ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧНА ЕФЕКТИВНІСТЬ КООРДИНАЦІЙНОЇ СПОЛУКИ ГЕРМАНІЮ З НІКОТИНАМІДОМ ПРИ ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНОМУ МЕДИКАМЕНТОЗНОМУ ГЕПАТИТІ : Фармакотерапевтическая эффективность координационных соединений ГЕРМАНИЯ С никотинамид при экспериментальном лекарственный гепатит

Краткое описание

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ
ЛУГАНСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

На правах рукопису

УДК 661.718.6:616.36 002:616 092.9

ВНУКОВА Марина Олександрівна

ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧНА ЕФЕКТИВНІСТЬ КООРДИНАЦІЙНОЇ СПОЛУКИ ГЕРМАНІЮ З НІКОТИНАМІДОМ ПРИ ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНОМУ МЕДИКАМЕНТОЗНОМУ ГЕПАТИТІ

14.03.05 фармакологія

Дисертація на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук

Науковий керівник:
доктор медичних наук, професор, заслужений діяч науки і техніки України Лукьянчук В.Д.

Луганськ 2008

ЗМІСТ

ВВЕДЕННЯ .. 5
Розділ 1. Сучасні основи патогенезу і фармакотерапії токсичних медикаментозних гепатитів (огляд літератури) ....11
1.1 Сучасні погляди на механізми формування і характер перебігу гепатитів, викликаних ліками .......................................................11
1.2. Фармакодинаміка і ефективність сучасних гепатопротекторів .............................................. 22
Розділ 2. Матеріали, модель та методи дослідження .38 ВЛАСНІ ДОСЛІДЖЕННЯ
Розділ 3. Вплив потенційного гепатопротектора координаційної сполуки германію з нікотинамідом (МІГУ-2) на прооксидантно-антиоксидантний гомеостаз у щурів на моделі експериментального медикаментозного гепатиту ...47
3.1. Біохемілюмінісцентний аналіз кінетики вільно радикальних реакцій в умовах токсичного гепатиту і застосування МІГУ-2 ...47
3.2. Оцінка впливу МІГУ-2 на стан перекисних процесів і антиоксидантного профілю у тварин з формою гепатиту, що моделюється ......52
3.3. Резюме .60
Розділ 4. Вплив МІГУ-2 на процеси детоксикації в організмі тварин в умовах токсичного ураження печінки туберкулостатиками ........................ 63
4.1. Стан реакцій І і ІІ фаз біотрансформації у тварин з токсичним гепатитом при застосуванні МІГУ-2 .......................... 63
4.2. Оцінка функціонального стану печінки у щурів з медикаментозним ураженням печінки під дією МІГУ-2 ............. 68
4.3. Резюме 76
Розділ 5. Порівняльна оцінка впливу МІГУ-2 і силібору на стан окремих парамагнітних комплексів мікросомальних і мітоходріальних електрон-транспортних ланцюгів гепатоцитів в умовах токсичного процессу, що моделюється ............................................ 78
5.1. Дані ЕПР-спектрометричного аналізу компонентів мікросомального електрон-транспортного ланцюга в досліджуваних умовах експерименту ...... 79
5.2. Дані ЕПР-спектрометричного аналізу компонентів дихального ланцюга в досліджуваних умовах експерименту ...............82
5.3. Резюме .87
Розділ 6. Стан енергетичного гомеостазу і вуглеводного обміну у тварин з досліджуваною формою медикаментозної гепатотоксичності при застосуванні МІГУ-2 ....... 88
6.1. Вплив МІГУ-2 на пул аденіловых нуклеотидів в організмі щурів з токсичним гепатитом .................88
6.2. Вплив МІГУ-2 на параметри енергообміну, активність лактатдегідрогенази і креатинкінази у щурів з медикаментозним ураженням печінки ...92
6.3. Вплив МІГУ-2 на стан вуглеводного обміну у тварин при медикаментозній гепатотоксичності ...........98
6.4. Резюме ...101
Розділ 7. Особливості фармакокінетичного профілю МІГУ-2 на моделі медикаментозного гепатиту ..............103
7.1. Резюме ..116
Розділ 8. Вивчення впливу МІГУ-2 на структурну організацію гепатоцитів в умовах тривалого надходження протитуберкульозних засобів .....118
8.1. Резюме ..126
Розділ 9. Аналіз та узагальнення отриманих результатів .. 127
ВИСНОВКИ 143
СпиСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ .................146

