ПОБІЧНА ДІЯ ПРОТИТУБЕРКУЛЬОЗНИХ ПРЕПАРАТІВ АЛЕРГІЧНОГО ХАРАКТЕРУ У ХВОРИХ НА ТУБЕРКУЛЬОЗ ЛЕГЕНЬ (гормонально-метаболічні й імунні аспекти патогенезу, профілактики та лікування) : Побочные эффекты противотуберкулезных препаратов Аллергического характера У БОЛЬНЫХ ТУБЕРКУЛЕЗОМ ЛЕГКИХ (гормонально-метаболические и иммунные аспекты патогенеза, профилактики и лечения)

Краткое описание

ДЕРЖАВНА УСТАНОВА
НАЦІОНАЛЬНИЙ ІНСТИТУТ ФТИЗІАТРІЇ I ПУЛЬМОНОЛОГІЇ
імені Ф. Г. Яновського АКАДЕМІЇ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ”

На правах рукопису

ПРОСВЄТОВ ЮРIЙ ВАСИЛЬОВИЧ

УДК:616.24-002.5-085-06-084:(612.017.1+612.4.018)

ПОБІЧНА ДІЯ ПРОТИТУБЕРКУЛЬОЗНИХ ПРЕПАРАТІВ
АЛЕРГІЧНОГО ХАРАКТЕРУ У ХВОРИХ НА ТУБЕРКУЛЬОЗ ЛЕГЕНЬ (гормонально-метаболічні й імунні аспекти патогенезу, профілактики та лікування)

14.01.26-фтизiатрiя

Дисертація на здобуття наукового ступеня
доктора медичних наук

Науковий консультант
Спесивцев Олег Григорович
доктор медичних наук, професор

Запоріжжя - 2009

З М I С Т

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ ПОЗНАЧЕНЬ, СИМВОЛІВ, ОДИНИЦЬ, СКОРОЧЕНЬ І ТЕРМІНІВ ........................................................................................................................ 4
ВСТУП ............................................................................................................................. 6
РОЗДIЛ 1 ХАРАКТЕР ЗМІН В ОРГАНІЗМІ ПРИ ПОБІЧНІЙ ДІЇ ЛІКІВ ТА ВПЛИВ ПРОФІЛАКТИЧНИХ І ЛІКУВАЛЬНИХ ЗАХОДІВ НА ЕФЕКТИВНІСТЬ ХІМІОТЕРАПІЇ ТА УСУНЕННЯ МЕДИКАМЕНТОЗНИХ УСКЛАДНЕНЬ (ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ) ............................................................................................... 16
1.1. Сучасні аспекти патогенезу медикаментозних ускладнень ............................... 16
1.2. Імунна система при туберкульозі ......................................................................... 25
1.3. Нейроендокринна система i перекисне окислення ліпідів у нормі та при патології ......................................................................................................................... 28
1.3.1. Патофiзiологiя нейроендокринної системи ...................................................... 28
1.3.2. Роль та динаміка деяких гормонів i ферментів при туберкульозі .................. 33
1.4. Вплив побічних реакцій на ефективність хiмiотерапiї туберкульозу та деякі питання терапії побічної дії ліків ................................................................................ 37
1.5. Профілактика побічних реакцій ........................................................................... 43
1.6. Iмуностимулятори в комплексному лікуванні хворих на туберкульоз
легень ............................................................................................................................. 44
1.7. Вплив супутніх туберкульозу легень захворювань на переносимiсть протитуберкульозних препаратів ................................................................................ 47
РОЗДIЛ 2 МАТЕРІАЛИ ТА МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ ........................................ 53
2.1. Клінічна характеристика хворих .......................................................................... 53
2.2. Методи дослідження та обсяг їх виконання ........................................................ 57
РОЗДIЛ 3 ЧАСТОТА, ХАРАКТЕР ТА ПРИЧИНИ ВИНИКНЕННЯ ПОБІЧНИХ РЕАКЦІЙ ПРИ ХІМІОТЕРАПІЇ ХВОРИХ НА ТУБЕРКУЛЬОЗ ЛЕГЕНЬ ............. 63
РОЗДIЛ 4 ЗМІНИ В НЕЙРОЕНДОКРИННОМУ ТА ІМУННОМУ СТАТУСІ ХВОРИХ НА ТУБЕРКУЛЬОЗ ЛЕГЕНЬ З ДОБРОЮ ПЕРЕНОСИМІСТЮ ПРЕПАРАТІВ ТА З АЛЕРГІЧНИМИ УСКЛАДНЕННЯМИ ДО ПРОТИТУБЕРКУЛЬОЗНИХ ПРЕПАРАТІВ.............................................................. 82
4.1. Зміни у нейроендокринному та iмунному статусі хворих на туберкульоз легень з доброю переносимiстю протитуберкульозних препаратів ..................................... 82
4.2. Зміни у нейроендокринному та iмунному статусі хворих на туберкульоз легень з побічною дією до протитуберкульозних препаратів .............................................. 91
РОЗДIЛ 5 СПОСОБИ ТА МЕТОДИ ПРОФІЛАКТИКИ І ПОДОЛАННЯ МЕДИКАМЕНТОЗНОЇ АЛЕРГІЇ ДО ПРОТИТУБЕРКУЛЬОЗНИХ ПРЕПАРАТІВ...........................108 5.1. Принципи гiпосенсибiлiзацiї щодо профілактики та усунення алергічних ускладнень хіміотерапії...............................................................................................109 5.2. Динаміка лабораторних показників у залежності від застосування схем гiпосенсибiлiзацiї ................................................................................................. 147 РОЗДIЛ 6 ДИСКРЕТНИЙ ПЛАЗМАФЕРЕЗ У КОМПЛЕКСНОМУ ЛІКУВАННІ МЕДИКАМЕНТОЗНИХ УСКЛАДНЕНЬ ................................................................. 159
РОЗДIЛ 7 ВПЛИВ ІМУНОКОРИГУЮЧИХ ЗАСОБІВ ТА СУПУТНІХ ЗАХВОРЮВАНЬ НА ЕФЕКТИВНІСТЬ ЗАХОДІВ ПО УСУНЕННЮ ПОБІЧНОЇ ДІЇ ЛІКІВ У ХВОРИХ НА ТУБЕРКУЛЬОЗ ЛЕГЕНЬ ........... 180 7.1. Імунокоригуюча терапія та її вплив на ефективність заходів по усуненню побічної дії ліків........................................................................................ 180 7.2. Вплив виразкової хвороби шлунку та 12-палої кишки і патології печінки на ефективність заходів по усуненню побічних реакцій на протитуберкульозні препарати та на результати лікування цієї категорії хворих................................... 188

ЗАКЛЮЧЕННЯ ........................................................................................................... 201

ВИСНОВКИ ................................................................................................................. 248

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ ................................................................................. 251

CПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ ................................................................... 253

