ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНЕ ДОСЛІДЖЕННЯ АКТОПРОТЕКТОРНОЇ АКТИВНОСТІ НОВИХ ПОХІДНИХ АДАМАНТАНУ

Краткое описание

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ
ВІННИЦЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ ім. М.І. ПИРОГОВА

На правах рукопису

ЛОНСЬКА ОЛЬГА ПЕТРІВНА

УДК: 615.015.001.5:615.03.004.58

ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНЕ ДОСЛІДЖЕННЯ АКТОПРОТЕКТОРНОЇ АКТИВНОСТІ НОВИХ ПОХІДНИХ АДАМАНТАНУ

14.03.05 фармакологія

Дисертація
на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук

Науковий керівник:
доктор медичних наук,
професор Степанюк Георгій Іванович

Вінниця - 2008

ЗМІСТ

Стор.

Список скорочень..

4

Вступ

5

Розділ 1. Фармакокорекція фізичної працездатності: історія розвитку, сучасні підходи та шляхи її оптимізації (огляд літератури)...

11

Розділ 2. Матеріали та методи дослідження..

41

Розділ 3. Фізико-хімічні властивості та гостра токсичність досліджуваних похідних адамантану...............

51

Розділ 4. Скринінг актопротекторної дії нових похідних адамантану......

64

Розділ 5. Характеристика фізичної витривалості та поведінкових реакцій щурів під дією досліджуваних похідних адамантану в ускладнених умовах...................................................................

72

5.1. Зміни фізичної витривалості при різних
температурних режимах..

73

5.1.1. Вплив похідних адамантану на фізичну витривалість
щурів в умовах гіпертермії............................................

73

5.1.2. Вплив похідних адамантану на фізичну витривалість щурів в умовах гіпотермії.....................................................

74

5.1.3. Вплив похідних адамантану на фізичну витривалість щурів в умовах нормотермії...............................................................

76

5.2. Зміни фізичної витривалості в умовах гіпоксії.......................

78

5.2.1. Вплив похідних адамантану на фізичну витривалість
щурів в умовах гострої гемічної гіпоксії................................

78

5.2.2. Вплив похідних адамантану на фізичну витривалість
щурів з модельованою ішемією мозку.....................................

80

5.3. Динаміка фізичної витривалості та поведінкових
реакцій тварин під дією адамантанів на тлі гіпокінезії............

84

5.3.1. Оцінка фізичної витривалості тварин за плавальним
тестом....................................................................................

85

5.3.2. Оцінка фізичної витривалості тварин за тестом бігу у
третбані..........................................................................................

88

5.3.3. Оцінка статичної витривалості тварин ..........................

90

5.3.4. Оцінка поведінкових реакцій тварин у
відкритому полі”.

93

Розділ 6. Характеристика фармакопрофілактичної ефективності адемолу (ЮК-1) в умовах ранньої гіпокінезії за змінами морфологічної картини внутрішніх органів тварин...........

102

Розділ 7. Вивчення механізмів актопротекторної дії досліджуваних похідних адамантану.................................................................................

130

7.1. Дослідження протигіпоксичних властивостей
похідних адамантану.......

130

7.1.1. Вплив похідних адамантану на біоелектричну
активність серця при гострій асфіксії у щурів..........................

131

7.1.2. Фармакопрофілактична ефективність похідних
адамантану на моделі гострого порушення
мозкового кровотоку..

133

7.2. Вплив адемолу на біоенергетичні процеси та прооксидантно-
антиоксидантний гомеостаз в організмі щурів при
фізичному навантаженні...............................................................

136

Аналіз та узагальнення результатів дослідження ...................

144

Висновки..

153

Список використаних джерел....