ВВЕДЕННЯ

Актуальність проблеми. З огляду на провідну роль печінки в біотрансформації ксенобіотиків, є підстави стверджувати, що практично не існує синтетичних ліків, які за певних умов у більшому або меншому ступені не викликали б її структурно-функціональних порушень [1-3]. Це особливо стосується протитуберкульозних засобів, фармакотерапія якими вимагає, із зрозумілих причин, комбінованого застосування препаратів протягом багатьох місяців і навіть років. Такі умови фармакотерапії туберкульозу викликають напруження функціонування ферментних систем, порушення обмінних процесів і морфо-функціонального стану печінки, що, у підсумку, і спричиняє формування токсичного медикаментозного гепатиту [4-8].
Найбільш ефективними, у протитуберкульозному відношенні, і в той же час гепатотоксичними є такі препарати як рифампіцин, ізоніазид і піразинамід [9-11]. Згідно з даними літератури [12, 13], частота токсичного гепатиту, що викликається комбінованим застосуванням цих туберкулостатиків, становить 20 % і більше, що диктує гостру необхідність проведення високоефективної та своєчасної фармакокорекції, а також лікарської профілактики.
У теперішній час для корекції медикаментозних уражень печінки найпоширенішими є гепатопротектори тваринного і рослинного походження [13-15]. Однак, незважаючи на досить великий арсенал препаратів, що позитивно впливають на функціонування гепатоцитів при медикаментозних ураженнях, їхня ефективність найчастіше недостатньо висока в плані всебічного захисту або відновлення порушень печінки [16, 17].
Виходячи із цього, особливу актуальність набуває пошук і розробка нових високоефективних і безпечних гепатопротекторів з оптимальними фармакодинамічними ефектами та фармакокінетичними параметрами.
Останнім часом увагу вчених-фармакологів привертає біологічна активність органічних сполук германію. У цей час вивчені [18, 19] різноманітні ефекти германійорганічних сполук, зокрема їх гепатопротекторна активність [20, 21].
Дослідженнями останніх років, проведеними в лабораторії кафедри фармакології Луганського державного медичного університету (ЛугДМУ), експериментально обґрунтовані доцільність і ефективність профілактичного застосування представника нового класу хімічних сполук координаційної сполуки германію з нікотинамідом (МІГУ-2) для запобігання порушень, що розвиваються при гострому пероральному отруєнні динітроортокрезолом [22].
Таким чином, вищевикладене можна розцінювати як теоретичне обґрунтування доцільності дослідження гепатопротекторної активності з детоксикуючими властивостями МІГУ-2 в умовах медикаментозного гепатиту, спровокованого багаторазовим введенням комбінації туберкулостатиків: рифампіцину, ізоніазиду та піразинаміду.
Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконана в рамках планової НДР МОЗ України кафедри фармакології ЛугДМУ за темою: "Пошук та розробка засобів фармакокорекції екстремальних киснедефіцитних станів" (№ держреєстрації 0103U005539). Дисертант є співвиконавцем даної НДР.
Мета та задачі дослідження. Мета роботи експериментально обґрунтувати доцільність застосування координаційної сполуки германію з нікотинамідом (МІГУ-2), вивчити основні сторони його фармакодинаміки та особливості фармакокінетики за умов токсичного гепатиту, викликаного протитуберкульозними засобами.
Для досягнення поставленої мети вирішувались наступні задачі:
1. Оцінити вплив МІГУ-2 на стан прооксидантно-антиоксидантної рівноваги в організмі щурів з медикаментозним гепатитом у порівнянні з референтним препаратом силібором.
2. Дослідити вплив МІГУ-2 у порівнянні із силібором на процеси детоксикації в організмі тварин за умов токсичного ураження печінки туберкулостатиками.
3. З’ясувати в порівняльному аспекті вплив МІГУ-2 та силібору на стан окремих компонентів мікросомального та мітохондріального електронтранспортних ланцюгів гепатоцитів у щурів з токсичним гепатитом.
4. Визначити рівень аденілових нуклеотидів та параметри енергетичного гомеостазу у тварин з токсичним гепатитом при застосуванні МІГУ-2.
5. Вивчити фармакокінетичний профіль МІГУ-2 у здорових щурів та на моделі експериментального медикаментозного гепатиту.
6. З’ясувати вплив МІГУ-2 на структурну організацію гепатоцитів тварин в умовах тривалого надходження протитуберкульозних засобів.
Об'єкт дослідження патологічний процес, що розвивається в організмі щурів при повторному надходженні комбінації протитуберкульозних лікарських засобів.
Предмет дослідження ефективність координаційної сполуки германію з нікотинамідом при експериментальному медикаментозному гепатиті.
Методи дослідження фармакологічні, т.ч. фармакокінетичні, біохімічні, біофізичні, морфологічні і статистичні.
Наукова новизна одержаних результатів. Вперше доведено детоксикуючу дію представника принципово нового класу елементоорганічних речовин молекулярної сполуки германію з нікотинамідом за умов хронічної інтоксикації протитуберкульозними засобами. Отримано нові дані про вплив МІГУ-2 на кінетику вільнорадикальних реакцій, прооксидантно-антиоксидантний та енергетичний гомеостази, вуглеводний обмін, а також на стан процесів природної детоксикації на моделі токсичного ураження печінки туберкулостатиками. Вперше отримані дані електронно-парамагнітно-резонансної спектрометрії (ЕПР-спектрометрії) про стан окремих компонентів мітохондріального та мікросомального електрон-транспортних ланцюгів гепатоцитів тварин, що отримували МІГУ-2 в умовах хронічної інтоксикації туберкулостатиками. Вперше проведено порівняльний фармакокінетичний аналіз МІГУ-2 в організмі інтактних тварин і при медикаментозному гепатиті на різних етапах проходження сполуки в організмі.
Новизна отриманих даних підтверджена патентом України № 22954 від 25.04.07 р. «Спосіб фармакокорекції токсичного медикаментозного гепатиту».
Практичне значення одержаних результатів. У роботі наведені результати експериментально-теоретичного дослідження ефективності координаційної сполуки германію з нікотинамідом як гепатопротектора з детоксикуючими властивостями при медикаментозному токсичному гепатиті. Отримані в роботі дані дозволяють значно розширити існуючі уявлення про фармакодинаміку та фармакокінетику комплексу германію з біолігандом, а також про механізм його фармакотерапевтичної дії в умовах тривалого застосування протитуберкульозних лікарських засобів.
Результати дослідження можуть слугувати базовими в частині доклінічного вивчення координаційної сполуки германію з нікотинамідом як засобу детоксикації при хронічній гепатотоксичній дії туберкулостатиків, а також вказують на перспективність подальшого фармакологічного дослідження цієї координаційної сполуки як потенційного високоефективного та безпечного лікарського засобу мембранопротекторного типу дії.
Матеріали досліджень впроваджені в навчальний процес на кафедрах фармакології Вищого державного навчального закладу "Українська медична стоматологічна академія", Вінницького національного медичного університету ім. М.І. Пірогова, Національного фармацевтичного університету, Одеського і Тернопільського державних медичних університетів, на кафедрі загальної хімії та полімерів Одеського національного університету ім. І.І. Мечникова.