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ ПОЗНАЧЕНЬ, СИМВОЛІВ, ОДИНИЦЬ, СКОРОЧЕНЬ І ТЕРМІНІВ

АБП антибактеріальні препарати
АБТ антибактеріальна терапія
АКК амінокапронова кислота
АКТГ адренокортикотропний гормон
АОС антиоксидантна система
АР алергічні реакції
АФА алергічний і фармакотерапевтичний анамнез
ВДТБ вперше діагностований туберкульоз
ГІНК гідрозин ізонікотинова кислота
ГНС гіпофіз-наднирникова система
ГК глюкокортикостероїдні гормони
ГПЛ гідроперекиси ліпідів
ГТС гіпофіз-тиреоїдна система
ДК дiєновi кон'югати
КС кортикостероїди
ЛАШ лікарський анафілактичний шок
МБТ мікобактерії туберкульозу
МДА малоновий діальдегід
НГС неспецифічна гiпосенсибiлiзацiя
ОЦП об'єм циркулюючої плазми
ПАСК парааміносаліцилова кислота
ПДЛ побічна дія ліків
ПФ плазмаферез
ПОЛ перекисне окислення лiпiдiв
ПТП протитуберкульозні препарати
РАЛ реакція агломерації лейкоцитів
РБТЛ реакція бластної трансформації лімфоцитів
РГМЛ реакція гальмування міграції лейкоцитів
РТБ рецидив туберкульозу
СГС специфічна гiпосенсибiлiзацiя
СТГ соматотропний гормон
ТБ туберкульоз
ТБЛ туберкульоз легень
ТНГС тривала неспецифічна гіпосенсибілізація
ТТГ тиреотропний гормон
Т4 тироксин
Т3 трийодтиронін
Тх Т-хелпери
Тс Т-супресори
ЧСС число серцевих скорочень
ШОЕ швидкість осідання еритроцитів
ХТ хіміотерапія
Ig імуноглобуліни
М середня арифметична
n число спостережень
P імовірність
r коефіцієнт кореляції

ВСТУП
Актуальність проблеми. Протягом останніх 10-15 років епiдемiологiчна ситуація з туберкульозу залишається напруженою [93, 97, 371, 373, 547]. Етіотропна терапія була i є одним з головних чинників боротьби з цією інфекційною хворобою [372]. Завдяки хіміотерапії досягнуто значних успіхів у лiкуваннi специфічного процесу. Проте, антибактеріальна терапія туберкульозу може ускладнитись побічними реакціями на специфiчнi засоби [45, 103, 183, 400, 426]. Відомо, що ускладнення на протитуберкульозні препарати виникають досить часто [10, 82, 220, 285, 442, 544]. Одним із найбільш загрозливих ускладнень хіміотерапії є медикаментозна алергія [176, 241, 276 ].
Проблема побічної дії лiкiв із роками набуває все більшої актуальності, що пов’язано як із погіршенням довкілля, яке значною мірою впливає на організм людини, так i зі зростанням супутньої патології у хворих на туберкульоз, характером хіміотерапії, тощо [201, 208, 221, 361, 362, 422, 455, 550]. Існують і інші причини, що погіршують ефективність хіміотерапії [100, 132, 398, 404, 406].
З метою підвищення ефективності та скорочення термiнiв лікування хворих на туберкульоз з кінця 80-х років знайшли впровадження у фтизiатричнiй практиці більш інтенсивні та менш тривалі схеми хіміотерапії [46, 86, 171, 346, 369, 497]. Зараз ці схеми затверджені наказом МОЗ України № 384 від 09.06.2006 як Протокол надання медичної допомоги хворим на туберкульоз”. Проте, сучасні підходи в лiкуваннi хворих на туберкульоз не зменшили суттєво частоту медикаментозних ускладнень, що вимагає подальшого удосконалення методів боротьби з ними, нових пiдходiв щодо їх профілактики i лікування [46, 82, 254].
Медикаментозним ускладненням присвячена багато наукових праць. Проте, численні питання їх патогенезу ще далекі від остаточного з'ясування [78, 178, 316]. Важливу роль у виникненні побічних реакцій на препарати, подальшому їх перебігу вiдiграють iмунно-нейроендокринна та оксидантно-антиоксидантна системи, вивчення стану яких у динамiцi має безперечний науковий i практичний інтерес [8, 73, 109, 136, 156, 356, 447].

