ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ КОРРЕКЦИЯ РАССТРОЙСТВ ПОВЕДЕНИЯ И ПАМЯТИ В УСЛОВИЯХ ФОРМИРОВАНИЯ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОГО ПСИХОЗА : ФАРМАКОЛОГІЧНА КОРЕКЦІЯ РОЗЛАДІВ ПОВЕДІНКИ ТА ПАМ`ЯТІ В УМОВАХ ФОРМУВАННЯ ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНОГО ПСИХОЗУ

Краткое описание

министерство здравоохранения украины
днепропетровская государственная медицинская академия

На правах рукописи

Кушнир Анатолий Николаевич

УДК:616.891 036.1-02:612.821.2:547.984 ] 092.9

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ коррекция расстройств
поведения и памяти
в условиях формирования экспериментального
психоза

14.03.05.- фармакология

Диссертация на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук

Научный руководитель
профессор, доктор мед. наук
Дроздов Алексей Леонидович

оглавление
введение..5

Раздел 1. обзор ЛИтературы..13
1.1. Изменения процессов поведения и памяти под влиянием психомоторных стимуляторов..13
1.2. Структура, биохимия и функция нейроспецифического белка S -100...23
1.3. Характеристика психофармакологических средств, использованных в процессе формирования устойчивого патологического состояния мозга.......28
Раздел 2. материалы и методы......39
Раздел 3. Результаты собственных наблюдений....43
3.1. Изменения поведения, памяти и нейрохимических показателей мозга в процессе формирования устойчивого патологического состояния мозга................................................43
3.1.1. Сдвиги поведения крыс в ходе моделирования устойчивого патологического состояния мозга......................................43
3.1.2. Изменения условно - рефлекторной памяти у крыс в процессе формирования экспериментального психоза.......49
3.1.3. Воздействие подострого введения сиднокарба на концентрацию адреналина в структурах ЦНС.............................55
3.1.4. Изменения содержания норадреналина в структурах головного мозга крыс при моделировании экспериментального психоза...............................................................................58
3.1.5. Изменения содержания нейроспецифического белка S-100 ß в структурах ЦНС при моделировании психотических расстройств...61
3.2. Изменения показателей функционирования головного мозга животных под влиянием психофармакологических веществ при моделировании психотических расстройств.67
3.2.1. Влияние психотропных лекарственных средств на показатели поведения при формировании устойчивого патологического состояния мозга................67
3.2.2. Изменения условно-рефлекторной памяти под влиянием психотропных средств при формировании стойкого патологического состояния мозга........82
3.2.3. Динамика изменения содержания адреналина в структурах головного мозга крыс на фоне действия психофармакологических средств при формировании устойчивого патологического состояния мозга................................................90
3.2.4. Динамика изменений содержания норадреналина в мозговых образованиях на фоне действия психофармакологических средств в процессе формирования УПС мозга.....99
3.2.5. Влияние психофармакологических средств на концентрацию НСБ S100 в структурах ЦНС при формировании психотических расстройств.......111

РАЗДЕЛ 4. обсуждение полученных результатов.....121
выводы....135
список использованной литературы...139

список условных сокращений

Адр

-адреналин

АФ

-амфетамин

БД, КБД

- болюсы дефекации, количество болюсов дефекации

в/бр

- внутрибрюшинно

ВДА

- вертикальная двигательная активность

ВМ

- Варолиев мост

ВНД

- высшая нервная деятельность

ВЭП

- воспроизведение энграмм памяти

ГАМК

- гамма-аминомасляная кислота

Гп

- гиппокамп

ГДА

- горизонтальная двигательная активность

ГМ

- головной мозг

Гр

- продолжительность грумминга

КД

- количество движений

ЛС

- лекарственное средство

ЛВ

- лекарственное вещество

МТ

- срединная часть зрительного бугра

НА

- норадреналин

НР

- норковый рефлекс

ОтП

- открытое поле

ПЭ

- психотический эквивалент

ПТ

- полосатое тело

ФЗН, ФК
УПС

- фронтальная зона неокортекса, фронтальная кора
- устойчивое патологическое состояние

