ДОЦІЛЬНІСТЬ ВИКОРИСТАННЯ ТРИМЕТАЗИДИНУ АБО ТІОТРИАЗОЛІНУ ДЛЯ ПІДВИЩЕННЯ ТЕРАПЕВТИЧНОЇ ЕФЕКТИВНОСТІ МЕТОПРОЛОЛУ ПРИ ІШЕМІЧНІЙ ХВОРОБІ СЕРЦЯ НА ТЛІ ГІПЕРТОНІЧНОЇ ХВОРОБИ : Целесообразность использования триметазидина ИЛИ тиотриазолин ДЛЯ ПОВЫШЕНИЯ терапевтической эффективности МЕТОПРОЛОЛА при ишемической болезни сердца на фоне гипертонической болезни

Краткое описание

ВІННИЦЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ
ім. М.І.ПИРОГОВА

На правах рукопису

САВЧЕНКО НАТАЛІЯ ПЕТРІВНА

УДК 616-071:615.45:615:615.03:616.132-008.64:616.12-008.331.1-08

ДОЦІЛЬНІСТЬ ВИКОРИСТАННЯ ТРИМЕТАЗИДИНУ АБО ТІОТРИАЗОЛІНУ ДЛЯ ПІДВИЩЕННЯ ТЕРАПЕВТИЧНОЇ ЕФЕКТИВНОСТІ МЕТОПРОЛОЛУ ПРИ ІШЕМІЧНІЙ ХВОРОБІ СЕРЦЯ НА ТЛІ ГІПЕРТОНІЧНОЇ ХВОРОБИ

14.01.28 - клінічна фармакологія

Дисертація
на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук

Науковий керівник
доктор медичних наук,
професор
Яковлєва Ольга Олександрівна

Вінниця - 2008 рік

ЗМІСТ
ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ...................................................................4

ВСТУП.6

РОЗДІЛ 1. СУЧАСНІ ПРИНЦИПИ ФАРМАКОТЕРАПІЇ ІШЕМІЧ-
НОЇ ХВОРОБИ СЕРЦЯ В ПОЄДНАННІ З ГІПЕРТОНІЧНОЮ
ХВОРОБОЮ. ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ. ...........12
1.1. Стандарти фармакотерапії ІХС антиангінальними препаратами....13
1.2. Метаболічні кардіоцитопротектори новий підхід в
фармакотерапії ІХС..18
1.3. Ферментні системи метаболізму ліків при фармакотерапії ІХС..32

РОЗДІЛ 2. МАТЕРІАЛИ ТА МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ.............38
2.1. Експериментальні моделі та методи дослідження в експерименті..38
2.2. Клінічна характеристика обстежених хворих....42
2.3. Клініко-інструментальні та лабораторні методи дослідження
хворих............................................................................................................52

РОЗДІЛ 3. ДОСЛІДЖЕННЯ ФАРМАКОКІНЕТИЧНОЇ ВЗАЄМОДІЇ
ТІОТРИАЗОЛІНУ, МЕТОПРОЛОЛУ ТА ЇХ КОМБІНАЦІЇ З СИСТЕМАМИ
МЕТАБОЛІЗМУ КСЕНОБІОТИКІВ В ЕКСПЕРИМЕНТІ У ЩУРІВ...58

РОЗДІЛ 4. ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧНА ЕФЕКТИВНІСТЬ МЕТОПРО-
ЛОЛУ ПРИ ІШЕМІЧНІЙ ХВОРОБІ СЕРЦЯ В ПОЄДНАННІ
З ГІПЕРТОНІЧНОЮ ХВОРОБОЮ В СКЛАДІ БАЗИСНОЇ ТЕРАПІЇ74

РОЗДІЛ 5. ВПЛИВ ТІОТРИАЗОЛІНУ НА ТЕРАПЕВТИЧНІ ЕФЕКТИ
МЕТОПРОЛОЛУ ПРИ ІШЕМІЧНІЙ ХВОРОБІ СЕРЦЯ В ПОЄДНАННІ
З ГІПЕРТОНІЧНОЮ ХВОРОБОЮ НА ТЛІ БАЗИСНОЇ ТЕРАПІЇ.....88

РОЗДІЛ 6. ЕФЕКТИВНІСТЬ СУМІСНОГО ЗАСТОСУВАННЯ ТРИМЕ-
ТАЗИДИНУ З МЕТОПРОЛОЛОМ У ХВОРИХ НА ІШЕМІЧНУ
ХВОРОБУ СЕРЦЯ В ПОЄДНАННІ З ГІПЕРТОНІЧНОЮ
ХВОРОБОЮ НА ТЛІ БАЗИСНОЇ ТЕРАПІЇ.....................................................102

РОЗДІЛ 7. НЕЗАЛЕЖНІ ПРЕДИКТОРИ КЛІНІЧНОЇ
ЕФЕКТИВНОСТІ ТА ПОРІВНЯЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА
МЕТАБОЛІЧНИХ ПРЕПАРАТІВ ТІОТРИАЗОЛІНУ ТА
ТРИМЕТАЗИДИНУ У КОМПЛЕКСНОМУ ЛІКУВАННІ
ХВОРИХ НА ІШЕМІЧНУ ХВОРОБУ СЕРЦЯ У
ПОЄДНАННІ З ГІПЕРТОНІЧНОЮ ХВОРОБОЮ..116
7.1. Диференційовані клініко-інструментальні предиктори
Ефективності тіотриазоліну та триметазидину..116
7.2. Порівняльний аналіз ефективності трьох схем фармакотерапії
за часовою динамікою..123