У питаннях боротьби з медикаментозними ускладненнями є певні здобутки [183, 361, 426, 541]. Але й зараз ця проблема залишається складною [366]. Саме профілактика медикаментозних ускладнень повинна вiдiгравати провідну роль у вирішенні питань запобігання побічної дії ліків, оскільки терапія ускладнень, що виникли не завжди є ефективною, а часом й обтяжливою. Проблема профілактики медикаментозних ускладнень полягає в прийнятті таких рішень, які могли б якщо не запобігти їх розвиткові, то хоча б значною мірою зменшити небезпеку їх виникнення [285]. Все це викликає необхідність у створенні системи заходів, які б сприяли профілактиці i лікуванню медикаментозних ускладнень у хворих, що відрізняються клінічною формою та розповсюдженістю туберкульозного процесу, тривалістю захворювання, алергічним анамнезом, наявністю або вiдсутнiстю супутньої патології, характером терапії, іншими причинами.
Хронiчнi супутні туберкульозу легень захворювання, особливо травної системи i печінки, вiдiграють суттєву негативну роль у переносимості антимікобактеріальних препаратів [221, 254, 403, 432]. Мiнiмізувати вплив цих захворювань на ефективність хіміотерапії туберкульозу легень та переносимiсть антибактеріальних препаратів є важливим завданням фтизіатрії.
З метою підвищення ефективності лікування хворих на ТБ фтизіатри широко застосовували у минулому і застосовують зараз iмунокоригуючу терапію [6, 181, 270, 273, 297, 433]. Проте, ця терапія у хворих з алергічними ускладненнями до антимікобактеріальних препаратів часто не покращує їх переносимість [411, 460], що робить необхідним подальше вивчення цієї проблеми.
Серед методів, що мають більш радикальний вплив на організм людини, треба відзначити екстракорпоральні методи детоксикації і серед них, в першу чергу, плазмаферез, який зайняв гідне місце в лiкуваннi багатьох захворювань [58, 77, 378, 520]. Але лише у поодиноких роботах вказано на застосування плазмаферезу при туберкульозі [128, 257, 427, 444], а праць, щодо використання цього методу для усунення побічних реакцій на протитуберкульозні препарати та для їх профілактики у хворих на туберкульоз майже немає [53].
Вивчення гормонально-метаболічних й імунних аспектів патогенезу туберкульозу у хворих із неускладненою хіміотерапією та алергічними побічними реакціями до специфічних засобів, визначення оптимізованих способів та методів усунення та профілактики цих ускладнень, застосування заходів по покращенню переносимості протитуберкульозних препаратів та підвищення ефективності лікування хворих на туберкульоз легень із побічними реакціями на специфічні засоби обумовлюють актуальність обраної теми дослідження.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана згідно плану науково-дослідних робіт Запорізької медичної академії післядипломної освіти. Дослідження є втіленням у практичну медицину подальшої розробки НДР кафедри фтизіатрії та пульмонології академії на тему Повышение эффективности лечения туберкулёза лёгких применением химиоиммунотерапии в сочетании с другими патогенетическими средствами при различной переносимости антибактериальных препаратов” (номер держреєстрації 0188.0 045522).
Мета дослідження. Підвищити ефективність лікування хворих на туберкульоз легень з алергічними побічними реакціями на протитуберкульозні препарати. Обґрунтувати та розробити систему заходів по профілактиці та подоланню алергічних ускладнень хіміотерапії.
Задачі дослідження:
1. Вивчити частоту та характер побічних реакцій на протитуберкульозні препарати у хворих на туберкульоз легень.
2. Визначити вплив деяких екзо- і ендогенних факторів (сезонність, характер туберкульозного процесу та хіміотерапії, наявність алергічного та фармакотерапевтичного анамнезу, супутніх захворювань тощо) на виникнення побічних реакцій на протитуберкульозні препарати і на ефективність хіміотерапії туберкульозу.
3. Вивчити стан імунної системи та гормонально-метаболічні процеси у хворих на туберкульоз із неускладненою хіміотерапією та з алергічними побічними реакціями на протитуберкульозні препарати.
4. Розробити найбільш ефективні заходи щодо подолання та профілактики алергічних ускладнень хіміотерапії у хворих на туберкульоз легень з обтяжливим алергічним та фармакотерапевтичним анамнезом на специфічні засоби, із латентною алергією до них, із побічними реакціями на протитуберкульозні препарати та при рецидивах алергічних ускладнень хіміотерапії.
5. Обґрунтувати доцільність використання дискретного плазмаферезу у хворих на туберкульоз легень з алергічними та змішаними побічними реакціями на протитуберкульозні препарати та визначити ефективність лікування цих хворих.
6. Вивчити вплив iмунокоригуючих засобів (спленіну, натрію нуклеїнату та левамізолу) на перебіг побічних реакцій на протитуберкульозні препарати, визначити підходи щодо їх застосування у хворих із клінічними проявами алергічних ускладнень хіміотерапії та оцінити ефективність хіміотерапії туберкульозу даної категорії хворих.
7. Розробити підходи щодо лікування хворих на туберкульоз легень із супутньою патологією шлунково-кишкового тракту та печінки.
8. Науково обґрунтувати та розробити систему дій по профілактиці та подоланню алергічних побічних реакцій на протитуберкульозні препарати.
Об'єкт дослідження туберкульоз легень.
Предмет дослідження побічні реакції на протитуберкульозні препарати у хворих на туберкульоз легень; стан імунної системи та гормонально-метаболічні процеси у хворих без ускладнень хіміотерапії та з медикаментозною алергією на протитуберкульозні препарати; стандарти надання допомоги хворим з обтяжливим алергічним та фармакотерапевтичним анамнезом, латентною алергією на специфічні засоби та з алергічними реакціями до них; використання плазмаферезу при алергічних ускладненнях; ефективність лікування хворих на туберкульоз легень із супутньою патологією травної системи та печінки; застосування імунокоригуючих засобів у хворих із клінічними проявами алергічних ускладнень на протитуберкульозні препарати.
Методи дослідження загальноклінічні, алергологічні, лабораторні, бронхологічні, рентгенологічні.
Наукова новизна одержаних результатів. З'ясована негативна роль найбільш вагомих екзо- і ендогенних факторів (кліматичні, характер специфічного процесу, переносимiсть ліків у минулому, методика хіміотерапії, супутні захворювання тощо) на частоту й характер побічних реакцій на протитуберкульозні препарати у хворих на туберкульоз легень. Встановлено, що побічні реакції на хіміотерапію суттєво уповільнюють темпи регресії основного процесу.
Вперше доведено, що у хворих на туберкульоз легень з неускладненою хіміотерапією має місце активізація системи гіпофіз кора наднирників та підвищується суттєво рівень у крові адренокортикотропного гормону та кортизолу, достовірно знижуються показники системи гiпофiз щитовидна залоза, зростає рівень у крові реніну та знижується в чоловіків секреція тестостерону. Зазначені зміни зберігаються понад 4-и місяці неускладненої хіміотерапії.
Вперше встановлено, що у хворих на туберкульоз легень з алергічними ускладненнями до протитуберкульозних препаратів спостерігається подальше зростання активності гіпофіз-наднирникової системи та зменшення гіпофіз-тиреоїдної, зменшується рівень у крові реніну та тестостерону, підвищується альдостерону та соматотропного гормону, показники яких тривалий час зберігаються незмінними після усунення клінічних симптомів ускладнень.
У хворих на туберкульоз легень з неускладненою хіміотерапією суттєво зменшується в периферичній крові, за рахунок Т-хелперів, кількість Т-лімфоцитів, змінюється їх функціональна активність: зменшується здатність Т-лімфоцитів до бластоутворення на фоні лімфоцитарного мітогену та зростає на фоні туберкуліну. Зміни в імунній системі зберігаються понад 4-и місяці з тенденцією до їх нормалізації.
Медикаментозна алергія на протитуберкульозні препарати супроводжується більш глибокою супресією хелперної ланки Т-імунітету, достовірним зростанням Т-супресорів та деяким підвищенням активності В-системи. Наведені показники мають лише тенденцію до нормалізації, на відміну від Т-супресорів, кількість яких після заходів по усуненню алергічних ускладнень хіміотерапії нормалізується.
Вперше доведено, що у хворих на туберкульоз легень із неускладненою хіміотерапією рівень в крові продуктів перекисного окислення ліпідів практично дорівнював показникам здорових осіб, при більш напруженому функціонуванні антиоксидантної системи.
