ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЦЕРЕБРОЛИЗИНА И ПРОПЕСА ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ РАНЕВОМ ПРОЦЕССЕ (ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ) : ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧНА ЕФЕКТИВНІСТЬ ЦЕРЕБРОЛІЗИНУ ТА ПРОПЕСУ ПРИ ХРОНІЧНОМУ РАНОВОМУ ПРОЦЕСІ (експериментальне дослідження)

Краткое описание

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ УКРАИНЫ
ХАРЬКОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ

На правах рукописи

ХАЛИН Игорь Владимирович

УДК: 616-001.4-039.22-85.21]-092.9

ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЦЕРЕБРОЛИЗИНА И ПРОПЕСА ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ РАНЕВОМ ПРОЦЕССЕ (ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ)

14.03.05 Фармакология

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Научный руководитель:
Звягинцева Татьяна Владимировна
доктор медицинских наук, профессор

Харьков 2007

ПЕРЕЧЕНЬ УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

АОС антиоксидантная система
АК антиоксидантный коэффициент
АФК активные формы кислорода
ВКМ временный внеклеточный матрикс
Гр Грей
ДК диеновые конъюгаты
усл. ед. опт. пл. условная единица оптической плотности
Кат каталаза
МДА малоновый диальдегид
мккат/г белка микрокатал на 1 грамм белка
мккат/л микрокатал на 1 литр
мкмоль/г белка микромоль на 1 грамм белка
мкмоль/л микромоль на 1 литр
МЦР микроциркуляторное русло
пг/мл пикограмм на 1 мл
ПОЛ перекисное окисление липидов
ПП препарат «Пропес»
ПЦ препарат «Церебролизин»
ПЯЛ - полиморфно-ядерные лейкоциты
ТБК-АП тиобарбитуровой кислоты активные продукты
СОД супероксиддисмутаза
IFN-интерферон
IL интерлейкин
MMP матричные металлопротеиназы
PDGF тромбоцитарный фактора роста
TGF трансформирующий фактор роста
TNF фактор некроза опухолей
VEGF сосудистый эндотелиальный фактор роста

СОДЕРЖАНИЕ

Стр.
ПЕРЕЧЕНЬ УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ...2.
ВВЕДЕНИЕ4
ГЛАВА 1. ФАРМАКОТЕРАПИЯ ДЛИТЕЛЬНО НЕЗАЖИВАЮЩИХ
РАН (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)..11
1.1 Современные представления о механизмах раневого процесса.11
1.2 Особенности заживления хронических ран.26
1.3 Основные принципы фармакотерапии длительно незаживающих ран....36
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ...44
ГЛАВА 3. ОЦЕНКА ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКОЙ ЭФФЕКТИВ-
НОСТИ ЦЕРЕБРОЛИЗИНА И ПРОПЕСА ПРИ
ХРОНИЧЕСКОМ РАНЕВОМ ПРОЦЕССЕ В
ЭКСПЕРИМЕНТЕ .................................................53
3.1 Динамика местных проявлений заживления и общих реакций организма под влиянием церебролизина и пропеса..........53
3.2 Влияние церебролизина и пропеса на состояние процессов ПОЛ в раневом очаге и периферической крови ...58
3.3 Влияние церебролизина и пропеса на состояние АОС в раневом очаге и периферической крови.....68
3.4 Влияние церебролизина и пропеса на содержание цитокинов в очаге и периферической крови.82
3.5 Морфологические изменения в раневом очаге при применении церебролизина и пропеса91
АНАЛИЗ И ОБОБЩЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ117
ВЫВОДЫ.130
СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ133