УРАИ

- условная реакция активного избегания

УР

- условный рефлекс

ЦНС

- центральная нервная система

ЭП

-энграммы памяти

Введение

Актуальность темы. В настоящее время изучение механизмов формирования и реализации интегративных функций мозга, таких, например, как поведение, эмоции или память сохраняет свою актуальность в отраслях науки, посвященных изучению нервных процессов [1,2,3,4]. Одним из важных, выполняющих, отчасти, методологическую функцию, направлений исследований является установление изменений этих функций в условиях патологии центральной нервной системы (ЦНС) [5-7]. На данном этапе разработаны способы получения у экспериментальных животных видоспецифических (стереотипических) расстройств поведения [8,9], стабильной агрессивности [10-11], эндогенной депрессии [12-13], невротических расстройств [14-17], проявлений апатоабулии [18] и др. Разработка таких моделей стойких расстройств мозговой деятельности является очень сложной, однако весьма актуальной проблемой [18-19]. Наиболее тяжелым, прогностически неблагоприятным и во многом еще недостаточно изученным психическим заболеванием является шизофрения. Одним из широко используемых методов моделирования психопатологических нарушений служит применение химических соединений из класса психотомиметиков. Психотомиметики делятся на две большие группы: делериаты (различные по химической структуре центральные М-холиноблокаторы ) и галлюциногены ( ЛСД;_производные индола; амфетамин (АФ), сиднокарб, псилобицин производные фенилалкиламинов, фенциклидин, канабиноиды [20-22]. В наших исследованиях для моделирования экспериментального психоза был выбран сиднокарб.
Изменения интегративных функций мозга в условиях сформированного, путем двухнедельного введения сиднокарба, экспериментального психоза характеризовались появлением стереотипного поведения, повышением агрессивности и ухудшением показателей условно-рефлекторной памяти у крыс [20-22]. В этих условиях было установлено изменение влияния на интегративные процессы мозга нейролептиков, антидепрессантов и ноотропных средств [23-25]. При этом, вопросы последовательности появления нарушений поведения, изменений процессов памяти [26] и особенности использования ведущих групп психофармакологических средств в ходе формирования экспериментального психоза остаются недостаточно изученными.
Еще одним аспектом проблемы моделирования психотических расстройств, требующим дальнейшего изучения, является вопрос о соотношении в возникновении устойчивого патологического состояния (УПС) мозга стойких нарушений психических процессов с непосредственными нейротоксическими эффектами используемых фармакологических агентов [18] .
В связи с этим актуальным является комплексное исследование поведения и памяти животных в процессе формирования у них, путем подострого введения сиднокарба, эквивалентов психотических расстройств и содержания в структурах ЦНС, играющих существенную роль в процессах памяти, катехоламинов и нейроспецифического белка S-100 ß, а также влияние на них повторных введений нейролептиков, антидепрессантов и налоксона.
Связь работы с научными программами, планами, темами. Диссертационная работа выполнена в Центральной научно-исследовательской лаборатории Днепропетровской государственной медицинской академии (ДГМА) в соответствии с планами госбюджетной научно-исследовательской работы МЗ Украины по теме: «Использование и установление критериев эффективности ведущих групп психотропных веществ на поведенческие, когнитивные и мнестические процессы при психотических состояниях» (№ государственной регистрации 0199 U 002121) и плана научно-исследовательской работы ДГМА на 2005-2010 г. г.
Цель и задачи исследования. На основании исследований воздействия психофармакологических препаратов на процессы поведения и памяти во время формирования экспериментального психоза обосновать подходы к поиску наиболее эффективных лекарственных средств на различных этапах развития.
В соответствии с данной целью были установлены следующие основные задачи исследования:
1. Определить характер и последовательность появления нарушений показателей поведения и изменений условно-рефлекторной памяти, концентрации катехоламинов и нейроспецифического белка S-100 ß в процессе моделирования экспериментального психоза путем подострого введения сиднокарба;
2. Установить влияние изучаемых лекарственных средств (нейролептиков, антидепрессантов и налоксона) на сдвиги параметров поведения животных в ходе формирования психотических расстройств;
3. Изучить характер изменений условно-рефлекторной памяти у крыс при повторных введениях нейролептиков, антидепрессантов и налоксона на 3, 7 и 14 сутки развития устойчивого патологического состояния мозга;
4. Определить сдвиги содержания адреналина и норадреналина в структурах центральной нервной системы (фронтальной зоне неокортекса, полосатом теле, медиальной части таламуса, Варолиевом мосту и гиппокампе) при создании экспериментального психоза и при повторных применениях изучаемых лекарственных средств в ходе его моделирования;
5. Оценить содержание нейроспецифического белка S-100 ß в исследуемых мозговых образованиях как в процессе формирования у животных устойчивого патологического состояния мозга, так и при неоднократном использовании в данных условиях нейролептиков, антидепрессантов и налоксона.