Особистий внесок дисертанта. Внесок автора в отримання наукових результатів є основним і складається з проведення патентно-інформаційного пошуку, визначення напрямку, обсягу, методів дослідження, постановки мети і формування завдань, виконання всіх етапів експериментального дослідження, статистичної обробки отриманих результатів, аналізу й узагальнення даних та підготовки наукової роботи до друку.
Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи доповідалися на: науково-практичній конференції молодих вчених і студентів "Досягнення фундаментальної та прикладної медицини" (Луганськ, 2006); VІ Всеукраїнській науково-практичній конференції "Клінічна фармація в Україні" (Харків, 2007); Науково-практичній конференції з міжнародною участю "Хвороби печінки в практиці клініциста" (Харків, 2007); ІІІ Регіональній науково-практичній конференції молодих вчених і студентів "Актуальні проблеми сучасної фармації та медицини у теорії та практиці" (Луганськ, 2007); Міжнародній науковій конференції студентів і молодих вчених "Актуальні питання в сучасній медицині" (Харків, 2007); Міжнародній конференції молодих вчених "Актуальні проблеми клінічної, експериментальної та профілактичної медицини" (Донецьк, 2007); 76 Міжвузівській науковій конференції студентів і молодих вчених з міжнародною участю "Працюємо, творимо, презентуємо" (Івано-Франківськ, 2007); Всеукраїнській науково-практичній конференції "Сучасні методичні підходи до аналізу стану здоров'я" (Луганськ, 2007); Першій науково-практичній конференції „Безопасность лекарств: от разработки до медицинского применения” (Киев, 2007); Науково-практичній конференції з міжнародною участю "Актуальні питання фармакології" (Вінниця, 2007); VІІ Всеукраїнській науково-практичній конференції з міжнародною участю "Клінічна фармація в Україні" (Харків, 2007).
Публікації. За темою дисертації опубліковано 17 наукових праць, з них 5 статей у наукових профільних журналах, затверджених ВАК України, 1 патент України, 11 тез доповідей.

Обсяг та структура дисертації. Дисертація складається із вступу, огляду літератури, розділу «Матеріали, модель і методи дослідження», 6 розділів власних досліджень, розділу «Аналіз та узагальнення отриманих результатів», висновків, списку літератури, який включає 210 вітчизняних і 140 закордонних джерел. Робота викладена на 182 сторінках комп’ютерного тексту, ілюстрована 19 малюнками і 21 таблицею.

Список литературы

ВИСНОВКИ
У дисертації наведене нове рішення актуальної наукової проблеми, що виявляється в теоретичному та експериментальному обґрунтуванні доцільності й ефективності застосування координаційної сполуки германію з нікотинамідом як гепатопротекторного засобу при токсичному гепатиті, спровокованому тривалим введенням протитуберкульозних засобів.
1. Біохемілюмінісцентний аналіз гепатопротекторної активності МІГУ-2 свідчить про його здатність істотно коригувати кінетику надслабкого світіння за рахунок зниження амплітуди швидкого (на 26 %) і повільного (на 41 %) спалахів, збільшення часу індукції повільного спалаху (на 26 %), а також зменшення кінцевого значення (в 1,6 рази) і загальної світлосуми реакції (на 37 %) у щурів з досліджуваною формою гепатотоксичності. МІГУ-2 ефективно регулює прооксидантно-антиоксидантну рівновагу в крові та печінці щурів з медикаментозним гепатитом, на що вказує попередження зниження активності та вмісту основних компонентів ферментативної (СОД, каталаза) і неферментативної (глутатіон, SH-групи) ланок АОС. Виявлена у МІГУ-2 виражена антиоксидантна активність із антирадикальними властивостями не поступається референтному препарату силібору.
2. МІГУ-2 має виражену здатність (на рівні референтного препарату) нормалізувати реакції І (N-деметилювання) і ІІ (N-ацетилювання) фаз біотрансформації, а також істотно (на 71 %) скорочувати тривалість "тіопенталового" сну при медикаментозному гепатиті. Застосування МІГУ-2 у щурів з досліджуваною формою гепатиту реалізується зменшенням активності АлТ (на 25 %), АсТ (на 26 %), ЛФ (на 29 %), зниженням рівня загального білірубіну (на 25 %), холестерину (на 21 %), тригліцеридів (в 1,5 рази), ЛПНЩ (на 21 %) на тлі підвищення ЛПВЩ (на 33 %), а також рівня сечовини (на 23 %) і загального білку (на 12 %).
3. Однією із сторін механізму гепатопротекторної дії МІГУ-2 є здатність попереджати інактивацію цитохрому Р-450, а також нормалізувати активність Mo5+-вмісних ферментів, зберігаючи, таким чином, функціонування мікросомального ланцюга переносу електронів. Поряд із цим, МІГУ-2 запобігає зниженню рівня залізосірчаних білків (на 13,5 %), довгоживучих вільних радикалів (на 10,6 %), а також інгібує накопичення нітрозильних комплексів заліза (в 1,4 рази), нормалізуючи функціонування дихального ланцюга мітохондрій.
4. Введення МІГУ-2 з лікувально-профілактичною метою на тлі токсичного процесу, що розвивається у печінці тварин, проявляється ефективною (на рівні референтного препарату) регуляцією процесів енергетичного гомеостазу (збільшенням ЕЗ на 25 %, ЕП на 46 %, ІФ більш ніж в 2 рази, ТКД на 30 %) шляхом попередження дисбалансу в системі АТФ-АДФ-АМФ, нормалізації рівня фосфору неорганічного, а також зниження активності лактатдегідрогенази (на 22,9 %) і креатинкінази (на 8,7 %). Крім того, гепатопротекторна дія МІГУ-2 реалізується підвищенням рівня глюкози (на 13 %) і глікогену (на 32 %), а також зменшенням вмісту лактату (в 1,5 рази) і пірувату (в 1,4 рази).
5. Аналіз фармакокінетики МІГУ-2 при пероральному введенні на моделі медикаментозного гепатиту у щурів свідчить, що всі досліджувані параметри зазнають достовірні зміни у порівнянні із "здоровою" серією на всіх етапах проходження сполуки в організмі: абсорбції (збільшення константи швидкості абсорбції у кров і константи масопереносу із центральної камери в тканину головного мозку і печінки на тлі зменшення періоду напівабсорбції речовини, а також підвищення максимальної концентрації у цих біосубстратах); розподілу по органах і тканинах (збільшення обсягу розподілу і площі під фармакокінетичною кривою у крові, головному мозку і печінці); елімінації (зменшення константи швидкості елімінації і зворотнього масопереносу із крові, головного мозку і печінки з відповідним збільшенням періоду напівелімінації і середнього часу утримання в організмі та зменшення загального кліренсу), у т.ч. екскреції із сечею (зменшення константи швидкості екскреції, максимальної концентрації в сечі та площі під фармакокінетичною кривою на тлі збільшення періоду полуекскреції і часу досягнення максимальної концентрації в сечі).
6. Лікувально-профілактичне застосування координаційної сполуки германію з нікотинамідом у щурів з токсичним медикаментозним гепатитом зменшує застійні явища в печінці (зменшує діаметр центральної печінкової вени і синусоїдних гемокапілярів у 1,8 і 1,3 рази, відповідно), нормалізує діаметр ядра, пригнічує розростання сполучнотканинних волокон, а також зменшує діаметр ліпідних включень на 22 %, запобігаючи жировій інфільтрації в гепатоцитах, що, в остаточному підсумку, реалізується нормалізацією синтезуючої і детоксикуючої функції печінки.