Вперше встановлено, що алергічні ускладнення хіміотерапії перебігають на тлі активізації системи перекисного окислення ліпідів та суттєвого зростання показників антиоксидантної системи, у першу чергу каталази, які мають тенденцію до зниження на фоні заходів по усуненню клiнiчних проявів алергії.
Розроблена, обґрунтована та вперше запропонована система тривалої неспецифічної гіпосенсибілізації (ТНГС) при профілактиці медикаментозної алергії на протитуберкульозні препарати, яка суттєво зменшує ризик розвитку алергічних ускладнень у хворих на туберкульоз легень з обтяжливим алергічним i фармакотерапевтичним анамнезом та латентною алергією на специфічні засоби.
Доведено, що застосування ТНГС, на вiдмiну від скороченої, у хворих із клінічними проявами медикаментозної алергії на протитуберкульозні препарати сприяє як більш швидкому їх усуненню, так i суттєвому зменшенню кількості рецидивів медикаментозних ускладнень при відновленні хіміотерапії.
Для збереження в режимах хіміотерапії деяких важливих препаратів, до яких розвинулись алергічні ускладнення, запропоновано ефективний метод специфічна гiпосенсибiлiзацiя в комбінації з тривалою неспецифічною.
Вперше показано, що застосування дискретного плазмаферезу (ПФ) хворим на туберкульоз легень з тяжкими побічними реакціями на протитуберкульозні препарати, рецидивуючими ускладненнями хіміотерапії, побічними реакціями в поєднанні із супутніми захворюваннями та значною інтоксикацією є доцільним та високоефективним.
Вперше доведено, що ефективність тривалої неспецифічної гіпосенсибілізації при алергічних та токсико-алергiчних ускладненнях на протитуберкульозні препарати достовірно погіршується, як і ефективність терапії специфічного процесу, на тлі застосування імунокоригуючих засобів (спленіну, натрію нуклеїнату та левамізолу).
Встановлено, що супутні туберкульозу легень гепатити та виразкова хвороба шлунку та 12-палої кишки більш часто загострюються, якщо хворі не отримують паралельно із хіміотерапією відповідне превентивне лікування зазначеної супутньої патології. Їх загострення гальмує як ефективність заходів по усуненню побічних реакцій на протитуберкульозні препарати, так і ефективність лікування основного процесу.
Теоретичне значення одержаних результатів. Отримані наукові положення та висновки є новими відомостями про патогенез медикаментозної алергії до протитуберкульозних препаратів у хворих на туберкульоз легень. Зокрема, встановлено, що порушення в імунній системі та гормонально-метаболічний дисбаланс у хворих на туберкульоз легень є підґрунтям виникнення алергічних побічних реакцій на протитуберкульозні препарати. Ускладнення хіміотерапії поглиблюють ці порушення та стан дисбалансу, які тривалий час зберігаються після усунення клінічних проявів медикаментозної алергії, що є причиною рецидиву алергічних побічних реакцій до специфічних засобів у подальшому й підставою щодо проведення превентивних заходів по профілактиці подібного роду ускладнень.
Практичне значення одержаних результатів. На підставі проведених досліджень визначені причини, які сприяють виникненню побічних реакцій на протитуберкульозні препарати. Обґрунтована доцільність збирання алергічного та фармакотерапевтичного анамнезу, документального їх оформлення та проведення тестування на специфічні засоби у хворих на туберкульоз легень з тяжкими побічними реакціями на протитуберкульозні препарати у минулому при призначенні повторної хіміотерапії.
Доведена доцільність застосування тривалої неспецифічної гіпосенсибілізації, специфічної гіпосенсибілізації та їх комбінації, що нами запропоновані, хворим на туберкульоз легень з обтяжливим алергічним та фармакотерапевтичним анамнезом, прихованою сенсибілізацією на специфічні засоби, а також у пацієнтів з медикаментозною алергією на протитуберкульозні препарати.
Усунути тяжкі алергічні та змішані ускладнення на протитуберкульозні препарати, допомогти хворому з рецидивуючими ускладненнями, з медикаментозною поліалергією, з ускладненнями на тлі розповсюдженого туберкульозного процесу в поєднанні із супутніми захворюваннями та значною інтоксикацією в короткий термін здатен дискретний плазмаферез. Метод виступає як гiпосенсибiлiзуючий та детоксикаційний захід.
Доцільно утримуватись від призначення імунокоригуючих засобів (спленіну, натрію нуклеїнату та левамізолу) хворим на туберкульоз легень, у яких виникла медикаментозна алергія на протитуберкульозні препарати, до стабілізації в пацієнтів клiнiко-лабораторних показників.
При наявності у хворих на туберкульоз легень супутньої виразкової хвороби шлунку та 12-палої кишки або супутніх гепатитів необхідно хіміотерапію проводити одночасно із застосуванням гастро- та гепатопротекторів.
Впровадження в практику. Розроблені нами методи тривалої неспецифічної та специфічної гiпосенсибiлiзацiї, застосування дискретного плазмаферезу та iншi рекомендації впроваджені в практику протитуберкульозних закладів: Запорізького територіального медичного об'єднання Фтизіатрія” (обласний протитуберкульозний клінічний диспансер, Бердянський і Мелітопольський міські протитуберкульозні диспансери); протитуберкульозних закладів Дніпропетровської, Донецької, Кіровоградської, Миколаївської, Черкаської, Херсонської областей, АР Крим, міського Севастопольського протитуберкульозного диспансеру, у навчальний процес кафедри фтизіатрії та пульмонології Запорізької медичної академії післядипломної освіти та Запорізького державного медичного університету.
За матеріалами досліджень опубліковані методичні рекомендації: "Применение плазмафереза в устранении лекарственных осложнений у больных туберкулёзом" - Запорожье,1994. - 4с.; "Способы профилактики и устранения лекарственной аллергии у больных туберкулёзом лёгких" - Запорожье,1996. 21 с.; "Применение некоторых физических методов в комплексной терапии туберкулёза, неспецифических заболеваний лёгких и сопутствующей им патологии" - Запорожье,1997. 23 с.
Особистий внесок здобувача. Здобувачу належить розробка власної системи профілактики i лікування медикаментозних ускладнень на основі аналізу і узагальнення даних спостережень за 1048 хворими на туберкульоз легень та за 30 здоровими особами. Автор особисто проводив лікування хворих запропонованими схемами, корегував їх у залежності від отриманих результатів. Збирання даних, первинна їх обробка, аналіз статистичних матеріалів, їх інтерпретація належить здобувачу. Робота виконана на кафедрі фтизіатрії і пульмонології Запорізької медичної академії післядипломної освіти на базі Запорізького обласного протитуберкульозного клінічного диспансеру. Нейроендокринна та імунна системи, оксидантно-антиоксидантні процеси були досліджені в лабораторії кафедри лабораторної діагностики і загальної патології Запорізької медичної академії післядипломної освіти.
Апробація результатів дисертації. Основні положення викладено на Х з’їзді фтизiатрiв СРСР (1986), VIII з’їзді фтизiатрiв УРСР (1987), ХІ з’їзді лікарів-фтизiатрiв СНД (м. С.-Петербург,1992), на медичних наукових конференціях (м.Харків, 1996, 2005; м. Вінниця, 1997; м. Запоріжжя, 1997; м. Київ, 2005 дві конференції), I ІV з’їздах фтизiатрiв та пульмонологів України (1993, 1998, 2004, 2008 рр.), І з’їзді алергологів України (2002 р.), ХV з’їзді терапевтів України (2004 р.), на 49-71 підсумкових наукових річних конференціях Запорізького ДІУЛ та Запорізької МАПО (1988-2008 рр.), на засіданнях Асоціації фтизiатрiв та пульмонологів Запорізької області (1988-2008 рр.), обласній науково-практичній конференції фтизіатрів і пульмонологів Актуальні питання організації лікування хворих на туберкульоз та хронічні обструктивні захворювання легень” (Запоріжжя, 2005), Всеукраїнській науково-практичній конференції з міжнародною участю Сучасні проблеми фтизіатрії та пульмонології в умовах промислового мегаполісу” (Запоріжжя, 2007).
Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 46 робіт, у виданнях ВАК 23, з них самостійних 17.
Обсяг i структура дисертації. Дисертація викладена на 311 сторінках друкованого тексту, ілюстрована 33 таблицями та 23 рисунками, складається із вступу, семи роздiлiв власних досліджень, висновків, практичних рекомендацій i переліку літератури, що містить 596 першоджерел, з яких 448 кирилицею, 148 латиницею.