Объект исследования - поведение и процессы памяти, уровень катехоламинов, нейроспецифического белка S-100 ß в структурах головного мозга белых крыс линии Вистар.
Предмет исследования - нейролептики (аминазин, галоперидол, сульпирид), антидепрессанты (мелипрамин, амитриптилин), налоксон.
Методы исследований: - фармакологические, поведенческие, биохимические, нейрохимические статистические методы.
Научная новизна работы. В результате исследований впервые была установлена последовательность появления расстройств поведения у животных при моделировании устойчивого патологического состояния мозга, вызванного подострым введением сиднокарба. Обнаружен неоднозначный характер изменений процессов памяти у крыс в процессе создания экспериментального психоза. Показано, что повторные введения «типичных» нейролептиков (аминазина и галоперидола), начинающиеся с ранних этапов формирования психотических расстройств, приводят к блокированию нарушений поведения и утрачивают способность улучшать показатели памяти, возникающую при их однократном применении в условиях сформированного УПС мозга. Использование в аналогичных условиях сульпирида, напротив, приводит к оптимизации условно-рефлекторной памяти у крыс. Применение, начиная с первых этапов подострого введения сиднокарба, антидепрессантов, как и в условиях сформированного экспериментального психоза, улучшает как поведение, так и мнестические реакции экспериментальных животных. Налоксон, блокирующий опиатные рецепторы, начиная с 7 суток моделирования психотических расстройств, выражено улучшает показатели поведения крыс, тогда как оптимизация мнестических реакций на фоне его действия отмечается на всем протяжении наблюдений.
В условиях формирования УПС мозга первоначальное накопление норадреналина во фронтальной зоне неокортекса сменяется обеднением его депо, тогда как в гиппокампе показано увеличение как концентрации данного нейромедиатора, так и нейроспецифического белка S-100ß. Улучшению показателей памяти, наблюдающемуся, под воздействием сульпирида и амитриптилина на 14 сутки моделирования психотических расстройств соответствовало накопление норадреналина во фронтальной зоне неокортекса, налоксон, кроме этого, приводит к увеличению данного показателя также в медиальной части таламуса и гиппокампе.
Впервые показано, что блокада опиатных рецепторов налоксоном при подостром применении психостимулятора сиднокарба, начиная с 7 суток моделирования психотических расстройств, существенно уменьшает нарушения поведения, памяти, а также изучаемых нейрохимических показателей в структурах мозга животных
Практическое значение полученных результатов. Работа является теоретическим исследованием, которое расширяет современные представления о динамике появления нарушений поведения и изменений процессов памяти в процессе моделирования психотических расстройств. Ее результаты, особенно посвященные взаимоотношениям поведенческих и мнестических показателей, как при формировании экспериментального психоза, так и при использовании в этих условиях нейролептиков, антидепрессантов и налоксона, могут быть использованы для оптимизации фармакологической коррекции во время развития психопатологических нарушений. Проведенные наблюдения могут улучшить прогнозирование эффективности антипсихотического лечения с использованием этих лекарственных средств в ходе формирования психотических расстройств, проводимое с учетом воздействия данных фармакопрепаратов на процессы памяти в психиатрии и неврологии.
Полученные результаты внедрены в учебный процесс кафедр физиологии и патофизиологии ДГМА, кафедры патологической физиологии и кафедры общей фармакологии Запорожского государственного медицинского университета для повышения качества клинического обследования в Винницкой областной психиатрической больнице №2, Волынской областной психиатрической больнице №2, Киевской городской психоневрологической больнице №3, Луганской областной клинической психоневрологической больнице, Николаевской областной психиатрической больнице №2, Предприятии «Областная психиатрическая больница» (г. Запорожье), Крымской республиканской психиатрической больнице, Севастопольской городской психиатрической больнице, Сумской областной психиатрической больнице №1. По материалам наблюдений получены патенты Украины № 60223 А, 60224 А.
Личный вклад соискателя. Представленные в работе материалы являются личными исследованиями автора. Определены направления исследований, сформулирована цель и задачи работы. Соискатель самостоятельно провел экспериментальные наблюдения, сбор и анализ литературных данных, статистическую обработку и анализ результатов, разработал основные положения и сформулировал выводы исследования.
Основные положения, выносимые на защиту.
1. Оценку эффективности психофармакологических веществ, включающую их влияние на показатели поведения, эмоции, агрессивность и память, необходимо проводить в процессе формирования у животных устойчивого патологического состояния мозга.
2. «Типичные» нейролептики (аминазин, галоперидол) при повторных введениях в процессе выработки экспериментального психоза понижают подвижность и агрессивность крыс, но, в отличие от однократного их применения при сформированном УПС мозга, сохраняют способность замедлять выполнение крысами УРАИ. Это сопровождается накоплением адреналина в подкорковых мозговых образованиях, тогда как обеднение фронтальной коры норадреналином на 3 сутки моделирования расстройств сменяется повышением его уровня к исходу эксперимента.
3. Повторные применения сульпирида к окончанию наблюдений приводят к более выраженному уменьшению у животных тревожности и страха и к улучшению показателей условно-рефлекторной памяти, чему соответствует увеличение уровня норадреналина во фронтальной коре и уменьшение содержания НСБ S-100ß в гиппокампе и полосатом теле.
4. Антидепрессанты в процессе моделирования психотических расстройств приводят, на завершающем этапе эксперимента к появлению у них способности улучшать показатели поведения и, в отличие от нейролептиков, к смене негативного влияния на условную активно-оборонительную реакцию на положительное. Такому улучшению процессов памяти после применения мелипрамина соответствует накопление белка S-100 во фронтальной коре, а амитриптилина норадреналина в данной структуре ЦНС.
5. Налоксон, блокирующий опиоидные рецепторы, с 7 суток моделирования психотических расстройств уменьшает подвижность животных, улучшая показатели памяти на всем протяжении эксперимента. Таким изменениям интегративных функций мозга сопутствовало накопление (на 14 сутки использования сиднокарба) норадреналина в медиальном таламусе, гиппокампе и фронтальной коре, сменившее предшествующее уменьшение пула данного нейромедиатора.
Апробация работы. Материалы диссертации докладывались и обсуждались на научных конференциях: Международной конференции «СІЕТ» (г. Днепропетровск, 2003), I Всеукраинской научной конференции «Карповские чтения» ( г. Днепропетровск, 2005), Международной конференции „Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки та практики” (г. Запорожье, 2006 ).
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 15 научных работ, из них 3 статьи в изданиях рекомендованных ВАК Украины, получено 2 декларативных патента, 2 научно-методических пособия, 7 - в сборниках научных трудов.

Список литературы

ВЫВОДЫ

В диссертационной работе установлена целесообразность выбора и применения психотропных лекарственных препаратов на 3, 7 и 14 сутки моделирования экспериментального психоза, путем ежедневного введения производного фенилсиднонимина сиднокарба, что сопровождалось изменениями поведения и памяти, нейрохимическими изменениями концентрации адреналина, норадреналина, НСБ S-100ß в структурах мозга. Установленные в этих условиях фармакологические эффекты нейролептиков, антидепрессантов и агониста опиатных рецепторов налоксона, в клинической практике могут применяться для контроля эффективности лечения и прогнозирования обострений у больных шизофренией.