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ
1. Полунина Т.Е. Лекарственные поражения печени // Лечащий врач. 2005. №3. 69-72.
2. Бондарев Л.С., Клиса М.М. О проблеме лекарственных гепатитов // Журнал практичного лікаря. 2004. №5-6. С. 16-19.
3. Буеверов А.О. Общие представления о лекарственных поражениях печени // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2002. С. 7-10.
4. Просвєтов Ю.В. Ускладнення внаслідок застосування лікарських препаратів при хіміотерапії хворих на туберкульоз як проблема фтизіатрії // Український хіміотерапевтичний журнал. 2000. №2(6). С. 44-45.
5. Чуканов В.И., Каминская Г.О., Ливчане Э. Частота и характер побочных реакций при лечении больных туберкулезом легких противотуберкулезными препаратами резервного ряда // Проблемы туберкулеза. 2004. №10. С. 6-10.
6. Drug-induced hepatotoxicity caused by anti-tuberculosis drugs in tuberculosis patients complicated with chronic hepatitis / Y. Kaneko, N. Nagayama, Y. Kawabe et al. // Kekkaku. 2008. Vol. 83(1). P. 13-19.
7. An Official ATS Statement: Hepatotoxicity of Antituberculosis Therapy / J.J. Saukkonen, D.L. Cohn, R.M. Jasmer et al. //Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2006. Vol. 174(8). P. 935-952.
8. Liver and pancreatic injury induced by antituberculous therapy / M. Markov, K. Patel, A. Raeesy et al. // Dig Dis Sci. 2007. Vol. 52(11). P. 3275-3281.
9. Short-course rifampicin and pyrazinamide compared with isoniazid for latent tuberculosis infection: a multicenter clinical trial / R.M. Jasmer, J.J. Saukkonen, H.M. Blumberg, C.L. Daley // Ann. Intern. Med. 2002. №137. Р. 640-647.
10. Budha NR, Lee RE, Meibohm B. Biopharmaceutics, pharmacokinetics and pharmacodynamics of antituberculosis drugs // Curr Med Chem. 2008. Vol. 15(8). P. 809-825.
11. High hepatotoxicity of pyrazinamide and ethambutol for treatment of latent tuberculosis / A.B. Younossian, T. Rochat, J-P. Ketterer et al. // Eur. Respir. J. 2005. Vol. 26(3). P. 462-464.
12. Гнедько Н.И. Медикаментозные повреждения печени у больных туберкулезом легких // Военно-медицинский журнал. 2002. №5. С. 56-58.
13. Новиков В.Е., Климкина Е.И. Возможности фармакологической протекции функций печени // Вестник Смоленской государственной медицинской академии. 2005. №3. С. 36-53.
14. Гепатопротекторы-антиоксиданты в терапии больных с хроническими диффузными заболеваниями печени / Дегтярева И. И., Скрыпник И. Н., Нейвот А. В. и др. // Новые мед. технологии. 2000. № 2. С. 1823.
15. Минушкин О.Н. Некоторые гепатопротекторы в лечении заболеваний печени // Лечащий врач. 2002. №6. С. 55-58.
16. Буеверов А.О. Место гепатопротекторов в лечении заболеваний печени // Болезни органов пищеварения. 2001. Т.3, №1. С. 16-18.
17. Ушкалова Е.А. Проблемы применения гепатопротекторов // Фарматека. 2004. №4. С. 45-55.
18. Кресюн В.И., Годован В.В., Сейфуллина И.И. К фармакологии новых соединений германия с биолигандами // Праці наук. конф. Школа академіка О.І. Черкеса: ідеї, розвиток, перспективи”. Київ, 1994. С. 56.
19. Фармакологічні ефекти германійорганічних сполук / І.Й. Сейфулліна, О.Д. Немятих, В.Д. Лук’янчук, Є.В. Ткаченко // Одеський медичний журнал. 2002. №6. С.110-114.
20. Годован В.В. Фармакологічні властивості нових похідних германієвих солей дифосфорних кислот з біолігандами: Автореф....дис. докт. мед. наук: 14.03.05 / Одеський державний медичний університет Одеса, 2008. 32 с.
21. Шевченко І.М. Гепатопротектори в фармакологічній корекції функціонального стану імунної системи при експериментальному токсичному гепатиті: Автореф. дис. канд. біол. наук: 14.03.06 / Одеський державний медичний університет. Одеса, 2005. 19 с.
22. Бабенко М.М. Пошук антидотно-лікувальних засобів серед германійорганічних сполук з біолігандами на моделі гострого отруєння динітроортокрезолом: Автореф. дис. канд. мед. наук: 14.03.05 / Національний фармацевтичний університет. Харків, 2008. 20 с.
23. Лопаткина Т., Бурневич Э. Лекарственные поражения печени // Врач. 2003. №12. 18-20.
24. Сливка Ю.И. Климнюк Е.В., Табачук О.Е. О гепатотоксическом действии сочетаний пиразинамида с изониазидом и рифампицином // Проблемы туберкулеза. 1989. №4. С.39-42.
25. Kaplowitz N, DeLeve LD. Drug-induced liver disease. New-York: Marcel Dekker, 2003. 354 p.
26. Архій Е.Й., Паш О.М. Токсичні гепатити: етіологія, патогенез, клінічні прояви та можливості лікування з використанням препарату Hepar Compositum // Биологическая терапия. 2003. № 2. С. 11 16.
27. Полунина Т. Е. Лекарственные гепатиты // Терапевтический архив. 1999. №12. С. 46-49.
28. Полунина Т.Е. Диагностика лекарственных гепатитов // Терапевтический архив. 1988. №2. С. 119-121.