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы.
Актуальность проблемы эффективного лечения хронических ран обусловлена постоянным ростом количества больных с сосудистой патологией (атеросклероз, венозый стаз, васкулиты), сахарным диабетом, травмами (ожоги, обморожение, радиационное воздействие), онкологических больных [1, 2, 3]. Кроме того, длительно незаживающие раневые процессы на фоне основного заболевания вызывают у больных хронический эмоциональный стресс, что является серьезной проблемой как для пациента, так и для системы здравоохранения [4].
Принято считать, что вялотекущая, или длительно незаживающая рана это рана (язва), которая не заживает в течение двух месяцев [5]. Такие раны, в отличие от острых, не протекают через нормальные фазы заживления и находятся в состоянии персистирующего воспаления. Вследствие этого процесс заживления отсрочен, неполон, не скоординирован и заканчивается впоследствии слабым анатомическим и функциональным результатом [6, 7].
В регуляции процессов заживления главную роль отводят межклеточным взаимодействиям. Исследования ученых и клиницистов прошлых лет [8-11] сосредоточены, в основном, на изучении индивидуальных цитокинов и факторов роста, а также на воздействии последних на определенные клетки, кроме того, множество исследований проведены in vitro, вне раны и организма. Отношения между различными типами клеток, их влияние на динамику процесса заживления раны изучены недостаточно. В результате методы терапии, направленные на улучшение заживления раны, оказываются неэффективными или показывают минимальные результаты выздоровления [12, 13].
Существующие консервативные методы лечения не решают проблему заживления хронических ран. Основная масса традиционных лекарственных средств, применяемыех при лечении длительно незаживающих ран, мазевые препараты. Их недостатки обусловлены кратковременностью действия (ируксол), монотропностью (солкосерил, метрогил), слабым высвобождением действующего вещества (левомеколь), аллергическими реакциями в виде дерматита, раздражения ткани, зуда (левосин, мефенат). Кроме того, мазевые лекарственные формы не обеспечивают достаточно глубокое проникновение действующего вещества [1, 3].
В последнее время появились единичные исследования о первостепенной роли микросреды в заживлении хронических ран. Микросреда приостанавливает альтеративный компонент хронического воспаления, происходит переключение на пролиферативные явления с последующим ремоделированием и образованием рубца [14].
В настоящее время всесторонне изучаются биологически активные стимуляторы, фетопрепараты, содержащие различные природные биологически активные вещества (органические кислоты, аминокислоты, витамины, гормоны, медиаторы, микроэлементы и другие соединения), которые могут стать эффективными средствами при лечении длительно незаживающих ран [15]. Их действие не направлено на какой-то определенный медиатор или какую-то отдельную клетку, они обладают неспецифическим действием на организм человека. Кроме того, вещества, входящие в состав этих препаратов, обладают одновременно и пластическими, и регуляторными свойствами [16, 17]. Наше внимание привлекли два метаболических препарата природного происхождения. Первый нейрометаболический препарат «Церебролизин», который содержит комплекс аминокислот и пептидов, полученных из головного мозга свиньи, собственную супероксиддисмутазу, имеет богатый микроэлементный состав [18]. Имеются данные о его применении в качестве компонента комбинированной терапии больных с особо тяжелыми формами местных лучевых повреждений [19]. Второй иммуномодулятор «Пропес», имеющий схожий состав: комплекс аминокислот и низкомолеулярных пептидов, полученных из эмбрионов крупного рогатого скота [20]. Однако возможность их применения при длительно незаживающих ранах не изучалась, что обусловило выбор предмета нашего исследования.
Связь работы с научными программами, планами, темами. Диссертация выполнена согласно с планами научно-исследовательских работ Харьковского государственного медицинского университета МЗ Украины «Исследование путей фармакологической коррекции неблагоприятных последствий стресса» (№ государственной регистрации 0103U004548).
Цель исследования.
На основании экспериментальных исследований установить целесообразность использования церебролизина и пропеса при хроническом раневом процессе.
Задачи исследования:
1. Охарактеризовать местные проявления, состояние процессов перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы, уровень интерлейкинов IL-1β, TNF-a и IL-8, морфологические, морфометрические и иммуноморфологические особенности хронического раневого процесса, вызванного местным радиационным повреждением кожи у морских свинок.
2. Определить лечебный эффект мази «Метилурациловая» при хроническом раневом процессе по местным проявлениям, состоянию процессов перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы, уровню интерлейкинов IL-1β, TNF-a и IL-8, морфологическим, морфометрическим и иммуноморфологическим особенностям.
3. Установить лечебную эффективность пропеса в условиях внутримышечного и паравульнарного введения при хроническом раневом процессе по показателям местных проявлений, состояния процессов перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы, уровня интерлейкинов IL-1β, TNF-a и IL-8, морфологических, морфометрических и иммуноморфологических особенностей.
4. Установить лечебную эффективность церебролизина в условиях внутримышечного и паравульнарного введения при хроническом раневом процессе по показателям местных проявлений, состояния процессов перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы, уровня интерлейкинов IL-1β, TNF-a и IL-8, морфологических, морфометрических и иммуноморфологических особенностей.
5. Выяснить некоторые механизмы действия пропеса и церебролизина при лечении хронического раневого процесса.
Объект исследования хронический раневой процесс.
Предмет исследования эффективность церебролизина при лечении хронической раны.
Методы исследования.
Использовались фотометрические методы определения диеновых конъюгатов, тиобарбитуровой кислоты активных продуктов, активности каталазы, супероксиддисмутазы; иммуноферментные методы определения цитокинов IL-1β, TNF-a и IL-8; морфологические методы; морфометрические методы определения оптической плотности коллагена; иммуноморфологические методы определения CD34; статистические методы.
Работа с лабораторными животными проводилась согласно положениям „Европейской конвенции защиты позвоночных животных, которые используются с экспериментальными и другими целями” (Страсбург, 18.03.86), Указом Минздрава УССР №32 от 22 февраля 1988г.
Научная новизна полученных результатов.
Впервые изучено влияние церебролизина и пропеса на течение хронического раневого процесса. В условиях эксперимента установлено, что препараты обладают выраженными противовоспалительными и репаративными свойствами, которые проявлялись в нормализации окислительно-восстановительных процессов, уменьшении экспрессии провоспалительных цитокинов, усилении эпителизации, утилизации некротизированного и синтезе нового коллагена, повышении ангиогенеза. При сравнении эффективности исследуемых препаратов с мазью «Метилурациловая» на основании местных проявлений, биохимических и морфологических данных выявлено, что «Церебролизин» и «Пропес» значительно превосходят действие мази. Сравнение церебролизина и пропеса показало однонаправленность действия двух препаратов. Доказано, что паравульнарное введение как церебролизина, так и пропеса, значительно эффективнее внутримышечного. В то же время внутримышечное введение препаратов «Церебролизин» или «Пропес» оказалось более эффективным, чем применение мази «Метилурациловая».
Практическое значение полученных результатов.
Внедрение в клиническую практику результатов проведенных исследований будет способствовать повышению эффективности фармакотерапии длительно незаживающих ран. Способность церебролизина и пропеса восстанавливать физиологические параметры гомеостаза, повышать компенсаторно-восстановительные процессы, общую резистентность и иммунологическую реактивность, создавать микросреду в ране, обеспечивающую переход хронического воспаления в физиологическое русло с дальнейшей репарацией, оказывает положительное влияние на длительно незаживающий раневой процесс. По результатам исследования получено два патента Украины на изобретения: (Пат. 23220) ”Застосування церебролізину як препарату з ранозагоювальною дією”; (Пат. 23221) ”Застосування пропесу як препарату з ранозагоювальною дією”.
Результаты диссертации внедрены в учебный процесс кафедры фармакологии с курсом клинической фармакологии Национального медицинского университета им. О.О. Богомольца (г. Киев), кафедры фармакологии Национального фармацевтического университета (г. Харьков), и кафедры фармакологии Винницкого национального медицинского университета (г. Винница), кафедры фармакологии Сумского государственного медицинского университета (г Сумы), кафедры патофизиологии Харьковского государственного медицинского университета (г. Харьков).
Личный вклад соискателя.
Автором самостоятельно проведен патентно-информационный поиск, проанализирована научная литература по теме диссертации, определены цель и задачи исследования, воспроизведены модели, в соответствии с которыми выполнены эксперименты, обработаны полученные результаты, проведен их анализ и обобщение, сформулированы выводы, написаны и оформлены все разделы диссертации. Морфологические, морфометрические и иммуно-морфологические исследования проводились на базе кафедры патологической анатомии ХГМУ (зав. каф., докт. мед. наук, проф., засл. деятель науки и техники Украины А.Ф. Яковцова)*, моделирование длительно незаживающих ран на базе Харьковского научно-исследовательского института медицинской радиологии им. С.П. Григорьева (директор засл. деят. науки и техн. Украины, член-корр. АМН Украины, докт. мед. наук, проф. Н.И. Пилипенко).
Апробация результатов диссертации.
Результаты исследований, изложенные в диссертационной работе, докладывались и обсуждались на XIII Международной конференции «Новые информационные технологии в медицине, биологии, фармакологии и экологии» (Ялта-Гурзуф, 2005г.); межвузовской конференции молодых ученых «Медицина третьего тысячелетия» (Харьков, 2006, 2008); Всеукраинской хирургической научно-практической и учебно-методической конференции «Вторые Склифософские чтения» (Полтава, 2006); VII Всемирном конгрессе патофизиологов (Пекин, 2006); ІІІ Национальном съезде фармакологов „Фармакологія крок у майбутнє” (Одесса, 2006); Международной научно-практической конференции студентов, молодых ученых, врачей и преподавателей «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической медицины», посвященной дню науки (Сумы, 2007), III съезд фармакологов России «Фармакология практическому здравоохранению», (Санкт-Петербург, Россия, 2007), Науково-практичній конференції „Актуальні питання фармакології”, присвяченої 70-річчю кафедри фармакології з курсом клінічної фармакології (Вінниця, 2007).
Публикации.
По материалам диссертации опубликовано 16 научных работ, из них 3 статьи в научных специализированных изданиях, рекомендованных ВАК Украины, 11 тезисов в материалах конгрессов, съездов, конференций, получено 2 патента Украины на изобретения.