155

СПИСОК СКОРОЧЕНЬ

АМФ

- аденозинмонофосфорна кислота

АДФ

- аденозиндифосфорна кислота

АТФ

- аденозинтрифосфорна кислота

БЕАС

- біоелектрична активність серця

в/в

- внутрішньовенно

в/м

- внутрішньом’язево

в/о

- внутрішьоочеревинно

ВГ

- відновлений глутатіон

ГК

- гіпокінезія

ГПМК

гостре порушення мозкового кровотоку

ДНК

- дезоксирібонуклеїнова кислота

ЕД50

- середньоефективна доза

ЕЗ

- енергетичний заряд

ЕКГ

- електрокардіограма

ККД

- коефіцієнт корисної дії

КФ

- креатинфосфат

Л

- лактат

ЛД100

- доза, що викликає загибель 100% тварин, взятих в дослід

ЛД50

- середньо-смертельна доза

МДА

- малоновий диальдегід

МЦР

- мікроциркуляторне русло

П

- піруват

ПОЛ

- перекисне окислення ліпідів

п/ш

- підшкірно

РНК

- рибонуклеїнова кислота

СОД

- супероксиддисмутаза

УФ

- ультрафіолетовий

ЦНС

- центральна нервова система

ВСТУП

Актуальність проблеми. Актопротектори група лікарських препаратів, які запобігають розвитку втоми і покращують працездатність в звичайних та екстремальних умовах (гіпоксія, високі і низькі температури, гіподинамія тощо) [25, 220, 240, 241]. Арсенал сучасних актопротекторів на сьогоднішній день досить обмежений. В клінічній практиці з даної групи препаратів застосовується практично лише бемітил. Останній, маючи виражений стимулюючий вплив на фізичну працездатність за рахунок економізації енергетичних процесів за ускладнених умов, належить до засобів спортивної та космічної медицини. Він успішно застосовувався для захисту організму і підвищення працездатності в гірських і пустельних зонах Афганістану, в Антарктиді, під час ліквідації наслідків Чорнобильської аварії [25, 222].
Окрім актопротекторної дії бемітилу притаманні також протигіпоксичний ефект та спроможність покращувати пам’ять, антимутагенна, імуностимулююча і антиоксидантна активності, нейротрофічний ефект, здатність стабілізувати та прискорювати репаративні процеси, психотропна дія [25, 31, 99, 100, 126, 187, 195, 203, 220].
Нині бемітил використовується в якості протиастенічного і реабілітаційного засобу широкого спектру дії. Препарат значно зменшує астенічні розлади після черепно-мозкових травм, енцефалітів, менінгітів, інтоксикацій, а також при атеросклерозі судин головного мозку, неврастенії, різноманітних соматичних захворюваннях [25, 102, 195, 220]. Призначення бемітилу на фоні традиційної терапії прискорює репаративні процеси в печінці і, як наслідок, видужання хворих на вірусний гепатит А [151].
В якості імуностимулятора він показаний як профілактичний засіб пацієнтам зі зниженою резистентністю до гострих респіраторних вірусних інфекцій [202]. Бемітил проявляє позитивний ефект при різноманітних первинних і вторинних міопатіях з прогресуючими міодистрофіями [25, 150]. Він ефективно перешкоджає розвитку нейросенсорної туговухості у працюючих в умовах інтенсивного шуму [89, 194]. При гострій променевій хворобі бемітил показаний як протиастенічний, антимутагенний, імуностимулюючий і відновлюючий працездатність засіб. Доведено його антигіпоксичну активність при ішемічному враженні міокарда [25, 50].
Однак побічні ефекти (головний біль, диспепсичні розлади, гастралгії, гіперемія обличчя, надлишок психоактивуючої дії, порушення засинання, алергічні реакції, нежить тощо [25, 195, 211, 253], які притаманні бемітилу, перешкоджають його широкому застосуванню.
Наведені дані вказують на доцільність пошуку нових хімічних сполук з актопротекторною активністю, придатних для створення на їх основі більш ефективних та безпечних лікарських засобів із зазначеною дією.
В цьому плані привертають увагу нові похідні 1-адамантилетилокси-3-діалкіламіно-2-пропанолу, синтезовані в Інституті органічної хімії НАН України під керівництвом акад. АМН України, проф. М.О. Лозинського. Інтерес до речовин цього класу обумовлений тим, що серед них раніше вже були виявлені сполуки з актопротекторними властивостями. За даними [138, 140, 166, 167, 196, 245] похідне адамантану бромантан володіє здатністю збільшувати фізичну працездатність [N-(2-адамантил)-N(n-бромфениламин)], а мідантан [1-аміноадамантан] та глудантан [N-(1-адамантил)-1-аміно-1-дезоксиглюкуронова кислота] - рухову активність.
Важливо відмітити, що похідним адамантану притаманний широкий спектр фармакологічних властивостей. Амантадин (мідантан) спочатку увійшов до клінічної практики в якості противірусного, ефективного щодо вірусів грипу типу А і імуностимулюючого засобу [39, 157]. Згодом була виявлена його ефективність при паркінсонізмі [157], на сьогоднішній день він пропонується як дієвий антидепресантний засіб та для лікування синдрому відміни в наркології [266, 291]. На даний час в клінічній практиці широко використовуються адамантанвмісні препарати: мемантин, як засіб для лікування різноманітних дегенеративних захворювань ЦНС, противірусні засоби ремантадин та адапромін, ноотроп адафеноксат, протипухлинний антиметаболіт ДАМР [234]. В цілому для різних похідних адамантану найбільш характерні нейропсихотропна дія активуючого, рідше депримуючого типу, церебропротекторні, протипаркінсонічні, імуномодулюючі, потивірусні, протимікробні, антигрибкові та антипротозойні, протипухлинні властивості, протизапальна та анальгезуюча активності, гепатопротекторна детоксикуюча та гіпоглікемічна дії тощо [40, 44, 48, 65, 66, 75, 76, 77, 98, 125, 196, 214, 245, 283, 284, 289, 292, 293]. Похідному адамантану адемолу (1-адамантилетилокси-3-морфоліно-2-пропанол гідрохлориду), що відноситься до ряду згаданих, синтезованих в Інституті органічної хімії, адамантанів, притаманна утеростимулююча, анальгезуюча та транквілізуюча активності [134, 189]. Водночас у структурних аналогів адемолу виявлено, як і у бемітилу, ноотропну дію [173, 182, 183, 213].
Наведені дані та наявність актопротекторних властивостей у похідних адамантану дають підставу сподіватись на виявлення зазначеної активності в ряду нових похідних 1-адамантилетилокси-3-діалкіламіно-2-пропанолу, що і стало підставою для проведення даного дослідження.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконана в рамках НДР кафедри фармакології Вінницького національного медичного університету (ВНМУ) ім. М.І. Пирогова МОЗ України „Експериментальне дослідження кардіо- та нейропротекторних властивостей похідних адамантану, 1,4-нафтохінону та 5-оксибензофурану” (№ держ-реєстрації 0106U005611). Дисертант є співвиконавцем даної теми.
Мета та задачі дослідження. Метою дисертаційної роботи є виявлення в ряду нових похідних адамантану найбільш активної сполуки з актопротекторною дією, конкурентоспроможної з бемітилом, перспективної для створення нового лікарського засобу.