АНАЛІЗ І УЗАГАЛЬНЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ ДОСЛІДЖЕНЬ..................136

ВИСНОВКИ.......................................................................................................148

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ.......................................................................150

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ.........................................................151

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

АГ - артеріальна гіпертензія
АТ - артеріальний тиск
Азе - амплітуда руху задньої стінки лівого шлуночка серця
Амшп - амплітуда руху міжшлуночкової перетинки
4-ААП - 4- аміно антипірин
ВТМ - відносна товщина міокарду
ГХ - гіпертонічна хвороба
ЕКГ - електрокардіограма
ЗХС - загальний холестерин
ІА - індекс атерогенності
ІХС - ішемічна хвороба серця
КДО - кінцево-діастолічного об'єм
КДР - кінцево-діастолічного розмір
КСО - кінцево-систолічний об'єм
КСР - кінцево -систолічний розмір
ЛП - розмір лівого передсердя
ЛП/КДР - відношення розміру лівого передсердя до кінцево-діастолічного розміру лівого шлуночка
ЛП/dА - відношення розміру лівого передсердя до діаметру аорти
ЛШ - лівий шлуночок
МДА - малоновий діальдегід
ММЛШ - маса міокарду лівого шлуночку
МШП - міжшлуночкова перетинка серця
СІ - серцевий індекс
Т - триметазидин
ТТ - тіотриазолін
ТГ - тригліцериди
ТЗСЛШ - товщина задньої стінки лівого шлуночка
ТМШП - товщина міжшлуночкової перетинки
УО - ударний об'єм
ФВ - фракція викиду
ФК - функціональний клас
ХОК - хвилинний об'єм крові
ХС ЛПВЩ - холестерин ліпопротеїдів високої щільності
ХС ЛПНЩ - холестерин ліпопротеїдів низької щільності
ХС ЛПДНЩ - холестерин ліпопротеїдів дуже низької щільності
ЧСС - частота серцевих скорочень
dА - діаметр аорти
DT - час уповільнення ранньо-діастолічного потіку
NО - оксид азоту
Va - швидкість пізнього діастолічного наповнення лівого шлуночка
Ve - швидкість раннього діастолічного наповнення лівого шлуночка
Vе/Vа - співвідношення швидкості раннього діастолічного наповнення до швидкості пізнього діастолічного наповнення лівого шлуночка
Vcf - величина циркулярного скорочення волокон міокарду