1. В процессе моделирования психотических расстройств убелых крыс путем введения сиднокарба на протяжении 14 суток в дозе 5 мг/кг с первого использования появляются стереотипические формы поведения, повышение двигательной активности (на 31%, 35% и 95% на 3, 7, 14 сутки соответственно) и агрессивности, а также уменьшение тревожности животных, которые возрастают параллельно длительности применения психостимулятора. Начиная с 7 суток наблюдений, увеличивается безусловно-рефлекторная активность, а на 14 день эксперимента уменьшается реакция грызунов на воздействие малозначимых раздражителей;
2. На 3 сутки формирования экспериментального психоза происходит ускоренное формирование условного активно-оборонительного навыка, когда обученность животных достигала 90,3%, а после 3 дня наблюдений, непосредственное введение сиднокарба вызывает ухудшение показателей УРАИ. Таким изменениям воспроизведения условного активно-оборонительного навыка на 14 сутки моделирования психотических расстройств соответствовало достоверное уменьшение содержания норадреналина во фронтальной коре с 12,9 до 1,3 нг/г, а адреналина и белка S-100 ß (с 14, 90 до 3,12 нг/г) в Варолиевом мосту, тогда как в гиппокампе, напротив, отмечается накопление норадреналина и НСБ S-100 ( с 92,8 до 128,8 нг/г и с 110,7 до 781,1 нг/г , соответственно);
3. Нейролептики (аминазин, галоперидол, сульпирид) при повторных введениях в процессе моделирования психотических расстройств существенно понижают двигательную активность и агрессивность крыс. При такой схеме использования, в отличие от однократного применения при сформированном УПС мозга, сохраняется способность типичных” нейролептиков замедлять выполнение животными активно-оборонительной реакции. В этих условиях наблюдается накопление адреналина ( на 39,2%) в изучаемых подкорковых мозговых образованиях, тогда как обеднение депо норадреналина во ФЗН после введения типичных” нейролептиков, наблюдающееся на 3 сутки моделирования психотических расстройств, сменяется повышением уровня нейромедиатора с 1,34 до 34,69 нг/г ( р < 0,05 ) на 14 день наблюдений;
4. Повторные введения сульпирида (в дозе 100 мг/кг) в большей степени, по сравнению с типичными” нейролептиками, уменьшают проявления тревожности и страха у животных на 7-14 день наблюдений и улучшают изучаемые показатели памяти. Таким изменениям УРАИ, наблюдающимся на 14 сутки формирования экспериментального психоза, соответствует накопление норадреналина во фронтальной коре, а адреналина и белка S-100 в Варолиевом мосту, тогда как содержание НСБ S-100 в ткани гиппокампа (на 60,4%) и полосатого тела (на 33,2%), наоборот достоверно снижается;
5. Антидепрессанты (мелипрамин и амитриптилин ) при повторных введениях на 3 сутки моделирования психотических расстройств повышают безусловно-рефлекторную активность животных. На 14 день формирования экспериментального психоза у мелипрамина уменьшает подвижность, а амитриптилин стимулирует исследовательское и угнетает безусловно-рефлекторное поведение крыс. Амитриптилин, в отличие от мелипрамина, на всем протяжении моделирования психотических расстройств снижает агрессивность животных. В отличие от нейролептиков, антидепрессанты изменяют свое негативное (в начале формирования УПС мозга) на позитивное (с 7 суток эксперимента) воздействие на условно-рефлекторную память. Такому улучшению мнестических процессов после введения мелипрамина соответствовало накопление белка S-100 во фронтальной зоне неокортекса, а для амитриптилина - повышение содержания норадреналина (на 85,4%, р < 0,05);
6. Блокатор опиоидных рецепторов налоксон, начиная с 7 суток формирования экспериментального психоза уменьшает, подвижность крыс. Это лекарственное средство улучшает показатели памяти на всем протяжении эксперимента, утрачивая, параллельно со снижением двигательной активности, позитивное воздействие на временные параметры УРАИ. При этом отмечается накопление (на 14 сутки введения сиднокарба) норадреналина в медиальном таламусе, гиппокампе и фронтальной коре (с 12,2 нг/г до 98,3 нг/г, р < 0,05).
7. Результаты исследований доказывают, что в дебюте шизофренического психоза и в разгар заболевания показано применение «типичных» нейролептиков (аминазина, галоперидола), тогда как в конечных этапах болезни наиболее оптимально использовать сульпирид, антидепрессанты ( мелипрамин, амитриптилин) и налоксон.

