ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНЕ ОБГРУНТУВАННЯ ДОЦІЛЬНОСТІ ВИКОРИСТАННЯ ГІДРОФІЛЬНОГО ЕКСТРАКТУ ЛИСТА ЕВКАЛІПТУ З ПРОТИЗАПАЛЬНИМИ ВЛАСТИВОСТЯМИ при проктитах : ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ обоснование целесообразности использования гидрофильных экстракт листьев эвкалипта С противовоспалительными свойствами при проктитах

Краткое описание

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ
НАЦІОНАЛЬНий ФАРМАЦЕВТИЧНий Університет

На правах рукопису

МУДРИК ІРИНА МИХАЙЛІВНА

УДК 615.451.16:582.883.4:581.45:54.02:54-116:615.014.21

еКСПЕРИМЕНТАЛЬНЕ ОБГРУНТУВАННЯ ДОЦІЛЬНОСТІ ВИКОРИСТАННЯ ГІДРОФІЛЬНОГО ЕКСТРАКТУ ЛИСТА ЕВКАЛІПТУ З ПРОТИЗАПАЛЬНИМИ ВЛАСТИВОСТЯМИ
при проктитах

Спеціальність 14.03.05 фармакологія

Дисертація
на здобуття наукового ступеня
кандидата фармацевтичних наук

Науковий керівник
доктор біологічних наук,
професор Малоштан Людмила Миколаївна

Харків 2008

ЗМІСТ
ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ...............................................................5
ВСТУП.....................................................................................................................6
РОЗДІЛ 1. (ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ) ПЕРСПЕКТИВИ ЗАСТОСУВАННЯ ГІДРОФІЛЬНОГО ЕКСТРАКТУ ЛИСТА ЕВКАЛІПТУ ДЛЯ ФАРМАКОТЕРАПІЇ ЗАПАЛЬНИХ УРАЖЕНЬ НИЖНІХ ВІДДІЛІВ ШЛУНКОВО-КИШКОВОГО ТРАКТУ (ПРОКТИТІВ).............................11
1.1. Етіологія, патогенез і клінічні прояви проктитів........................................14
1.2. Сучасна фармакотерапія проктитів..............................22
1.3. Досвід використання препаратів евкаліпту в медичній практиці..............28
РОЗДІЛ 2. МАТЕРІАЛИ І МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ..............................33
РОЗДІЛ 3. ВИВЧЕННЯ ФАРМАКОДИНАМІКИ ГІДРОФІЛЬНОГО ЕКСТРАКТУ ЛИСТА ЕВКАЛІПТУ...............................................................46
3.1. Вивчення антиексудативної дії гідрофільного екстракту листа евкаліпту.............................................................................................................46
3.1.1. Експериментальне обгрунтування вибору оптимальної дози протизапальної активності гідрофільного екстракту листа евкаліпту на моделі гострого запалення, викликаного карагеніном...................................................47
3.1.2. Дослідження протизапальної активності гідрофільного екстракту листа евкаліпту на моделі гістамінового набряку........................................................50
3.1.3. Вивчення протизапальної активності гідрофільного екстракту листа евкаліпту на моделі формалінового набряку......................................................52
3.1.4. Дослідження антиексудативної дії гідрофільного екстракту листа евкаліпту на моделі зимозанового набряку........................................................53
3.2. Вивчення антиальтреративної дії гідрофільного екстракту листа евкаліпту.....................55
3.3. Вивчення репаративної дії гідрофільного екстракту листа евкаліпту.....58
3.4. Вплив гідрофільного екстракту листа евкаліпту на судинну проникність............................................................................................................60
3.5. Антиоксидантна дія гідрофільного екстракту листа евкаліпту.................62
3.6. Антицитолітична дія гідрофільного екстракту листа евкаліпту...............66
3.7. Мембраностабілізувальні властивості гідрофільного екстракту листа евкаліпту.........68
3.8. Вивчення антимікробної дії гідрофільного екстракту листа евкаліпту.................................................................................................................69
РОЗДІЛ 4. ВИВЧЕННЯ ВПЛИВУ ГІДРОФІЛЬНОГО ЕКСТРАКТУ ЛИСТА ЕВКАЛІПТУ НА ПЕРЕБІГ ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНИХ ПРОКТИТІВ.........................................................................................................76
4.1. Дослідження лікувально-профілактичного впливу субстанції гідрофільного екстракту листа евкаліпту та супозиторіїв «Евкабол» на перебіг проктиту у щурів, викликаного фенолом..............................................76
4.1.1. Вплив субстанції гідрофільного екстракту листа евкаліпту та супозиторіїв «Евкабол» на стан слизової оболонки прямої кишки щурів в умовах експериментального фенолового проктиту...........................................80
4.2. Дослідження лікувального впливу супозиторіїв «Евкабол» на перебіг проктиту у щурів, викликаного формаліном..............................84
4.2.1. Вплив супозиторіїв «Евкабол» на стан слизової оболонки прямої кишки щурів в умовах експериментального формалінового проктиту.......................90
4.2.2. Динаміка гематологічних показників у щурів при використанні супозиторіїв «Евкабол» в умовах експериментального формалінового проктиту у щурів ......................................................................................93
4.2.3. Вплив супозиторіїв «Евкабол» на біохімічні показники сироватки крові та гомогенату печінки щурів на тлі експериментального формалінового проктиту.................................................................................................................97
4.2.4. Гістоморфологічний аналіз клітин слизової оболонки прямої кишки щурів при ураженні її формаліном та при лікуванні супозиторіями «Евкабол».....................................................................................101
РОЗДІЛ 5. ДОСЛІДЖЕННЯ НЕШКІДЛИВОСТІ ВИКОРИСТАННЯ ГІДРОФІЛЬНОГО ЕКСТРАКТУ ЛИСТА ЕВКАЛІПТУ.................114
5.1. Визначення гострої токсичності гідрофільного екстракту листа евкаліпту...............................................114
5.2. Визначення місцевоподразнювальної дії гідрофільного екстракту листа евкаліпту...............................................................................................................117
РОЗДІЛ 6. АНАЛІЗ ТА УЗАГАЛЬНЕННЯ ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНИХ ДАНИХ................................................................................................................119
ЗАГАЛЬНІ ВИСНОВКИ..................................................................................139
СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ.......................................................141