ВСТУП

Актуальність проблеми. Серцево-судинні захворювання (ССЗ) і особливо ішемічна хвороба серця (ІХС) набули широкого розповсюдження та залишаються основними причинами інвалідності і смертності в усьому світі [1, 13, 25, 57, 61, 195, 220]. В зв’язку з цим, необхідні подальші дослідження, спрямовані на встановлення нових ланок патогенезу ІХС та пошуку більш ефективних лікарських засобів. Для лікування ІХС, в тому числі і на тлі гіпертонічної хвороби (ГХ), широко використовується метопролол, який визнано одним із активних засобів базисної терапії [24, 30, 68, 94, 103]. Оскільки метопролол не може бути монотерапевтичним засобом, для підвищення його ефективності використовували антиоксиданти, метаболічні препарати, антагоністи кальцію, інгібітори АПФ, статини та інші групи препаратів [35, 95, 202]. Так, дослідженнями встановлено, що комбінована терапія дає більш виражений терапевтичних ефект, ніж при використанні одного метопрололу [11, 38, 54, 88, 104].
Як відомо, ІХС супроводжується значними порушеннями метаболічних процесів в міокарді, тому при використанні цього препарату не завжди вдається досягнути необхідного ефекту. Метопрололу притаманні певні недоліки, в тому числі і опосередкований вплив на кисневе забезпечення міокарду, що показано в багатоцентрових дослідженнях TIBET, IMAGE, CESAR і є підставою для використання комплексної терапії при ІХС в поєднанні з ГХ лікарських засобів з метаболічною дією. В клінічній практиці використання метопрололу разом з препаратами триметазидин та мілдронат, дія яких направлена на нормалізацію енергетичного обміну, відображена в мультицентровому рандомізованому подвійному сліпому контрольованому плацебо дослідженні TRIMPOL II, зокрема показано, що у обстежених хворих зменшується кількість нападів стенокардії і потреба в прийомі нітратів, вірогідно підвищується толерантність до фізичного навантаження, збільшується період до появи депресії сегменту ST на ЕКГ [23, 56, 81, 122].
Однак, сумісний вплив метопрололу і препаратів з метаболічним спектром дії вивчена недостатньо, що і обумовлює актуальність таких досліджень.
Лікування ІХС, як правило, потребує одночасного використання кількох лікарських засобів. В останні роки при лікуванні цієї патології все більше уваги приділяють препаратам з метаболічною дією, які можуть з часом бути аргументованою альтернативою традиційній антиангінальній терапії [17, 47, 62, 72, 91, 146, 214, 224]. Вони суттєво нормалізують метаболічні порушення в міокарді, які безпосередньо пов'язані з патогенезом ІХС.
Деякі аспекти варіантів взаємодії між лікарськими препаратами, що входять в стандарти фармакотерапії ІХС, в тому числі на тлі ГХ, особливо при сумісному призначенні з метаболічними коректорами (тіотриазоліном або триметазидином) недостатньо вивчені. Тому, для оптимізації результатів фармакотерапії, в досліджені обрана саме спроба порівняльного аналізу ефективності та безпеки метопрололу, стосовно модифікації його дії призначенням тіотриазоліну в порівнянні до триметазидину (предукталу МR), як «світового» стандарту [7, 35, 89, 118, 168, 175].
Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Виконана робота є складовою частиною планової науково-дослідної роботи кафедри клінічної фармації і клінічної фармакології Вінницького національного медичного університету ім. М.І. Пирогова: Асоціативні біомаркери прогнозу розвитку, перебігу, ефективності та безпеки фармакотерапії внутрішніх хвороб” (№ держреєстрації 0104V003730, 2004).
Мета дослідження: на основі комплексу клініко-інструментальних та біохімічних досліджень встановити фармакотерапевтичну ефективність метопрололу разом із засобами метаболічної дії (тіотриазоліну та триметазидину) при ішемічній хворобі серця в поєднанні з гіпертонічною хворобою.
Завдання дослідження:
1. Встановити фармакотерапевтичну ефективність тіотриазоліну та триметазидину як препаратів метаболічної дії на фоні базисної терапії при ІХС на тлі гіпертонічної хвороби.
2. На білих щурах встановити фармакокінетичну взаємодію метопрололу та тіотриазоліну при окремому і сумісному їх застосуванні. В умовах in vitro встановити антиокидантну активність тіотриазоліну та триметазидину за зміною поліфенольного індексу розчинів методом Фоліна Чоколтеу та при допомозі DPPH тесту.
3. Дослідити у хворих зі стабільною стенокардією II ФК в поєднанні з гіпертонічною хворобою II стадії ефективність та безпеку використання тіотриазоліну з метопрололом.
4. Встановити динаміку клінічних, біохімічних та інструментальних показників при сумісному призначенні метопрололу та триметазидину у хворих на ішемічну хворобу серця на тлі гіпертонічної хвороби, визначити строки динаміки.
5. Оцінити незалежні предиктори клінічної ефективності окремо для тіотриазоліну та триметазидину у комплексному лікуванні пацієнтів зі стабільною стенокардією II ФК на тлі гіпертонічної хвороби II стадії шляхом покрокової багатофакторної регресії.
Об'єкт дослідження: ішемічна хвороба серця на тлі гіпертонічної хвороби II стадії.
Предмет дослідження: фармакотерапевтичні ефекти тіотриазоліну або триметазидину при сумісному застосуванні з метопрололом у хворих на ішемічну хворобу серця в поєднанні з гіпертонічною хворобою.
