к двум комбинорованным препаратам изониазиду и рифампицину показана в 12% случаев, к трем более чем ув 67,8% случав [27, 145].
Помимо резистентности микобактерий туберкулеза к ПТП, низкая эффективность химиотерапии связана с применением нерациональных лекарственных форм антибактериальных средств, которые не могут создать их высокую терапевтическую концентрацію на продолжительное время в организме больного.
Существенным фактором, влияющим на эффективность терапии при туберкулезе, является наличие у больных тех или иных дефектов иммунной системы [182]. Для рационального применения ПТП необходимо учитывать их влияние на неспецифическую резистентность организма и иммунитет. В святи с этим большое значение приобретает оценка иммуномодулирующего эффекта препаратов, которые применяются для химеотерапии туберкулеза при назначении их больным с различными иммунодефицитными состояниями. Тем не менее, в литературе практически нет данных о взаимовлиянии ПТП и показателей иммунитета.
Туберкулез преобладающая причина смертности от инфекционных агентов. Ежегодно регестрируется 2 млн. смертных случаев и 8 млн. новых случаев заболевания [Kaufmann S.H.,2002]. В то же самое время, 2 млрд. людей, т.е. третья часть населения земного шара, инфицированы MБТ [Kaufmann S.H.,2002]. Число новых случаев в течение десятилетия от 1990 до 2000 оценено в 90 миллионах [63]. Приведенные данные свидетельствуют о том, то туберкулез приобрел характер эпидемии.
В современных условиях становится все более очевидным, что качество жизни больных с ТБ является определенным критерием совокупной оценки их состояния и эффекта проводимой терапии.
Связь работы с научными программами, планами, темами. Данная работа является фрагментом плановой научно-исследовательской тематики кафедры иммунологии Научно-исследовательского института легочных заболеваний (г. Баку, Азербайджан), который размещен на базе Азербайджанського медицинского университета МЗ Азербайджанськой Республики (м. Баку, Азербайджан): ”Получение и изучение нових препаратов из различных химических групп синтетического и природного происхождения (№. госрегистрации 0106АЗ00790).
Цель и задачи исследования. Целью исследования было сравнительное изучение влияния противотуберкулезных препаратов (рифампицина, рифабутина, офлоксацина, канамицина и изониазида) на состояние иммунологической реактивности in vitro и in vivo с дальнейшим установлением их иммунотропных свойств для оптимизации лечения туберкулеза.
Для достижения поставленной цели необходимо было решить такие задачи:
1 Изучить иммунологические особенности влияния противотуберкулезных средств при экспериментальном туберкулезе легких у морских свинок и крыс.
2 Определить характер и степень влияния рифампицина, рифабутина, офлоксацина, изониазида и канамицина на показатели клеточного и гуморального звеньев иммунитета у животных и людей.
3 Проанализировать эффективность противотуберкулезных средств исходя из влияния их на кинетическое выражение Т-клеток иммунитета у больных с инфильтративной формой туберкулеза легких и результатами эксперимента у животных для выяснения наиболее оптимального противотуберкулезного препарата с иммуномодулирующим эффектом.
4 Изучить влияние сочетанного применения рифампицина, рифабутина, офлоксацина, изониазида и канамицина на показатели иммунитета при экспериментальном туберкулезе.
Объект исследования. Иммунотропная активность противотуберкулезных препаратов и их комбинаций; показатели, характеризующие иммунную систему.
Предмет исследования. Противотуберкулезные препараты рифампицин, рифабутин, офлоксацин, изониазид, канамицин, а также их комбинации.
Методы исследования. При выполнении диссертационной работы были использованы иммунологические, клинические методы исследования, а также методы математической статистики.
Научная новизна. Впервые в эксперименте и клинике проведен сравнительный анализ иммунотропных свойств противотуберкулезных препаратов рифампицина, рифабутина, офлоксацина, канамицина и изониазид с целью оптимизации терапии у лиц с туберкулезом, сопровождающимся иммунодефицитом. Проведено фенотипирование клеток, позволившее определить не только количество отдельных субпопуляций, но и содержание в них активированных клеток. Изучена экспрессия активационных молекул на поверхности Т-лимфоцитов и их регуляторных субпопуляций. Показано нарастание экспрессии активационных маркеров на фоне Т-клеточного дефицита у больных туберкулезом легких. Выявлено изменение экспрессии активационных маркеров ИКК у больных с инфильтративной формой туберкулеза. Выявлено влияние ПТП на функциональную активность регуляторных клеток. Определены изменения относительного количества активированных маркеров (CD кластер дифференцировки) CD25+ и CD69+ до и после лечения противотуберкулезной терапией, включающей рифампицин, рифабутин, офлоксацин и канамицин. Изучены иммуномодулирующие и супрессивные свойства ПТП в период культивирования in vitro.
Практическая значимость работы. Научные данные впервые обогащены информацией о сравнительном анализе влияния ряда препаратов на иммунитет больных туберкулезом. Разработаны предпосылки для усовершенствования схем терапии туберкулеза легких изониазидом, рифабутином, офлоксацином как препаратами с наименее выраженными иммунодепрессивными свойствами.