ВСТУП

Актуальність теми. Дегенеративно-запальні захворювання слизової оболонки прямої кишки (СОПК) досить поширені серед населення [2, 135].
Розвиток проктитів супроводжується цілою низкою патологічних явищ (запалення, біль, підвищення локальної температури, дегрануляція тканини, інфікування патогенними мікроорганізмами, ламкість судин тощо). Тому лікування проктитів вимагає комплексного підходу, що передбачає застосування лікарських засобів, що мають в своєму складі діючі речовини, які б впливали на різні чинники захворювання. Постійне зростання числа проктологічних захворювань та високий ризик розвитку небезпечних ускладнень зумовлюють важливість проблеми розробки та створення нових високоефективних протизапальних засобів [49, 147].
Нажаль, асортимент препаратів вітчизняного виробництва для лікування проктитів досить обмежений [53, 130]. У більшості випадків застосовують синтетичні протизапальні засоби, внаслідок використання яких виникає безліч побічних ефектів і ускладнень, що значно знижує їх лікувальну дію та обмежує можливість тривалого використання [140, 186]. Більшість з цих препаратів мають ще один недолік високу ціну [57].
Таким чином, пошук ефективних протизапальних засобів для лікування проктитів, які б не чинили токсичного впливу на організм та, одночасно, мали б потужну терапевтичну дію, є актуальною проблемою сучасної фармакології.
Останнім часом зростає зацікавленість дослідників до використання рослинних засобів, які здавна застосовувалися в народній медицині, оскільки до їх переваг належать низька токсичність, можливість довготривалого використання без суттєвих побічних явищ, висока ефективність та доступність [83, 102].
Шляхом комплексної переробки лікарської рослинної сировини на кафедрі хімії природних сполук НФаУ під керівництвом професора Комісаренко А.М. був створений гідрофільний екстракт листа евкаліпту під умовною назвою «Евкабол» [56]. Хімічний склад субстанції гідрофільного екстракту листа евкаліпту дозволяє прогнозувати широкий спектр її фармакологічної активності, зокрема протизапальну.
У зв’язку з цим, експериментальне вивчення субстанції гідрофільного екстракту листа евкаліпту є актуальним та відкриває перспективу створення на її основі лікарського препарату для лікування проктитів. До того ж, засіб, отриманий в результаті переробки вторинної сировини, буде мати низьку собівартість, а, отже, буде доступним широкому загалу споживачів.
Зв’язок роботи з науковими роботами, планами, темами. Робота виконана у рамках науково-дослідної програми Національного фармацевтичного університету з проблеми МОЗ України «Фармакологічне дослідження біологічно активних речовин та лікарських засобів синтетичного та природного походження та їх застосування в медичній практиці» (№ Державної реєстрації 0103U000478).
Мета та завдання дослідження. Метою даного дослідження стало фармакологічне вивчення протизапальних властивостей гідрофільного екстракту листа евкаліпту та експериментальне обґрунтування ефективності його застосування в проктології.
Для досягнення поставленої мети необхідно було вирішити такі завдання:
1. Провести скринінгові дослідження антиексудативних властивостей субстанції гідрофільного екстракту листа евкаліпту на моделі карагенінового набряку стопи мишей та щурів.
2. Дослідити протизапальну дію субстанції гідрофільного екстракту листа евкаліпту на моделях гострого ексудативного запалення, викликаного різними флогогенами.
3. Вивчити ранозагоювальну та репаративну активність субстанції гідрофільного екстракту листа евкаліпту.
4. Дослідити капілярозміцнювальні, антиоксидантні, мембранопротекторні та антимікробні властивості субстанції гідрофільного екстракту листа евкаліпту.
5. З’ясувати ефективність субстанції гідрофільного екстракту листа евкаліпту та супозиторіїв «Евкабол» на експериментальних моделях ураження нижніх відділів ШКТ: фенолового та формалінового проктиту у щурів.
6. Вивчити гостру токсичність та місцевоподразнювальну дію субстанції гідрофільного екстракту листа евкаліпту.
Об`єкт дослідження субстанція гідрофільного екстракту листа евкаліпту та ректальні супозиторії «Евкабол».
Предмет дослідження фармакологічна активність субстанції гідрофільного екстракту листа евкаліпту та супозиторіїв «Евкабол» при проктитах.
Методи дослідження. В ході виконання дисертаційної роботи використовувались фармакологічні, біохімічні, токсикологічні, мікробіологічні, гістологічні та статистичні методи дослідження.
Наукова новизна. Вперше проведений комплекс фармакологічних досліджень гідрофільного екстракту листа евкаліпту, створеного шляхом комплексної переробки лікарської рослинної сировини. Встановлено виражену протизапальну, ранозагоювальну, репаративну, капілярозміцнювальну, мембраностабілізувальну, антиоксидантну та антимікробну властивості субстанції гідрофільного екстракту листа евкаліпту, що обумовили його терапевтичну ефективність при лікуванні запальних уражень СОПК. Фармакологічні дослідження підтверджені гістоморфологічним аналізом, щодо впливу субстанції гідрофільного екстракту листа евкаліпту на стан СОПК. Доведено, що субстанція гідрофільного екстракту листа евкаліпту є практично нешкідливою речовиною та не виявляє місцевоподразнювальної дії.
На основі субстанції гідрофільного екстракту листа евкаліпту створені супозиторії «Евкабол», які рекомендовані для лікування запальних уражень СОПК, а саме проктитів.
Новизна роботи підтверджена патентом на винахід № 79383 «Спосіб одержання засобу з протизапальною та анаболічною активністю» від 11.06.2007 р.
Практичне значення одержаних результатів. Проведені дослідження експериментально обгрунтовують доцільність використання субстанції гідрофільного екстракту листа евкаліпту та супозиторіїв «Евкабол» для профілактики та лікування проктиту.
За результатами експериментальних досліджень розроблений та виданий інформаційний лист № 23-2008 «Використання субстанції рослинного походження гідрофільного екстракту листа евкаліпту для розробки лікарського засобу протизапальної дії при лікуванні запальних уражень нижніх відділів шлунково-кишкового тракту».
Матеріали досліджень впроваджені в науково-педагогічний процес у ВУЗах III та IV рівня акредитації: Луганському державному медичному університеті на кафедрі фармакології та на кафедрі пропедевтики внутрішньої медицини, Львівському державному медичному університеті ім. Данила Галицького на кафедрі фармакології та у Тернопільському державному медичному університеті ім. І.Я. Горбачевського на кафедрі фармакогнозії з медичною ботанікою.
Особистий внесок здобувача. Автором самостійно проведено патентно-інформаційний пошук, аналіз даних літератури з досліджуваної проблеми. Разом з науковим керівником визначена мета та поставлені завдання дослідження, здійснено відпрацювання методик, сформульовані висновки дисертаційної роботи. Особисто проведені експериментальні дослідження, статистична обробка отриманих результатів і їх узагальнення, оформлені таблиці та рисунки.
Апробація роботи. Матеріали роботи викладалися та обговорювалися на: VII Міжнародній науково-практичній конференції «Наука і освіта» (м. Дніпропетровськ, 2005); VI Національному з’їзді фармацевтів України «Досягнення та перспективи розвитку фармацевтичної галузі України» (м. Харків, 2005); Міжнародній науково-практичній конференції «Научные исследования и их практическое применение» (м. Одеса, 2005); Всеукраїнській науково-практичній конференції студентів та молодих вчених (м. Харків, 2007) та II Міжнародній науково-практичній конференції «Науково-технічний прогрес і оптимізація технологічних процесів створення лікарських препаратів» (м. Тернопіль, 2007).
Публікації. За темою дисертації опубліковано 16 наукових праць, з них 6 статей у фахових виданнях, 8 тез доповідей, 1 патент та 1 інформаційний лист.
Об’єм та стуктура дисертації. Дисертація складається зі вступу, огляду літератури, опису матеріалів та методів дослідження, 3-х розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення отриманих результатів, загальних висновків та переліку використаної літератури. Робота викладена на 158 сторінках друкованого тексту, має 24 таблиці та 12 рисунків. Список літератури складає 191 найменувань, з яких 82 іноземних авторів.