список использованной литературы

1. Батуев А.С., Соколова Л.В. От физиологической теории к психопатологическим факторам // Журнал высш.нервной деятельности им. И.П.Павлова.-2003.-Т.53, № 3.- С.329-340.
2. Костандов Э.А.Условно-рефлекторное переключение и когнитивная установка // ЖВНД им. И.П.Павлова.-2003.-Т.53, № 3.- С.268-278.
3. Иоффе М.Е. Мозговые механизмы формирования нових движений при обучении: эволюция классических представлений // ЖВНД им. И.П.Павлова.-2003.-Т.53, № 1.- С.5-21.
4. Романов Ю.А. Общие положения теории пространственно-временной организации биологических систем // Вестн.РАМН.- 2002.- № 6 .- С.13-18.
5. Зайченко М.И., Михайлова Н.Г., Райгородский Ю.В. Межполушарные отношения нейронов префронтальной коры крыс при эмоциональном воздействии нарастающей интенсивности // ЖВНД им. И.П.Павлова.-2002.-Т.52, № 4.- С.495-501.
6. Левшина И.П., Шуйкин Н.Н. Особенности исследовательского поведения социально депривированных крыс в стрессовой ситуации // ЖВНД им. И.П.Павлова.-2002.-Т.52, № 5.- С.602-608.
7. Дюжикова Н.А., Дудкин К.Н., Миронов С.В. Характеристика интерфазного хроматина нейронов гиппокампа крыс с различной возбудимостью нервной системы в условиях стрессорного воздействия в зависисмости от времени суток // Бюл. эксп. биол. и мед.- 2003.- Т.135, № 2.- С.186-189.
8. Baumann P. Agression and Selbstaygressio als arztliches problem: biochemische und pharmakologische aspekte // Therapiewache Schweiz. - 2001. Vol.7. - Р. 15-20.
9. Olson E.B., Morgan W.P. Rat brain monoamine levels related to behavioral assessment // Life Sci. - 1982.- Vol. 30, № 24. -P. 2095-2100.
10. Крыжановский Г.Н. Детерминантные структуры в патологии нервной системы, генераторные механизмы нейропатологических синдромов. - М.: Медицина, 1980. - 356 с.
11. Крыжановский Г.Н. Общая патофизиология нервной системы. - М.: Медицина, 1997. 366 с.
12. Крупина Н.А. Новая модель экспериментального депрессивного синдрома: патофизиологические механизмы: Дис... д-ра. мед. наук. - М., 2000. - 35 с.
13. Rubin R. Psychoneuroendocrinology of affective disoders // Neuroendocrinol. Lett.-1987.- Vol.9, № 3. - P. 145.
14. Хананашвили М.М. Экспериментальная патология высшей нервной деятельности. - М.: Медицина, 1978. - 362 с.
15. Хананашвили М.М. Патология высшей нервной деятельности. - М.: Медицина, 1984. - 235 с.
16. Айрапетянц Вейн. Экспериментальный невроз. М.: Медицина, 1985.- 210 с.
17. Крыжановский Г.Н. Патологические системы в деятельности ЦНС // Вестн. Российской Академии мед. наук. - 2002. - № 6. - С.18-23.
18. Козловский В.А., Прахье И.В. Стойкие нарушения поведения у мышей, вызванные поочередным введением фенамина и галоперидола // Нейронауки.-2006. - № 2. Т. 4.- С.13-17.
19. Gottfries C.G. Neurotransmitters // Forsch. 2002. Vol. 53, № 11. -P. 1078-1089.
20. Дроздов О.Л., Зубковська Г.Г. Вплив дофаміноміметичних засобів на показники стану інтегративних функцій головного мозку // Запорожский мед. журнал.- 2004.- № 56 . С. 37- 39.
21. Зубковська Г.Г. Вивчення функціональних порушень у структурах мозку та пов’язаних з ними змін вмісту катехоламінів // Матеріали ІV Міжнародної конференції. Наука і освіта”, Дніпропетровськ, 2001.- Т.6., С.66.
22. Спосіб функціональної оцінки динаміки формування умовних реакцій уникнення тварини / Л.А.Дзяк, О.Г.Доронін, О.Л.Дроздов, Г.Г.Зубковська, В.І.Чорна. // Деклараційний патент 44124 А, Бюлетень інтелект. та пром. власності України” .- 2002.- 2 с.
23. Дроздов А.Л., Зубковская А.Г., Кошелев О.С.. Влияние вазопрессинергических механизмов на извлечение энграмм условно-рефлекторной памяти в условиях действия экопатологических факторов // V Міжнародна конф. Франція та Україна, науково-практичний досвід у контексті діалогу національних культур”. Дн-ськ, 1998.- Т. 2. - С.80-81.
24. Дроздов О.Л., Зубковська Г.Г., Авраменко Л.М.. Вплив нейротропних засобів на рівень катехоламінів у структурах мозку щурів за умов моделювання невротичного та психотичного станів // Тези доповідей: II Національний з’їзд фармакологів України. Дніпропетровськ , 2001. - С. 4.
25. Дроздов А.Л., Зубковская А.Г., А.Н. Кушнир. Влияние антидепрессантов на процессы поведения и памяти в условиях экспериментального психоза // Тез. конф.: I Всеукраїнська наукова конференція Карповские чтения”. - Дніпропетровськ, 2004. - C. 20-21.
26. Дроздов О.Л., Зубковська Г.Г. Кушнір А.М.Зміни поведінки тварин в процесі формування експериментального психозу // Архів психіатрії .-2005.-Т.11, № 1(40). - С.80-83.
27. Руководство по фармакологии / Аничков С. В., Заугольников С. Д., Карасик В. М. идр.; / Под ред. Н. В. Лазарева. Л.: Мндиу.- 1961, - т.1. с. 401-405.
28. Smith E. S., Isaac W. Мethylphenidate and d-amphetamine related to route of administration // Psychonom. 2000.- Vol. 20, № 7. -P. 335- 339.
29. Dubin R. E., Reiffenstein R. Comparison of the effects of amphetamine and a fluorinated analogue on locomotion and exploratory activity in the mouse //Progr. Neuro-Psychopharmacol and biol. psychiat. 1985.- Vol. 9, № 5-6.- P.681 685.