* Автор искренне благодарен профессору кафедры патологической анатомии ХГМУ, д.мед.н. Г.И. Губиной-Вакулик за помощь в проведении морфологических исследований

Список литературы

ВЫВОДЫ

В диссертационной работе теоретически обоснована и экспериментально доказана целесообразность лечебного применения церебролизина и пропеса при хроническом раневом процессе.
1. Хронический раневой процесс, вызванный у морских свинок местным радиационным повреждением кожи, сопровождается активацией процессов ПОЛ относительно интактных животных: увеличение уровня ДК в очаге и крови в 2,1-3,1 раза (р<0,05), ТБК-АП в 4,6-8,8 раза (р<0,05), снижение активности СОД в очаге и крови на 11-14 % (р<0,05), Кат на 43-80 % (р<0,05); повышением уровня цитокинов (IL-1β, TNF-a и IL-8) в очаге и крови. В очаге клеточные элементы отсутствуют, микрососуды обнаруживаются в незначительном количестве, коллаген некротизирован. До конца эксперимента ни в одном случае заживление раны не происходит.
2. Применение мази «Метилурациловая» (ежедневно в течение 20 суток) при хроническом раневом процессе на 21-е сутки приводит к снижению относительно контроля показателей ПОЛ: ДК в крови на 33 % (р<0,05), ТБК-АП в очаге и в крови на 27-60 % (р<0,05). При этом повышается активность Кат в очаге в 3,1 раза (р<0,05), снижаются уровни IL-1β и TNF-a в очаге на 35-42 % (р<0,05) и в крови IL-1β и IL-8 на 42-43 % (р<0,05), увеличивается уровень IL-8 в очаге на 43 % (р<0,05). Морфологически определяется умеренная стимуляция пролиферации эпителия, однако коллаген не возобновляется. Заживление раны отмечается у 43 % животных, повторные появления язв у 39 %.
3. Внутримышечное введение как пропеса, так и церебролизина (1 мл/кг через день в течение 20 суток) уменьшает относительно контроля содержание ПОЛ: в очаге ДК на 29-55 % (р<0,05), ТБК-АП на 35-51 % (р<0,05); увеличивает активность Кат в 2,3-2,7 раза (р<0,05); повышает экспрессию CD34; гистологически регистрируется пролиферация эпителия, однако базальная мембрана не обнаруживается, синтез нового коллагена и активация ангиогенеза выражены умеренно. Заживление раны отмечается у 83 % животных, повторные появления язв у 50 %.
4. Применение церебролизина паравульнарно (1 мл/кг через день в течение 20 суток) при хроническом раневом процессе приводит к снижению относительно контроля уровня ДК в очаге и крови на 25-27 % (р<0,05), ТБК-АП в очаге и крови на 45-53% (р<0,05), повышению активности СОД в очаге на 80 %, в крови на 10 % (р<0,05), Кат в очаге на 330 %, в крови на 179 % (р<0,05); снижению уровней провоспалительных цитокинов: IL-1β и TNF-a в очаге на 30-34 % (р<0,05), в крови на 49-79 % (р<0,05). При этом регистрируется позитивная морфологическая динамика образование толстого слоя эпителия со сформированной базальной мембраной, возобновление нормальной структуры коллагена в поверхностных и глубоких слоях дермы, активный ангиогенез (высокая экспрессия CD34), нормализация клеточного состава дермы. Заживление раны на 35-е сутки отмечается у 92 % животных без случаев повторного появления язвы, что свидетельствует о более высоком ранозаживляющем эффекте, чем при применении мази «Метилурациловая» и при внутримышечном введении церебролизина и пропеса.
5. При введении пропеса паравульнарно (1 мл/кг через день в течение 20 суток) отмечаются те же изменения, что и при введении церебролизина, но при этом антиоксидантные ферменты менее активны: СОД в очаге на 53 % (р<0,05 относительно церебролизина), в крови на 30 % (р<0,05) и Кат в очаге на 62 % (р<0,05), в крови на 200 % (р<0,05).
6. По эффективности фармакотерапии хронической раны исследуемые препараты распределяются следующим образом: мазь «Метилурациловая» < внутримышечное введение препаратов «Пропес» или «Церебролизин» < паравульнарное введение препаратов «Пропес» или «Церебролизин».
7. Механизм лечебного действия церебролизина и пропеса при хроническом раневом процессе обусловлен нормализацией прооксидантно-антиоксидантних процессов, снижением уровня провоспалительных цитокинов, стимуляцией эпителизации, утилизацией старого и синтезом нового коллагена, повышением ангиогенеза благодаря созданию микросреды, богатой аминокислотами и другими пластическими веществами.