Список литературы

ЗАГАЛЬНІ ВИСНОВКИ

1. На моделі гострого карагенінового набряку у ході скринінгових досліджень встановлено виражену антиексудативну активність субстанції гідрофільного екстракту листа евкаліпту. Умовно-терапевтична доза субстанції «Евкабол» дорівнює 25 мг/кг.
2. Встановлено виражену протизапальну дію субстанції «Евкабол» на моделі гострого ексудативного запалення, викликаного такими флоготропними агентами, як гістамін (40,4%), формалін (61,5%) та помірну при введенні зимозану (22,6%). Отримані дні свідчать, що протизапальний ефект субстанції гідрофільного екстракту листа евкаліпту, ймовірно, обумовлений пригніченням вивільнення простагландинів, лейкотриєнів, антагонізмом з системою біогенних амінів, та, можливо пов’язаний з наявністю поліфенольних сполук у складі субстанції.
3. На моделі «трафаретних ран» у щурів було відмічено, що субстанція «Евкабол» виявляє виражену антиальтеративну дію та не поступається за показником швидкості загоєння ран ефекту референс-препарата «Альтан». За виразністю репаративної активності (36,1%), що її вивчали на моделі «лінійних різаних ран» у щурів, досліджувана субстанція перевищувала препарат порівняння «Альтан» у 1,5 рази.
4. Показано, що в дозі 25мг/кг субстанція «Евкабол» виявляє капілярозміцнювальні, антиоксидантні та мембраностабілізувальні властивості. На моделі гострого тетрахлорметанового гепатиту було встановлено, що вона за виразністю антиоксидантної та антицитолітичної дії перевищує ефект препарату порівняння «Силібор» у дозі 25 мг/кг. Мембраностабілізувальна активність досліджуваної субстанціі на моделі спонтанного перекисного гемолізу не поступалася ефекту референс-препарату «Альтан» у дозі 1 мг/кг. В умовах in vitro встановлені виражені антимікробні властивості по відношенню до Str. mitis та St. aureus.
5. Встановлено, що в умовах підгострого фенолового та хронічного формалінового проктиту супозиторії «Евкабол» у дозі 25 мг/кг чинять виражену терапевтичну дію, яка виявляється позитивними змінами патоморфологічних, функціонально-біохімічних та гематологічних показників.
6. Патоморфологічний аналіз підтвердив, що застосування супозиторіїв «Евкабол» на тлі формалінового проктиту у щурів призводить до зменшення виразності деструктивних процесів і запалення у СОПК, прискорює її регенерацію. За виразністю терапевтичної дії досліджуваний об’єкт виявляє перевагу перед препаратом порівняння супозиторіями з обліпиховою олією.
7. У дослідах, проведених на щурах та мишах, при внутрішньошлунковому та внутрішньоочеревинному введенні встановлено, що субстанція «Евкабол» відноситься до класу практично нешкідливих речовин; не виявляє місцевоподразнювальної дії.