30. Brioni J. D., Keller E. A., Levin L. E. Reativity to amphetamine in perinatally undernourished rats: behavioral and neurochemical correlates. //Pharmacol. behav. 2001.- № 5.-P. 123-127.
31. Bushnell P. J. Differential effects of amphetamine and related compounds on locomotor activity and metabolic rate in mice //Pharmacol. biochem. and behav. 1986.-Vol.25, № 1.- P. 161 170.
32. Sutton M. E., Raskin L. A. A behavioral analysis of the effects of amphetamine on play and locomotor activity in the post-weaning rat //Pharmacol. biochem. and behav. 1986.- Vol.24, № 3.- P.455 461.
33. Dahl C. B., Gotesman K. G. Tissue level related stereotyped behaviour after intravenous amphetamine in rats //Acta pharmacol. et towicol. 1986.- Vol. 58, № 3.- P.169 174.
34. Leith N. J., Kuczenski R. Two dissociable components of behavioral sensitization following repeated amphetamine administration //Psychopharmacology.-1982.- Vol. 76, № 4.- P. 310 315.
35. Carr G. D., White N. M. Effects of systemic and intracranial amphetamine injections on behavior in the open field: a detailed analysis //Pharmacol. Biochem. ahd behav.-1987.- Vol.27, № 1.- P.113 122.
36. Segal D. S., Kuczenski R. Individual differences in responsiveness to single and neurochemical correlates // Pharmacol. and exp. ther.-1987.- Vol.242, № 3.-P. 917 926.
37. Pope S. G., Dean P., Redgrave P. Dissociation of d-amphetamine-induced locomotor activity and stereotyped behavior by lesions of the superior colliculus //Psychopharmacology. - 1980.- Vol.70, № 3.-P. 297 302.
38. Sansone M.., Ammassari-Teule M., Oliverio A. Interaction between nootropic drugs and methamphetamine on avoidance acquisition but not on locomotor activity in mice //Arch. int. pharmacodyn. et ther. -1985.- Vol.278, № 2.- P.229 235.
39. Yamanaca Y., Tacano R.., Egashira T. Methamphetamine-induced behavioral alterations following repeated administration of methamphetamine //Jap. J. Pharmacol. 1986.- Vol. 41, № 2 .- P. 147 154.
40. Drew K. L., Glick S. D. Classical conditioning of amphetamine-induced lateralized and nonlateralized activity in rats //Psychopharmacology.- 1987.- Vol.92, № 1.- P.52 57.
41. Berardeli A., Capocaccia L. Behavioral and EEG effects induced by amphetamine like in rats // Pharmacol. Res. Commun-2001.- Vol 15.- P. 1011-1012.
42. Konopacki J., Gralewicz K., Gralewicz S. The effect of amphetamine on hyppocampal EEG and EOG activiti in cats //Acta neurobiol. exp.- 1986.- Vol. 46, № 1.- P. 37 45.
43. Wellman P. J., Pittenger D. J., Wikler K. C. Diet palatability and amphetamine-induced anorexia //Physiol. Psychol. 1982.- Vol. 10, № 1.- P. 117 121.
44. Hoebel B. G., Hernandez L., Monaco A. P. Amphetamine-induced overeating and overweight in rats //Life Sci. 1981.- Vol. 28, № 1.- P. 77 82.
45. Blundell J. E., Tombros E., Rogers P. J. Behavioral analysis of feeding: implications for the pharmacological manipulation of food in take in animals and man //Progr. Psuchopharmacol.-1980, Vol. 4, № 4-5.- P.319 326.
46. Mitchell J. A., Lewis R. M., Wilson M. C. The effects of d-amphetamine on food competition in male rats //Pharmacol. biochem. and behav. 1987.- Vol. 27, № 4.- P.707 714.
47. Solomon P. R., Staton D. M. Differential effects of microinjections of d-amphetamine into the nucleus accumbens or the caudate putamen on the rat’s ability to ignore an irrelevant stimulus //Biol. Psychiat. - 1982, Vol.17, № 6.- P.743 756
48. Weiner I., Lubow R. E., Feldon J. Chronic amphetamine and latent inhibition //Behav. Brain Res. 1981.- Vol.2, № 2.- P. 285 286.
49. Midgley G. C., Tees R. C. Reinstatement of orienting behavior by d-Amphetamine in rats with superior colliculus lesions //Behav. Neurosci.-1986.- Vol. 100, № 2.- P.246 255.
50. Desole S., Anania V. Neurochemical and behavioral induced by ascorbic acid and d-amphetamine in the rat // Pharmacol. -2000.- № 6.- P. 441-450.
51. Lee E. H. Y., Ma Y. L. Amphetamine enhances memory retention and facilitates norepinephrine release from the hippocampus in rats // Brain Research.- 1995. Vol. 37, №4. P.411 416.
52. Winkelman J. W., Crider A., Solomon P. R. A disjunctive dose response relationship between chronic amphetamine administration and active avoidance response acquisition in the rat //Phusiol. Psychol. - 1986.- Vol. 14, №1-2.-P. 11 14.
53. Kiribara H. Effects of repeated administration of d-amphetamine on Sidman avoidance responding in rats //Psychopharmacology.- 1980.- Vol.71, № 1.-P.105 107.
54. West H. K., Michael R. P. Acquisition of intracranial self-stimulation in medial prefrontal cortex of rats facilitated by amphetamine //Pharmacol. Biochem. and Behav.-1986.- Vol. 24, № 6.-P.1617 1622.
55. Liebman J. M., Gerhardt S., Prowse J. Differential effects of d-amfetamine, pipradrol and bupropion on shuttlebox self-stimulation //Pharmacol. biochem. and behav.- 1982.-Vol.16, № 5.- P. 791 794.