Список литературы

ВИСНОВКИ
У дисертації наведено теоретичне узагальнення й нове вирішення актуальної проблеми сучасної фтизіатрії підвищення ефективності лікування хворих на туберкульоз легень з алергічними та іншими ускладненнями до ПТП, з обтяжливим алергологічним та фармакотерапевтичним анамнезом, із прихованою сенсибілізацією до ПТП, із супутньою патологією шлунково-кишкового тракту та печінки та покращення переносимості ПТП шляхом застосування зазначеним вище групам хворих схем тривалої неспецифічної та специфічної гіпосенсибілізації, дискретного плазмаферезу, їх комбінацій та інших заходів з урахуванням патогенезу та клініки медикаментозної алергії до ПТП.
1. Побічні реакції на протитуберкульозні препарати у хворих на туберкульоз легень виникають достовірно більш часто при наявності у них обтяжливого алергічного та фармакотерапевтичного анамнезу, з повільною інактивацією ізоніазиду, у осіб із гіперергічними туберкуліновими пробами та супутніми захворюваннями, переважно травної системи й печінки. Частота ускладнень залишається стабільно високою протягом останніх 20-25 років. Хіміотерапія туберкульозу легень 80-90-х років минулого століття позначилась ускладненнями на протитуберкульозні препарати у (68,7 + 2,8) % хворих, алергічними, зокрема, у (25,3 + 2,6) %. Сучасні режими хіміотерапії не змінили суттєво цих показників (62,4 + 3,8) % та (28,5 + 3,5) %, відповідно (Р > 0,05).
2. Побічні реакції на протитуберкульозні препарати суттєво уповільнюють загоєння деструкцій в легенях і, меншою мірою, впливають на припинення бактеріовиділення у порівнянні з хворими, що не мають ускладнень, з практично однаковим кінцевим результатом припинення бактеріовиділення ((94,5 + 2,0) % і (95,0 + 3,4) % відповідно) і дещо нижчим кінцевим показником загоєння каверн ((87,1 + 3,5) % і (96,9 + 3,2) %, Р < 0,05). Затримка у термінах загоєння деструкцій збільшує на 23,8 % тривалість перебування хворих з побічною дією ліків у стаціонарі.
3. Туберкульоз легень суттєво активізує у хворих систему гіпофіз кора наднирників підвищується рівень у крові АКТГ та кортизолу, достовірно знижується активність системи гiпофiз щитовидна залоза, зростає показник реніну і зменшується тестостерону. Зазначені тести залишаються незмінними понад 4-и місяці неускладненої хіміотерапії. Алергічні ускладнення на протитуберкульозні препарати позначаються більш суттєвими змінами цих показників, які тривалий час зберігаються після усунення клiнiчних проявів алергії.
4. Туберкульоз легень супроводжується суттєвою супресією Т-системи імунітету пацієнтів зменшується у крові, за рахунок хелперної ланки, кількість Т-лімфоцитів, змінюється їх функціональна активність зменшується здатність клітин до бластоутворення на лімфоцитарний мітоген та збільшується на туберкулін. Медикаментозна алергія на протитуберкульозні препарати імунний статус змінює суттєвіше зменшується кількість Т-хелперів (до (32,3 + 0,90) %) та збільшується Т-супресорів (до (22,9 + 0,73) %), ще більше пригнічується функціональна активність Т-системи, достовірно підвищується рівень у крові загального Ig G (до (10,10 + 0,24) г/л).
5. Стан ПОЛ у хворих на туберкульоз легень дорівнює практично показникам здорових осіб, при більш напруженому функціонуванні АОС. Алергічні реакції на ПТП активізують систему ПОЛ, яка протягом заходів по усуненню ускладнень хіміотерапії знижується. Стан АОС характеризується достовірним зростанням активності каталази крові, підвищенням показників вітамінів А та Є, які на фоні усунення медикаментозної алергії достовірно зменшуються.
6. Тривала неспецифічна гіпосенсибілізація суттєво зменшує ризик розвитку медикаментозної алергії на протитуберкульозні препарати у хворих на туберкульоз легень з обтяжливим алергічним i фармакотерапевтичним анамнезом (з (83,6 + 4,5) % до (38,8 + 6,9) %, P < 0,001) та латентною алергією на специфічні засоби. Тривала неспецифічна гіпосенсибілізація сприяє більш швидкому усуненню алергічних ускладнень на протитуберкульозні препарати i суттєвому зменшенню частоти їх рецидивів при відновленні хіміотерапії. Повернутися до попередніх схем хіміотерапії після проведення тривалої неспецифічної гіпосенсибілізації стає можливим у (57,8 + 4,2) % хворих, при скороченій неспецифічній гіпосенсибілізації у (32,4 + 2,7) % (Р < 0,01).
7. Ефективним методом збереження дієвих протитуберкульозних препаратів у режимах хіміотерапії, до яких виникли алергічні ускладнення, є метод специфічної гiпосенсибiлiзацiї у комбінації з тривалою неспецифічною гіпосенсибілізацією. Застосування методу має позитивний ефект у 68,3 % хворих.
8. Високоефективним і доступним методом подолання важких алергічних реакцій на протитуберкульозні препарати, ускладнень хіміотерапії, що рецидивують, а також ускладнень, що комбінуються із супутніми захворюваннями та вираженою інтоксикацією організму, є дискретний плазмаферез, який у 97,8 % пацієнтів сприяє лiквiдації клiнiчних проявів ускладнень, притому у 56,7 % з них вже після двох сеансів.
9. Ефективність тривалої неспецифічної гіпосенсибілізації при алергічних та токсико-алергiчних ускладненнях на протитуберкульозні препарати достовірно знижується на тлі застосування iмунокоригуючих засобів (спленіну, натрію нуклеїнату та левамізолу), як і ефективність хіміотерапії цієї категорії хворих.
10. Супутні туберкульозу легень виразкова хвороба шлунку та 12-палої кишки і гепатити достовірно більш часто загострюються, якщо ці хворі не отримують паралельно із хіміотерапією превентивне лікування. Загострення зазначеної супутньої патології гальмує як ефективність заходів по усуненню ускладнень на протитуберкульозні препарати, так і ефективність лікування основного процесу.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ
Для профілактики та лікування алергічних ускладнень на протитуберкульозні препарати при хіміотерапії хворих на туберкульоз легень пропонується система заходів:
1. Призначення протитуберкульозної терапії треба починати з ретельного вивчення алергічного та фармакотерапевтичного анамнезу хворого, результати якого фіксуються в історії хвороби або амбулаторній карті. Зазначені документи повинні мати спеціальне маркування на помітних місцях з відміткою препарату, до якого спостерігалась побічна реакція. Хiмiотерапiю хворим необхідно призначати з урахуванням зібраного анамнезу.
2. Хворим, які в минулому мали тяжкі побiчнi реакції на протитуберкульозні препарати, хiмiотерапiю треба починати після визначення стану сенсибілізації організму до конкретного препарату постановкою до специфічних засобів інвітрових імунологічних проб (РГМЛ, РАЛ).
3. Хворим з обтяжливим алергічним та фармакотерапевтичним анамнезом, прихованою сенсибілізацією до протитуберкульозних препаратів для профілактики алергічних ускладнень на протитуберкульозні препарати хiмiотерапiю необхідно проводити паралельно з тривалим (не менше 2-х місяців) прийомом неспецифічних гiпосенсибiлiзуючих засобів запропонованими нами схемами з перших днів лікування туберкульозу.
4. При алергічних та токсико-алергiчних реакціях на протитуберкульозні препарати легкого ступеню рекомендується вiдмiна препарату, який привів до ускладнення, та подальшу терапію проводити без нього на тлі гiпосенсибiлiзуючих засобів. Застосування вилученого зі схеми протитуберкульозного препарату у подальшому можливо після усунення клiнiчних проявів медикаментозної алергії методом специфічної гіпосенсибілізації на фоні тривалого використання неспецифічних гiпосенсибiлiзуючих засобів.
5. При алергічних та токсико-алергiчних ускладненнях середнього ступеня тяжкості та тяжких специфічна терапія повинна бути припинена. Після усунення клiнiчних проявів медикаментозних ускладнень лікування в подальшому треба починати з препаратів, які за клiнiчними та лабораторними даними не були причиною побічних реакцій. Зберігається принцип послiдовностi в призначенні препаратів та принцип поступовості в нарощуванні доз. Подальше лікування цієї категорії хворих необхідно проводити на фоні тривалої неспецифічної гiпосенсибiлiзацiї.
6. При тяжких та середнього ступеня тяжкості алергічних та токсико-алергiчних побічних реакціях на протитуберкульозні препарати, при часто рецидивуючих ускладненнях в схеми гiпосенсибiлiзацiї необхідно вводити глюкокортикостероїднi гормони або препарати, які їх містять.
7. Тривала неспецифічна гiпосенсибiлiзацiя повинна проводитись не менш ніж два мiсяцi з моменту виникнення побічних реакцій, що сприяє як усуненню медикаментозних ускладнень, так i, головним чином, профiлактицi можливого їх рецидиву.
8. Хворим на туберкульоз легень з поліалергією та вираженими побічними реакціями на ПТП в анамнезі, з поліалергією, яка виникла в процесі хіміотерапії, при виникненні алергічних ускладнень до ефективних специфічних засобів у хворих з деструктивним туберкульозом, коли неспецифічна гiпосенсибiлiзацiя стає неефективною, рекомендується специфічна гiпосенсибiлiзацiя до хіміопрепаратів.
9. Хворим на туберкульоз легень з виразними побічними реакціями на протитуберкульозні засоби, з поліалергією на фоні розповсюдженого процесу в легенях та значною iнтоксикацiєю, як гiпосенсибiлiзуючий захід доцільно використовувати дискретний плазмаферез в кiлькостi 3-4 сеансів з інтервалом в 1-2 доби між ними на фоні тривалої неспецифічної гiпосенсибiлiзацiї.
10. Хворим, у яких виникли побiчнi реакції на протитуберкульозні засоби, треба утримуватись від призначення iмунокоригуючих засобів до стабілізації у них клiнiко-лабораторних показників.
11. При наявності у хворих супутніх захворювань, зокрема травної системи та печінки, хiмiотерапiю необхідно проводити паралельно із превентивними заходами щодо супутніх захворювань з перших днів лікування.