Получены новые данные, позволяющие расширить представления об участии активированных Т-лимфоцитов в развитии туберкулезного процесса и определить новые подходы к коррекции нарушений функционирования иммунной системы на уровне активации иммунорегуляторных субпопуляций. Изучение Т-клеточного иммунного ответа на воздействие противотуберкулезной терапии указывает на необходимость интенсификации иммунокорригирующей тактики в терапии специфической инфекции. Определение пика экспрессии CD25 и CD69 в различные часы культивирования in vitro до и после стимуляции ФГА и лекарственным препаратом помогает в уточнении уровня дефекта в иммунной системе при туберкулезе легких. Результаты проведеннях исследований внедрены в научно-педагогическую деятельность кафедр фармакологии, клинической фармакологии и фармакотерапии высших учебных учреждений ΙΙΙ и ΙV уровня акредитации.
Личный вклад соискателя. Работа выполнена на базах Научно-исследовательского института легочных заболеваний, Совместно с научным руководителем были определены цель и задачи исследования, разработан план исследований. Соискателем самостоятельно проведен литературный поиск и научный анализ даннях относительно темы диссертации, в полном объеме проведены иммунологические тесты с морскими свинками и крысами. Совместно с научным руководителем проведен анализ иммунного статуса больных инфильтративной формой туберкулеза легких, сформулированы выводы и практические рекомендации. Самостоятельно проведена статистическая обработка результатов исследований.
Апробация работы состоялась 28 апреля 2005 г. на межкафедральной конференции Азербайджанского медицинского университета (г. Баку), а также на конференции молодых ученых в Национальном фармацевтическом университете (г. Харьков, 2007 г.), 1 информационный лист.
Публикации. Основные положения диссертации опубликованы в 5 статьях ведущих изданий, 1 тезисах и 1 информационном листке.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 155 страницах компьютерного текста и состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 187 источников, из которых 153 иностранных авторов. Работа иллюстрирована 39 таблицами и 45 рисунками.

Список литературы

ВЫВОДЫ

В диссертационной работе проведено сравнительное изучение влияния противотуберкулезных препаратов (рифампицина, рифабутина, офлоксацинау, канамицина и изониазиду) и их комбинаций на состояние иммунологической реактивности организма in vitro и in vivo, проанализировано влияние выше названных препаратов и их комбинаций на показатели иммунитета, установлены их иммунотропные свойства с целью оптимизации химиотерапии туберкулеза. Исследования проводили на доклиническом уровне (на крысах и морских свинках), а также в клинике среди людей, больных туберкулезом легких. Оценка показателей периферической крови (уровня гемоглобина, СОЭ, лейкоцитарной формулы) у крыс и морских свинок показала, что рифабутин и офлоксацин способствуют возвращению их к начальному уровню у экспериментальных животных: повышенные у зараженных туберкулезом животных уровни гемоглобина, ШОЕ и лейкоцитов снижались.
1. В эксперименте при модельном туберкулезе у морских свинок и крыс установлено, что офлоксацин и рифабутин имеют более выраженные иммунотропные свойства, чем рифампицин и канамицин. Аналогичная закономерность наблюдалась и во влиянии данных препаратов на показатели иммунитета у человека.
2. Показатели фагоцитарной активности нейтрофилов, уровень циркулирующих иммунных комплексов в сыворотке крови крыс и морских свинок, уровень Т- и В-лимфоцитов после лечения канамицином и рифампицином находились на уровне зараженных животных. Показатели гуморального и клеточного иммунитета, полученные после применения рифабутину и офлоксацину, были аналогичными или приближались к норме, что свидетельствует о позитивном влиянии данных препаратов на иммунные механизмы экспериментальных животных и людей.
3. В периферической крови больных туберкулезом легких выявлено глубокое нарушение начального иммунного статуса с четким вторичным иммунодефицитом, что сопровождался уменьшением в крови CD3+ у 65,8% больных, CD4+ в 73,1% и CD8+ в 61,8%, увеличением CD16+, CD19+ и CD21+ в 70,7%, CD25+, понижением фагоцитарного индекса и фагоцитарного числа, спонтанной и индуктируемой ЛХЗЛ.
4. У больных туберкулезом легких стимуляция рифампицином снижала содержание CD3 на 5,4%, CD16 на 4,0% и CD25 на 6,5%; рифабутином повышает CD4 (2,5%) и CD8 (2,6%), снижает CD16 (4,0%) и CD25 (11,3%); офлоксацином снижает концентрацию CD16 (6,3%) и увеличивает CD4 (3,3%); канамицином снижает CD3 на 3,6%, CD16 на 13,1%, CD25 на 4,0% и CD4 на 2,1%.
5. Рифампицин не влиял на активность CD4+CD25+-маркеров и подавлял активность CD3+CD25+ и CD8+CD25+-клеток во все время культивирования, а также CD3+CD69+-маркеров до 96 часов in vitro. Рифабутин усиливал активность CD3+CD25+, CD3+CD69+ и CD8+CD25+-клеток и подавлял функциональную активность CD4+CD25+-клеток. Офлоксацин положительно влиял на уровень CD3+CD25+, CD3+CD69+, CD4+CD25+ и CD4+CD69+-клітин. Канамицин подавлял функциональную активность CD3+, CD4+ и CD8+-лимфоцитов, экспрессирующих активационные маркеры. Наиболее выраженное действие на экспрессию активационных маркеров оказывал офлоксацин, а наименее выраженную - канамицин.
6. При сочетанной терапии у экспериментальных животных, зараженных туберкулезом, введение в схемы лечения рифабутина, офлоксацина и изониазида способствовало проявлению иммунотропных свойств. Среди изученных комбинаций наилучший имунносохраняющий эффект выявило сочетание изониазида с офлоксацином и рифабутином.