29. Яковенко Э.П., Григорьев П.Я. Хронические заболевания печени: диагностика и лечение // Русский медицинский журнал. 2003. Т. 11, №5. С. 47-129.
30. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей: Пер с англ. М.: Медицина, 1999. 864 с.
31. Florine-Castil K., Lemasters J.J., Herman B. Lipid order in hepatocyte plasma membrane blebs during ATP depletion measured by digitized video fluorescence polarization microscopy // FASEB J. 1991. Vol. 5. P. 2078-2084.
32. Rodrigues R.J., Acosta D.Jr. Comparison of Ketoconazole and Fluconazole-induced hepatotoxicity in primary culture system of rat hepatocytes // Toxicology. 1995. Vol. 96, №2. Р. 83-89.
33. Cytoskeletal alteretions in human platelets exposed to oxidative stress are mediated by oxidative Ca dependent mechanisms / F. Mirabelli, A.. Salis, M. Vairetti et al. // Arch. Biochem. Biophis. 1989. Vol. 270. P. 478-488.
34. Losser M.R., Payen D. Mechanisms of liver damage // Seminar in liver disease. 1996. Vol.16. P. 357-367.
35. Worlledge S Correlation bitween the presence of rifampicindependent antibodies and the clinical data // Scand. J. Resp. Dis. 1973. Vol. 84. P. 125-128.
36. Kedderis G.L. Biochemical basis of hepatocellular injury // Toxikol Pathol. 1996. Vol. 24. P. 77-83.
37. Геруш І.В. Стан пероксидного окислення ліпідів та активність ферментів антиоксидантної системи печінки за умов гострого токсичного гепатиту та дії настойки ехінацеї пурпурової // Клінічна фармація. 2001. Т. 5, №4. С.49- 52.
38. Thomas С.E. Reed D.J. Current status of calcium in hepatocellular injury // Hepatology. 1989. Vol. 10. P. 375-384.
39. Bronk S.F., Gores G.J. pH dependent, non-lysosomal proteolysis contributes to lethal anoxic injury of rat hepatocytes // Am. J. Physiol. 1993. Vol. 264. Р. 744-751.
40. Calcium and pH in anoxic and toxic injury / B. Herman, G.J. Gores, A.L. Nieminen et al. // Crit. Pev. Toxicol. 1990. Vol. 21. P. 127-148.
41. Richer C., Kass G.E.N. Oxidative stress in mitochondria: Its relationship to cellular Ca homeostasis, cell death, proliferation, and differentiation // Chem. Biol. Interact. 1991. Vol. 77. P. 1-23.
42. Роль антиоксидантной системы в патогенезе токсического гепатита / Я.И. Гонский, М.М. Корда, И.Н. Клищ, Л.С. Фира // Клиническая фармация и экспериментальная терапия. 1996. №2. С. 43-45.
43. Kane A.B., Young E.E., Schanne F.A.X., Farber J.L. Calcium dependense of phaloidin induced liver cell death // Proc. Nat.l Acad. Sci. USA. 1980. Vol. 77. P. 1177-1180.
44. Tribbl D.L., Aw. T.K., Jones D.P. The pathophysiological significance of lipid peroxidation in oxidative cell injury // Hepatology. 1987. Vol. 24 P. 377-387.
45. Jaeschke H. Mechanisms of oxidant stress-induced acute tissue injury // PSEBM 1995. Vol. 209. P. 104 111.
46. Rosser B.G., Gores G.J. Liver cell necrosis: cellular mechanisms and clinical implications // Gastroenterology. 1995. Vol. 108. P. 252-275.
47. Complement and tumor necrosis factor α contribute to MAC 1 (CD11b/ CD18) up regulation and sistemic neutrophil activation during endotoxemia in vivo / R. Witthaut, A. Farhood, C.W. Smith, H. Jaeschke // J. Leukoc. Biol. 1994. Vol. 55. P. 105-111.
48. Kretz-Rommel A., Boelsterli U.A. Cytotoxic activity of T cells and nonT cells from diclofenac immunized mice against cultured syngenic hepatocytes exposed to diclofenac // Hepatology 1995. Vol. 2. P. 213-222.
49. Lindros K.O. Alcoholic liver disease: pathobiological aspects // J. Hepatol. 1995. Vol. 23. P. 7-15.
50. Krahenbuhl O., Tschopp J. Perforin induced pore formation // Immunol. Today. 1991. - Vol. 12. P. 399-402.
51. Podack E.R., Hengartner H., Lichteheld M.G. A centeral role of perforin in citolysis // Annu Rev. Immunol. 1991. Vol. 9. P. 129-157.
52. Tschopp J., Nadholz M. Perforin-mediated target cell lysis by cytolytic lymphocytes // Annu. Rev. Immunol. 1990. Vol. 8. P. 279-302.
53. Differential production of TNF by Kupffer cells after phagocytosis of E. Coli and C. Flbicans / J.K. Olynyc, G.M. Mathuchak, A.J. Lechner et al. // Am. J. Phisiol. 1994. Vol. 267. P. 213-219.
54. Desker K. Biologically active products of stimulated liver macrophages (Kupffer cells) // Eur. J. Biochem . 1990. Vol. 192. P. 245-261.
55. Fatal hepatitis with ranitidine Am I / I.M. Ribeiro, Lucasm, A. Baptista, R.M. Victorino // Gastroenterol. 2000. Vol. 95. P. 559-560.
56. Rollins B. J. Hepatic veno-occlusive disease // Am. J. Med. 1986. Vol. 81. P. 297-306.
57. Вікторов О. П., Прохняк Л.А. Побічний вплив ліків на печінку // Ліки. 1996. №1. С. 3-13.
58. Влияние стимуляции и депрессии макрофагов на развитие острого токсического гепатита у крыс, вызванного парацетамолом / О. А. Левина, И.А. Гончарова, Т.Г. Филатова и др. // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2003. Т. 66, № 1. С. 57-59.