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ
1. Абрамовская, А. К. Субпопуляционный состав и цитохимическая активность Т-лимфоцитов крови у больных саркоидозом органов дыхания [Текст] / А. К. Абрамовская, Н. О. Шпаковская // Проблемы туберкулёза. 1987. № 10. С. 5760.
2. Абрамченко, В. В. Антиоксиданты и антигипоксанты в акушерстве [Текст] / В.В. Абрамченко. СПб. : Издательство ДЕАН, 2001. 400 с.
3. Авербах, М. М. Иммунологические аспекты легочной патологии [Текст] / М. М. Авербах М.: Медицина, 1980. 280 с.
4. Авербах, М. М. Регуляторные субпопуляции Т-лимфоцитов у больных туберкулезом легких [Текст] / М. М. Авербах, В. В. Еремеев, И. С. Хоменко // Проблемы туберкулёза. 1986. № 7. С. 5053.
5. Авербах, М. М. Иммунология и иммуногенетика туберкулеза: состояние и перспективы развития исследований [Текст] / М. М. Авербах, В. И. Литвинов // Проблемы туберкулёза. 1989. № 2. С. 6567.
6. Адамбеков, Д. А. Т-супрессоры и их функциональная активность при туберкулезе у лиц пожилого и старческого возраста [Текст] / Д. А. Адамбеков, В. Л. Морозов // Проблемы туберкулёза. 1989. № 1. С. 3234.
7. Адо, А. Д. Частная аллергология [Текст] / А. Д. Адо. М. : Медицина, 1976. 512 с.
8. Адо, А. Д. Общая аллергология [Текст] / А. Д. Адо. М. : Медицина, 1978. 467с.
9. Акмаев, И. Г. Пути и способы гипоталамической регуляции эндокринных функций [Текст] / И. Г. Акмаев. // Актуальные вопросы современной эндокринологии: Нейробиологические аспекты. М., 1981. С. 5881.
10. Аленова, А. Х. Взаимовлияние типов лекарственной резистентности и иммунитета у больных туберкулёзом лёгких [Текст] / А. Х. Аленова, А. Т. Исмаилова, Д. С. Дильмагамбетов // Проблемы туберкулёза. 2002. № 7. С. 810.
11. Алешин, Б. В. Механизм гипоталамической регуляции аденогипофизарных функций [Текст] / Б. В. Алешин // Успехи физиологических наук. 1974. № 1. С. 4881.
12. Алешин, Б. В. Значение гипоталамуса в эволюции взаимоотношений между нервной и эндокринной системами [Текст] / Б. В. Алешин // Журнал общей биологии. 1976. № 3. С. 403415.
13. Алешин, Б. В. Гипоталамус и щитовидная железа [Текст] / Б. В. Алешин, В. И. Губский. М. : Медицина, 1983. 184 с.
14. Алиев Н. А. Нейроэндокринная регуляция иммуногенеза у больных туберкулезом легких и алкоголизмом [Текст] / Н. А. Алиев // Проблемы туберкулёза. 1987. №5. С. 4549.
15. Аметов, А. С. Синдром нетиреоидной патологии у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями [Текст] / А. С. Аметов, Н. В. Балашова, С. Р. Гиляревский // Терапевтический архив. 2003. Т. 75, № 10. С. 2530.
16. Анастасату, К. Перспективы применения короткого курса химиотерапии при туберкулезе [Текст] / К. Анастасату, Е. Корлан // Проблемы туберкулёза. 1987. № 10. С. 3134.
17. Антиоксиданты как корректоры метаболических процессов при аллергии [Текст] / Митина Т. В. [и др.] Основные проблемы аллергологии. Алма-Ата, 1987. С. 7074.
18. Арчаков, А. И. Оксигеназы биологических мембран [Текст] / А. И. Арчаков. М. : Наука, 1983. 52 с.
19. Бабарыкин, В. С. Динамика специфических изменений при рецидивах туберкулеза легких в зависимости от режимов химиотерапии [Текст] / В. С. Бабарыкин // Проблемы туберкулёза. 1991. № 10. С. 5355.
20. Балыбин, Е. С. Зависимость функциональной активности лимфоцитов от уровня эндогенных тиреоидных гормонов при туберкулезе легких [Текст] / Е. С. Балыбин, Л. А. Винник // Проблемы туберкулёза. 1993. № 4. С. 4951.
21. Бараш, Л.И. Иммунологичские показатели крови и синовиальной жидкости до и после подкожного введения туберкулина у больных костно-суставным туберкулезом [Текст] / Л. И. Бараш, Н. С. Морозкина, Н. С. Шпаковская // Проблемы туберкулёза. 1990. № 8. С.57.
22. Басов П.В. Повышение эффективности комплексного лечения боль­ных де-структивными формами туберкулеза легких с применением иммуномодуляторов [Текст] : дис. ... канд. мед. наук: 14.00.26 : защищена 26.11.1990 : утверждена 05.06.1991 / Басов Павел Викторович. Запорожье, 1990. 173 с.
23. Басов, П. В. Влияние глюкокортикоидных гормонов на Т-лимфоциты у больных туберкулезом легких [Текст] / П. В. Басов // Проблемы туберкулёза. 1990. № 1. С. 3033.
24. Батридинова, З. М. Специфические и неспецифические воздействия на Т-супрессоры при экспериментальном туберкулезе [Текст] / З. М. Батридинова, А. С. Апт // XI съезд врачей-фтизиатров : Сб. резюме . СПб., 1992. С. 327328.
25. Батян, А. Н. Предупреждение развития побочного действия специфической химиотерапии у больных туберкулезом легких [Текст] / А. Н. Батян, А. К. Абрамовская, О. Н. Батян // Проблемы туберкулёза. 1991. № 7. С. 6062.
26. Батян, О. Н. Пути повышения эффективности иммунохимиотерапии у больных туберкулезом легких [Текст] / О. Н. Батян, Л.П. Титова // XI съезд врачей-фтизиатров : Сб. резюме . СПб., 1992. С. 342343.
27. Байарстанова, К. А. Особенности клиники и лечения больных туберкулезом легких при сопутствующих заболеваниях органов пищеварения [Текст] / К. А. Байарстанова, А. И. Бескова // ІІІ съезд фтизиатров Казахстана. Алма-Ата, 1988. С. 7879.