У зв’язку з цим планується вирішити такі задачі:
1. Провести скринінг актопротекторної активності в ряду нових похідних адамантану на щурах та встановити залежність структура-дія”.
2. Дослідити дію найбільш активних похідних адамантану на фізичну витривалість щурів в звичайних та ускладнених умовах (нормо-, гіпо- та гіпертермії, гіпоксії, гіпокінезії).
3. Оцінити вплив найбільш активних похідних адамантану на емоційно-дослідницькі реакції щурів у „відкритому полі”.
4. Вивчити дію найбільш активної сполуки на морфологічну картину внутрішніх органів щурів в умовах ранньої гіпокінезії.
5. Дослідити механізми актопротекторної дії найбільш активного похідного адамантану.
Об’єкт дослідження: пошук нових актопротекторних лікарських засобів.
Предмет дослідження: актопротекторні властивості похідних 1-адамантилетилокси-3-діалкіламіно-2-пропанолу.
Методи дослідження: токсикологічні, фармакологічні, патофізіологічні, біохімічні, морфологічні та статистичні.
Наукова новизна отриманих результатів. В роботі вперше теоретично обґрунтовано та експериментально доведено наявність актопротекторної дії у нових похідних адамантану як в звичайних, так і в ускладнених умовах (при гіпо-, гіпер- та нормотермії, гіпоксії, гіпокінезії). Встановлено залежність актопротекторної активності адамантанів від наявності в їх хімічній структурі певних радикалів, а саме: морфоліну (ЮК-1, адемол), діетиламіну (ЮК-4), N-2-фторфенілпіперазинилу (ЮК-16), N-3-хлорфенілпіперазинилу (ЮК-20). Серед досліджуваних адамантанів виявлено сполуку ЮК-1 (адемол), конкурентоспроможну з еталонним актопротектором бемітилом. Вперше доведено, що адемол на більшості із використаних моделей фізичного навантаження (плавальна проба, біг у третбані, статична витривалість) співставляється, а подекуди, і перевершує бемітил за вказаною дією. Можна припустити, що механізм актопротекторної дії адемолу, як і бемітилу, пов’язаний з їх протигіпоксичними властивостями та здатністю стимулювати синтез РНК та ДНК в печінці та, можливо, білків-ферментів енергетичного обміну. Це призводить до перебудови метаболізму в клітині в бік збільшення енергетичного потенціалу (усунення енергодефіциту в скелетних м’язах і збереження вуглеводних резервів) та відновлення прооксидантно-антиоксидантної рівноваги. В результаті проведених морфологічних досліджень внутрішніх органів щурів встановлено, що щоденне введення адемолу на фоні 15-денної гіпокінезії, подібно до бемітилу, сприяє зменшенню ознак дистрофічних змін та посиленню регенераторних процесів у печінці, серці, нирках, наднирниках та скелетних м’язах тварин.
Практична цінність отриманих результатів. Розширено та поглиблено наші уявлення про фармакологічні властивості нових похідних адамантану. Виявлено сполуку 1-адамантилетилокси-3-морфоліно-2-пропанолу гідрохлорид (ЮК-1, адемол), яка представляє інтерес для поглибленого вивчення на предмет створення на її основі нового актопротектора. Це дозволить розширити арсенал засобів, придатних для збільшення фізичної працездатності, підвищити ефективність та безпечність використання цих препаратів. Встановлена залежність актопротекторної активності нових похідних адамантану від їх хімічної структури дасть можливість в подальшому хімікам-синтетикам проводити цілеспрямований синтез сполук з заданим ефектом.
Результати проведеного дослідження впроваджено в педагогічний процес кафедр фармакології Вінницького національного медичного університету ім. М.І. Пирогова, Луганського, Одеського, Тернопільського та Івано-Франківського державних медичних університетів і Дніпропетровської державної медичної академії.
Особистий внесок дисертанта. Автором особисто проведено патентно-інформаційний пошук літератури, опрацьовано моделі визначення фізичної витривалості, згідно з якими самостійно виконано всі експериментальні дослідження, проведено статистичну обробку отриманих даних, які оформлено у вигляді таблиць, проаналізовано результати досліджень та сформульовано висновки. Морфологічна оцінка ефективності 1-адамантилетилокси-3-морфоліно-2-пропанолу гідрохлориду (ЮК-1) в умовах гіпокінезії проведена при консультативній допомозі зав. кафедри патологічної анатомії та судової медицини ВНМУ проф. В.В. Біктімірова, біохімічні дослідження - при консультативній допомозі проф. кафедри біоорганічної хімії ВНМУ М.Б. Луцюка, за що автор роботи їм щиро вдячна.
Апробація матеріалів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи доповідались на науковій конференції студентів та молодих вчених з міжнародною участю (Вінниця, 2004), на Всеукраїнській науково-практичній конференції молодих вчених та спеціалістів „Від фундаментальних досліджень до медичної практики” (Харків, 2005), на університетських науково-практичних конференціях молодих вчених та фахівців (Вінниця, 2005, 2006), на ІІІ Національному з’їзді фармакологів України „Фармакологія 2006 крок у майбутнє” (Одеса, 2006), на 3-му національному з’їзді фармакологів Росії Фармакология практическому здравоохранению” (Санкт-Петербург, 2007).
Публікації. За темою дисертації опубліковано 11 наукових робіт, з них: 3 наукові статті у фахових виданнях ВАК України, 1 патент України на винахід та 7 тез.
Об’єм та структура дисертації. Дисертація викладена на 190 сторінках тексту і складається зі вступу, огляду літератури, розділу „Матеріали та методи дослідження”, 5 розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення результатів досліджень, висновків та списку літературних джерел, який містить 296 найменувань (265 вітчизняних і країн СНД та 31 зарубіжне). Робота ілюстрована 22 рисунками та 19 таблицями.