Методи дослідження: в роботі використані загальноклінічні, фармакологічні, біохімічні та статистичні методи дослідження; електрокардіографія дослідження; ехокардіографія; функціональні навантажувальні тести; покрокова багатофакторна регресія.
Наукова новизна одержаних результатів. Вперше в експерименті на щурах встановлена здатність тіотриазоліну інгібірувати активність Ń-ацетилтрансферази, на відміну від метопрололу. Вперше у вітчизняній практиці оцінено і проаналізовано критерії доцільності призначення метаболічних препаратів триметазидину та тіотриазоліну, які застосовувалися на фоні базисної терапії метопрололом у хворих на ІХС на тлі гіпертонічної хвороби, оцінена порівняльна швидкість одержаних позитивних впливів трьох схем фармакологічного втручання.
Сумісне призначення метопрололу та тіотриазоліну у хворих на ІХС на тлі гіпертонічної хвороби сприяє зменшенню частоти нападів стенокардії, зростанню кількісної самооцінки здоров'я, приросту толерантності до фізичного навантаження, позитивному впливу на ліпідний спектр крові, покращенню діастолічної функції міокарду у більш вираженому ступені, ніж при використанні одного метопрололу. Встановлено, що призначення комплексної терапії метопрололом з триметазидином призвело до переконливого антиангінального ефекту, зростання кількісної самооцінки здоров'я, приросту толерантності до фізичного навантаження, покращення діастолічної функції міокарду в більшій мірі, ніж при використанні одного метопрололу.
Показано, що незалежними предикторами клінічної ефективності для тіотриазоліну є тривалість інтервалу R-R, товщина міжшлуночкової перетинки, величина фракції викиду та рівень нітритів у плазмі крові, а для триметазидину - величина дисперсії коригованого інтервалу Q-T, кінцево-систолічного об'єму лівого шлуночка, швидкості циркулярного вкорочення волокон міокарда, швидкісті пізнього діастолічного наповнення лівого шлуночка, рівень нітратів і нітрітів у плазмі крові.
Практичне значення отриманих результатів. Проведені дослідження обґрунтовують доцільність використання метопрололу з тіотриазоліном у разі наявності у хворих з ІХС та ГХ тривалості інтервалу R-R на ЕКГ < 898 мс (чутливість становила 87 %), товщини задньої стінки лівого шлуночка в діастолу < 1,32 см (83 %), фракції викиду лівого шлуночка < 59% (94 %) і рівня нітритів у плазмі > 0,62 ммоль/л (84 %). У хворих на ІХС у поєднанні з ГХ рекомендовано використовувати триметазидин у разі, коли величина дисперсії коригованого інтервалу Q-Т > 52 мс (94 %), рівень нітратів у плазмі > 1,24 ммоль/л (94 %) та величина кінцево-систолічного об'єму лівого шлуночка > 94 мл (89 %).
Результати дослідження впроваджені в навчальний процес: на кафедрах фармакології Луганського та Буковинського державних медичних університетів; кафедрі радіології Української медичної стоматологічній академії; кафедрі пропедевтики внутрішніх хвороб Сумського державного університету. В лікувальний процес: в кардіологічному відділенні № 1 та терапевтичному відділенні центральної районної лікарні м. Вінниці; кардіологічному відділенні клінічної лікарні № 27 м. Харкова.
Особистий внесок здобувача. Отримані дані є результатом самостійної роботи дисертанта. Автором самостійно проведено: патентно-інформаційний пошук, аналіз наукової літератури з проблеми фармакотерапії ішемічної хвороби серця. Здобувачка самостійно розробила етапи та протокол дослідження, який включав анамнестичні, клінічні, біохімічні методи дослідження. Згідно до протоколу, сформувала групи спостереження хворих для оцінки різних варіантів фармакотерапії, впроваджувала індивідуальний фармакологічний підхід до лікування хворих. Самостійно здійснила статистичну обробку та аналіз отриманих даних, написала всі розділи дисертації, сформулювала висновки та практичні рекомендації, забезпечила їх відображення в опублікованих працях.
Апробація результатів дисертації. Основні положення роботи були висвітлені в доповідях: на IX, X, XI науково-практичній конференції молодих вчених та фахівців ВНМУ ім. М.І. Пирогова (м. Вінниця, 2003 р.; 2004 р.; 2005 р.); III Українсько-Шведському симпозіумі "Актуальні питання сучасної медицини допомоги населенню" (м. Чернівці, 2003); на IV Українській науково-практичній конференції з міжнародною участю з клінічної фармакології: "Актуальні питання фармакології" (м. Вінниця, 2004); на науково-практичній конференції "Актуальні питання фармакотерапії у загальній практиці - сімейній медицині" (м. Вінниця, 2006); на III Національному з'їзді фармакологів України (м. Одеса, 2006).
Публікації. За темою дисертації опубліковано 12 наукових робіт, з них 7 статей у фахових журналах, 5 з яких рекомендованих ВАК України, та 2 патенти на винахід.
Обсяг і структура дисертації. Дисертаційна робота викладена на 175 сторінках машинопису і складається зі вступу, огляду літератури, розділу матеріалів та методів дослідження, п’яти розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення результатів дослідження, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних літературних посилань, який включає 226 джерел, з них 111 робіт англомовних авторів. Дисертація ілюстрована 34 таблицями та 53 рисунками.