Список использованной литературы

1. Абдуллаев Ф.М., Умняшкин А.А. Роль феномена Инсанова в патогенезе инициальной туберкулезной инфекции / I съезд фтизиатр. и пульмонолог. Азербайджана. Баку, 1997. С. 23.
2. Абдуллаев Ф.М., Умняшкин А.А., Магеррамов А.А. Оценка иммунотропных свойств противотуберкулезных препаратов in vitro у больных туберкулезом легких / I съезд фтизиатр. и пульмон. Азербайджана. Баку, 1997. С. 24.
3. Аленова А.Х., Исмаилова А.Т., Дильмагамбетов В.С. Взаимовлияние типов лекарственной резистентности и иммунитета у больных туберкулезом легких // Пробл. туберк. 2002. №7. С. 8-10.
4. Антибактериальная терапия / Под ред. Л.С. Страчунского, Ю.Б. Белоусова, С.Н. Козлова. М., 2000. С. 65-75.
5. Бат Н.М. Методические подходы в организации лекарственной помощи больных туберкулезом в республике Адыгея // Фармация. 2001. №5. С. 5-6.
6. Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. Л., 1963. 43 с.
7. Борисов С.Е., Белиловский Е.М., Морозова Т.И. и др. Опыт мониторинга использования противотуберкулезных препаратов (на примере рифабутина) // Пробл. туберкулеза и болезней легких. 2003. №5. С. 9-14.
8. Вартанян Ф.Е., Шаховский К.П. Туберкулез: проблемы и научные исследования в странах мира // Пробл. туберк. 2002. №2. С. 48-50.
9. Варшавский С.Ю. Развитие методологии клинических испытаний. Анализ выполненного в 1948г. Британским Советом по медицинским исследованиям испытания стрептомицина с позиций современных норм проведения клинических испытаний // Междун. журн. медицинск. практики. 2000. №9. С. 5-8.
10. Иммунология.Практикум/Пастер Е.У.,Овод В.В.,Позур В.К.,Вихоть Н.Е..-Киев:Вища школа,1989.-С.102-106.
11. Инсанов А.Б. Иммунохимиотерапия хронического туберкулеза легких. Баку, 1990. 158 с.
12. Инсанов А.Б., Абдуллаев Ф.М., Умняшкин А.А. Особенности моноцитопоэза у лиц, инфицированных M.Tuberculesis // Азмеджурнал. 1995. №11. С. 19-20.
13. Инсанов А.Б., Абдуллаев Ф.М., Ахундова И.М. Новый метод патогенетической терапии деструктивного туберкулеза легких // Азмеджурнал. 1995. №11. С. 21-22.
14. Кноринг Б.Е. Оценка иммунитета больных туберкулезом с учетом патогенетических особенностей заболевания // Пробл. туберк. 1995. №1. С. 18-21.
15. Кноринг Б.Е. Особенности иммунного статуса как основа для прогноза заболеваний легких // Пробл. туберк. 1996. №1. с. 15-17.
16. Лебедев К.А., Понякина И.Д. Иммунограмма в клинической практике. М.: Наука, 1990. 224 с.
17. Макаров В.А., Соколов С.Д., Пономарев В.Д., Морщинин А.Н. Кинетика всасывания норсулфазола в изолированном кишечнике крыс // Фармация. 1973. №5. С. 38-41.
18. Маянский А.Н. Туберкулез (микробиологические и иммунопатогенетические аспекты) // Иммунология. 2001. №2. С. 53-63.
19. Никитин А.В. Современные противомикробные препараты и иммунная система // Врач. 1997. №4. С. 6-8.
20. Никитин А.В., Земсков А.М. Иммунологические нарушения при неспецифических заболеваниях легких и принципы их коррекции // Пробл. туберк. 1993. №1. С.29-32.
21. Основные итоги выполнения отраслевой научно-исследовательской программы «Разработка и внедрение ускоренных методов диагностики и раннего выявления туберкулеза, новых технологий излечения больных туберкулезом различной локализации, достоверных способов контроля за эпидемиологией туберкулеза» 1996-2000 гг. // Пробл. туберк. 2001. №3. С. 69-72.
22. Отчет регионального директора ЕРБ ВОЗ 1998-1999гг / Копенгаген, 2000. С.16.
23. Павлюк А.С., Беда М.В., Веселова А.В. и др. Фенотип интактных и активированных in vitro митогеном Т-лимфоцитов. Исследование Т-клеток здоровых доноров // Иммунология. 1993. №6. С. 21-24.
24. Передерий В.Г., Земсков А.М., Бычкова Н.Г., Земсков В.М. Иммунный статус, принципы его оценки и коррекции иммунных нарушений. Киев, 1995.
25. Перельман М.И. Туберкулез в России // Consilium medicum. 2001. №12. С. 564-568.
26. Рабухин А.Е. Химиотерапия больных туберкулезом. М.: Медицина, 1970. С.7-334.
27. Соколова Г. Современные режимы химиотерапии туберкулеза // Врач, 2001, №2, с.15-19
28. Туберкулез / Под ред. А.Г.Хоменко. М.: Медицина, 1996, 486 с.
29. Умняшкин А.А. Коррекция вторичного иммунодефицита у больных туберкулезом легких, страдающих шизофренией, Т-активином / Вопросы профилактики и лечения туберкулеза. Выпуск Х, Баку, 1988, с. 142-146
30. Умняшкин А.А. Иммуногенетическая характеристика различных контингентов больных с высоким риском заболеваемости туберкулезом / Автореф. дис. докт. мед. наук, 1993, М.