Список литературы

ВИСНОВКИ

В дисертації наведено теоретичне узагальнення і нове вирішення наукової задачі, спрямованої на розробку нового лікарського засобу з ряду похідних адамантану, придатного для підвищення фізичної витривалості організму, як в звичайних, так і в ускладнених умовах.
1. Новим похідним адамантану притаманна актопротекторна активність, яка в найбільшій мірі виражена у сполук, що містять в своїй структурі в 3-му положенні морфолін (ЮК-1, адемол), діетиламін (ЮК-4), N-(2-фторфеніл)-піперазинил (ЮК-16), N-(3-хлорфеніл)-піперазинил (ЮК-20).
2. Одноразове внутрішньоочеревинне введення в організм піддослідних щурів похідних адамантану ЮК-1 (1-10 мг/кг), ЮК-4 (4,5- 12 мг/кг), ЮК-16 (2-8 мг/кг), ЮК-20 (15-50 мг/кг), як і бемітилу (25-75 мг/кг), викликає дозозалежне зростання фізичної витривалості тварин за показниками плавальної проби. ЕД50 зазначених речовин становить відповідно 2,8; 5,7; 2,5; 20,0 і 33,5 мг/кг. За величиною терапевтичного індексу вказані речовини розташовуються в такий ряд: ЮК-1 (114) > ЮК-16 (55) > ЮК-20 (29) > бемітил (17) > ЮК-4 (16).
3. Актопротекторна дія досліджуваних похідних адамантану проявляється як в звичайних, так і в ускланених умовах експерименту (нормо-, гіпо- та гіпертермії, гіпоксії, гіпокінезії). Тривалість плавання тварин у термонейтральних умовах вірогідно зростає під впливом одноразового внутрішньоочеревинного введення ЮК-1 (адемол, 2,8 мг/кг), ЮК-4 (5,7 мг/кг), ЮК-16 (2,5 мг/кг), ЮК-20 (20 мг/кг) та бемітилу (33,5 мг/кг), відповідно на 152, 43, 52, 35 та 29 % відносно контролю. За величиною приросту фізичної витривалості по відношенню до контролю в умовах гіпо- та гіпертермії, гемічної гіпоксії та ішемії мозку адемол співставляється з бемітилом.
4. Курсове внутрішньоочеревинне введення адемолу (2,8 мг/кг), як і бемітилу (33,5 мг/кг), сприяє зростанню фізичної витривалості щурів в умовах 15-денної гіпокінезії. При цьому за величиною актопротекторного ефекту адемол перевершує референс-препарат в 1,5 рази за показником статичної витривалості порівняно з контролем (р<0,05) на 7-му добу експерименту. Водночас сполуці ЮК-1 (адемол, 2,8 мг/кг, внутрішньоочеревинно) притаманна властивість пригнічувати рухово-дослідницьку активність у «відкритому полі» в умовах ранньої гіпокінезії.
5. Щоденне введення щурам в умовах 15-денної гіпокінезії адемолу (2,8 мг/кг), подібно до бемітилу (33,5 мг/кг), за даними морфологічного дослідження, сприяє зменшенню ознак дистрофічних змін, розладів гемодинаміки та посиленню регенераторних процесів у печінці, серці, нирках, наднирниках та скелетних м’язах тварин.
1. Механізм актопротекторної дії ЮК-1 (адемолу), подібно до бемітилу, пов’язаний із спроможністю стимулювати синтез РНК та ДНК в печінці, сприяти кращому перебігу метаболічних процесів, при цьому відновлювати рівень АТФ у скелетних м’язах та нормалізувати показники прооксидантної (МДА) та антиоксидантної (відновлений глутатіон) систем організму, а також з наявністю антигіпоксичного ефекту.