Список литературы

ВИСНОВКИ

У дисертації наведене нове вирішення наукового завдання, що полягає в обгрунтуванні доцільності диференційованого використання триметазидину або тіотриазоліну для підвищення терапевтичної ефективності метопрололу у хворих на ішемічну хворобу серця та гіпертонічну хворобу.
1. Одноразове внутрішньом’язове введення тіотриазоліну білим щурам, в дозі 50 мг/кг маси тіла, супроводжується гальмуванням метаболізму амідопірину (вільний 4-АПП зменшувався до 75 %, ацетильований 4-АПП 56,8 % та загальний 4-ААП 62,7 %). Метопролол (10 мг/кг маси щурів інтрагастрально) в аналогічних умовах досліду не змінював процеси ацетилювання амідопірину (вільний 4-АПП становив 93,18 %, ацетильований 4-АПП 92,24 % та загальний 4-ААП 92,54 %).
2. У хворих на ІХС та гіпертонічну хворобу використання метопрололу (в дозі 200 мг/добу) в складі базисної терапії супроводжувалося: зменшенням (р<0,05) частоти нападів стенокардії на 60,4 %, на 30 добу; подвійним покращенням кількісної самооцінки здоров'я; підвищенням толерантності до фізичного навантаження - 14,8 %; позитивним антигіпертензивним ефектом з переважним впливом на рівень систолічного АТ; діастолічна функція міокарду характеризувалась зменшенням КДР на 0,35 %, порожнина лівого передсердя зменшилась на 5,5 % і, відповідно, ЛП/КДР на 4,1 %, зниженням показника інотропного резерву міокарду (Vcf) на 14,4 %. При цьому у пацієнтів відмічено підсилення задишки та відсутність негативного впливу терапії на ліпідний спектр крові, крім підвищення рівня тригліцеридів у плазмі крові на 32,1 % на 30-й день лікування.
3. Фармакотерапія триметазидином (в дозі 70 мг/добу) з метопрололом (в дозі 200 мг/добу) призвела до більш вираженого терапевтичного ефекту, ніж монотерапія метопрололом вже на 30 добу, а саме: зменшення частоти нападів стенокардії на 92,8 %; покращення кількісної самооцінки здоров'я в 2,09 рази; приросту толерантності до фізичного навантаження на 45,7 %. При цьому спостерігалось покращення діастолічної функції міокарду: зменшення КДО на 7,6 %, порожнини лівого передсердя на 10,8 % і, відповідно, ЛП/КДР на 11,3 %, збільшення швидкості раннього діастолічного наповнення (Vе) на 13,0 %. У пацієнтів відмічався позитивний вплив на ліпідний спектр крові (зменшення рівня загального холестерину у плазмі крові на 7 % на 30-й день лікування та ліпопротеїдів низької щільності на 9,8 %, а тригліцеридів - на 4,8 %.
4. Сумісне застосування тіотриазоліну (2 мл 2,5 % розчину в/м двічі на добу протягом 10 днів, а потім прийом таблетованої форми препарату в дозі 20 мг тричі на добу) з метопрололом (в дозі 200 мг/добу) призвело на 30 добу: до вірогідного зменшення частоти нападів стенокардії на 71,2 %; покращення кількісної самооцінки здоров'я - 216 %; приросту толерантності до фізичного навантаження на 18,5 %; покращення діастолічної функції міокарду, що характеризувалось зменшенням КДО на 7,8 %, зменшення порожнини лівого передсердя достовірно на 11,1 % і відповідно, ЛП/КДР - 11,5 %, збільшення швидкості раннього діастолічного наповнення (Vе) на 20,6 %. Відмічався позитивний вплив на ліпідний спектр крові (зменшення рівня загального холестерину у плазмі крові на 11,1 % на 30-й день лікування та ліпопротеїдів низької щільності на 17,4 %, а тригліцеридів - на 10,0 %. Отже, за величиною ефектів сумісне використання тіотриазоліну з метопрололом більш ефективне, ніж монотерапія та практично відповідає таким при використанні триметазидину з метопрололом.
5. За даними покрокового багатофакторного регресійного аналізу найбільш високочутливими предикторами ефективності триметазидину є величина дисперсії коригованого інтервалу Q-Т > 52 мс (чутливість становила 94%), рівень нітратів у плазмі > 1,24 ммоль/л (94%) і величина кінцево-систолічного об'єму лівого шлуночка > 94 мл (89%), а для тіотриазоліну в хворих на ІХС у поєднанні з ГХ спостерігалось при зменшенні тривалості інтервалу R-R < 898 мс та відносно високої фонової ЧСС (ЧСС в стані спокою); наявності нетяжкого структурно-геометричного ремоделювання лівого шлуночка (товщина міжшлуночкової перегородки < 1,32 см (в нормі до 1,2 см); відносно невисокої величини ФВ < 59% і високим вихідним рівнем нітритів у плазмі крові > 0,62 ммоль/л.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Сумісне призначення тіотриазоліну та метопрололу доцільне у випадках, коли тривалість інтервалу R-R на ЕКГ < 898 мс (чутливість становила 87%), товщина задньої стінки лівого шлуночка в діастолу становить < 1,32 см (83%), фракція викиду лівого шлуночка < 59% (94%) і рівень нітритів у плазмі > 0,62 ммоль/л (84%).
2. У хворих на ІХС у поєднанні з ГХ для підвищення ефективності метопрололу доцільно використовувати триметазидин у разі, коли величина дисперсії коригованого інтервалу Q-Т > 52 мс (чутливість становила 94%), рівень нітратів у плазмі крові > 1,24 ммоль/л (94%) та величина кінцево-систолічного об'єму лівого шлуночка > 94 мл (89%).

CПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

1. Агеев Ф. Т. βблокатор бисопролол в лечении ХСН / Ф. Т. Агеев // Сердечная недостаточность. 2002. Т. 3, № 1(11). С. 44.
2. Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки і практики : [зб. наук. статей / наук. ред. Дунаев В. В. ]. 2002. Вип. 8. 250 с.
3. Амосова Е. Н. Метаболическая терапия повреждения миокарда, обусловленого ишемиeй: новый подход к лечению ишемической болезни сердца и сердечной недостаточности / Е. Н. Амосова // Укр. кардіол. журн. 2000. № 4. С. 8592.
4. Аронов Д. М. Лечение и практика атеросклероза / Д. М. Аронов. Москва : ТриадаХ, 2000. 411 с.
5. Аронов Д. М. Функциональные пробы в кардиологии / Д. М. Аронов, В. П. Лупанов. М. : МЕДпрессинформ, 2002. 296 с.
6. Аронов Д.М. Дифференцированное применение нитратов при ишемической болезни сердца в зависимости от клинической формы и тяжести заболевания / Д. М. Аронов, В. П. Лупанов // Кардіологія. 2006. № 1. С. 7483.
7. Атрощенко Е.С. Перспективы применения небиволола (небилета) у больных с хронической сердечной недостаточностью / Е. С. Атрощенко, Е. К. Микулич, О. В. Кошлатая // Рецепт. 2003. № 6(32). С. 5768.
8. Багрий А.Э. ALLHAT: важнейшее клиническое исследование у больных с артериальной гипертензией / А. Э. Багрий, А. И. Дядык // Український кардіологічний журнал. 2003. № 3. С. 118123.
9. Бахтияров Р. З. Современные методы исследования функции ендотелия / Р. З. Бахтияров // Российский кардиологический журнал. 2004. Т. 46, № 2. С. 7679.
10. Беленичев И. Ф. Некоторые аспекты противоишемического действия тиотриазолина в условиях экспериментального нарушения мозгового кровообращения / И. Ф. Беленичев, И. А. Мазур, С. И. Коваленко // Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки та практики : [зб. наук. статей]. Запоріжжя, 2002. С. 4349.
11. Беленков Ю. Н. Оценка клинической эффективности изосорбид5мононитрата с помощью парных велоэргометрических проб у больных со стабильной стенокардией напряжения / Ю. Н. Беленков, Ф. Т. Агеев, Э. Ю. Нуралиев // Кардиология. 2005. № 9. С. 1115.
12. Беленков Ю. Н. Результаты международного исследования качества жизни пациентов со стабильной стенокардией на фоне терапии нитратами (IQOLAN) / Ю. Н. Беленков, И. Е. Чазова, Л. Т. Ратова [и др.] // Кардіологія. 2003. № 9. С. 47.
13. Беленков Ю. Н. Хроническая сердечная недостаточность в России опыт 25 лет: где мы находимся и куда должны идти? / Ю. Н. Беленков // Журнал сердечная недостаточность. 2003. Т.4, № 1(17). С. 911.
14. Белоусов Ю. Б. Оценка фармакоэкономической эффективности аторвастатина (липримара) при вторисной профилактике ИБС / Ю. Б. Белоусов, Н. А. Грацианский, А. А. Бекетов // Качественная клиническая практика. 2002. № 1. С. 6270.
15. Бичан Н. А. Опыт применения суперселективного βадреноблокатора III поколения небиволола в лечении больных, перенесших инфаркт миокарда / Н. А. Бичан, Е. Ф. Быкова, Я. А. Горбатовский [и др.] // Клиническая медицина. 2004. №8 С. 5760.
16. Бобров В. О. Адаптаційні ішемічні та реперфузійні синдроми у хворих ішемічною хворобою серця: механізми, діагностика, обґрунтування терапії / В. О. Бобров, С. К. Кулішов. Полтава : Дивосвіт, 2004. 240 с.
17. Боярская Л. Н. Тиотриазолин в комплексном лечении функциональных заболеваний сердечнососудистой системы у детей и подростков / Л. Н. Боярская, В. И. Мазур, И. В. Солодова [и др.] // Провизор. 2003. № 6. С. 2223.
18. Бувальцев В. И. Дисфункция эндотелия как новая концепция профилактики и лечения сердечнососудистых заболеваний / В. И. Бувальцев // Международный мед. журнал.‑ 2001.‑ №3.‑ С.914.
19. Визир В. А. Роль эндотелиновой системы в формировании и эволюции артериальной гипертензия / В. А. Визир, А. Е. Березин, Е. И. Попленкин // Кардиология. 2003. Т. 17, № 1. С. 49.
20. Вікторов О. Що ми розуміємо під дозами? / О. Вікторов // Український медичний часопис. 2006. № 1(51). С.3031.
21. Воронков Л. Г. Последние Европейские рекомендации по диагностике и лечению хронической сердечной недостаточности: что нового для практического врача? / Л. Г. Воронков // Вісник фармакології та фармації. 2006. № 5. С. 2328.
22. Воронков Л. Г. Ендотелійзалежна вазодилатація та її прогностичне значення у хворих з хронічною серцевою недостатністю та систолічною дисфункцією лівого шлуночка / Л. Г. Воронков, І. А. Шкурат, Є. М. Бесага // Український кардіологічний журнал. 2005. № 6. С. 8689.
23. Воронков Л. Г. Зміни магістрального периферичного кровотоку та потікзалежної вазодилататорної відповіді під впливом карведилолу у хворих з хронічною серцевою недостатністю / Л. Г. Воронков, І. А. Шкурат, Є. М. Бесага // Український кардіологічний журнал. 2006. № 1. С. 4851.
24. Воронов Л. Г. Сравнительное исследование селективных бетаадреноблокаторов у больных с ишемической болезнью сердца в сочетании с артериальной гипертензией и дисфункцией лівого желудочка: результаты многоцентрового исследования ЛОКУСЛЖ (Локрен в Украине при систолической дисфункции левого желудочка) / Л. Г. Воронов, В. А. Визир, В. И. Волков [и др.] // Український кардіологічний журнал. 2006. № 2. С.4348.