28. Беличенко, С. А. Сывороточные иммуноглобулины и циркулирующие иммунные комплексы у больных туберкулезом и неспецифическими заболеваниями легких и мочеполовой системы [Текст] / С. А. Беличенко, В. С. Кожевников, В. И. Коненков // Проблемы туберкулёза. 1987. № 3. С. 51 53.
29. Белянин, И. И. Состояние системы перикисного окисления липидов и антиоксидантной защиты крови при использовании растворённого озона в комплексном лечении туберкулёза лёгких /И. И. Белянин, Р. Ю. Абдулаев // Проблемы туберкулёза. 2000. № 1. С. 4144.
30. Белковый спектр сыворотки крови доноров при многократных, часто повторяющихся плазмаферезах [Текст] / И. С. Зарецкая [и др.] // Гематология и трансфузиология. 1987. Т. ХХХІІ, № 7. С. 2628.
31. Белозеров, Е. С. Медикаментозные осложнения [Текст] / Е. С. Белозеров. Алма-Ата : Наука, 1981. 209 с.
32. Белоусов, Ю. Б. Фармакокинетические аспекты побочного действия лекарств [Текст] / Ю. Б. Белоусов, Л. 3. Холодов // Терапевтический архив. 1992. Т.64, № 10. С. 911.
33. Бережная, Н. М. Биологическая роль иммуноглобулина Е [Текст] / Н. М. Бережная, С. И. Ялкут. Киев : Наукова думка, 1983. 136 с.
34. Березовский, Б. А. Результаты полихимиотерапии больных с впервые выявленным деструктивным туберкулезом легких [Текст] / Б. А. Березовский, И. И. Попова, В .Я. Пшеверский // Проблемы туберкулёза. 1990. № 4. С. 5052.
35. Березенко, А. С. Опыт лечения туберкулеза легких у больных с некоторыми заболеваниями внутренних органов [Текст] / А. С. Березенко [и др.] // XI съезд врачей-фтизиатров : Сб. резюме . СПб., 1992. С. 210211.
36. Беш, Л. В. Антигістамінні препарати проблеми і перспективи [Текст] / Л. В. Беш // Астма та алергія. 2002. № 34. С. 4850.
37. Биохимия липидов и их роль в обмене веществ [Текст] / В. 3. Ланкин [и др.] М., 1981. С. 7696.
38. Блихар, Е. М. Использование эссенциале при хронических заболеваниях печени у больных туберкулезом легких [Текст] / Е. М. Блихар, Н. П. Скакун // Проблемы туберкулёза. 1988. № 3. С. 4144.
39. Борис, В. М. Иммунологические тесты в изучении функционального состояния Т- и В-системы иммунитета у инфицированных и больных туберкулезом детей. [Текст] / В. М. Борис, О. П. Костык, К. А. Максимович // XI съезд врачей-фтизиатров : Сб. резюме . СПб., 1992. С. 328.
40. Борисов, Б. А. Критерии адекватного плазмозамещения при интенсивном плазмаферезе [Текст] / Б. А. Борисов, А. В. Бутров, В. М. Городецкий // Терапевтический архив. 1987. Т. 59, № 6. С. 8891.
41. Бочкарёв, Е. Г. Влияние комплексного лечения туберкулином, спленином и антибактериальными препаратами на показатели гемодинамики и иммунное состояние у больных туберкулезом легких [Текст] / Е. Г. Бочкарёв, Ю. А. Евстафьев, В. Т. Щеглова // Проблемы туберкулёза. 1988. № 2. С. 3841.
42. Браженко, Н. А. Сочетание туберкулёза и сахарного диабета [Текст] / Н. А. Браженко, К. Г. Тарасова // Врачебные ведомости. 2003. № 2. С. 6165.
43. Брусиловский Е.С. Лекарственная аллергия [Текст] Киев : Здоров"я, 1974. 184 с.
44. Бурнусус, З. И. Антиоксидантная терапия туберкулеза легких у больных хроническим алкоголизмом [Текст] / З. И. Бурнусус // Проблемы туберкулёза. 1992. № 56. С. 2830.
45. Бялик, И. Б. Полихимиотерапия больных деструктивным туберкулезом [Текст] / И. Б. Бялик // Український пульмонологічний журнал. 1993. № 1. С. 4246.
46. Бялик, И. Б. Возможности интенсивной 6-7 месячной химиотерапии деструктивного туберкулеза лёгких [Текст] / И. Б. Бялик, Е. П. Людвиченко, А. А. Гурецкая // Український пульмонологічний журнал. 1996. № 4. С. 2225.
47. Взаимосвязь лекарственной непереносимости и иммунологичеоких нарушений у больных туберкулезом легких [Текст] / М. Н. Ломако [и др.] // Проблемы туберкулёза. 1991. № 5. С. 5154.
48. Віддалені результати 5-місячної поліхіміотерапії із 5 препаратів в день у хворих з вперше виявленим деструктивним туберкульозом легень [Текст] / Й.Б. Бялик [и др.] // Український пульмонологічний журнал. 2002. № 3. С. 4246.
49. Виксман, М. Е. Определение иммунорегулирующих субпопуляций Т-лимфоцитов у детей с помощью эстеразной метки [Текст] / М. Е. Виксман, Н.Г. Бендукидзе, Н. Д. Бериашвили // Вопросы охраны материнства. 1985. № 10. С. 1417.
50. Владимиров, Ю. А. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах [Текст] / Ю. А. Владимиров, А. И. Арчаков. М., 1972. 525 с.
51. Влияние криоафереза на течение иммунокомплексных заболеваний [Текст] / З. Я. Маргулис [и др.] // Терапевтический архив. 1987. Т.59, № 6. С. 8084.
52. Влияние нуклеината натрия на иммунологическую и неспецифическую реактивность больных туберкулёзом пожилого и старческого возраста [Текст] / Д. А. Адамбеков [и др.] // Проблемы туберкулёза. 1999. № 4. С. 2729.
53. Влияние плазмафереза на течение экспериментального туберкулеза и переносимость химиотерапии фтизиоурологическими больными [Текст] / А. В. Биспен [и др.] // Проблемы туберкулёза. 1992. № 78. С. 5355.
54. Влияние препаратов тимуса и противотуберкулезных средств на иммунологическую реактивность и течение туберкулезного процесса у экспериментальных животных [Текст] / С. В. Демидов [и др.] // Проблемы туберкулёза. 1991. № 12. С. 5254.