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

1. Абаимов Д.А., Зенина Т.А., Ковалев Г.И. Изучение нейрохимических и молекулярних механизмов дофаминопозитивного действия ротивопаркинсонического действия препарата гимантана ex vivo // Фармакология практическому здравоохранению: III Съезд фармакологов России. Санкт-Петербург, 23-24 сентября 2007 г. Спб., 2007. Т. 7, Ч. 1. С. 1575.
2. 1-адамантилэтилокси-3-морфолино-2-пропанол гидрохлорид, обладающий утеростимулирующей активностью: А.с. № 1829354 СССР, МКИ С 07 D 295/084, A 61 K 31/535 / Ю.В. Короткий, И.И. Красавцев, Л.М. Зайцев и др. - № 4946475/04; Заявл. 17.06.91; Опубл. 13.10.92. 6 с.
3. Азизов А.П. Изучение механизма действия адаптогенов и новых комбинированных препаратов, повышающих выносливость спортсменов: Автореф. дисс. ... д-ра мед.наук. М., 1998. 48 с.
4. Азизов А.П., Сейфулла Р.Д. Влияние элтона, леветона, фитотона и адаптона на работоспособность экспериментальных животных // Экспериментальная и клиническая фармакология. 1998. Т. 61, №3. С. 61-63.
5. Акопян В.П., Ашрафян К.Б. NO-синтазная активность мозга и нарушения церебральной гемодинамики в условиях гипокинезии // Человек и лекарство: XI Рос. нац. конгресс. Москва, 19-23 апреля, 2004 г. М., 2004. С. 754.
6. Акопян В.П., Балян Л.С., Аветисян Н.А. Влияние гипокинезии на развитие тревожно-депрессивного состояния и на центральные ГАМКА-рецепторные комплексы головного мозга крыс // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2006. Т. 69, № 2. С. 10-13.
7. Акопян В.П. Гипокинезия и мозговое кровообращение. М.: Медицина, 1999. 290 с.
8. Акопян В.П. Роль ГАМК в адаптации церебральной гемодинамики при ограничении двигательной активности // Фундаментальные проблемы фармакологии: 2-ой Съезд Рос. Научн. Общества фармакологов. Москва, 21-25 апреля 2003 г. М., 2003. Ч. 1. С. 16.
9. Актопротекторная активность многокомпонентных фитосредств на физическую выносливость / А.Н. Петунова, Л.Н. Шантанова, И.К. Иванова и др. // Человек и лекарство: XII Рос. нац. конгресс. Москва, 18-22 апреля, 2005 г. М., 2005. С. 693-694.
10. Актопротекторы в терапии шока, вызванного острой ишемией тонкого кишечника / Э.С. Питкевич, Ю.Г. Бобков, М.Г. Сачек , М.О. Лозинский // Физиологически активные вещества. 1993. - № 25. С. 35-40.
11. Актопротекторы и антигипоксанты средства активации процес сов восстановления, реабилитации и адаптации / А.В. Смирнов, Р.П. Спивакова, Е.Б. Катков и др. // Фармакология и научно-технический прогресс: 6-й Всесоюзный съезд фармакологов. Ташкент, 25-27 октября, 1988 г. Ташкент, 1988. С. 343.
12. Андрейчин М.А., Карімов І.З. Ефективність застосування бемітилу в комплексному лікуванні сальмонельозу // Інфекційні хвороби. Тернопіль, 2005. - № 2. С. 53-55.
13. Анти- и пронекротическое действие некоторых лекарственных стедств в условиях гипо- и гипертермии / В.М. Шолохов, Ю.Е. Барачевский, Н.Н. Самойлов и др. // Фармакология и научно-технический прогресс: 6-й Всесоюзный съезд фармакологов. Ташкент, 25-27 октября, 1988 г. Ташкент, 1988. С. 428.
14. Антимікробні властивості нових похідних адамантану та норборнану / Аркадьєв В.Г., Даниленко Г.І., Вринчану Н.О. та ін. // Сучасні ліки ХХІ століттю: II Нац. з’їзд фармакологів України. Дніпропетровськ, 1-4 жовтня 2001 р. Дніпропетровськ, 2001. С. 8.
15. Апанасенко Г., Морозов Н. Современные подходы к оценке состояния здоровья спортсмена и его коррекции // Ліки України. 2002. - № 9. С. 49-51.
16. Аронов Д.М. Что важно знать практическому врачу об убихиноне (коэнзиме Q10) // Русский медицинский журнал. 2006. Т. 14, № 4. С. 223-229.
17. Багрий Е.И. Адамантаны: получение, свойства, применение. М.: Наука, 1989. С. 254-257.
18. Байков А.В. Ауторегуляция мозгового кровотока при гипотонии в условиях гипокинезии и под влиянием нимодипина // Человек и лекарство: XI Рос. нац. конгресс. Москва, 19-23 апреля, 2004 г. М., 2004. С. 762-763.
19. Байков А.В. Изменение чувствительности аорты крыс к папаверину, дротаверину, кофеину и нитропруссиду натрия при ранней гипокинезии // Человек и лекарство: ХIII Рос. нац. конгресс. Москва, 3-7 апреля, 2006 г. М., 2006. С. 493-494.
20. Балян Л.С., Аветисян Н.Г. ГАМК-рецепторы и устранение тревожности, вызванной гипокинезией // Фундаментальные проблемы фармакологии: 2-ой Съезд Рос. Научн. Общества фармакологов. Москва, 21-25 апреля 2003 г. М., 2003. Ч. 1. С. 58.
21. Балян Л.С., Ашрафян К.Б. Участие ГАМК- и NO-эргических систем в развитии тревожности, вызванной гипокинезией // Фундаментальные проблемы фармакологии: 2-ой Съезд Рос. Научн. Общества фармакологов. Москва, 21-25 апреля 2003 г. М., 2003. Ч. 1. С. 59.
22. Башкін І.М. Фармакологічна корекція обмінних процесів при ішемії головного мозку. Експериментально-клінічне дослідження: Автореф. дис...д. мед. н. К., 1994. 28 с.
23. Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. Л.: Госмедиздат, 1963. 152 с.
24. Беляев С.Д., Лунева О.Г., Беляева В.А. Хронобиологические методы коррекции десинхронозов и восстановления спортивной работоспособности // Человек и лекарство: ХIII Рос. нац. конгресс. Москва, 3-7 апреля, 2006 г. М., 2006. С. 497-498.