25. Вяхирева О. В. Курение как фактор риска развития сердечнососудичтых заболеваний: актуальность проблемы и возможности контроля путем лечения никотиновой зависимости: (обор литературы) / О. В. Вяхирева // Профилактика заболеваний и укрепление здоровья. 2003. № 4. С. 2127.
26. Галицкая А. Перспективы снижения кардиоваскулярного риска у больных артериальной гипертензией / А. Галицкая // Вісник фармакології та фармації. 2006. № 2. С. 913
27. Гельцер Б.И. Динамика суточного профиля артериального давления и функционального состояния эндотелия при лечении небивалолом (небилет) больных артериальной гипертензией / Б. И. Гельцер, В. Н. Котельников // Клиническая медицина. 2003. № 8. С. 5356.
28. Геруш О. В. Реальні ефекти тіотриазоліну : [метод. реком.] / О. В. Геруш, Р. Б. Косуба, О. Р. Піняжко. К., 2003. 21 с.
29. Гиляревский С. З. Применение нитратов при сердечнососудистых заболеваниях: границы доказанного и реальная практика / С. З. Гиляревский // Серце. 2004. Т. 3. С. 150155.
30. Голиков А. П. Антиоксиданты цитопротекторы в кардиологии / А. П. Голиков, В. Ю. Полумисков, В. П. Михин // Кардиоваскулярная терапія и профилактика. 2004. Ч. 2, №6.- С. 125-128.
31. Голиков А.П. Свободнорадикальное окисление и сердечнососудистая патология: коррекция антиоксидантами / А. П. Голиков, С. А. Бойцов, В. П. Михин // Лечащий врач. 2003. № 4. С. 7074.
32. Денисюк В. И. Клиническая фоно и эхокардиография : [практ. рук.] / В. И. Денисюк, В. П. Іванов. Винница : Лотос, 2001. 206 с.
33. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза : [Росс. реком. / группа экспертов ВНОК.].‑ М., 2004.‑ 38 с.
34. Диагностика и лечение стабильной стенокардии : [Росс. реком. / комитет экспертов ВНОК]. Москва, 2004. 28 с.
35. Довженко М. Н. Следует ли менять стандарты в лечении артериальной гипертензии? Результаты исследований ASCOT и ALLHAT / М. Н. Довженко // Український кардіологічний журнал. 2006. № 1. С. 714.
36. Драпкина О. М. Апоптоз кардиомиоцитов и роль ингибиторов АПФ / О. М. Драпкина, А. В. Клименков, В. Т. Ивашкин // Российский кардиологический журнал. 2003. №1. С. 8186.
37. Дунаев В. В. Оценка фармакодинамических эффектов тиотриазолина при гиперлипидемии / В. В. Дунаев, И. М. Белай, А. И. Мазур, В. С. Тишкин / Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки і практики : [зб. наук. статей]. Запоріжжя, 2002. Вип. 8. С. 7073.
38. Евдокимова А. Г. Применение небиволола в комплексной терапии больных ИБС с хронической сердечной недостаточностью / А. Г. Евдокимова, А. Э. Радзевич, О. И. Терещенко [и др.] // Российский кардиологический журнал. 2004. №4(48). С.4548.
39. Казачкина С. С. Влияние изосорбид5мононитрата на клиническое состояние, показатели ВЭМпробы, эндотелийзависимую вазодилатацию у больных ишемической болезнью сердца со стабильной стенокардией напряжения / С. С. Казачкина, Т. В. Балахонова, В. П. Лупанов [и др.] // Терапевтический архив. 2005. № 10. С. 7175.
40. Калинкина Н. В. Влияние триметазидина на функциональное состояние левого желудочка у пациентов, получающих антрациклиновые антибиотики / Н. В. Калинкина // Кровообіг та гемостаз. 2007. № 2. С. 7276.
41. Капелько В.И. Исследования действия Кудесана при повреждении сердечной мышцы, вызванной стрессом. Применение антиоксидантного препарата кудесан (коэнзим Q10 c витамином Е) в кардиологии / В. И. Капелько, Э. К. Рууге. Москва, 2002. С. 1522.
42. Кароли Н.А. Роль эндотелия в развитии легочной гипертензии у больных с хроническими обструктивными болезнями легких / Н. А. Кароли, А. П. Ребров // Клиническая медицина. 2004. Т.82, №8. С. 814.
43. Карпов Ю. А. Ишемическая болезнь сердца в сочетании с артериальной гипертонией: особенности течения и выбор терапии / Ю. А. Карпов // Кардіологія. 2005. № 12. С. 8791.
44. Карпов Ю. А. Стабильная стенокардия: роль нитратов в оптимизации лечения / Ю. А. Карпов // Атмосфера, 2005. № 1. С. 3234.
45. Кобалава Ж. Д. Артериальная гипертония / Ж. Д. Кобалава, Ю. В. Котовская. М. : 2000. 208 с.
46. Коваленко В. Н. Оценка риска у больных артериальной гипертензией / В. Н. Коваленко // Український кардіологічний журнал. 2006. № 1. С. 37.
47. Коломиец В. В. Использование блокатора бетаадренорецепторов Небилета в лечении пациентов с ишемической болезнью сердца в сочетании с хроническим обструктивным бронхитом / В. В. Коломиец, С. Н. Тюрина // Український медичний часопис. 2002. № 1. С. 126129.
48. Коркушко О. В. Возрастные особенности дисфункции ендотелия и микроциркуляции при гипоксической стрессе / О. В. Коркушко, Э. О. Асанов, А. В. Писарук // Кровообіг та гемостаз. 2007. № 2. С. 1519.
49. Коркушко О. В. ЛовастатинКМП в лечении пациентов возрастных групп с ишемической болезнью сердца / О. В. Коркушко, В. Ю. Лишневская, Г. В. Дужак [и др.] // Український медичний часопис. 2003. № 1 (33). С. 9096.
50. Кукес В. Г. Метаболизм лекарственных препаратов : [под ред. В. Г. Кукеса, В. П. Фисенко] / В. Г. Кукес, В. П. Фисенко, А. К. Стародубцев [и др.].- М. : ПалеяМ, 2001. С. 80142.
51. Кукес В. Г. Метаболизм лекарственных средств: клиникофармакологические аспекты / В. Г. Кукес. М. : Реафарм, 2004. 144 с.