Список использованных источников

1. Раны и раневая инфекция. Руководство для врачей. / Под ред. М.И. Кузина, Б.М. Костючонок. М.: Медицина, 1990. 592 с.
2. Menke N.B., Ward K.R., Witten T.M., Bonchev D.G. et al. Impaired wound healing // Clinics in Dermatology. 2007. V.25. P.1925.
3. Harding K.G., Morris H.L., Patel G.K. Science, medicine and the future: healing chronic wounds // BMJ. 2002. V. 324. P.160-163.
4. Augustin M. Maier K. Psychosomatic aspects of chronic wounds. Dermatology and Psychosomatics. 2003. V.4. P.5-13.
5. Шапринський В.О. та ін. Патофізіологічне обгрунтування термінології ран и ранового процесу//Актуальні проблеми сучасної медицини. 2006. т.6, вип.1-2, С.212-214.
6. Lazarus G.S., Cooper D.M., Knighton D.R., et al. Definitions and guidelines for assessment of wounds and evaluation of healing // Arch. Dermatol. 1994. V.130. P.489-493.
7. Robson M.C., Hill D.P., Woodske M.E., et al. Wound healing trajectories as predictors of effectiveness of therapeutic agents // Arch. Surg. 2000. V.135. P.773-777.
8. Будагов Р.С., Ульянова Л.П. Участие интерлейкина -6 в патогенезе комбинированных радиационно-термических поражений // Медицинская иммунология. 2002. Т.4., №2. С.117.
9. Mimura Y., Ihn H., Jinnin M., Asano Y. et al. Epidermal growth factor induces fibronectin expression in human dermal fibroblasts via protein kinase C delta signaling pathway // J. Invest. Dermatol. 2004. V.122(6). P.1390-1398.
10. Nawshad A., LaGamba D., Hay E.D. Transforming growth factor beta (TGFbeta) signalling in palatal growth, apoptosis and epithelial mesenchymal transformation (EMT) // Arch. Oral. Biol. 2004. V.49(9). P.675-89.
11. Cromack D.T., Porras-Reyes B., Mustoe T.A. Current concepts in wound healing: growth factor and macrophage interaction // J. Trauma. 1990. V.30. P.129-133.
12. Maintzer M. Thinking in complexity: the complex dynamics of matter mind and mankind. Berlin: Springer-Verlag Berlin, 1996. 145p.
13. Bar-Yam Ye. Unifying themes in complex systems. Cambridge (MA): Perseus Books, 2000. 256p.
14. Nathan B.M., Kevin R.W., Tarynn M.W., Danail G.B. et al. Impaired wound healing // Clinics in Dermatology. 2007. V.25. P.19-25.
15. Е.П. Сотникова Перспективы разработки и применения тканевых препаратов / ІІІ Национальный съезд фармакологов Украины „Фармакология 2006 шаг в будущее”, 17-20 октября. Тезисы докладов. Одесса, 2006. С.93.
16. Короленко Т.А. Катаболизм белка в лизосомах. Новосибирск: Наука. Сиб. отд-ние, 1990. 189с.
17. Георгієвський В.П., Чайка Л.О., Шеїн А.Т., Лібіна В.В. та ін. Амінокислоти фармакологічні та біофармацевтичні аспекти застосування // Тези Міжнародного медико-фармацевтичного конгресу „Ліки та життя”, 15-18 лютого. Київ (Україна). 2005. с.
18. Громова О.А., Панасенко О.М., Скальный А.В. Элементный анализ и ферменетативная антиокислительная активность нейрометаболических препаратов природного происхождения // Фармация. 2001. №1, С.21-23.
19. Звягинцева М.В., Звягинцева Т.В. Способ лечения лучевых повреждений, преимущественно лучевых фиброзов. Бюлл. изобретений. 1992. №4.
20. Сивкович С.А. Использование отечественного препарата «Пропес»® в лечении больных злокачественными лимфомами // Провизор. 2004. - №19. С.45-48.
21. Howes E., Sooy J., Harvey S. The healing of wound as determined by their tensile strength // J. M. A. A. 1929. Vol.92 P. 42-45.
22. Фенчин К.М. Заживление ран К.: Здоров’я, 1979. 166 с.
23. Общая хирургия: учебник. / Я.В. Волколаков. 1-е изд. Рига: Звайгзне, 1989. 617с.
24. Stadelmann W.K., Digenis A.G. and Tobin G.R. Physiology and healing dynamics of chronic cutaneous wounds. The American Journal of Surgery. 1998. V.176(2). P. 26S-38S.
25. Martin P. Wound healing aiming for perfect skin regeneration // Science. 1997. V.276. P.7581.
26. Garcia Y., Wilkins B., Collighan R.J., Griffin M., Pandit A. Cutaneous Towards development of a dermal rudiment for enhanced wound healing response // Biomaterials. 2008. V. 29(7). P. 857868.
27. Werner S., Grose R. Regulation of wound healing by growth factors and cytokines // Physiol. Rev. 2003. V.83. P.835870.
28. Шехтер А.Б., Серов В.В. Воспаление и регенерация // Воспаление. Руководство для врачей / Под ред. В.В. Серова, В.С. Паукова. М.: Медицина, 1995. 640 с.
29. Клименко Н.А. О единстве повреждения и защиты в воспалении // Врач. практика. 1998. - №6. С.4-8.
30. Simpson D.M., Ross R. The neutrophilic leukocyte in wound repair. A study with antineutrophil serum // J. Clin. Invest. 1972. V.51. P.20092023.
31. Leibovich S.J., Ross R. The role of the macrophage in wound repair // Am. J. Pathol. 1975. V.78. P.71100.
32. Theoret C.L. Update on wound repair // Clinical Techniques in Equine Practice. 2004. V.3(2). P.110-122.
33. Martin P., Leibovich S.J. Inflammatory cells during wound repair: the good, the bad and the ugly // Trends in Cell Biology. 2005. V.15(11). P.599-607.
34. Szpaderska A., Egozi E.I., Gamelli R.L., DiPietro L.A. The effect of thrombocytopenia on dermal wound healing // J. Invest. Dermatol. 2003. V.120. P.11301137.
35. Kulidjian A.A., Inman R., Issekutz T.B. Rodent models of lymphocyte migration // Semin. Immunol. 1999. V.11. P.8593.
36. Gillitzer R., Goebeler M. Chemokines in cutaneous wound healing // J. Leukoc. Biol. 2001. V.69. P.513521.