59. Plasma membrane cytochromes P-450 as neontiqens and autoimmune targets in drug-induced hepatitis / M.A. Robin, M. Le Roy, V. Descatoire, D. Pessayre // Hepatology 1997. Vol. 1. P. 23-30.
60. Schmidt F.V., Dalhoff K., Poulsen O.H. Acute versus chronic alcohol consumption in acetaminophen-induced hepatotoxicity // Hepatology. 2002. Vol. 35. P. 876-882.
61. Ethanol and production of the hepatotoxic metabolite of acetaminophen in healthy adults / K.E. Thummel, I.T. Slattery, H. Ro et al. // Clin. Pharmacol. Ther. 2000. Vol. 67. P. 591-599.
62. Клочков О.Є. Клініко-патогенетична характеристика та лікуваняя хронічного гепатиту на тлі туберкульозу легенів і хронічної алкогольної інтоксикації: Автореф. дис. канд. мед.н.: 14.03.10 / Луганський державний медичний університет. Луганськ, 2000. 25 с.
63. Скакун Н.П., Олейник А.Н. Тетрациклиновые поражения печени и их лечение / Обзор литературы // Врачебное дело. 1984. № 11. С. 91-95.
64. Олейник А.Н., Овсянникова Л.М. О механизме прооксидантного действия тетрациклина // Антибиотики. 1983. № 11. С. 845-848.
65. Гайдук А.Б. Хронічна печінкова патологія: етіологія і проблеми лікування // Практична медицина. 1997. № 3-4. С. 37-40.
66. Фролов В.М., Романюк Б.П., Петруня А.М. Токсические и медикаментозные поражения печени. Харьков-Луганськ, 1994. 2 е изд. С. 180-188.
67. Ушкалова Е.А. Лекарственные поражения печени // Фарматека. 2003. №10. С.94-103.
68. Мамолат А.С., Чернушенко Е.Ф. Побочные реакции при антибактериальной терапии больных туберкулезом. К.: Здоров’я, 1975. 136 с.
69. Частота, характер и диагностика побочных реакций у больных туберкулезом легких при химиотерапии основными препаратами / В.Ю. Мишин, И.А. Васильева, В.Г. Макиева и др. // Проблемы туберкулеза. 2003. № 7. С.24-29.
70. Лікування туберкульозу / Ю.І. Фещенко, В.М. Мельник, І.Г. Ільницький, В.Г. Яшников. Київ: Логос, 1996. 120 с.
71. Мельник В., Мутасевич В. Сучасні протитуберкульозні препарати // Вісник фармакології та фармації. 2002. №8. С. 6-13.
72. Мельник В., Мутасевич В. Сучасні протитуберкульозні препарати // Вісник фармакології та фармації. 2002. №7. С. 9-14.
73. Adverse reactions of antituberculous drugs / T. Hagiwara, Y. Morita, H. Yamaguch et al. // Kekkaku. 1988. Vol. 21. P. 763-771.
74. Пухлик Б.М., Мзайек В., Зайков С.В. Проблемы лекарственной аллергии у больных туберкулезом // Проблемы туберкулеза . 1990. №11. С.29-30.
75. Ерохин В.В., Панасек И.А., Адамович Н.В. Клинико-морфологические критерии лекарственного гепатита у больных туберкулезом легких // Проблемы туберкулеза. 1998. №1. С. 35-39.
76. Evaluation of clinical and immunogenetic risk factors for the development of hepatotoxicity during antituberculosis treatment / S.K. Sharma, A. Balamurugan, P.K. Saha et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2002. Vol. 166. P. 916-919
77. Гостра ніркова печінкова недостатність ускладнення лікування рифампіцином / І.Т. Пятночка, Л.І. Медвідь, С.І. Корнага та ін. // Інфекційні хвороби. 2002. № 2. С.104-106.
78. Ioannidis I., Groot H. Cytotoxicity of nitric oxide in Fu5 hepatoma cells; evidence for co-operative action with hydrogen peroxide // Biochem. J. 1993. Vol. 296. P. 341-345.
79. Полунина Т.Е. О клинике и диагностике лекарственных гепатитов // Клиническая медицина. 2002. № 2. С. 47 50.
80. Trauner M., Meier P.I., Boyer I. Molecular patogenesis of cholestasis // N Enge I Med. 1998. Vol. 339. P. 1217-1227.
81. Волосевич Г.В. Гепатит при терапии рифампицином и изониазидом у больных с генерализованным туберкулезом // Проблемы туберкулеза. 1989. №9. С. 72-73.
82. Cytochrome P450 2E1 genotype and the susceptibility to antituberculous drug-induced hepatitis / YS Huang, HD Chern, WJ Su et al. // Hepatology. 2003. Vol. 37. P. 924-930.
83. Вариабельность фармакокинетики изониазида / Г.Б. Соколова, А.Я. Ивлева, А.В. Зияя, Р.Н. Виленская // Проблемы туберкулеза. 1991. №4. С.101-105.
84. Ташпулатова Ф.К. Профілактика побочных реакцій противотуберкулезных препаратов при туберкулезе легких у больных с различным генетическим фоном // Проблемы туберкулеза. 2003. №6. С. 17-20.
85. Toxic hepatitis with izoniazid and rifampicin. A meta-analysis / M.A. Steele, R.F. Burk, R.M. DesPrez et al. // Chest 1999. Vol. 465. P. 300-309.
86. Казаков К.С., Захарова Р.И., Абсадыкова Ф.Т. Клинико-лабораторная диагностика побочных реакций на противотуберкулезные препараты при их различной комбинации у детей // Проблемы туберкулеза. 1990. №9. С. 40-42.
87. Sharma S.K. Antituberkulosis drugs and hepatotoxicity // Infection, genetics and evolution. 2004. Vol. 4. P. 167-170.
88. Скакун Н.П., Табачук О.Е. Сравнительная гепатотоксичность изониазида, рифампицина и этамбутола // Проблемы туберкулеза. 1991. №10. С. 77-79.