25. Бемитил (bemitylum) антигипоксант, актопротектор: фармакологические эффекты и клиническое применение в медицине: Информ. бюл. / Э.С. Питкевич, М.О. Лозинский, А.Н. Лызиков и др. К., 2001. 44 с.
26. Беспалов А.Ю. Антагонисты NMDA-рецепторов: новое направление фармакологического контроля наркотической толерантности и зависимости: Автореф. дисс. ... д-ра мед. наук. - СПб., 2000. 38 с.
27. Беспалов А.Ю., Звартау Э.Э. Нейропсихофармакология антагонистов NMDA-рецепторов. Спб., 2000. 296 с.
28. Бєленічев І.Ф., Губський Ю.І., Левицький Є.Л. Антиоксидантна система захисту організму // Совр. пробл. токсикол. - 2002. - № 3. - С. 24-31.
29. Бєленічев І.Ф., Коваленко С.І., Бражко О.А. Гостра токсичність, антиоксидантна та ранозагоююча активність похідних хіназоліну та хіноліну. // Вісник Запорізького державного університету. 2001. - № 1. С. 143-147.
30. Биохимия мышечной деятельности / Н.И. Волков, Н.И. Несен, А.А. Осипенко, С.Н. Корсун К.: Олимпийская литература, 2000. С. 341-368.
31. Бобков Ю.Г., Виноградов В.М., Лозинский М.О. Актопротекторы новая группа лекарственных препаратов с полифункциональным механизмом действия // Физиологически активные вещества. 1993. № 25. С. 3-4.
32. Бойко С.С., Жердев В.П., Кисляк Н.А. Использование метода газожидкостной хроматографии для изучения фармакокинетики и метаболизма производных адамантана // Химико-фармацевтический журнал. М.: Медицина, 1991. Т. 25, № 1. С. 76-78.
33. Борисова И.Г. Коррекция физической работоспособности и процессов восстановления антиоксидантами: Автореферат дис. ... канд. биол. наук. Старая Купавна, 1988. - 24 с.
34. Брехман И.И. Элеутерококк. Л.: Наука, 1968. 168 с.
35. Бугаева Л.И. Токсикологическая характеристика новых психотропных препаратов класса актопротекторов и ноотропов: Автореферат дис. ... д-ра биол. наук / Волгоградская мед. академия. Волгоград, 2001. 36 с.
36. Бугаева Л.И., Спасов А.А., Кузубова Е.А. Влияние бемитила на половое поведение и сперматогенез крыс // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2006. Т. 69, № 1. С. 38-41.
37. Буреш Я., Бурешова О., Хьюстон Д. П. Методики и основные эксперименты по изучению мозга и поведения. - М.: Высшая школа, 1991. - С. 119-122.
38. Важнича О.М. Ефективність засобів з ноотропною дією і регуляторних пептидів при стресі: Автореф. дис докт. мед. наук: 14.03.05 / Інститут фармакології та токсикології К., 2003. 32 с.
39. Вальдман Е.А., Воронина Т.А., Неробкова Л.Н. Противопаркинсоническая активность нового производного адамантана // Экспериментальная и клиническая фармакология. 1999. Т. 62, № 4. С. 3-6.
40. Вальдман Е.А. Фармакологическая активность нового производного адамантана потенциального противопаркинсонического препарата при субхроническом введении // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2000. Т. 63, № 5. С. 3-6.
41. Вальдман Е.А. Разработка нового противопаркинсонического средства на основе изучения механизмов действия оригинальных производных аминоадамантана // Сучасні ліки ХХІ століттю: II Нац. з’їзд фармакологів України. Дніпропетровськ, 1-4 жовтня 2001 р. Дніпропетровськ, 2001. С. 35.
42. Васильев П.В., Глод Г.Д., Сытник С.И. Фармакологические средства стимуляции работоспособности лётного состава при напряженной деятельности // Воен.-мед. журн. 1992. - № 8. С. 45-47.
43. Взаимодействие потенциального противопаркинсонического средства производного адамантана с ионными каналами глутаматных рецепторов NMDA подтипа / М.В. Елшанская, А.И. Соболевский, Е.А. Вальдман, Б.И. Ходоров // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2000. Т. 63, № 3. С. 16-20.
44. Взаємодія похідного адамантану з компонентами біомембран / Н.О. Вринчау, А.Г. Горюшко, А.Н. Величко, Ю.М. Максимов // Вісник Вінницького національного медичного університету. Вінниця, 2007. - № 11 (2/1). С. 534-535.
45. Визначення актопротекторних та гепатопротекторних властивостей цитруліну малеату та яктону в експерименті / В.А. Туманов, Н.О. Горчакова, С.А. Олійник та ін. // Вісник Вінницького національного медичного університету: Актуальні питання фармакології: наук.-практ. конференція. Вінниця, 25-26 жовтня 2007 р. Вінниця, 2007. - № 11 (2/2). С. 812.
46. Виленский Б.С. Инсульт. Спб.: Медицинское информационное агентство. 1995. 288 с.
47. Виноградов В.М., Криворучко Б.И. Фармакологическая защита мозга от гипоксии // Психофармакол. и биол. наркол. 2001. Т.1, № 1. С. 27-37.
48. ВИЧ-ингибирующая активность полианионных матриц и соединений на их основе, содержащих адамантановые и норборненовые фармакофоры / Д.И. Тимофеев, Н.Г. Перминова, А.В. Сербин и др. // Антибиотики и химиотерапия. - 2003. Т. 48, № 5. - С. 33-41.
49. Влияние актопротекторов производных бензимидазола на свободнорадикальные процессы in vitro / Е.В. Крылова, В.А. Мышкин, С.А. Сергеева и др. // Человек и лекарство: ХI Рос. нац. конгресс. Москва, 19-23 апреля, 2004 г. М., 2004. С. 802-803.