31. Умняшкин А.А. Иммунотропная активность нового производного цефалоспоринов фортума в условиях in vitro и in vivo. Азмеджурнал, 1995, №11, с.23-24
32. ХаитовР.М.,ПинегинБ.В.Вторичная иммунодефициты:клиника,диагностика,лечение\Иммунология.-1999.-No.1 C. 14-17.
33. Хонина Н.А., Сахно Л.В., Норкин М.Н. и др. Апоптоз лимфоцитов как возможный механизм нарушения антигенспецифического ответа при туберкулезе легких. Мед. иммунология, 2001, Т3, №1, с51-59
34. Черных Е.Р., Сахно Л.В., Хонина А.В. и др. Субпопуляционная принадлежность Т-клеток, подверженных анергии и апоптозу у больных туберкулезом легких. Пробл. туб., 2002, №7, с.43-48
35. Шевченко Ю.Л. Борьба с туберкулезом в России на пороге XXI века // Пробл. туберк., 2000, №3, с.3-6
36. Agger E.M., Weldingh K., Olsen A.W. et al. Specific acquired resistance in mice immunized with killed mycobacteria // Scand. J. Immunol., 2002, v.56, N5, p.443-447
37. Alland D., Kalkut G.E., Moss A.R. et al. Transmission of tuberculosis in New York City: an analysis by DNA fingerprinting and conventional epidemiologic methods // N. Engl. J. Med., 1994, v.330, p.1710-1716.
38. Anonymous W.W. The use of preventive therapy for tuberculous infection in the United States: recommendations of the Advisory Committee for Elimination of Tuberculosis // Morb. Mortal. Wkly. Rep., 1990, v.39, p.9
39. Antas P.R., Oliveira E.B., Milagres A.S. et al. Kinetics of T cell-activation molecules in response to Mycobacterium tuberculosis antigens // Mem. Inst. Oswaldo Cruz., 2002, v.97, N8, p.1097-1099
40. Aoyagi T. Chemotherapy for tuberculosis; yesterday, today, and tomorrow--basic and clinical studies // Kekkaku, 1998, v.73, No7, p.459-470
41. Bai K.J., Yu M.C., Suo J. et al. Short-course chemotherapy for isoniazid-resistant pulmonary tuberculosis // J. Formos Med. Assoc., 1998, v.97, N4, p.278-282
42. Balcewicz-Sablinska M.K., Keane J., Kornfeld H., Remold H.G. Pathogenic Mycobacterium tuberculosis Evades Apoptosis of Host Macrophages by Release of TNF-R2, Resulting in Inactivation of TNF // J. Immunology, 1998, v.161, p.2636-2641
43. Beharka A.A., Gaynor C.D., Kang B.K. et al. Pulmonary surfactant protein A up-regulates activity of the mannose receptor, a pattern recognition receptor expressed on human macrophages // J. Immunol., 2002, v.169, N7, p.3565-3573
44. Benator D., Bhattacharya M., Bozeman L. et al. Rifapentine and isoniazid once a week versus rifampicin and isoniazid twice a week for treatment of drug-susceptible pulmonary tuberculosis in HIV-negative patients: a randomised clinical tria //. Lancet, 2002, v.360, N9332, p.528-534
45. Bock N.N., Sterling T.R., Hamilton C.D. et al. A prospective, randomized, double-blind study of the tolerability of rifapentine 600, 900, and 1,200 mg plus isoniazid in the continuation phase of tuberculosis treatment // Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2002, v.165, N11, p.1526-1530
46. Botha F.J., Sirgel F.A., Parkin D.P. et al. Early bactericidal activity of ethambutol, pyrazinamide and the fixed combination of isoniazid, rifampicin and pyrazinamide (Rifater) in patients with pulmonary tuberculosis // S. Afr. Med. J., 1996, v.86, N2, p.155-158
47. Cashion H.J. Supernatant from lymphoid cell lines induce serologous rosette formation and mitogenesis in murine B-lymphocytes // Cell Immunol.-1981.-V.60,N 1. P. 10.