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

1. Андрейчин С.М. Біохімічні показники крові при експериментальному коліті та їх корекція / С.М. Андрейчин, М.С. Гнатюк // Acta medica Leopolensia. Львівський медичний часопис. 1996. Т. 2., № 3-4. С. 19-21.
2. Ашкурков М.Г. Диагностика и распространенность проктологических заболеваний / М.Г. Ашкурков // Доктор. 1997. № 1. С. 64-67.
3. Безуглая Е.П. Исследование высвобождения некоторых лекарственных веществ из различных основ для мазей и суппозиториев / Е.П. Безуглая, А.Г. Фадейкина, А.А. Лысокобылка // Фармаком. 1999. № 1. С. 26-29.
4. Белоусова Е.А. Медиаторы воспаления при язвенном колите и болезни Крона / Белоусова Е.А., Златкина А.Р. // Международный медицинский обзор. 1993. № 5. С.378.
5. Белоцкий С.М. Воспаление. Мобилизация клеток и клинические эффекты / С.М. Белоцкий, Р.Р. Авталион. М.: Изд-во БИНОМ, 2008. 240 с.
6. Березнякова А.И. Патологическая физиология / А.И. Березнякова. Х.: Изд-во НФАУ, 2000. С. 129-154.
7. Біофлавоноїди: спектр дії / Н.О. Горчакова, В.А. Туманов, І.С. Чекман та ін. // Фітотерапія. Часопис. 2003. № 1-2. С. 10-13.
8. Бурмистрова А.Л. Дестабилизация имунного гомеостаза больных НЯК различной степени тяжести / А.Л. Бурмистрова // Терапевтический архив. 1992. Т.64, №2. С. 83-86.
9. Ветров П.П. О возможности комплексного использования листьев мяты и листьев эвкалипта / П.П. Ветров, С.А. Прокопенко, И.В. Верникова // Охрана окружающей среды на предприятиях Минмедпрома СССР: тез. докл. Всесоюз. науч.-техн. конгр, 27-28 нояб. Ташкент, 1990. С. 49-50.
10. Використання фітопрепарату з вільхи клейкої при лікуванні експериментального проктиту / Л.М. Малоштан, І.Г. Петренко, Н.А. Сербіна та ін. // Клінічна фармація. 1998. Т. 2, № 1. С. 75-77.
11. Владимиров Ю.А. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах / Ю.А. Владимиров, А.И. Арчаков. М.: Наука, 1972. 252 с.
12. Влияние мумие на морфофункциональные изменения в толстой кишке и печени при экспериментальном язвенном колите / А.Т. Латипов, З.Ф. Черепок, Т.М. Мухамедов и др. // Мед. журн. Узбекистана. 1978. № 6. С. 52-58.
13. Внутрішня медицина. Терапія: підруч. / Н.С. Сердюк, І.П. Вакалюк, О.С. Стасишин та ін. К.: Медицина, 2007. 688 с.
14. Волкова О.В. Основы гистологии с гистологической техникой / О.В. Волкова, Ю.К. Елецкий. М., 1982. 304 с.
15. Воспаление: рук. для врачей / Под ред. В.В. Серова, В.С. Паукова. М.: Медицина, 1995. 640 с.
16. Вплив поліфенольного комплексу «Локорин» на різні стадії запального процесу / Л.В. Галузинська, О.І. Набока, Л.М. Вороніна та ін. // Клініч. фармація. 2005. Т. 9, № 2. С. 39-43.
17. Гаин Ю.М. Заболевания органов пищеварения: От ахалазии до язвы / Ю.М. Гаин, С.А. Алексеев // Ростов н/Д: Феникс; М.: Цитадель-трейд, 2006. 128 с.
18. Галузінська Л.В. Експериментальне вивчення протизапальної активності поліфенольного екстракту з надземної частини лядвенцю рогатого: автореф. дис. на здоб. наук. ступеня канд. фармац. наук: спец. 14.03.05. / Л.В. Галузінська. Х., 2008. 21 с.
19. Генри М. Колопроктология и тазовое дно / М. Генри, М. Свош. М.: Медицина. 1988. 117 с.
20. Гнатюк М.С. Особливості місцевих імунних реакцій при НВК / М.С. Гнатюк // Вісник Вінницьк. держ. мед. ун-ту. 1991. Т. 69, № 11. С. 108-115 с.
21. Голиков П.П. К методике одновременного изучения противовоспалительного эффекта у крыс при разных видах воспаления / П.П. Голиков // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 1964. Т. 5, № 6. С. 742-743.
22. Гончарик И.И. Болезни желудка и кишечника: справ. пособие / И.И. Гончарик. Минск: Высш. шк., 1994. 160 с.
23. Гребенов А.А. Болезни кишечника (современные достижения в диагностике и терапии) / А.А. Гребенов, Л.П. Мягкова. М.: Медицина, 1994. 400 с.
24. Григорьева Г.А. Неспецифический язвенный колит и болезнь Крона / Г.А. Григорьева // Клиническая медедицина. 1991. Т. 69, № 11. С. 108-115.
25. Гродзінский А.М. Лікарські рослини: енциклопедичний довідник / А.М. Гродзінский. К.: Головна ред. УРЕ, 1992. 544 с.