56. Greenshaw A. J., Sanger D. J., Blackman D. E. Effects of d-amphetamine and of b-phenylethylamine on fixed interval responding maintained by self-regulated lateral hypothalamic stimulation in rats //Pharmacol. biochem. and behav. 1985.- Vol.23, № 4.- P.19 523.
57. Kokkinidis L. The effects of chronic amphetamine administration on the acquisition and extinction of an active and passive avoidance response in mice //Pharmacol. biochem. and behav. 1983.- Vol.19, № 4.- P. 593 598.
58. Sara S. J. Forgetting of a conditioned emotional response and its alleviation by pretest amphetamine //Physiol. Phychol. 1984.- Vol. 12, № 1.- P.17 22.
59. Батурин В. А., Юнцев С. В. Изучение на модели оборонительной реакции у крыс антифенаминового эффекта нейролептиков для выявления их специфического действия // Фармакол. и токсик.- 1984. T. VII, №5. С. 110 113.
60. Зубковська Г.Г. Експериментальне обґрунтування підходів до вибору ефективних психофармакологічних засобів для лікування стійкого патологічного стану мозку / Афтореф. дис... на здобуття канд..мед.наук, К., 2005 .-25 с.
61. Smith J. B. Effects of chronically administered d-amphetamine on spaced responding maintained under multiple and single-component schedules //Psychopharmacology.- 1986.- Vol. 88, № 3.- P. 296 300.
62. Beatly W. W., Rush J. R. Retention deficit after d-amfetamine treatment: memory defect or performance change? // Neural Biol.-2003.- Vol.43, № 9.- P.1023-1028.
63. Thompson D. M. Effects of phencyclidine, pentobarbital and d-amphetamine on the acquisition and performance of conditional discriminations in monkeys //Pharmacol. biochem. and behav. 1980.- Vol.13, № 6.- P.887 894.
64. Robbins T. W., Evenden J. L., Ksir C. The effects of d-amphetamine, alpha-flupenthixol, and mesolimbic dopamine depletion on a test of attentional switching in the rat // Psychopharmacology. - 1986.-Vol.90, № 1.- P.72 78.
65. McAuley F., Leslie J. C. Molecular analyses of the effects of d-amfetamine on fixed-interval schedule performances of rats // Exp. Anal. behav. 1986.- Vol.45, № 2.-P.207 219.
66. Weiner I., Feldon J., Ben-Horin E. Facilitation of discrimination transfers under amphetamine: the relative control by S+ and S- and general transfer effects //Psychopharmacology.- 1987.- Vol.93, № 2.-P.261 267.
67. Winsauer P. J., Thompson D. M., Moerschbaecher J. M. Comparison of drug effects on fixedratio performance and chain performance maintained under a second-order fixed-ratio schhedule //Exp. Anal. behav. -1985.- Vol. 44, № 3.- P. 367 376.
68. Leone C. M. L., Aguair J. C., Graeff F. G. Role of 5-hydroxytryptamine in amphetamine effects on punished and unpunished behavior //Psychopharmacology.-1983.- Vol. 80, № 1- P. 78-82.
69. Stodgell C. J., Loupe P. S., Schroeder S. R. Cross-sensitization between footsckock stress and apomorphine on self injwrious behawior and mostriatal catecholamines in a rat model of Lesch-Nyhansyndrome // Brain Researh.-1998. Vol. 783, № 1. P. 10-18.
70. Larry R., Elaine S. Еffects of continuous exposure to amphetamine on brain dopamine concentration and synaptosomal uptake in mice // Pharmacol. 2005.- Vol.70, № 7.- P.500-507.
71. Trulson M. E., Crisp T. Chronic administration of D-amphetamine increases [3H] spiroperidol binding in cat brain // Pharmacol.-2001.- Vol. 123, № 5.-P.309-312.
72. Fuller Ray W., Susan K. Inability of monoamine oxidase inhibitors to prevent the persistent depletion of striatal dopamine by amphetamine in rats //Res. Commun. subst. abuse.-1984.- Vol.5, № 4.-P.247-252.
73. Connor Charles E., Kuczenski Ronald. Evidence that amphetamine and Na+ gradient reversal increase striatal synaptosomal dopamine synthesis through carrier-mediated efflux of dopamine //Biohem. Pharmacol.- 1986.- Vol. 35, № 18.- P.3123-3130.
74. Zetterstrom T., Sharp T., Understedt U. The use of intracerebral dialysis to study the central site of action of amphetamine //Рhysiol. Scand.- 2002.-Vol.138, № 601.-P. 174.
75. Dyck Lillian E. Methylphenidate-like stimulants in vitro release [3H] tyramines but not [14C] dopamine //Eur. J. Pharmacol. -1981.- Vol. 69, № 3.- P.371-374.
76. Bondoli A., Barbi S., Rondola F. Cerebral and systemic amino acid metabolism in experimental acute amphetamine poisoning in pigs. //Resuscitation.-2001.- № 5.- P.178-185.
77. Angel Itzchak, Hauger Richard L. Glucostatic regulation of (+)-[3H] amphetamine binding in the hypothalamus: Correlation with Na+ -K+ -ATPase activity //Proc. Nat. Acad. Sci. USA.- 2003.- Vol 101, № 32.- P. 1230-1233.
78. Roel L. E., Moskowitz M. A., Rubin D. In vivo inhibition of rat brain protein synthesis by d-amphetamine //Neurochem.- 1978.-Vol.31, № 1.- P.341 345
79. Nowak Thaddeus S. Jr. Effects of amphetamine on protein synthesis and energy metabolism in mouse brain: role of drug-induced hyperthermia //Neurochem.-1988.- Vol.50, № 1.- P. 285 294.
80. Kalpana M., Anita A., Johnson M. Effects of amphetamine analogs on neurotensin concentrations in rat brain // Pharmacol.-2003.- Vol. 151, № 8.- P.201 205.
81. Moore B. W., McGregor D. Сhromatographic electrophoretic fractionation of soluble proteins of brain niver // Biol. Chem. - 1965. Vol. 240, № 4. Р. 1647 1650.