37. Esche C., Stellato C., Beck L.A. Chemokines: key players in innate and adaptive immunity // J. Invest. Dermatol. 2005. V.125. P.615628.
38. Engelhardt E., Toksoy A., Goebeler M., Debus S. et al. Chemokines IL-8, GROa, MCP-1, IP-10, and Mig are sequentially and differentially expressed during phase-specific infiltration of leukocyte subsets in human wound healing // Am. J. Pathol. 1998. V.153. P.18491860.
39. Weiss S.J. Tissue destruction by neutrophils // N. Engl. J. Med. 1989. V.320. P.365376.
40. Muller M.J., Hollyoak M.A., Moaveni Z., La T. et al. Retardation of wound healing by silver sulfadiazine is reversed by Aloe vera and nystatin // Burns. 2003. V.29(8). P.834-836.
41. Theilgaard-Monch K., Knudsen S., Follin P., Borregaard N. The transcriptional activation оf program of human neutrophils in skin lesions supports their important role in wound healing // J. Immunol. 2004. V.172. P.76847693.
42. Dovi J.V., He K., DiPIetro L.A. Accelerated wound closure in neutrophil-depleted mice // J. Leukoc. Biol. 2003. V.73. P.448455.
43. Santoro M.M. and Gaudino G. Cellular and molecular facets of keratinocyte reepithelization during wound healing // Experimental Cell Research. 2005. V.304(1). P.274-286.
44. Midwood K.S., Williams L.V., and Schwarzbauer J.E. Tissue repair and the dynamics of the extracellular matrix // The International Journal of Biochemistry & Cell Biology. 2004. V.36(6). P.1031-1037.
45. Issekutz A.C., Chuluyan H.E., Lopes N. CD11/CD18-independent transendothelial migration of human polymorphonuclear leukocytes and monocytes: involvement of distinct and unique mechanisms. J. Leukoc. Biol. 1995. V.57. P.553561.
46. Cotran R.S., Mayadas-Norton T. Endothelial adhesion molecules in health and disease // Pathol. Biol. 1998. V.46. P.164170.
47. DiPietro L.A., Burdick M., Low Q., Kunkel S.L. et al. MIP-1a as critical macrophage chemoattractant in murine wound repair // J. Clin. Invest. 1998. V.101. P.16931698.
48. Frank S., Kampfer H., Wetzler C., Stallmeyer B., Pfeilschifter J. Large induction of the chemotactic cytokine RANTES during cutaneous wound repair: a regulatory role for nitric oxide in keratinocyte-derived RANTES expression // Biochem. J. 2000. V.1. P.265273.
49. Wetzler C., Kampfer H., Stallmeyer B., Pfeilschifter J. et al. Large and sustained induction of chemokines during impaired wound healing in the genetically diabetic mouse: prolonged persistence of neutrophils and macrophages during the late phase of repair // J. Invest. Dermatol. 2000. V.115. P.245253.
50. Gordon S. Alternative activation of macrophages // Nature. 2003. V.3. P.2335.
51. Pinhal-Enfield G., Ramanathan M., Hasko G., Vogel S. et al. An angiogenid switch in macrophages involving synergy between TLR 2, 4, 7, and 9 and adenosine A2A receptors // Am. J. Pathol. 2003. V.163. P.711721.
52. Ramanathan M., Giladi A., Leibovich S.J. Regulation of VEGF gene expression in murine macrophages by nitric oxide and hypoxia // Exp. Biol. Med. 2003. V.228. P.697705.
53. Karin M., Lawrence T., Nizet V. Innate immunity gone awry: linking microbial infections to chronic inflammation and cancer // Cell. 2006. V.124. P.823835.
54. DiPietro L.A., Polverini P.J. Role of the macrophage in the positive and negative regulation of wound neovascularisation // Am. J. Pathol. 1993. V.143. P.678684.
55. Fox A., Smythe J., Fisher N., Tyler M.P. et al. Mobilization of endothelial progenitor cells into the circulation in burned patients // Br. J. Surg. 2008. V. 95(2). P. 244251
56. Mori R., Kondo T., Ohshima T., Ishida Y. et al. Accelerated wound healing in TNF receptor p55-deficient mice with reduced leukocyte infiltration // FASEB J. 2002. V.16. P.963974.
57. Nagaoka T., Kaburagi Y., Hamaguchi Y., Hasegawa M. et al. Delayed wound healing in the absence of intercellular adhesion molecule-1 or L-selectin expression // Am. J. Pathol. 2000. V.157. P.237247.
58. Sandeman S.R., Allen M.C., Liu C., Faragher R.G.A et al. Human keratocyte migration into collagen gels declines with in vitro ageing // Mechanisms of Ageing and Development 2000. V.119(3). P.149-157.
59. Stashak T.S., Farstvedt E., Othic A. Update on wound dressings: Indications and best use // Clinical Techniques in Equine Practice. 2004. V.3(2). P.148-163.
60. Bartkova J., Gron B., Dabelsteen E., Bartek J. Cell-cycle regulatory proteins in human wound healing // Archives of Oral Biology. 2003. V.48(2). P.125-132.
61. Trautmann A., Toksoy A., Engelhardt E., Brocker E.B. et al Mast cell involvement in normal human skin wound healing: expression of MCP-1 is correlated with recruitment of mast cells which synthesize IL-4 in vivo // J. Pathol. 2000. V.190. P.100106.
62. Звягинцева Т.В. Тучные клетки и их роль в формировании радиоиндуцированных повреждений кожи // Экспериментальная и клиническая медицина. 1999. № 2. С.173-176.
63. Mori R., Shaw T.J., Martin P. et al. Molecular mechanisms linking wound inflammation and fibrosis: knockdown of osteopontin leads to rapid repair and reduced scarring // J. Exp. Med.. 2008. V.205(1). P. 43-51.
64. Sato Y., Ohshima T., Kondo T. Regulatory role of endogenous IL-10 in cutaneous inflammatory response of murine wound healing // Biochem. Biophys. Res. Comm. 1999. V.265. P.194199.