50. Влияние антигипоксантов на биоэнергетические процессы и перекисное окисление липидов в ишемизированном миокарде / В.С. Тишкин, В.В. Дунаев, В.Н. Фаворитов и др. // РМС «Фармакология и токсикология». К.: Здоров’я, 1990. Вып. 25. С.35-40.
51. Влияние аэроионов кислорода на гемостаз и развитие артериосклероза при гиподинамии / В.И. Инчина, В.П. Скипетров, А.В. Зорькина, В.В. Мартынова // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 1996. - № 2. С. 32-35.
52. Влияние бемитила, этомерзола и яктона на процессы регенерации печени после частичной гепатэктомии / В.В. Гайворонская, С.В. Оковитый, Е.Б. Шустов, А.В. Смирнов // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2000. Т. 63, № 5. С. 34-36.
53. Влияние бромантана на дофамин- и серотонинергические системы мозга крыс / В.С. Кудрин, С.А. Сергеева, Л.М. Красных и др. // Экспериментальная и клиническая фармакология. 1995. Т. 58, № 4. С. 8-11.
54. Влияние бромантана на неврологический статус крыс при двухмесячном введении / И.Н. Иёжица, Л.И. Бугаева, А.А. Спасов, И.С. Морозов // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2000. Т. 63, № 5. С. 13-17.
55. Влияние бромантана при курсовом введении на репродуктивную функцию крыс / Т.В. Хамидова, Л.И. Бугаева, И.С. Морозов, А.А. Спасов // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2000. Т. 63, № 3. С. 36-39.
56. Влияние карнозина и его комбинации с эссенциале на процессы перекисного окисления липидов и работоспособность экспериментальных животных / Н.Р. Сейфулла, И.Е. Ковалев, Е.А. Рожкова, В.В. Панюшкин // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2005. - № 5. С. 44-46.
57. Влияние нового производного аминоадамантана А-7 на проявления паркинсонического синдрома, вызванного системным введением нейротоксина МФТП / Л.Н. Неробкова, Е.А. Вальдман, Т.А. Воронина и др. // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2000. Т. 63, № 3. С. 3-6.
58. Влияние препаратов эпифиза на физическую работоспособность и выносливость крыс в эксперименте / И.А. Виноградова, А.М. Горанский, А.И. Шевченко и др. // Человек и лекарство: ХI Рос. нац. конгресс. Москва, 19-23 апреля, 2004 г. М., 2004. С. 772-773.
59. Влияние приема кардиопротекторного препарата милдроната на динамику толерантности к физической нагрузке у больных острым инфарктом миокарда / О.Н. Зуева, В.Г. Шарова, М.А. Чернятина и др. // Человек и лекарство: ХIII Рос. нац. конгресс. Москва, 3-7 апреля, 2006 г. М., 2006. С. 143-144.
60. Влияние тималина на работоспособность и уровень резистентности организма судовых специалистов / К.С. Иванов, В.Х. Хавинсон, И.Н. Бойко и др. // Воен.-мед. журн. 1993. - № 5. С. 64.
61. Влияние фенильных производных гамма-аминомасляной и глутаминовой кислот на физическую работоспособность животных при повторяющихся физических нагрузках / В.В. Епишина, М.Н. Багметов, А.А. Литвинов и др. // Человек и лекарство: ХIII Рос. нац. конгресс. Москва, 3-7 апреля, 2006 г. М., 2006. С. 523-524.
62. Влияние фитопрепаратов, содержащих фенилпропаноиды, на физическую работоспособность животных / В.А. Куркин, А.В. Дубищев, Г.Г. Запесочная и др. // Хим.-фарм. журнал. - 2006. Т. 40, № 3. С. 30-31.
63. Влияние хитозана на физическую работоспособность / М.Н. Сгребнева, В.Н. Давыдова, Э.И. Хасина, И.М. Ермак // Человек и лекарство: ХI Рос. нац. конгресс. Москва, 19-23 апреля, 2004 г. М., 2004. С. 831-832.
64. Воротникова Е.В., Загорская Е.А. Морфологическое и биохимическое исследование функционального состояния коры надпочечников крыс при длительной гипокинезии // Космическая биология и авиокосмическая медицина. М.: Медицина, 1986. Т. 20, № 1. С. 41-45.
65. Вринчану Н.О., Максимов Ю.М. Кандидозна інфекція. Антигрибкова активність нового похідного адамантану // Ліки. К.: Авіценна. 2003. - № 5-6. С. 79-82.
66. Габриелян Л.И., Кабанкин А.С. Сравнительная эффективность различных молекулярных дескрипторов при оценке гепатопротекторной детоксицирующей активности производных адамантана // Человек и лекарство: ХI Рос. нац. конгресс. Москва, 19-23 апреля, 2004 г. М., 2004. С. 775-776.
67. Галушина Т.С., Фадеева Т.А., Арцимович Н.Г. Экспериментальная оценка роли нового нейротропного препарата бромантана в регуляции клеточного иммунитета // Иммунология. М.: Медицина, 1996. - № 4. С. 28-34.
68. Гамма Т.В., Коренюк И.И. Влияние бемитила и бензимидазола на поведение крыс в тесте «открытое поле» // Нейрофизиология. 2006. Т. 38, № 1. С. 85-90.
69. Гацура В.В. Методы первичного фармакологического исследования биологически активных веществ. М.: Медицина, 1974. 143 с.
70. Гацура В.В. Фармакологическая коррекция энергетического обмена ишемизированного миокарда. М., 1993. 254 с.
71. Гепатозащитное действие средств, обладающих антигипоксической и антиоксидантной активностью / А.Е. Александрова, Т.И. Виноградова, А.В. Болдышева и др. // Фармакология и научно-технический прогресс: 6-й Всесоюзный съезд фармакологов. Ташкент, 25-27 октября, 1988 г. Ташкент, 1988. С. 13.