48. Chackerian A., Alt J., Perera V., Behar S.M. Activation of NKT cells protects mice from tuberculosis // Infect. Immun., 2002, v.70, N11, p.6302-6309
49. Chan C.H., Or K.K., Cheung W., Woo J. Adverse drug reactions and outcome of elderly patients on antituberculosis chemotherapy with and without rifampicin // J. Med., 1995, v.26, N1-2, p.43-52
50. Chan J.S., Kaufmann H.E. Immune mechanisms of protection / B.R. Bloom, ed. Tuberculosis: Pathogenesis, Protection and Control, 1994, p. 415
51. Cohn D.L. Treatment of multidrug-resistant tuberculosis. J. Hosp. Infect., 1995 v.30, Suppl, p.:322-328
52. Cohn D.L., Bustreo F., Raviglione M.C. Drug-resistant tuberculosis: review of the worldwide situation and the WHO/IUATLD Global Surveillance Project // Clin. Infect. Dis., 1997, v.24, Suppl 1, p.S121-S130
53. Cole S.T., Brosch R., Parkhill J. et al. Deciphering the biology of Mycobacterium tuberculosis from the complete genome sequence // Nature, 1998, v.393, p.537-544
54. Coninx R., Pfyffer G., Mathieu C. et al. Multidrug resistant tuberculosis in Azerbaijan // Int. J. Tuberc. Lung Dis., 1997, v.1,Suppl 1, p.S43-S43
55. Coninx R., Pfyffer G.E. Mathieu C. et al. Drug resistant tuberculosis in prisons in Azerbaijan: case study // BMJ, 1998, v. 316, N7142, p.1423-1425
56. Coronado V.G., Beck-Sague C.M., Hutton M.D. et al. Transmission of multidrug-resistant Mycobacterium tuberculosis among persons with human immunodeficiency virus infection in an urban hospital: epidemiologic and restriction fragment length polymorphism analysis // J. Infect. Dis., 1993, v.168, p.1052-1055
57. Davidaviene E., Gaidamomoniene D., Sosonovskaya A. et al. DOTS imnplementation in Lituvania. 2nd Congress of International Union Against Tuberculosis and Lung Diseases, Europe Region, Bucharest 17-20 april, 2002 // Pneumologia, 2002, v.LI, N2, p.135-136
58. DeBarber A.E., Mdluli K., Bosman M. et al. Ethionamide activation and sensitivity in multidrug-resistant Mycobacterium tuberculosis // Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2000, v.97, p.9677-9682
59. De Logu A., Onnis V., Saddi B. et al. Activity of a new class of isonicotinoylhydrazones used alone and in combination with isoniazid, rifampicin, ethambutol, para-aminosalicylic acid and clofazimine against Mycobacterium tuberculosis // J. Antimicrob Chemother., 2002, v.49, N2, p.275-282
60. Desjardin L.E., Perkins M.D., Wolski K. et al. Measurement of sputum Mycobacterium tuberculosis messenger RNA as a surrogate for response to chemotherapy // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 1999, v.160, p.203210
61. Desjardin L.E., Kaufman T.M., Potts B. et al. Mycobacterium tuberculosis-infected human macrophages exhibit enhanced cellular adhesion with increased expression of LFA-1 and ICAM-1 and reduced expression and/or function of complement receptors, FcgammaRII and the mannose receptor // Microbiology, 2002, v.148, Pt 10, p.:3161-3171
62. Dhillon J., Dickinson J.M., Guy J.A. et al. Activity of two long-acting rifamycins, rifapentine and FCE 22807, in experimental murine tuberculosis // Tubercle Lung Dis., 1992, v. 73, p.116-123
63. Dolin P.J., Raviglione M.C., Kochi A. Global tuberculosis incidence and mortality during 19902000 // Bull. WHO, 1994, v.72, p.213
64. Donald P.R., Sirgel F.A., Botha F.J. et al. The early bactericidal activity of isoniazid related to its dose size in pulmonary tuberculosis // Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1997, v.156, p.895-900
65. Donald P.R., Sirgel F.A., Kanyok T.P. et al. Early Bactericidal Activity of Paromomycin (Aminosidine) in Patients with Smear-Positive Pulmonary Tuberculosis // Antimicrob. Agents Chemother., 2000, v.44, N12, p.3285-3287
66. Dooley S.W., Jarvis W.R., Martone W.J., Snider D.E. Jr. Multidrug-resistant tuberculosis // Ann. Intern. Med., 1992, v.117, p.257-259.
67. Dutt M., Khuller G.K. Chemotherapy of Mycobacterium tuberculosis infections in mice with a combination of isoniazid and rifampicin entrapped in Poly (DL-lactide-co-glycolide) microparticles // J. Antimicrob. Chemother., 2001, v.47, N6, p.829-835
68. Edlin B.R., Tokars J.I., Grieco M.H. et al. An outbreak of multidrug-resistant tuberculosis among hospitalized patients with the acquired immunodeficiency syndrome // N. Engl. J. Med., 1992, v.326, p.1514-1521
69. Ellard G.A., Fourie P.B. Rifampicin bioavailability: a review of its pharmacology and the chemotherapeutic necessity for ensuring optimal absorption // Int. J. Tuberc Lung Dis., 1999, v.3, N11, Suppl 3, p.S301-308
70. Escalante P., Graviss E.A., Griffith D.E.et al. Treatment of isoniazid-resistant tuberculosis in southeastern Texas // Chest, 2001, v.119, N6, p.1730-1736
71. Esser M.T., Marchese R.D., Kierstead L.S. et al. Memory T cells and vaccines // Vaccine., 2003, v.21, N5-6, p.419-430