26. Громашевская Л.М. Биохимические исследования при болезнях печени / Л.М. Громашевская // Журнал практ. врача. 1999. № 1. С. 24-28.
27. Даценко Б.М. Методические рекомендации по экспериментальному (доклиническому) изучению лекарственных препаратов для местного лечения гнойных ран / Б.М. Даценко, С.В Бирюкова, Т.И. Тамм. М.: МЗ СССР, 1989. 44 с.
28. Державна Фармакопея України / Державне підприємство "Науково-експертний фармакопейний центр. 1-е вид. Х.: РІРЕГ, 2001. 556 с.
29. Дегтярева И.И. Заболевания органов пищеварения / И.И. Дегтярева К.: Демос, 2000. 321 с.
30. Дейнеко Н.Ф. Современные аспекты диагностики и лечения хронического колита / Н.Ф. Дейнеко, Л.А. Мерзоева, Е.И. Сергиенко // Харьковский мед. журн. 1996. № 3. С. 30-34.
31. Джехад Ібрахім. Протизапальні властивості комбінації доксицикліну з глюкозаміном гідрохлоридом / Джехад Ібрахім, Є.Ф. Грінцов, І.А. Зупанец // Клініч. фармація. 2004. Т. 8, № 1. С. 52-55.
32. Джон Хопкинс. Большая энциклопедия медицинской диагностики / Джон Хопкинс; под ред. С. Марголиса. М.: АСТ Астрель, 2007. 325 с.
33. Доклінічні дослідження лікарських засобів: метод. рек. / Под. ред. О.В. Стефанов К.: Авіценна, 2001. 528 с.
34. Доморацкий И.Э. Значение иммунных нарушений в этиологии и патогенезе неспецифического язвенного колита и болезни Крона: обзор / И.Э. Доморацкий, Л.А. Куюн // Клиническая хирургия. 1993. № 4. С. 36-60.
35. Дорофеев А.Э. Микробиоценоз толстой кишки у больных НЯК / А.Э. Дорофеев, Ю.В. Несвижский // Эпидемиология и инфекционные болезни. 1997. № 2. С. 26-29.
36. Дослідження водорозчинних полісахаридів листа евкаліпту та перспектива його комплексної переробки / О.М. Кошовий, А.М. Комісаренко, І.М. Мудрик та ін. // Наука і освіта 2005: матеріали VIII Між нар. наук.-практ. конф., 7-21 лют. 2005 р. Дніпропетровськ: Наука і освіта, 2005. Т. 69. С. 42-43.
37. Дослідження фенольних сполук листя евкаліпта / О.М. Кошовий, А.М. Комісаренко, А.М. Ковальова та ін. // Фармаком. 2005. № 2-3. С. 151-161.
38. Дроговоз С.М. Фармакологія на допомогу лікарю, провізору та студенту: підруч.-довід. / С.М. Дроговоз, В.В. Страшний. Х., 2002. 408 с.
39. Дударь Л.В. Оценка состояния местной иммунной реакции слизистой оболочки толстой кишки у больных неспецифическим язвенным колитом / Л.В. Дударь, Н.Г. Бычкова // Лікарська справа. 1994. №1. С. 81-83.
40. Експериментальне дослідження антибактеріальних та фунгіцидних препаратів: мазі та аерозоля мірамістину / Н.А. Ляпунов, В.В. Минухин, Е.П. Безуглая и др. Х.: ХМИ, 1993. 92 с.
41. Западнюк М.П., Западнюк В.И., Захария Е.А. Лабораторные животные. Использование в експерименте / М.П. Западнюк, В.И. Западнюк, Е.А. Захария К.: Высш. шк., 1983. 878 с.
42. Застосування евкавану для лікування та попередження екстремальних інфекцій / В.Л. Надтока, С.І. Похил, О.Ш. Повгородная та ін. Х., 2001. 51 с.
43. Златкина А.Р. Хронический колит / А.Р. Златкина // Клиническая медицина. 1999. № 7. С. 59-62.
44. Иванов Ю.И. Статистическая обработка результатов медико-биологических исследований на микрокалькуляторах по программам / Ю.И. Иванов, Р.Н. Погорелюк. М.: Медицина, 1990. 224 с.
45. Исследование связанных аминокислот листа эвкалипта / О.Н. Кошевой, А.Н. Комиссаренко, А.М. Ковалева та ін. // Досягнення та перспективи розвитку фармацевтичної галузі України: матеріали VI Нац. з’їзду фармац. України, м. Харків, 28-30 верес. 2005 р. Х., 2005. С. 735-737.
46. Камышников В.С. Справочник по клинико-биохимической лабораторной диагностики: в 2 т. / В.С. Камышников. Минск: Беларусь, 2000. Т.1. 495 с.
47. Камышников В.С.Справочник по клинико-биохимической лабораторной диагностики: в 2 т. / В.С. Камышников. Минск: Беларусь, 2000. Т.2. 463 с.
48. Карбушева І.В. Дослідження мембранопротекторних властивостей альтану / І.В. Карбушева // Вісник фармації. 2001. № 3 (27). С. 174.
49. Карбушева І.В. Експериментальне вивчення фармакологічної ефективності нового поліфенольного препарату альтану при виразкових колітах: автореф. дис. на здоб. наук. ступеня канд. біолог.наук: спец. 14.03.05. / І.В. Карбушева. О., 2003. 18 с.