72. Герасимов А.М., Деленян Н.В., Зурдимов А.З. Влияние бемитила на устойчивость крыс к гипоксии и активность антиоксидантных ферментов тканей // Фармакологическая коррекция гипоксических состояний: II всесоюзная конференция. Гродно, 1991. Ч. 1. С. 139-140.
73. Гинтон в лечении больных с синдромом хронической усталости / А.Т. Оспанова, М.Т. Искакова, В.Г. Феоктистов и др. // Человек и лекарство: ХIII Рос. нац. конгресс. Москва, 3-7 апреля, 2006 г. М., 2006. С. 569.
74. Глицин, тауфон, бемитил метаболические корректоры у пациентов с артериальной гипертензией / И.Н. Давыдов, М.Ю. Фролов, И.Л. Гуляева, Е.В. Костромеева // Фундаментальные проблемы фармакологии: 2-й Съезд Росс. Научн. Общества фармакологов. Москва, 21-25 апреля 2003 г. М., 2003. Ч. 1. С. 156.
75. Гмиро В.Е., Сердюк С.Е. Бис-аммониевые адамантан-содержащие соединения новые модуляторы полиаминового участка связывания // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2000. Т. 63, № 3. С.16-20.
76. Гмиро В.Е., Сердюк С.Е. Поиск избирательных блокаторов NMDA и AMPA/каинатных рецепторов в ряду бис-аммониевых соединений с адамантильными радикалами // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2000. Т. 63, № 1. С. 7-13.
77. Гмиро В.Е., Сердюк С.Е. Сравнительное исследование центрального Н-холиноблокирующего и NMDA-блокирующего действия МК-801, мемантина, амантадина, пирилена и ИЭМ-1754 в опытах на интактных крысах // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2000. Т. 63, № 2. С.16-20.
78. Головенко М.Я. Експериментальне вивчення ноотропної активності фармакологічних сполук: Методичні рекомендації ДФЦ МОЗУ К.: Авіцена, 2002. - С. 18.
79. Гордиенко В.М., Бескровный А.М., Рогоза В.М. Реакция крупноклеточных ядер гипоталамуса в условиях иммобилизационного стресса и действия адаптогена // Проблемы физиологии гипоталамуса. К.: Вища школа, 1987. - № 21. С. 99-105.
80. Гриців О.В. Вплив модуляторів синтезу оксиду азоту на прояви хронічної гіпоксії, викликаної монооксидом вуглецю, та хронічної гіпоксії замкненого простору: Автореф. дис канд. мед. наук: 14.03.04 / Держ. Мед. Університет - Тернопіль, 2006. 20 с.
81. Гусев Е.И., Скворцова В.И., Журавлева Е.Ю., Яковлева Е.В. Механизмы повреждения ткани мозга на фоне острой фокальной церебральной ишемии// Журнал неврологии и психиатрии. - 1999.- № 5. - С. 55-61.
82. Гусев Е.И., Скворцова В.И., Коваленко А.В., Соколов М.А. Механизмы повреждения ткани мозга на фоне острой фокальной церебральной ишемии // Журнал неврологии и психиатрии. - 1999. - № 2. - С. 65-70.
83. Двигательная активность мышей при длительной терапии верапамилом и эмоксипином в условиях стресса / Т.В. Ермолаева, Д.В. Бирлюкова, С.В. Харитонов и др. // Человек и лекарство: VIII Рос. нац. конгресс. Москва, 2-6 апр. 2001 г. М., 2001. С. 563.
84. Дев’яткіна Т.О., Важнича О.М. До питання про місце стрес протекторів у сучасній фармакології // Фармакологія 2006 - крок у майбутнє: ІІІ Нац. З’їзд фармакологів України. Одеса, 17-20 жовтня 2006 р. Одеса, 2006. С. 51.
85. Действие аспирина-УПСА с аскорбиновой кислотой на выносливость экспериментальных животных при холодовой травме / Р.Г. Коптяева, И.В. Абросимова, В.Н. Коптяева и др. // Человек и лекарство: ХIII Рос. нац. конгресс. Москва, 3-7 апреля, 2006 г. М., 2006. С. 543.
86. Действие L-карнозина на физическую работоспособность экспериментальных животных / З.Г. Орджоникидзе, Н.Р. Сейфулла, Е.А. Рожкова и др. // Человек и лекарство: ХI Рос. нац. конгресс. Москва, 19-23 апреля, 2004 г. М., 2004. С. 818.
87. Действие L-карнозина на физическую работоспособность экспериментальных животных / З.Г. Орджоникидзе, И.Е. Ковалёв, Н.Р. Сейфулла и др. // Человек и лекарство: ХII Рос. нац. конгресс. Москва, 18-22 апреля, 2005 г. М., 2005. С. 690.
88. Денисова Т.Д. Влияние актопротекторных препаратов на постнатальное развитие потомства: Автореф. дис. канд. биол. наук.: 14.00.25 Волгоград, 2004. 24 с.
89. Дискаленко В.В., Глазников Л.А., Воронкин А.А. К вопросу о фармакологической коррекции работоспособности операторов слухового профиля // Физиологически активные вещества. 1993. № 25. С. 17-20.
90. Доклінічне вивчення геріатричних препаратів: Методичні рекомендації / В.В. Фролькіс, Л.П. Купраш, І.С. Безверха та ін. К., 2000. 20 с.
91. Доклінічні дослідження лікарських засобів: Методичні рекомендації / за ред. О.В. Стефанова // Київ: Авіценна. 2001. 527 с.
92. Драчук О.П., Опаренюк О.А., Попова Н.А. Оцінка актопротекторної дії деяких похідних адамантану // Матеріали до наукової конференції студентів та молодих вчених з міжнародною участю Вінниця, 2004. С. 309.
93. Дроздов О.Л., Зубковська Г.Г. Вплив ноотропних речовин на поведінку та процеси пам’яті тварин в умовах стійкого патологічного стану мозку // Ліки. К.: Авіценна, 2005. - № 3-4. С. 75-79.
94. Дубровский В.И. Валеология. Здоровый образ жизни. М.: Retorika-A: Флинта, 1999. 560 с.
95. Дякова О.В. Профілактична ефективність вінборону при гіпоксичних станах (експериментальне дослідження): Дис... канд. мед. наук: 14.03.05. Вінниця, 20