72. Faldt J., Dahlgren C., Ridell M. Difference in neutrophil cytokine production induced by pathogenic and non-pathogenic mycobacteria // 1: APMIS, 2002, v.110, N9, p.593-600
73. Fischer B., Ferlinz R. Therapy and prognosis of tuberculosis // Versicherungsmedizin, 1995, v.47, N6, p.212-216
74. Fischl M.A., Uttamchandani R.B., Daikos G.L. et al. An outbreak of tuberculosis caused by multiple-drug-resistant tubercle bacilli among patients with HIV infection // Ann Intern. Med., 1992, v.117, p.177-183
75. Fleischmann R.D., Alland D., Eisen J.A. et al. Whole-genome comparison of Mycobacterium tuberculosis clinical and laboratory strains // J. Bacteriol., 2002, v.184, N19, p.5479-5490
76. Flynn J.L., Chan J. Immunology of tuberculosis // Annu. Rev. Immunol., 2001, v.19, N1, p.93-129
77. Flynn J.L., Scanga C.A., Tanaka K.E. et al. Effects of Aminoguanidine on Latent Murine Tuberculosis // J. Immunology, 1998, v.160, p.1796-1803
78. Fodor T., Vadasz I., Lorinczi I. Drug-resistant tuberculosis in Budapest // Int. J. Tuberc. Lung Dis., 1998, v.2, N9, p.732-735
79. Frieden T.R., Sterling T., Pablos-Mendez A. et al. The emergence of drug-resistant tuberculosis in New York City // N. Engl. J. Med., 1993, v.328, p.521-526
80. Frieden T.R., Sherman L.F., Maw K.L. et al. A multi-institutional outbreak of highly drug-resistant tuberculosis: epidemiology and clinical outcomes // JAMA. 1996. v.276, p.1229-1235
81. Fujiwara P.I., Larkin C., Frieden T.R. Directly observed therapy in New York City: history, implementation, results, and challenges // Clin. Chest Med., 1997, v.18, p.135-148
82. Garbe T.R., Hibler N.S., Deretic V. Isoniazid induces expression of the antigen 85 complex in Mycobacterium tuberculosis // Antimicrob. Agents Chemother., 1996, v.40, p.1754-1756
83. Goldmann O., Rohde M., Medina E. Phagocytosis of bacille Calmette-Guerin-infected necrotic macrophages induces a maturation phenotype and evokes antigen-presentation functions in dendriticcells // Immunology, 2002, v.107, N4, p.500-506
84. Grassi C., Peona V. New drugs for tuberculosis // Eur. Respir. J., Suppl, 1995, v.20, s.714-718
85. Crofton J., Chaulet P., Maher D. et al. Guidelines for the management of drug-resistant tuberculosis / Geneva: World Health Organization, 1997. (Publication no. WHO/GTB/96.210.)
86. Grosset J. The sterilizing value of rifampicin and pyrazinamide in experimental short-course chemotherapy // Bull. Int. Union Tuberc., 1978, v.53, p.5-12
87. Gruppo V., Turner O.C., Orme I.M., Turner J. Reduced up-regulation of memory and adhesion/integrin molecules in susceptible mice and poor expression of immunity to pulmonary tuberculosis // Microbiology, 2002, v.148, Pt 10, p.2959-2966
88. Haas D.W., des Perez R.M. Mycobacterium tuberculosis / In Principles and Practice of Infectious Diseases. G.L. Mandell, J.E. Bennett, and R. Dolin, eds. Churchill Livingstone, New York, 1995, p.:2213-2243
89. Halsey N.A., Coberly J.S., Desormeaux J. et al. Randomised trial of isoniazid versus rifampicin and pyrazinamide for prevention of tuberculosis in HIV-1 infection // Lancet, 1998, v.351, N9105, p.786-792
90. Heym B., Honore N., Truffot-Pernot C. et al. Implications of multidrug resistance for the future of short-course chemotherapy of tuberculosis: a molecular study // Lancet, 1994, v.344, p.293-298
91. Hogarth P.J., Jahans K.J., Hecker R. et al. Evaluation of adjuvants for protein vaccines against tuberculosis in guinea pigs // Vaccine, 2003, v.21, N9-10, p.977-982
92. International Union Against Tuberculosis and Lung Disease. Guidelines for surveillance of drug resistance in tuberculosis / WHO Geneva/IUATLD Paris. Int. J. Tuberc. Lung Dis., 1998, N2, p.72-89
93. Iseman M.D. Tuberculosis therapy: past, present and future // Eur. Respir. J., Suppl, 2002, v.36, s.87-94
94. Jarlier W., Nikaido H. Mycobacterial cell wall: structure and role in natural resistance to antibiotics // FEMS Microbiol Lett, 1994, v.123, p.11-18
95. Johnsson K., Schultz P.G. Mechanistic studies of the oxidation of isoniazid by the catalase peroxidase from Mycobacterium tuberculosis // J. Am. Chem. Soc., 1994, v.116, p.7425-7426
96. Joardar S.N., Ram G.C., Goswami T. Dynamic changes in cellular immune responses in experimental bovine tuberculosis // Med. Sci. Monit., 2002, v.8, N11, p.BR471-480
97. Joint Tuberculosis Committee of the British Thoracic Society. Control and prevention of tuberculosis in Britain: an updated code of practice // BMJ, 1990, v.300, p.995-999
98. Joint Tuberculosis Committee of the British Thoracic Society. Chemotherapy and management of tuberculosis in the United Kingdom: recommendations of the Joint Tuberculosis Committee of the British Thoracic Society // Thorax, 1990, v.45, p.403-408
99. Joint Tuberculosis Committee of the British Thoracic Society. Control and prevention of tuberculosis in the United Kingdom: code of practice 1994 // Thorax, 1994, v.49, p.1193-1200