50. Клименко Н.А. Клинические аспекты исследования проблем общей патологии воспаления / Н.А. Клименко // Врачебная практика. 1999. № 6. С. 5-10.
51. Клименко Н.А. Медиаторы воспаления и принципы противовоспалительной терапии / Н.А. Клименко // Врачебная практика. 1997. № 5-6. С. 3-9.
52. Ковальов В.М. Фармакогнозія з основами біохімії рослин / В.М. Ковальов, О.І. Павлій, Т.І. Ісакова. Х.: Прапор, 2000. 704 с.
53. Компендиум лекарственные препараты 2005 / Под. ред. В.Н. Коваленко, А.П. Викторова. К.: Морион, 2005. 1920 с.
54. Кочнев О.С. Применение ксимедона для стимуляции заживления и профилактики нагноений операционных ран / О.С. Кочнев, С.П. Измайлов // Хирургия. 1991. № 5. С. 27-30.
55. Кошовий О.М. Амінокислотний та мінеральний склад екстрактів із листя евкаліпту / О.М. Кошовий, А.М. Комісаренко // Фармаком. 2004. № 4. С. 57-61.
56. Кошовий О.М. Створення лікарського засобу на основі комплексної переробки листя евкаліпту прутовидного: автореф. дис. на здоб. наук. ступеня канд. фармац. наук: спец. 15.00.01. / О.М. Кошовий. К., 2007. 20 с.
57. Кухтенко О.С. Розробка складу та технології супозиторіїв комбінованої дії проктопантезин” для лікування проктологічних захворювань: автореф. дис. на здоб. наук. ступеня канд. фармац. наук: спец. 15.00.01. / О.С. Кухтенко. Х., 2006 20 с.
58. Лазарев И.М. Цитологическая диагностика заболеваний прямой кишки / И.М. Лазарев. Кишинев: Штиинца, 1980. 160 с.
59. Лапач С.М. Статистичні методи в медико-біологічних дослідженнях із застосуванням Exel / С.М. Лапач, А.В. Чубенко, П.М. Бабіч К.: Моріон, 2001. 408 с.
60. Лекарственная терапия воспалительного процесса. Экспериментальная и клиническая фармакология противовоспалительных препаратов / А.Я. Сигидин, Г.Я. Шварц, А.П. Арзамасцев и др. М.: Медицина, 1988. 240 с.
61. Мазо В.К. Глутатион как компонент антиоксидантной системы желудочно-кишечного тракта / В.К. Мазо // Росийский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1999. № 1. С. 47-53.
62. Машковский М.Д. Лекарственные средства: в 2 т. / М.Д. Машковский. М.: Изд-во Новая волна, 2000. 650 с.
63. Меньшикова Е.Б. Окислительный стресс при воспалении / Е.Б. Меньшикова, Н.К. Зенков // Успехи современной биологии. 1997. № 2. С. 155-171.
64. Меркулов Г.А. Курс патологогистологической техники / Г.А. Меркулов. М.: Медицина, Ленингр. отд-ние, 1969. 424 с.
65. Мікроелементний, амінокислотний та полісахаридний склад листя евкаліпта / О.М. Кошовий, А.М. Комісаренко, А.М. Ковальова та ін. // Фітотерапія. Часопис. 2005. № 3. С. 59-62.
66. Моксимова О.Г. Заболевания органов пищеварения у детей: учеб. пособие / О.Г. Моксимова, И.И. Петрухина. Ростов н/Д.: Феникс, 2006. 144 с.
67. Мышкина А.К. Новый справочник терапевта / А.К. Мышкина. 2-е изд. Ростов н/Д.: Фенікс, 2008. 474 с.
68. Неспецифический язвенный колит / Ю.В. Балтайтис, Ю.В. Кушнир, А.И. Корсуновский и др. К.: Здоров’я, 1986. 188 с.
69. Носков Н.А. Гастроэнтерология. Актуальная лекарственная терапия: учебн.-справ. пособие / Н.А. Носков. Ростов н/Д.: Феникс, 2008. 395 с.
70. Орлова Л. Новейшая популярная медицинская энциклопедия / Л. Орлова. Минск: Харвест, 2007. 992 с.
71. Пат. 14380421 СССР, МКИ5 А 61 К 35/78. Способ получения вещества «Эвкалимин», обладающего антимикробной и противовирусной активностью / Т.А. Сокольская, А.А Савина, В.И. Глызин и др. (СССР). № 4072541/14; заявл. 18.04.86; опубл. 07.07.93, Бюл. № 25. 3 с.
72. Пат. 79383 Україна, МПК А61К 36/61 P 29/00. Спосіб одержання засобу з протизапальною та анаболічною активністю / О.М. Кошовий, О.М. Гомон, І.М. Мудрик, Л.М. Малоштан, Л.І. Білостоцька, А.М. Комісаренко, Л.А. Чайка, А.М. Ковальова, С.Н. Комісаренко, Н.І. Ковальчук (Україна). № а 2005 11279; заявл. 28.11.2005; опубл. 11.06.2007, Бюл. № 8. 5 с.
73. Перспективи створення нового лікарського засобу шляхом комплексної переробки листя евкаліпта / О.М. Кошовий, Т.П. Осолодченко, І.М. Мудрик та ін. // Фармаком. 2006. № 3. С. 32-36.
74. Пирс Э. Гистохимия / Э. Пирс. М.: Изд-во Иностранной Лит., 1962. 964 с.