65. Wang Z., Gao Z., Shi Y., Sun Y. et al. Inhibition of Smad3 expression decreases collagen synthesis in keloid disease fibroblasts // J. Plast. Reconstr. Aesthet. Surg. 2007. V. 60(11). P. 1193-1199.
66. Ashcroft G.S. Bidirectional regulation of macrophage function by TGF-b // Microbes and Infection. 1999. V.1. P.12751282.
67. Teder P., Vandivier R.W., Jiang D., Liang J. et al. Resolution of lung inflammation by CD44 // Science. 2002. V.296. P.155158.
68. Jiang D., Liang J., Fan J., Yu S. et al. Regulation of lunh injury and repair by Toll-like receptors and hyaluronan // Nat. Med. 2005. V.11. P.11731179.
69. Greenhalgh D.G. The role of apoptosis in wound healing // The International Journal of Biochemistry & Cell Biology. 1998. V.30(9). P.1019-1030.
70. McQuibban G.A., Gong J.H., Tam E.M., McCulloch C.A. Inflammation dampened by gelatinase A cleavage of monocyte chemoattractant protein- 3 // Science. 2000. V.289. P.12021206.
71. McQuibban G.A., Gong J.H., Wong J.P., Wallace J.L. Matrix metalloproteinase processing of monocyte chemoattractant proteins generates CC chemokine receptor antagonists with anti-inflammatory properties in vivo // Blood. 2002. V.100. P.11601167.
72. Braun S, Hanselmann C, Gassmann MG, Auf dem Keller U, Born-Berclaz C, Chan K et al. Nrf2 transcription factor, a novel target of keratinocyte growth factor action which regulates gene expression and inflammation in the healing skin wound // Mol. Cell Biol. 2002. V.22. P.54925505.
73. Ponec M., Haverkort M., Soei Y., Kempenaar J. Use of human keratinocyte and fibroblast cultures for toxicity studies of topically applied compounds // J. Pharm. Sci. 1990. Vol.79, N4. P.312-316.
74. Lansdown A.B.G., Sampson B., Rowe A. Experimental observations in the rat on the influence of cadmium on skin wound repair // International Journal of Experimental Pathology. 2001. V.82, №1. P.35-41.
75. Ochoa O., Torres F.M., Shireman P.K. Chemokines and diabetic wound healing // Vascular. 2007. V.15(6). P.350-355.
76. Амчиславский Е.И., Соколов Д.И., Старикова Э.А., Фрейдлин И.С. Цитокиновый контроль ангиогенеза // Медицинская иммунология. 2003. - №5. с. 493-506.
77. Ruszczak Z. Effect of collagen matrices on dermal wound healing // Advanced Drug Delivery Reviews. 2003. V.55, №12. P.1595-1601.
78. Sciavolino P.J., Vilek J. Regular article Regulation of metallothionein gene expression by TNF-α and IFN-γ in human fibroblasts // Cytokine. 1995. V. 7. I.3. P.242-250.
79. Шехтер А.Б. Репаративный рост и инволюция соединительной ткани как ауторегуляторный процесс // Соединительная ткань (функциональная морфология и общая патология). М.: Медицина, 1981. С.258-284.
80. Eichler M.J., Carlson M.A.. Modeling dermal granulation tissue with the linear fibroblast-populated collagen matrix: A comparison with the round matrix model // Journal of Dermatological Science. 2005. V.41(2). P.97-108.
81. Bayram Y., Deveci M., Imirzalioglu N., Soysal Y. et al.. The cell based dressing with living allogenic keratinocytes in the treatment of foot ulcers: a case study // British Journal of Plastic Surgery. 2005. V.58(7). P.988-996.
82. Witte M.B. Barbul A. Role of nitric oxide in wound repair // The American Journal of Surgery. 2002. V.183(4). P.406-412.
83. Deodhar A.K., Rana R.E. Surgical physiology of wound healing: a review // Journal of Postgraduate Medicine. 1997. V.43. P.52-56.
84. Bullard K.M., Longaker M.T., Lorenz H.P. Fetal wound healing // World. J. Surg. 2003. V.27. P.5461.
85. Reed M.J., Cooper L., Wood W., Stramer B. et al. Wound healing and inflammation: embryos reveal the way to perfect repair // Phil. Trans. R. Soc. Lond. 2004. V.359. P.777784.
86. Adolph V.R., DiSanto S.K., Bleacher J.C., Dillon P.W. et al. The potential role of the lymphocyte in fetal wound healing // J. Pediatr. Surg. 1993. V.28. P.13161320.
87. Dillon P.W., Keefer K., Blackburn J.H., Houghton P.E. The extracellular matrix of the fetal wound: hyaluronic acid controls lymphocyte adhesion // J. Surg. Res. 1994. V.57. P.170173.
88. Whitby D.J., Ferguson M.W. Immunohistochemical localization of growth factors in fetal wound healing // Dev. Biol. 1991. V.147. P.207215.
89. Ashcroft G.S., Mills S.J., Ashworth J.J. Ageing and wound healing // Biogerontology. 2002. V.3. P.337345.
90. Hubner G., Brauchle M., Smola H. et al. Differential regulation of pro-inflammatory cytokines during wound healing in normal and glucocorticoid-treated mice // Cytokine. 1996. V.8. P.548556.
91. Ishida Y., Kondo T., Kimura A., Matsushima K. et al. Absence of IL-1 receptor antagonist impaired wound healing along with aberrant NF-kappaB activation and a reciprocal suppression of TGF-beta signal pathway // J. Immunol. 2006. V.176. P.55985606.
92. Gallucci R.M., Someonova P.P., Matheson J.M., Kommineni C., Guriel J.L. et al. Impaired cutaneous wound healing in IL-6-deficient and immunosuppressed mice // FASEB J. 2000. V.14. P.25252531.
93. Iocono J.A., Colleran K.R., Remick D.G., Rillespie B.W. et al. Interleukin-8 levels and activity in delayed-healing human thermal wounds //. Wound Repair Regen. 2000. V.8. P.216225.