55. Влияние рифампицина на метаболизм глюкокортикостероидных гормонов у больных туберкулезом [Текст] / П. В. Басов [и др.] // Проблемы туберкулёза. 1994. № 1. С. 2122.
56. Возможности различных методов лечения язвенной болезни [Текст] / В. Н. Зорин [и др.] // Матеріали ХV з'їзду терапевтів України. 21-23 квітня 2004 р. К. : СПД Коляда О.П., 2004. С. 165167.
57. Волошин, А. А. Течение туберкулеза легких при сочетании с сахарным диабетом у лиц пожилого и старческого возраста [Текст] / А. А. Волошин // Проблемы туберкулёза. 1990. № 4. С. 6567.
58. Воробьев, А. И. Гравитационная хирургия крови [Текст] / А. И. Воробьев, В. М. Городецкий, В. В. Рыжко. М., 1983. С. 36.
59. Гавриленко, В. С. Критерии и сроки излечения больных туберкулёзом лёгких / В. С. Гавриленко // Проблемы туберкулёза. 2001. № 2. С. 1014.
60. Гаврилов, В. Б. Спектрофотометрическое определение гидроперекисей липидов в плазме крови [Текст] / В. Б. Гаврилов, М. И. Мишкарудная // Лабораторное дело. 1983. № 3. С. 3335.
61. Ганджа, И. Л. Применение спленина в клинической практике [Текст] / И. Л. Ганджа, Г. И. Лысенко, А. С. Кишко // Врачебное дело. 1983. С. 913.
62. Гемодез-Н новое дезинтоксикационное средство [Текст] / Е. П. Мельникова [и др.] // Новые лекарственные препараты. 1989. № 9. С. 18.
63. Гемодинамические и биохимические показатели крови при фильтрационном плазмаферезе [Текст] / В. Н. Захарченко [и др.] // Гематология и трансфузиология. 1985. Т. 30, № 2. С. 3134.
64. Гемосорбция в интенсивной терапии агранулоцитоза [Текст] / Р. А. Подгурская [и др.] // Терапевтический архив. 1989. Т. 61, № 11. С. 9294.
65. Герасимов, С. В. Гистамины и блокаторы Н1-гистаминовых рецепторов [Текст] / С. В. Герасимов. Львов, 2001. 8 с
66. Гитель, Е. П. Клинико-лабораторные алгоритмы оценки функциональной активности щитовидной железы [Текст] / Е. П. Гитель, Г. А. Мельниченко // Клиническая лабораторная диагностика. 1999. № 5. С. 3339.
67. Гирина, О. Н. Применение антигистаминного препарата алтива в лечении больных с аллергическими заболеваниями [Текст] / О. Н. Гирина, Л. В. Кузнецова // Мистецтво лікування. 2004. № 5. С. 8687.
68. Глик, М.С. Медикаментозная профилактика и устранение лекарственной аллергии у больных туберкулезом легких [Текст] / М. С. Глик // Побочное действие туберкулостатических препаратов. М., 1983. С. 111115.
69. Гогебашвили, Н. В. Динамика Т- и В-лимфоцитов и причины дефицита Т-лимфоцитов в периферической крови у больных инфильтративным туберкулезом. [Текст] / Н. В. Гогебашвили, Т. Т. Бегишвили, И. В. Киквидзе // Сб. трудов. Грузинский НИИТ. Том XIX. Тбилиси, 1986. С. 6473.
70. Головкина, Л. Л. Т-супрессорные лимфоциты при заболеваниях человека [Текст] / Л. Л. Головкина, Д. П. Шпакова // Советская медицина. 1987. № 3. С. 3944.
71. Гончаренко, М. С. Метод оценки перекисного окисления липидов [Текст] / М. С. Гончаренко, А. М. Латанова // Лабораторное дело. 1985. № 1. С. 6061.
72. Гончарова, С. И. Определение субпопуляционного состава Т-лимфоцитов периферической крови больных туберкулезом и саркоидозом [Текст] / С. И. Гончарова, О. Р. Панасюкова // 10-й Всесоюзный съезд фтизиатров. Тезисы докладов. Киев, 1986. С. 5556.
73. Гомеостаз [Текст] / под ред. П. Д. Горизонтова . М. : Медицина, 1981. 576 с.
74. Гормонотерапия [Текст] / под ред. X. Шамбаха, Г. Кнаппе , В. Карола / пер. с нем. Р.М.Пархимович. М. : Медицина, 1988. 415 с.
75. Горовенко, Н. Г. Найважливіші питання невідкладних станів у алергології та шляхи їхнього вирішення. [Текст] / Н. Г. Горовенко // Астма та алергія. 2003. -№ 1. С. 5-7.
76. Городецкий, Б. М. Плазмаферез в терапии заболеваний обусловленных иммунной патологией [Текст] / Б. М. Городецкий, В. В. Рыжко // Терапевтический архив. 1984. Т.56, № 6. С. 1923.
77. Гравитационная хирургия крови [Текст] / под ред О. К. Гаврилова. М. : Медицина, 1984. 304 с.
78. Грачева, Н. М. Клиническая химиотерапия инфекционных болезней [Текст] / Н. М. Грачева, И. Н. Щетинина. М. : Медицина, 1991. 256 с.
79. Григорьева, М. П. Разработка микрометода культивирования клеток крови человека [Текст] / М. П. Григорьева, И. И. Копелян // Бюллетень экспериментальной биологии. 1972. Выпуск 74. № 8. С. 119122.
80. Грозовская, М. С. Перекисное окисление липидов крови при туберкулезе легких [Текст] / М. С. Грозовская // Здравоохранение Белоруссии. 1987. № 9. С. 1012.
81. Гудзь, Е. А. Иммунологическая реактивность больных с различной активностью туберкулезного процесса [Текст] / Е. А. Гудзь, А. С. Прилуцкий // Проблемы туберкулёза. 1987. № 3. С. 4447.
82. Гурецька, А. О. Короткострокова поліхіміотерапія хворих з рецидивами деструктивного туберкульозу легень та з неефективно лікованим раніше деструктивним туберкульозом [Текст] / А. О. Гурецька // Український пульмонологічний журнал. 1996. № 3. С. 3638.
83. Гущин, И. С. Антигистаминные препараты (пособие для врачей) [Текст] / И. С. Гущин. М., 2000. 55 с.
84. Дезинтоксикационный гемокорректор неогемодез в лечении эндогенных токсикозов различного происхождения [Текст] / Л. А.Жеребцов [и др.] // Гематология и трансфузиология. 1987.