82. Назарян К.Б. Специфические белки нервной ткани // Журнал невропатологии и психиатрии им. О Корсакова. 1978. Т. 78, № 2. С. 283 291.
83. Штарк М.Б. Мозгоспецифические белки и функции нейрона. М.: Медицина, 1985.- 31 с.
84. Donato R. S 100: a multigenic family of calci odulated proteins of the EF-hand type with intracellular extracellular functional roles // Biohem. Cell. - 2001. Vol. 33, № 7. Р. 637 668.
85. Donato R. Intracellular and extracellular roles of proteins // Microsc. Res. Tech. 2003. Vol. 60, № 6. Р. 551.
86. Полетаев А. Б., Куприяненко Т.И. О гетерогенности мозгоспецифических белков группы S 100 // Биохимия. 1980. Т. 45, № 12. С. 2153 2157.
87. Ridinger K., Ilg E. С., Niggli F. К. Clustered organization of S-100 genes in human and mouse // Biochim. et Biophys. Acta. 1998. Vol. 1448, № 2. Р. 254 263.
88. Isobe T., Ishioka N., Okuyama T. Structural relation of two S-100 proteins in bovine brain; subunit composition of S-100a protein // Eur. J. Biochem. 1981. Vol. 115, № 3. P. 469 474.
89. Березин В. А., Белик Я. В. Специфические белки нервной ткани. Киев: Наук. думка, 1990. 264 с.
90. Suzuki F., Nakajima T., Kato K. Peripheral distribution of nervous sustem-speсifiс S-100 protein in rat // Biochem. 1982. Vol. 92, № 3. P. 835 838.
91. Zimmer D. B., Van Eldik L. J. Tissue distribution of rat S-100a and S-100b and S-100 binding proteins // Amer. J. Phusiol. 1987. Vol. 252, № 3, pt 1. P. 285 289.
92. Gaynor R., Irie R., Morton D. M., Herschman H. R., S-100 protein is present in cultured human malignant melanas // Nature. 1980. - Vol. 286, № 5771. P. 400 401.
93. В.Н. Никандров, Е.В. Чаплинская. Протеин S-100 - структурно-функциональные свойства и роль в нервной системе // Біополімери і клітина. 2005. Т.21, №1. С. 12-27.
94. Huden H., McEwen A. A glial protein specific for nervous system // Proc. Nat. Acad. Sci. Usa. - 1966. - Vol. 55, № 2. P.354 358.
95. Sterwart J.A., Urban M. The postnatal assimilations of S-100 protein in mouse central nervous system. Modulation of protein synthesis and degradation // Develop. Biol. 1972. Vol. 29, № 4. P. 372 384.
96. Тюленев В. И., Капралов А. А., Белик Я. В. Роль белка S-100 в функционировании клеточных ядер мозга // Укр. биохим. журн. 1996. Т. 68, № 3. с. 3 13.
97. Gudos S, Cocchia D. Immunocytochemical localization of S-100 protein in the brain of adult rat. // Tissue. 2005. Vol. 352, № 13. P. 601-607.
98. Huden H., Lange P. W. The effect of S-100 protein on the plasma membrane function of neurons // Cel. Neurobiol. 1981. Vol. 1, № 3. P. 313 317.
99. Donato R. The spesific interaction of S-100 on with synaptosomal particulate fraction. // Neurochem. 1981.- Vol. 36, № 2. P. 532 537.
100. Алексидзе Н.Г., Бережной Г.А., Белик Я.В. К вопросу о специфичности белка S-100 в процессах обучения и памяти // Нейрохимия. 1982. №1. С.43 50.
101. Шерстнев В.В., Кочетков Н.В., Беляев С.В., Лысова Н.П., Долгов О.Н., Полетаев А.Б. Влияние эндогенных олигопептидных лигандов нейроспецифических белков группы S-100 на поведение // Нейрохимия. - 1983. Т.2, № 3. С. 319-322.
102. Громов Л.А., Сыроватская Л.П. Функциональная роль нейроспецифического белка S-100 в процессах памяти // Журн. высш. нерв. деятельности. 1991. Т.41, № 1. С. 60 65.
103. Вязовая Е.А., Малуп Т.К., Свиридов С.М. Содержание нейроспецифического белка S-100 в головном мозге мышей разных инбредных линий // Докл. АН СССР. 1975. Т. 225, №5. С. 1194 1197.
104. Малуп Т.К., Свиридов С.М. Динамика накопления нейроспецифического белка S-100 в головном мозге мышей линий AKR/J и DBA/2J в процессе постнатального развития // Онтогенез. 1978. Т.9, №2. С. 189 193.
105. Корочкин Л.И., Свиридов С.М., Иванов В.И., Малецкая Е.Н., Бахтина Т.К. Иммуногистохимическое определение белка S-100 в головном мозге крыс в постнатальном онтогенезе // Докл. АН СССР. 1972. Т. 204, №2. С. 468 470.
106. Park E. S., Park C. I., Baek S. Y. Serum immunoreactiviti to S-100 in children with cerebral palsy and delayed development and in their healthy parents // Yonsei Med. 2000. Vol. 41, № 3. P. 328 332.
107. Azmitia E. C. Cajal's hypotheses on neurobiones and neurotropic factor match properties of microtubules and S-100 beta // Progr. Brain Res. 2002. Vol. 136. № 2. P. 87 100.
108. Donato R. Functional roles of S-100 proteins, calcium-binding proteins of the EF-hand type // Biochim. et biophys. acta. 2005. Vol. 1473, № 5. P. 704-707/
109. Fano G., Biocca S., Fulle S. The S-100: a protein family in search of a function // Progr. Neurobiol. 1995. Vol. 46, № 1. P. 71 82.
110. Fano G., Mariggio M. A., Angelella P. The S-100 protein causes an increase of intracellular calcium and death of intracellular calcium and death of PC12 // Neuroscience. 1993. Vol. 53, № 4. P. 919 925.
111. Verheijen R., Van Venrooij W., Ramaekers F. The nuclear matrix: Structure and composition // Cell. Sci. 1988. Vol. 90, № 1. P. 11 36.
112. Капралов А. А., Тюленев В. И., Белик Я. В. Об участии белка