75. Питер Р. Мак Нели Секреты гастроэнтерологии // Питер Р. Мак Нели; под ред. проф. З.А. Апросиной. М.: Изд-во Бином, 2005. 928 с.
76. Полный справочник участкового терапевта / Под ред. Ю.Ю. Елесеева. М.: Эсмо, 2008. 896 с.
77. Полушкина Н.Н. Пропедевтика внутренних болезней: учеб. пособие для студентов высш. мед. учеб. заведений / Н.Н. Полушкина, Т.Ю. Клипина. М.: Изд-во ВЛАДОС-ПРЕСС, 2005. 287 с.
78. Полушкина Н.Н. Диагностический справочник гастроэнтеролога / Н.Н. Полушкина. М.: АСТ, 2007. 670 с.
79. Посібник до лабораторних і семінарських занять з біологічної хімії: навч.-метод. посіб. для вузів / Л.М. Вороніна, В.Ф. Десенко, В.М Кравченко та ін. Х.: Основа, 1996. 432 с.
80. Практична колопроктологія / В.М. Масляк, М.П. Павловський, Ю.С. Лозинський та ін. Львів: Світ, 1993. 140 с.
81. Ранозаживляющее действие мази с макриазой / В.А. Исаев, Л.В. Лютова, М.А. Карабасова и др. // Вопросы медицинской химии. 1994. Т. 40, № 3. С. 46-48.
82. Рыболовлев Ю.Р. Дозирование веществ для млекопитающих по константам биологической активності / Ю.Р. Рыболовлев, Р.С. Рыболовлев // Доклады АН СССР. 1979. Т. 247, № 6. С. 1513-1516.
83. Сандер С.В. Практическая фитотерапия: пратическое пособие / С.В. Сандер. К.: 1996. С. 14-16.
84. Свинцицкий А.С. Фармакотерапевтический справочник гастроэнтеролога. Лекарственные препараты: практическое пособие по гастроэнтерологии / А.С. Свинцицкий, О.Я. Бабак. К.: Прод. центр Плеяда, 2000. 422 с.
85. Сидоров К.К. О классификации токсичности ядов при парентеральных способах введения / К.К. Сидоров // Токсикология новых промышленных химических веществ. М.: Медицина, 1973. Вып.13. С. 47-57.
86. Соколовский В. В. Гистохимические исследования в токсикологии / В. В. Соколовский. Л.: Медицина, 1971. 176 c.
87. Состояние перекисного окисления липидов у больных воспалительными заболеваниями толстой кишки / Б.В. Киркин, В.А. Барсель, В.Г. Румянцев и др. // Проблемы проктологии. М.: Московский НИИ проктологи, 1987. Вып. 8. С. 193-201.
88. Спектрофотометричне визначення вільних амінокислот в листі евкаліпта / О.М. Кошовий, А.М. Комісаренко, А.М. Ковальова та ін. // Дні науки, 2005: матеріали міжнар. конф., 15-27 квіт. 2005 р. Дніпропетровськ: Наука і освіта, 2005. Т. 1. С. 74-75.
89. Спирин А.С. Спектрофотометрическое опредиление суммарного количества нуклеиновых кислот / А.С. Спирин // Биохимия. 1958. Т. 23, № 35. С. 656-663.
90. Стальная И.Д. Метод определения диеновой конъюгации ненасыщеных высших жирных кислот / И.Д. Стальная // Современные методы в биохимии. М.: Медицина, 1977. С. 63-64.
91. Стальная И.Д. Метод определения малонового диальдегида с помощью тиобарбитуровой кислоты / И.Д. Стальная, Т.Г. Гаришвили // Современные методы в биохимии. М.: Медицина, 1977. С. 66-68.
92. Структурные основы адаптации и компенсации нарушенных функций: руководство / Л.И. Аруин, А.Г. Бабаева, В.Б. Гельфанд и др.; под ред. Д.С. Саркисова; АМН СССР М.: Медицина, 1987. 448 с.
93. Файзуллін О.В. Вивчення гепатозахисної активності густого екстракту з листя винограду культурного: автореф. дис. на здоб. наук. ступеня канд. фармац. наук: спец. 14.03.05. / О.В. Файзуллін. Х., 2007 20 с.
94. Фарминдекс. Лекарственные препараты 1997: справ. / Под ред. В.Н. Коваленко, А.П. Викторова. К.: НЛП Морион, 1997. 1030 с.
95. Федоров В.Д. Проктология / В.Д. Федоров, Ю.В. Дульцев. М.: Медицина, 1984. 965 с.
96. Федоров Д.С. Заболевания желудка и кишечника / Д.С. Федоров. М.: Вече, 2006. 320 с.
97. Фесенко В.П. Изучение иммуномодулирующих свойств мирамистина при местном лечении экспериментальных гнойных ран / В.П. Фесенко, Ю.С. Кривошеин, А.А. Могилястый // Вестник научных исследований. 1995. № 2. С. 32-40.
98. Фитотерапии хронических колитов / В.В. Кривенко, Г.П. Потебня, Г.С. Лисовенко и др. // Фармакология и токсикология. К., 1991. Вып. 26. С. 54-56.
99. Фролькис А.В. Современная фармакотерапия в гастроэнтерологии / А.В. Фролькис. СПб: СпецЛит, 2000. С. 55-56.
100. Хаджай Я.И. Фармакологическое исследование мазей с ацетанидом триамцинолона / Я.И. Хаджай // Химико-фармацевтический журнал. 1983. Т. 17., № 9. С. 1084-1087.