94. Rennekampff H.O., Hansbrough J.F., Kiessig V., Dore C. et al. Bioactive interleukin-8 is expressed in wounds and enhances wound healing // J. Surg. Res. 2000. V.93. P.4154.
95. Falanga V. The chronic wound: impaired healing and solutions in the context of wound bed preparation // Blood Cells, Molecules, and Diseases. 2004. V.32(1). P.88-94.
96. Mustoe T. Understanding chronic wounds: a unifying hypothesis on their pathogenesis and implications for therapy // The American Journal of Surgery. 2004. V.187. I.5, S. 1. P.S65-S70.
97. Supp D.M., Boyce S.T. Engineered skin substitutes: practices and potentials // Clinics in Dermatology. 2005. V.23. I.4. P.403-412.
98. Nwomeh B.C., Yager D.R., Cohen I.K. Physiology of the chronic wound // Clin. Plast. Surg. 1998. V.25. P.341-356.
99. Diegelmann R.F. Excessive neutrophils characterize chronic pressure ulcers // Wound Repair Regen. 2003. V.11. P.490-495.
100. Palolahti M., Lauharanta J., Stephens R.W. et al. Proteolytic activity in leg ulcer exudates // Exp. Dermatol. 1993. V.2. P.29-37.
101. Piaggesi A., Viacava P., Rizzo L., et al. Semiquantitative analysis of the histopathological features of the neuropathic foot ulcer: effects of pressure relief // Diabetes Care. 2003. V.26. P.3123-3128.
102. Lobmann R., Schultz G., Lehnert H. Proteases and the diabetic foot syndrome: mechanisms and therapeutic implications // Diabetes Care. 2005. V.28. P.461-471.
103. Page-McCaw A., Ewald A.J., Werb Z. Matrix metalloproteinases and the regulation of tissue remodelling // Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 2007. V. 8(3). P. 221-233.
104. Nwomeh B.C., Liang H.X., Diegelmann R.F. et al. Dynamics of the matrix metalloproteinases MMP-1 and MMP-8 in acute open human dermal wounds // Wound Repair Regen. 1998. V.6. P.127-134.
105. Wysocki A.B., Staiano-Coico L., Grinnell F. Wound fluid from chronic leg ulcers contains elevated levels of metalloproteinases MMP-2 and MMP-9 // J. Invest. Dermatol. 1993. V.101. P.64-68.
106. Yager D.R., Zhang L.Y., Liang H.X. et al. Wound fluids from human pressure ulcers contain elevated matrix metalloproteinase levels and activity compared to surgical wound fluids // J. Invest. Dermatol. 1996. V.107. P.743-748.
107. Lobmann R., Ambrosch A., Schultz G. et al. Expression of matrixmetalloproteinases and their inhibitors in the wounds of diabetic and non-diabetic patients // Diabetologia. 2002. V.45. P.1011-1016.
108. Mast B., Schultz G. Interactions of cytokines, growth factors, and proteases in acute and chronic wounds // Wound Repair Regen. 1996. V.4. P.420-441.
109. Cooper D.M., Yu E.Z., Hennessey P. et al. Determination of endogenous cytokines in chronic wounds // Ann. Surg. 1994. V.219. P.688-692.
110. Falanga V. Growth factors and chronic wounds: the need to understand the microenvironment // J. Dermatol. 1992. V.19. P.667-672.
111. Bennett N.T., Schultz G.S. Growth factors and wound healing: Part II. Role in normal and chronic wound healing // Am. J. Surg. 1993. V.166. P.74- 81.
112. Brem H., Stojadinovic O., Diegelmann R. et al. Molecular markers of surgical debridement in patients with chronic wounds indentify healing edges // J. Mol. Med. 2007. V.13(1-2). P.30-39.
113. Steed D.L. Wound-healing trajectories // Surg. Clin. North Am. 2003. V.83. P.547-555.
114. Loots M.A., Lamme E.N., Zeegelaar J., Mekkes J.R. Differences in cellular infiltrate and extracellular matrix of chronic diabetic and venous ulcers versus acute wounds // J. Invest. Deramtol. 1998. V.111. P.850857.
115. Eming S.A., Smola H., Krieg T. The treatment of chronic wounds: current concepts and future aspects // Cells Tissues Organ. 2002. V.172. P.105117.
116. Chavakis T., Hussain M., Kanse S.M., Peters G. et al. Staphyloccocus aureus extrcellular adherence protein serves as anti-inflammatory factor by inhibiting the recruitment of host leukocytes // Nat. Med. 2002. V.8. P.687693.
117. Athanasopoulos A., Economopoulou M., Orlova V., Song K. et al. The extracellular adherence protein (Eap) of Staphylococcus aureus inhibits wound healing by interfering with host defense and repair mechanisms //. Blood. 2006. V.107. P.27202727.
118. Palolathi M., Lauharanta J., Stephens R.W., Kuusela P. et al. Proteolytic activity in leg ulcer exudates // Exp. Dermatol. 1993. V.2. P.2937.
119. Harris I.R., Yee K.C., Walters C.E., Cunliffe W.J. et al. Cytokine and protease levels in healing and nonhealing chronic venous ulcers // Exp. Dermatol. 1995. V.4. P.342349.
120. Barrick B., Campbell E.J., Owen C.A. Leukocyte proteinases in wound healing: roles in physiologic and pathologic processes // Wound Rep. Reg. 1999. V.7. P.410422.
121. Grinnell F., Ho C., Wysocki A. Degradation of fibronectin and vitronectin in chronic wound fluid: analysis by cell blotting, immunoblotting and, cell adhesion assays // J. Invest. Dermatol. 1992. V.98. P.410.
122. Grinnell F., Zhu M. Fibronectin degradation in chronic wounds depends on the relative levels of elastase, a1—proteinase inhibitor, and a2-macroglobulin // J. Invest. Dermatol. 1996. V.106. P.335341.
123. Wlaschek M., Scharffetter-Kochanek K. Oxidative stress in chronic venous leg ulcers // Wound Rep. Reg. 2005. V.13. P.452461.