52. Кукес В.Г. Эффективность и безопасность различных βблокаторов у пациентов с изолированной систолической гипертонией и сопутствующими сахарным диабетом и обструктивными болезнями легких / В. Г. Кукес, О. Д. Остроумова, В. И. Мамаев [и др.] // Терапевтический архив. 2003. № 75 (8). С. 4347.
53. Кукес В. Г. Метаболизм лекарственных средств: клиникофармакологические аспекты / В. Г. Кукес .- М. : Реафарм, 2004. С. 1847.
54. Курята А. В. Влияние метопролола на кардиогемодинамику и функцию эндотелия у больных старших возрастных групп с хронической сердечной недостаточностью / А. В. Курята, Е. В. Соя // Український кардіологічний журнал. 2006. № 2. С. 4954.
55. Лапшина Л. А. Уровень Sнитрозотиола и нитритовнитратов в сыворотке крови при хронической сердечной недостаточности у больных пожилого и старческого возраста / Л. А. Лапшина, А. Ю. Титова, Т. В. Горбач // Експериментальна і клінічна медицина. 2005. № 2. С.6164.
56. Либов И. А. Использование βадреноблокаторов у больных с артериальной гипертензией и хроническими обструктивными заболеваниями легких / И. А. Либов, С. Р. Мравян, А. И. Немировская // Кардиология. 2004. №3. С. 102105.
57. Лупанов В. П. Стабильная стенокардия: тактика лечения и ведения больных в стационаре и амбулаторных условиях / В. П. Лупанов // Российкий медицинский журнал. 2003. № 11. С. 6570.
58. Лупанов В. П. Применение нитратов при стабильной стенокардии / В. П. Лупанов // Кардиоваскулярная терапия и профілактика. 2004. № 1. С. 92102.
59. Лупанов В. П. Стратегия ведения и лечения больных стабильной стенокардией в стационаре и амбулаторных условиях / В. П. Лупанов, Ф. Т. Агеев // Серце.‑ 2004. Т. 3, № 2. С. 5666.
60. Лупанов В.П. Различные формы мононитратов при лечении больных стенокардией напряжения / В. П. Лупанов, С. С. Казачкина, В. Г. Наумов // Терапевтический архив. 2003. № 1. С. 4045.
61. Лутай М. И. Дисфункция эндотелия при ишемической болезни сердца: значение и возможные пути коррекции / М. И. Лутай, В. А. Слободской // Український кардіологічний журнал. 2002. № 1. С. 7983.
62. Лутай М. І. Вивчення вираженості дисфункції ендотелію у пацієнтів з факторами ризику ішемічної хвороби серця, стабільною стенокардією напруження та артеріальною гіпертензією за допомогою нового атравматичного методу дослідження тесту ЦелемаєраСоренсена / М. І. Лутай, В. А. Слободський, О. О. Немчина [и др.] // Український кардіологічний журнал. 2003. № 2. С.3338.
63. Мазур И. А. Тиотриазолин: фармакологические аспекты и клиническое применение / И. А. Мазур, Н. А. Волошин, И. С. Чекман [и др.]. Запорожье, 2005. 160 с.
64. Мазур Н. А. Роль нитратов в лечении кардиологических больных в соответствии с принципами доказательной медицины и рекомендации по их практическому применению / Н. А. Мазур // Кардіологія. 2005. № 8. С. 9296.
65. Маколкин В. И. Антагонисты кальция в лечении сердечнососудистых заболеваний / В. И. Маколкин // Российский медицинский журнал. 2003. № 11. С. 511513.
66. Маколкин В. И. Артериальная гипертензия фактор риска сердечнососудистых заболеваний / В. И. Маколкин // Российский медицинский журнал. 2002. № 10. С. 862865.
67. Маколкин В. И. Гипертоническая болезнь / В. И. Маколкин, В. И. Подзолков. М. : 2000. 96 с.
68. Маколкин В.И. Сравнение эффективности реваскуляризации и медикаментозной терапии с применением триметазидина в восстановлении функций спящего миокарда / В. И. Маколкин, Ю. И. Бузиашвили, К. К. Осадчий, Э. У. Асымбекова // Кардиология. 2001. № 5. С. 1824.
69. Малая Л. Т. Эндотелиальная дисфункция при патологии сердечнососудистой системы / Л. Т. Малая, А. Н. Корж, Л. Б. Балковая. Харьков : Торсинг. 2000. 400 с.
70. Малышев И. Ю. Апоптоз и его особенности в эндотелиальных и гладкомышечных клетках сосудов / И. Ю. Малышев, Е. А. Монастырская // Дисфункция эндотелия: экспериментальные и клинические исследования. Витебск, 2000. С. 411.
71. Марцевич С. Ю. Роль антагонистов кальция в современном лечении сердечнососудистых заболеваний / С. Ю. Марцевич // Российский медицинский журнал. 2003. № 11. С. 539541.
72. Марцевич С. Ю. Современные взгляды на терапию нитратами больных ишемической болезнью сердца / С. Ю. Марцевич // Сердце.‑ 2003. № 2. С. 8890.
73. Марченко К. Г. Недостатня увага факторам ризику в програмах лікування коронарного атеросклероза у хворих з гіперліпідеміями / К. Г. Марченко // Biomedical and Biosocial Anthropology : V Міжнародний конгрес з інтегративної антропології. Вінниця, 2004. № 2. С. 183187.
74. Маянская С. Д. Маркеры дисфункции ендотелия у лиц молодого возраста с латентной артериальной гипертонией / С. Д. Маянская, А. Р. Антонова, А. А. Попова [и др.] // Український терапевтичний журнал. 2004. № 6 (50). С. 2832.
75. Метелица В. И. Справочник по клинической фармакологии сердечнососудистых лекарственных средств / В. И. Метелица. [2е изд.].‑ М. : БИНОМ СПб. : Невский Диалект, 2002 С. 134162.
76. Метелица В. И. // Справочник по клинической фармакологии сердечнососудистых лекарственных средств М. : ООО «Медицинское информационное агентство», 2005. 1526 с.
77. Национальные рекомендации ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН (второй пересмотр) // Сердечная недостаточность. 2007. №