89. Куничан А.Д., Шапатова М.Н., Соколова Г.Б. Действие изониазида и рифампицина на клеточные элементы культуры интактной ткани экспериментальных животных // Проблемы туберкулеза. 1991. №2. С. 9-11.
90. Николаева О.Д. Побочное действие химиопрепаратов у больных туберкулезом легких с сопутствующими заболеваниями // Лікарська справа. 2003. №3-4. С. 74 -78.
91. Рудой Н.М., Смаилова Г.А., Марданов С.К. Лекарственная непереносимость противотуберкулезных препаратов и методы ее устранения // Проблемы туберкулеза. 1991. №6. С. 32-35.
92. Antituberculosis drug-related liver dysfunction in chronic hepatitis B infection / WM Wong, PC Wu, MF Yuen et al. // Hepatology. 2000. Vol. 31. P. 201-206.
93. Black M. Drug induced liver desease // Clin. Liver Dis. 2003. Vol. 7. P. 2-10.
94. Мельник В.П. Побочное действие этиотропных препаратов // Проблемы туберкулеза. 1991. №3. С. 89-91.
95. Jasmer R.M., Daley C.L. Rifampicin and pyrazinamide for treatment of latent tuberculosis infection: is it safe // Am. J. Rerspir. Crit. Care Med. 2003. Vol. 167. P. 809-810.
96. Incidence of serious side effects from first-line antituberculosis drugs among patients treated for active tuberculosis / D. Yee, C. Valiquette, M. Pelletier et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2003. Vol. 167. P. 1472-1477.
97. Biochemical manifestations of anti-tuberculosis drugs induced hepatotoxicity and the effect of silymarin / Sheikh A. Tasduq, Kaiser Peerzada, Supriya Koul et al. // Hepatology Research. 2005. Vol. 31. P. 132-135.
98. Pyrazinamide and rifampin vs isoniazid for the treatment of latent tuberculosis: improved completion rates but more hepatotoxicity / Lee Mc Neill, Myra Allen, Carlos Estrada, Paul Cook // Chest. 2003. Vol. 123. P. 102-106.
99. Губский Ю.И. Коррекция химического поражения печени. Киев: Наукова думка, 1989. 157 с.
100. Савельева Е. Лекарства и печень // Фармацевт-практик. 2007. № 1. С. 38-39.
101. Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. Руководство для врачей, издание 2е. М.:”Универсум публишинг”, 1997. С. 421-423.
102. Голубева М.Г. Дослідження ефективності сучасних гепатопротекторів в умовах гострого токсичного експериментального ураження печінки // Галицький лікарський вісник. 2004. Т. 11, №3. С. 23-25.
103. Метаболические заболевания печени: проблемы терапии / Э.П. Яковенко, П.Я. Григорьев, Н.А. Агафонова и др. // Фармтека. 2003. №10. С. 47-52.
104. Зимин Ю.В., Сяткин С.П., Березов Т.Т. Молекулярные механизмы метаболической адаптации патологически изменений печени при токсическом гепатите // Вопросы медицинской химии. 2001. Т. 47, №3. С. 346-352.
105. Liver cell protection in toxic liver lesion / J. Feher, A. Cornides, J. Pal et al. // Acta Physiol Hung. 1989. Vol. 73 (2-3). P. 285-291.
106. Бондарев Е.В. Экспериментальне обґрунтування можливості використання нового ентеросорбента грацеолу як тепатопротектора // Клінічна фармакологія. 2002. Т. 8., №1. С. 57-61.
107. Марченко Н.В. Порівняльна характеристика сучасних гепатопротекторів // Вісник фармакології та фармації. 2001. № 3-4. С. 18-25.
108. Ильченко А.А. Дисфункция билиарного тракта и их медикаментозная коррекция // Русский медицинский журнал. 2003. Т. 11, №1. С. 24-27.
109. Иноятова Ф.Х., Хакимов З.З. Сроавнительное изучение эффективности некоторых фармакологических средств в регуляции уровня НАДФН в гепатоцитах при их остром поражении // Экспериментальная и клиническая фармакология. 1999. Т.62, №3. С. 50-52.
110. Speeg KV, Bay MK. Prevention and treatment of drug-induced liver disease // Gastroenterol Clin North Am. 1995. Vol. 24(4). P. 1047-1064.
111. Эффективность гепатозащитных средств при экспериментальном хроническом гепатите / А.С. Саратикова, А.И. Венгеровский, Н.О. Батурина, В.С. Чучалин // Экспериментальная и клиническая фармакология. 1995. Т. 59, №1. С. 24-26.
112. Харченко Н.В. Сучасні гепатопротектори в лікуванні хворих хронічними ураженнями печінки // Матер. конф. „Актуальные вопросы хронических заболеваний печени”. К., 2004. С. 120-122.
113. Скакун Н.П., Шманько В.В., Охримович Л.М. Клиническая фармакология гепатопротекторов. Тернополь: Збруч, 1995. 272 с.
114. Шпульпенкова Ю.О. Флавоноиды растопорши пятнистой в лечении заболеваний печени // Русский медицинский журнал. 2004. Т. 12, №5. С. 248-250.
115. Гордиенко А.Д. Влияние растительных гепатопротекторных субстанций на мембраностабилизирующую активность органелл клеток печени при экспериментальных токсических гепатитах // Журнал АМИ Украины. 2000. Т. 6, №3. С. 587-592.
116. Легалон у профілактиці та лікуванні медикаментозних гепатитів / Г.А. Анохина, Н.Д. Опанасюк, І.М. Червак та ін. // Здоров’я України. 2006. № 13-14. С. 52-53.