100. Kaufmann S.H. How can immunology contribute to the control of tuberculosis? // Nature Rev. Immunol., 2001, N1, p.2030
101. Kaufmann S.H. Protection against tuberculosis: cytokines, T cells, and macrophages // Ann. Rheum. Dis., 2002, v.61, Suppl 2, p.54-58
102. Keane J., Balcewicz-Sablinska M.K., Remold H.G. et al. Infection by Mycobacterium tuberculosis promotes human alveolar macrophage apoptosis // Infect. Immun., 1997, v. 65, p.298
103. Kim S.J., Bai G.H., Hong Y.P. Drug-resistant tuberculosis in Korea, 1994 // Int. J. Tuberc. Lung Dis., 1997, v.1, p.302-308
104. Kochi A., Vareldzis B., Styblo K. Multidrug-resistant tuberculosis and its control // Res. Microbiol., 1993, v.144, p.104-110
105. Kwon H.H., Tomioka H., Saito H. Distribution and characterization of beta-lactamases of mycobacteria and related organisms // Tuber. Lung Dis., 1995, v.76, p.141-148
106. Labana S., Pandey R., Sharma S., Khuller G.K. Chemotherapeutic activity against murine tuberculosis of once weekly administered drugs (isoniazid and rifampicin) encapsulated in liposomes // Int. J. Antimicrob Agents, 2002, v.20, N4, p.301-304
107. Lande R., Giacomini E., Grassi T. et al. IFN-alphabeta Released by Mycobacterium tuberculosis-Infected Human Dendritic Cells Induces the Expression of CXCL10: Selective Recruitment of NK and Activated T Cells // J. Immunol., 2003, v.170, N3, p.1174-1182
108. Lee A.S., Lim I.H., Tang L.L. et al. Contribution of kasA analysis to detection of isoniazid-resistant Mycobacterium tuberculosis in Singapore // Antimicrob Agents Chemother, 1999, v.43, p.2087-2089
109. Lee R.E., Brennan P.J., Besra G.S. Mycobacterium tuberculosis cell envelope // Curr. Top. Microbiol. Immunol., 1996, v.215, p.1-27
110. Liemans J., Liemane V., Reiekstina V. From survellance to tuberculosis control in Latvia 1991-2001. 2nd Congress of International Union Against Tuberculosis and Lung Diseases, Europe Region, Bucharest 17-20 april, 2002 // Pneumologia, 2002, v.LI, N2, p.119
111. Lordi G.M., Reichman L.B. Treatment of tuberculosis // Am. Fam. Physician., 1991, v.44, p.219-224
112. Lounis N., Bentoucha A,. Truffot-Pernot C. et al. Effectiveness of once-weekly rifapentine and moxifloxacin regimens against Mycobacterium tuberculosis in mice // Antimicrob. Agents Chemother., 2001, v.45, N12, p.3482-3486
113. Macnab M.F., Bohmer P.D., Seager J.R. Evaluation of the 3-drug combination, Rifater, versus 4-drug therapy in the ambulatory treatment of tuberculosis in Cape Town // S. Afr. Med. J., 1994, v.84, N6, p.:325-328
114. Marttila H.J., Soini H., Eerola E., Vyshnevskaya E. et al. A Ser315Thr substitution in KatG is predominant in genetically heterogeneous multidrug-resistant Mycobacterium tuberculosis isolates originating from the St. Petersburg area in Russia // Antimicrob Agents Chemother., 1998, v.42, p.2443-2445
115. Masjedi M.R., Heidary A., Mohammadi F. et al. Chromosomal aberrations and micronuclei in lymphocytes of patients before and after exposure to anti-tuberculosis drugs // Mutagenesis, 2000, v.15, N6, p.489-494
116. Middlebrook G: Isoniazid resistance and catalase activity of tubercle bacilli // Am. Rev. Tuberc., 1954, v.69, p.471-472
117. Migliori G.B., Spanevello A., Ambrosetti M., Neri M. Surveillance of tuberculosis treatment prescription in Italy. The Varese TB Study Group // Monaldi Arch. Chest Dis., 1998, v.53, N1, p.:37-42
118. Mitchison D.A. The Garrod Lecture. Understanding the chemotherapy of tuberculosis: current problems // J. Antimicrob Chemother., 1992, v.29, p.477-493
119. Mitchison D.A. How drug resistance emerges as a result of poor compliance during short course chemotherapy for tuberculosis // Int. J. Tuberc. Lung Dis., 1998, v.2, No1, p.10-15
120. Mogues T., Goodrich M.E., Ryan L., LaCourse R., North R.J. The Relative Importance of T Cell Subsets in Immunity and Immunopathology of Airborne Mycobacterium tuberculosis Infection in Mice // Exp. Med., 2001, v.193, N3, p.271-280
121. Moore M., Onorato I. M., McCray E., Castro. K.G. Trends in drug-resistant tuberculosis in the United States, 19931996 // JAMA, 1997, v.278, p.833
122. Mor N., Esfandiari A. Synergistic activities of clarithromycin and pyrazinamide against Mycobacterium tuberculosis in human macrophages // Antimicrob Agents Chemother., 1997, v.41, N9, p.2035-2036
123. Neu H.C. The crisis in antibiotic resistance // Science, 1992, v.257. p.1064-1073
124. Nosocomial transmission of multidrug-resistant tuberculosis among HIV-infected persons-Florida and New York, 1988-1991 // MMWR Morb. Mortal Wkly. Rep., 1991, v.40, p.585-591
125. Ohno H., Koga H., Kohno S. et al. Relationship between rifampin MICs for and rpoB mutations of Mycobacterium tuberculosis strains isolated in Japan // Antimicrob Agents Chemother, 1996, v.40, p.1053-1056