124. Lauer G., Sollberg S., Cole M., Flamme I., Mann K. et al. Expression and proteolysis of VEGF is increased in chronic wounds // J. Invest. Dermatol. 2000. V.115. P.1218.
125. Lauer G., Sollberg S., Cole M., Krieg T., Eming S.A. Generation of a novel proteolytic resistant VEGF165 variant by a site directed mutation at the plasmin sensitive cleavage site // FEBS Lett. 2002. V.531. P.309313.
126. Roth D., Piekarek M., Christ H., Paulsson M., Krieg T. et al. Plasmin modulates VEGF-A mediated angiogenesis during wound repair // Am. J. Pathol. 2006. V.168. P.670684.
127. Mendez M.V., Stanley A., Parker H.Y., Shon K. et al. Fibroblasts cultured from venous ulcers display cellular characteristics of senescence // J. Vasc. Surg. 1998. V.28. P.876883.
128. Wenk J., Foitzik A., Achterberg V., Sabiwalsky A., Dissemond J. et al. Selective pick-up of increased iron by deferoxamine-coupled cellulose abrogates the iron-derived induction of matrix-degrading MMP1 and lipid peroxidation in human dermal fibroblasts in vitro: a new dressing concept // J. Invest. Dermatol. 2001. V.116. P.833839.
129. James T.J., Hughes M.A., Cherry G.W., Taylor R.P. Evidence of oxidative stress in chronic venous ulcers // Wound Rep. Reg. 2003. V.11. P.172176.
130. Weiss S.J. Tissue destruction by neutrophils // N. Engl. J. Med. 1989. V.320. P.365376.
131. Lotze M.T., Zeh H.J., Rubartelli A., Sparvero L.J. et al. The grateful dead: damage-associated molecular pattern molecules and reduction/oxidation regulate immunity // Immunol. Rev. 2007. V. 220. P. 60-81.
132. Звягинцева Т.В. Перекисное окисление липидов и антиоксидантная активность в очаге кожной раны, вызванной радиационным и механическим воздействием // Експериментальна і клінічна медицина. 2000. №1. С.44-47.
133. Parihar A., Parihar M.S., Milner S., Bhat S. Oxidative stress and anti-oxidative mobilization in burn injury // Burns. 2008. V. 34(1). P. 6-17.
134. Portugal M., Barak V., Ginsburg I., Kohen R. Interplay among oxidants, antioxidants, and cytokines in skin disorders: present status and future considerations // Biomed. Pharmacother. 2007. V. 61(7). Р. 412-422.
135. Барабой В.А., Сутковой Д.А. Окислительно-антиоксидантный гомеостаз в норме и патологии. / Под ред. Ю.А. Зозули. К.: Чернобыль-интеринформ, 1997. 420 с.
136. Cohen G. Catalase, glutathione peroxidase, superoxide dismutase, and cytochrom P-450 // Enzymes in the nervous system. N.Y.; Oxford: Raven press, 1983. V.4. P.315-330.
137. Harlan I.M., Levine L.D., Calahan K.S., Schwartz B.R. Glutathion redux cycle protects cultured endothelial cells against lysis by extracellulary generated hydrogen peroxide // J. Clin. Invest. 1984. V.73. P.706-714.
138. Engelhardt E., Toksoy A., Goebeler M., Debus S. Chemokines IL-8, GROa, MCP-1, IP-10, and Mig are sequentially and differentially expressed during phase-specific infiltration of leukocyte subsets in human wound healing // Am. J. Pathol. 1998. V.153. P.18491860.
139. Jensen H.J. Self-organized criticality: emergent complex behavior in physical and biological systems / Cambridge, England: Cambridge University Press. 1998. 547p.
140. Witten T.M. A return to time, cells, systems and aging: III. Critical elements, hierarchies, and Gompertzian dynamics // Mech. Ageing Dev. 1985. V.32. P.141-177.
141. Holzknecht G.. Deutcger Röntgenkongress. Bericht über die 33. 1925. p.138-150.
142. Бардычев М.С., Цыб А.Ф. Местные лучевые поражения. М.: Медицина, 1985. 240С.
143. Freedman G., Cean C., Duron V., Tarnovskaya A. et al. Pathogenesis and treatment of pain in patients with chronic wounds // Surg. Technol. Int. 2003. V.11. P.168-179.
144. Lee K.F., Ennis W.J., Dunn G.P. Surgical palliative care of advanced wounds. // Am. J. Hosp. Palliat. Care. 2007. V.24(2). P.154-160.
145. Компендиум 2006 лекарственные препараты / Под ред. В.Н. Коваленко, А.П. Викторова. К.: МОРИОН, 2006. 1664с.
146. В.М. Ковальов, В.І. Чуєшов, О.А. Рубан, В.Д. Рибачук, Г.Ю. Чуєшова. Актуальність створення комбінованої мазі з гексаметилентетраміном для лікування інфекційних ускладнень вогнепальних опікових ран // Вісник фармації. 2002. №2. С.55-57.
147. В.П. Кривоногов, Г.А. Толстиков, И.Р. Ахунов и др. Кинетические закономерности окисления метилурацила в реакции Эльбса // Хим.-фармац.журн. 1997. - №12. С.36-39.
148. О.Г. Черкасова, Ю.Я. Харитонов, В.И. Николаев и др. Физико-химическое исследование магнитного наполнителя мазей на вазелино-ланолиновой основе с метилурацилом и диоксидином // Хим.-фармац. журн. 1992. - №5. С.12-15.
149. А.Ф. Исмагилова, А.Е. Белов, Ф.С. Зарудий и др. Влияние некоторых производных пиримидина на репаративную регенерацию кожи лабораторных животных при стрессе // Эксперим. и клин. фармакология. 2000. - №5. С.3-7.
150. Исмагилова А.Ф., Зарудий Ф.С., Лазарева Д.Н. Повышение эффективности антибиотикотерапии производными пиримидина при репаративной регенерации кожи у крыс // Антибиотики и химиотерапия. 1998. Т.43, №3. С.24-25.
151. В.В. Зобов, Л.А. Березинский, В.С. Резник, В.Д. Акамсин Биологическая активность фосфорилированных производных 6-метилурацила // Хим.-фарм. журн. 2002. Т.36, №22. С.21-22.
152. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Москва: ООО «Новая Волна», Издание 15-е. 2008, 1200 с.
153.