117. Stickel F, Schuppan D. Herbal medicine in the treatment of liver diseases // Dig Liver Dis. 2007. Vol. 39(4). P. 293-304.
118. Pradhan SC, Girish C. Hepatoprotective herbal drug, silymarin from experimental pharmacology to clinical medicine // Indian J Med Res. 2006. Vol. 124(5). P. 491-504.
119. Катикова О.Ю., Костин Я.В. Эффективность галстены при повреждении печени противотуберкулезными средствами // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2002. Т. 65, №2. С. 64-66.
120. Маев И.В., Сечникова Е.Д. Заболевания желчевыводящих путей и печени: лечение препаратом гепабене // Фарматека. 2004. № 5. С. 28-31.
121. Fraschini F., Demartini G., Esposi D. Pharmacology of silymarin // Clin Drug Invest. 2002. Vol. 22. P. 51-65.
122. Silymarin modulates the oxidant-antioxidant imbalance during diethylnitrosamine induced oxidative stress in rats / K Pradeep, CV Mohan, K Gobianand, S Karthikeyan // Eur J Pharmacol. 2007. Vol. 560(2-3). P. 110-116.
123. Bongiovanni GA, Soria EA, Eynard AR. Effects of the plant flavonoids silymarin and quercetin on arsenite-induced oxidative stress in CHO-K1 cells // Food Chem Toxicol. 2007. Vol. 45(6). P. 971-976.
124. Das SK, Vasudevan DM. Protective effects of silymarin, a milk thistle (Silybium marianum) derivative on ethanol-induced oxidative stress in liver // Indian J Biochem Biophys. 2006. Vol. 43(5). P. 306-311.
125. Катикова О.Ю., Костин Я.В., Тишкин В.С. Гепатопротекторное действие препаратов растительного происхождения // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2002. Т. 65, №1. С. 41-43.
126. Crocenzi FA, Roma MG. Silymarin as a new hepatoprotective agent in experimental cholestasis: new possibilities for an ancient medication // Curr Med Chem. 2006. Vol. 13(9). P. 1055-1074.
127. Synthesis and antioxidant evaluation of novel silybin analogues / L Yang, J Gong, F Wang et al. // J Enzyme Inhib Med Chem. 2006. Vol. 21(4). P. 399-404.
128. Gazak R, Walterova D, Kren V. Silybin and silymarin--new and emerging applications in medicine // Curr Med Chem. 2007. Vol. 14(3). P. 315-338.
129. Influence of silybin on biophysical properties of phospholipid bilayers / O Wesolowska, B Lania-Pietrzak, M Kuzdzal et al. // Acta Pharmacol Sin. 2007. Vol. 28(2). P. 296-306.
130. Silibinin efficacy against human hepatocellular carcinoma / L Varghese, C Agarwal, A Tyagi et al. // Clin Cancer Res. 2005. Vol. 11(23). P. 8441-8448.
131. Valenzuela A, Garrido A. Biochemical bases of the pharmacological action of the flavonoid silymarin and its structural isomer silibinin // Biol Res. 1994. Vol. 27. P. 105-112
132. Biochemical manifestations of anti-tuberculosis drugs induced hepatotoxicity and the effect of silymarin / S.A. Tasduq, K. Peerzada, S. Koul et al. // Hepatol. Res. 2005. Vol. 31. P. 132-135.
133. Природные антиоксиданты как гепатопротекторы / Н.Д. Бунатян, О.А. Герасимова, Т.С. Сахарова, Л.В. Яковлева // Экспериментальная и клиническая фармакология. 1999. Т. 62, № 2. С. 64-67.
134. Логвинов А.С., Матюшин Б.Н., Якимчук Г.И. Эффективность фармакотерапии у больных с хронической патологией печени и состояния ферментов антиоксидантной защиты // Терапевтический архив. 1995. Т. 67, № 32. С. 3-6.
135. Лохеин новый препарат для лечения заболеваний печени / Э.И. Белобородова, А.С. Саратикова, А.И. Венгерский, А.А. Шаловай // Клиническая медицина. 2000. Т. 78, № 6. С. 56-57.
136. Handa S.S., Sharma A., Chakraborti K.K. Natural products and plants as liver protecting drugs // Fitoterapia. 1986. Vol. 57. P. 307-321.
137. Квиташвили М.А., Окростваридзе Н.И., Читайшвили К.П. Эффективность хофитола в комбинированном лечении пациентов с хроническими формами гепатита и цирроза вирусной этиологии // Georg. Med. News. 2006. № 135. С. 95-98.
138. Гаскина Т.К., Горчаков В.Н., Курилович С.А. Ангиопротекторный эффект катергена при экспериментальном поражении печени // Бюлл. эксп. биол. и мед. 1989. № 108(7). С. 28-30.
139. Soni MG, Mehendale HM. Hepatoprotective agent (+)-cyanidanol increases the synthetic phase of hepatocellular regeneration // Int J Biochem. 1991. Vol. 23(12). P. 1369-1373.
140. Varga M, Buris L. Quantitative ultrastructural analysis of hepatoprotective effects of (+)-cyanidanol-3 on alcoholic liver damage // Exp Mol Pathol. 1990. Vol. 52(2). P. 249-257.
141. Применение Лив-52 в профилактике нежелательных гепатотоксических реакцій при химиотерапии туберкулеза у детей и подростков / В.А. Аксенова, Г.Р. Протопопова, В.Г. Мадасова и др. // Больница. 2003. №5. С. 11-13.
142. The efficacy of Liv-52 on liver cirrhotic patients: a randomized, double-blind, placebo-controlled first approach / HF Huseini, SM Alavian, R Heshmat et al.