126. Orme I..M., Collins F.M. Mouse model of tuberculosis / B.R. Bloom, ed. Tuberculosis: Pathogenesis, Protection, and Control, 1994, p. 113-134
127. Ormerod L.P. Tuberculosis screening and prevention in new immigrants 1983-88 // Respir. Med., 1990, v.84, p.269-271
128. Ormerod L.P. Rifampicin and isoniazid prophylactic chemotherapy for tuberculosis // Arch Dis Child., 1998, v.78, p.169-171
129. Ormerod L.P., Horsfield N. Frequency and type of reactions to anti-tuberculosis drugs: observations in routine treatment // Tubercle and Lung Disease, 1996, v.77. p.:37-42
130. Ortona L., Antinori A. Principles of therapy for tuberculosis // Rays, 1998, v.23, N1, p.181-192
131. Ouedraogo M., Ouedraogo S.M., Diagbouga S. et al. Simultaneous resistance to rifampicin and isoniazid in patients with pulmonary tuberculosis // Rev. Mal Respir., 2000, v.17, N2, p.477-480
132. Pablos-Mйndez A, Sterling T.R., Frieden T.R. The relationship between delayed or incomplete treatment and all-cause mortality in patients with tuberculosis // JAMA, 1996, v.276, p.1223-1228
133. Pablos-Mйndez A., Mario C., Raviglione M.D. et al. Global Surveillance for Antituberculosis-Drug Resistance, 19941997 // The New England J. of Medicine, 1998, v.338, N23, p.1641-1649
134. Paramasivan C.N., Herbert D., Prabhakar R. Bactericidal action of pulsed exposure to rifampicin, ethambutol, isoniazid & pyrazinamide on Mycobacterium tuberculosis in vitro // Indian J. Med. Res., 1993, v.97, p.145-150
135. Parsons L.M., Driscoll J.R., Taber H.W., Salfinger M. Drug resistance in tuberculosis // Infect. Dis. Clin. North Am. 1997, v.11, p.905-928
136. Piatek A.S., Telenti A., Murray M.R. et al. Genotypic analysis of Mycobacterium tuberculosis in two distinct populations using molecular beacons: Implications for rapid susceptibility testing // Antimicrob Agents Chemother, 2000, v.44, p.103-110
137. Priedulena I., Laserson K., Leimans J. et al. Risk factors for acquired multigrug resistant tuberculosis in Latvia 1999-2000. 2nd Congress of International Union Against Tuberculosis and Lung Diseases, Europe Region, Bucharest 17-20 april, 2002 // Pneumologia, 2002, v.LI, N2, p.119-120
138. Ramaswamy S., Musser J.M. Molecular genetic basis of antimicrobial agent resistance in Mycobacterium tuberculosis: 1998 update // Tuberc. Lung Dis., 1998, v.79, p.3-29
139. Raviglione M.C., Dye C., Schmidt S., Kochi A. Assessment of worldwide tuberculosis control // Lancet, 1997, v.350, p.624-629
140. Raynaud C., Laneelle M.A., Senaratne R.H. et al. Mechanisms of pyrazinamide resistance in mycobacteria: importance of lack of uptake in addition to lack of pyrazinamidase activity // Microbiology, 1999, v.145, p.1359-1367
141. ReiderH.L. Interventions for Tuberculosis Control and Elimination. Paris, 2002, p.158-159
142. Rhoades E.R., Orme I.M. Susceptibility of panel of virulent strains of Mycobacterium tuberculosis to reactive nitrogen intermediates // Infect. Immun., 1997, v.65, p.1189
143. Roach D.R., Briscoe H., Saunders B.et al. Secreted lymphotoxin - is essential for the control of an intracellular bacterial infection // J. Exp. Med., 2001, v.193, p.239246
144. Rouse D.A., DeVito J.A., Li Z. et al. Site-directed mutagenesis of the katG gene of Mycobacterium tuberculosis: effects on catalase-peroxidase activities and isoniazid resistance // Mol. Microbiol., 1996, v.22, p.583-592
145. Schaaf H.S., Seifart H.I., Parkin D.P. et al. The pharmacokinetics of isoniasid (INH) in children with tuberculosis // Intern. J. Tuberc. a Lung Dis., 2002, v.6, No10, Suppl 1, p.71
146. Schleicher G.K., Feldman C., Vermaak Y., Verschoor J.A. Prevalence of anti-mycolic acid antibodies in patients with pulmonary tuberculosis co-infected with HIV // Clin. Chem. Lab. Med., 2002, v.40, N9, p.882-887
147. Schluger N.W., Perez D., Liu Y.M. Reconstitution of immune responses to tuberculosis in patients with HIV infection who receive antiretroviral therapy // Chest, 2002, v.122, N2, p.597-602
148. Scorpio A., Zhang Y. Mutations in pncA, a gene encoding pyrazinamidase/nicotinamidase, cause resistance to the anti-tuberculous drug pyrazinamide in tubercle bacillus // Nature Med., 1996, v.2, p.662-667
149. Scott H.M., Flynn J.L. Mycobacterium tuberculosis in chemokine receptor 2-deficient mice: influence of dose on disease progression // Infect. Immun., 2002, v.70, N11, p.5946-5954
150. Sherman D.R., Mdluli K., Hickey M.J. et al. Compensatory ahpC gene expression in isoniazid-resistant Mycobacterium tuberculosis // Science, 1996, v.272. p.1641-1643
151. Sirgel F.A., Donald P.R., Odhiambo J. et al. A multicentre study of the early bactericidal activity of anti-tuberculosis drugs // Antimicrob Chemother., 2000, v.45, N6, p.859-870
152. Sirgel F.A., Venter A., Mitchison D.A. Sources of variation in studies of the early bactericidal activity of antituberculosis drugs // Antimicrob. Chemother., 2001, v.47, N2, p.177-182
153.