101. Чернов Ю.Н. Физиологическая роль и фармакологическая коррекция эффектов простаноидов и лейкотриенов / Ю.Н. Чернов, Г.А. Батищева, М.В. Васин // Фармакология и токсикология. 1990. Т. 53, № 6. С. 71.
102. Чекман І.С. Сучасні препарати для лікування запалення / І.С. Чекман // Вісник фармакологіі та фармації. 2001. № 11. С. 6-9.
103. Чекман І.С. Флавоноїди клініко-фармакологічний аспект / І.С. Чекман // Фітотерапія в Україні. 2000. № 2. С. 3-5.
104. Чиркин А.А. Диагностический справочник терапевта / А.А. Чиркин, А.Н. Окоров, И.И. Гончарик. Минск: Беларусь, 1992. 668 с.
105. Шабалина Н.С. Большая энциклопедия народной медицины / Н.С. Шабалина. М.: Эксимо, 2008. 1088 с.
106. Шубич М.Г. Медиаторные аспекты воспалительного процесса / М.Г. Шубич, М.Г. Авдеева // Архив патологии. 1997. Т. 59, № 2. С. 3-8.
107. Экспресс-метод определения среднесмертельных доз химических веществ / Г.В. Пастушенко, Л.Б. Марушный, А.А. Жуков та ін. // Гигиена и санитария. 1995. № 6. С. 46-48.
108. Яковлева Л.В. Аналіз результатів клінічних випробувань лікарських препаратів, розроблених у НФаУ / Л.В. Яковлева // Клінічна фармація. 2000. Т. 4, № 2. С. 63-65.
109. Яковлева Л.В. Альтан новий препарат для лікування виразкової хвороби шлунково-кишкового тракту / Л.В. Яковлева, О.С. Євдокимова // Вісник фармації. 1993. № 1-2. С. 96-103.
110. Abad M.J. The activity of flavonoids extracted from Janacetum microphyllum DC (Compositae) on soubean lipoxygenase snd prostaglandin sinthase / M.J. Abad, P. Bermejo // Gen. Pharmacoe. 1995. Vol. 26, № 4. P. 815-819.
111. Acute cholestatic hepatitis induced by nimesulide / G.M. Romero, S.M. Nevado, F.M. Otero et al. // Liver. 1999. Vol.19, № 3. Р. 164-165.
112. Adorini L. Pathogenesis and immunotherapy of autoimunne disease / L. Adorini, F. Sinigaglia // Trenda Immunol. 1997. Vol. 18, № 4. P. 209-211.
113. Ammon H.P. Crataegus. Toxicologie and Pharmacologie / H.P. Ammon // Planta med. 1981. Vol. 43, № 4. P. 313-322.
114. Antibacterial compaunds from E.perriniana / R. Nakapana, M. Murata, S. Homma et al. // Agr. and Biol. chem. 1990. Vol. 54, №1. P. 231-232.
115. Antiinflammatory effects of various drugs on acetic indused colitis in the rats/ L.R. Fitzpatrick, G.S. Bostwick, M. Rencetti et al. // Agents and Actions. 1990. Vol. 23, № 3-4. Р. 58-62.
116. Antihaemorrhoidal therapy / S. Ardizzone, C.M. Petrillo, C.M. Antonacci et al. // Aliment Pharmacol Ther. 1996. Vol. 10, №12. Р. 957-960.
117. Arber N. A controlled double blind multicenter study of the effectiveness of 5-aminosalicylic acid in patients with Crohn’s disease in remission / N. Arber // J. Clin. Gastroenterol. 1995. Vol. 20, № 5. Р. 203-206.
118. Babak Mohajer. Eicosanoids and the small intestine / Babak Mohajer, Y. M. Thomas // Prostaglandins and Lipid Mediators. 2000. Vol. 61, № 2. P. 125-143.
119. Barness P.I. Anti-inflammatory actions of steroids: molecular mechanisms / P.I. Barness, L. Adcock // TIPS Ctrans Int. pharm. Sci. 1993. Vol. 14, № 6. P. 436-441.
120. Bast A. Oxidants and antioxidants: State of the art / A. Bast, R. M. M. Guido, C. I. A. Doclam // Americ. T. Med. 1991. Vol. 91, № 3. P. 1213.
121. Belcaro G. The venous clinic / G. Belcaro, A. Nicolaides, G. Stansby // ICP. 1998. Vol. 6, № 3. Р.192.
122. Beutler E.D. Improved method for the determination of blood glutathione / E.D. Bentler, Q. Duron, B.M. Kelly // J. Lab. Clin. Med. 1963. Vol. 61. № 5. Р. 882.
123. Bergan J.J. Advances in evaluation and treatment of chronic venous insufficiency / J.J. Bergan // Angiology and Vascular Surgery. 1995. Vol. 7, № 3. P. 59-80.
124. Bick R.L. Hematology: Clinical and Laboratory Practice / R.L. Bick.-St. Louis: Mosby, 1993. Р. 1603-1631.
125. Bigby М. Cutaneous reactions to nonsteroidal anti-inflammatory drugs. A review / М. Bigby, R. Stern // J. Amer. Acad. of Dermatol. 1985. Vol. 12, № 5. P. 866-876.
126. Bjorck S. Treatment of the mucosa with local anaesthetics in ulcerative colitis / S. Bjorck, A. Dahlstrom, L. Johansson // Agents Actions. 1992. Vol.