ВПЛИВ АНТИРЕТРОВІРУСНОЇ ТеРАПІЇ НА КЛІНІЧНИЙ ПЕРЕБІГ ТА РЕЗУЛЬТАТИ ЛІКУВАННЯ ХВОРИХ НА ко-інфекцію туберкульоз/ВІЛ

Краткое описание

Приватний вищий навчальний заклад «Київський медичний університет Української асоціації народної медицини»

На правах рукопису

ГУТИНСЬКА ЛЮДМИЛА ВОЛОДИМИРІВНА
УДК 616.24.-002.5-07-085:578.828.6.001.6

ВПЛИВ АНТИРЕТРОВІРУСНОЇ ТеРАПІЇ НА КЛІНІЧНИЙ ПЕРЕБІГ ТА РЕЗУЛЬТАТИ ЛІКУВАННЯ ХВОРИХ НА ко-інфекцію туберкульоз/ВІЛ
14.01.26 — фтизіатрія

Дисертація на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук

Науковий керівник
Мельник Василь Павлович
доктор медичних наук, професор

КИЇВ — 2009

З М І С Т

Стор.

Перелік умовних ПОЗНАЧЕНЬ, СИМВОЛІВ, ОДИНИЦЬ, СКОРОЧЕНЬ I ТЕРМІНІВ ....................................................................

5

ВСТУП ........

6

РОЗДІЛ 1. Огляд Літератури та вибір напрямку ДОСЛІДЖЕННЯ.

18

1.1. Вплив ВІЛ-інфекції на перебіг туберкульозу та результати лікування хворих на ко-інфекцію туберкульоз/ВІЛ ...............................

20

1.2. Вплив АРТ на перебіг ВІЛ-інфекції та опортуністичних захворювань в еру проведення АРТ..........................................................

26

1.3 Механізм розвитку синдрому реконституції імунітету у ВІЛ-інфікованих під час проведення АРТ........................................................

31

1.4. Частота та прояви синдрому реконституції імунітету при проведенні АРТ у ВІЛ-інфікованих та профілактика його розвитку.....

35

1.5 Вплив АРТ на перебіг туберкульозу та результати лікування хворих...........................................................................................................

39

1.6. Схеми призначення АРТ відносно кількості CD4+ лімфоцитів, стадії ВІЛ-інфекції та періоду проведення протитуберкульозної хіміотерапії..............................................................................................

44

РоЗДІЛ 2. МАТЕРІАЛИ, ОБ’ЄКТ ТА МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ, КЛІНІЧНА ХАРАКТЕРИСТИКА ТА ОЦІНКА РЕЗУЛЬТАТІВ ЛІКУВАННЯ ......................................................................................

49

2.1. Об’єкт та методи дослідження хворих.......................................

49

2.1.1. Об’єкт дослідження..

49

2.1.2. Методи дослідження хворих ..........................................................

52

2.2. Клінічна характеристика хворих

54

2.2.1. Клінічна характеристика хворих 1 та 2 основної та 3 (контрольної) груп..

54

2.3.. Методика лікування хворих на ко-інфекцію туберкульоз/ВІЛ......

57

2.4. Оцінка результатів лікування хворих на ко-інфекцію туберкульоз/ВІЛ..

59

2.5. Статистична обробка результатів дослідження ...

60

РОЗДІЛ 3. Безпосередні та віддалені результати лікування хворих з новими випадками ко-інфекції туберкульоз/ВІЛ, у яких не проводили АРТ, та вплив протитуберкульозного лікування на КІЛЬКІСТЬ cd4+ ЛІМФОЦИТІВ.............................................................................................

62

3.1. Безпосередні та віддалені результати лікування хворих з новими випадками ко-інфекції туберкульоз/ВІЛ, у яких не проводили АРТ...............................................................................................................

62

3.2. Вплив протитуберкульозного лікування на кількість CD4+ лімфоцитів у хворих на ко-інфекцію туберкульоз/ВІЛ.......................

70

Розділ 4. вплив антиретровірусної терапії на перебіг туберкульозу Та результати лікування хворих на Ко-інфекціЮ туберкульоз/ВІЛ залежно від КІЛЬКОСТІ cd4+ ЛІМФОЦИТІВ та періоду її призначення.......................

76

4.1. Вплив антиретровірусної терапії на перебіг туберкульозу у хворих на ко-інфекцію туберкульоз/ВІЛ залежно від періоду її призначення відносно основного курсу хіміотерапії..............................

76

4.2. Вплив антиретровірусної терапії на результати лікування хворих на ко-інфекцію туберкульоз/ВІЛ залежно від кількості CD4+ лімфоцитів

84

РОЗДІЛ 5. Імунологічна та клінічна ефективність антиретровірусної терапії у хворих на ко-інфекцію туберкульоз/ВІЛ...................................................................................

90

5.1. Імунологічна ефективність антиретровірусної терапії у хворих на ко-інфекцію туберкульоз/ВІЛ....................................................................

90

5.2. Клінічна ефективність антиретровірусної терапії у хворих на ко-інфекцію туберкульоз/ВІЛ за віддаленими результатами .....................

95

РОЗДІЛ 6. Ефективність вторинної ХІМІОпрофілактики туберкульозу на початку АРТ у хворих на ко-інфекцію туберкульоз/ВІЛ .............................................................

98

Аналіз та Обговорення результатів....

105

Висновки.

127

Практичні рекомендації.

129

ПЕРЕЛІК ЛІТЕРАТУРНИХ ДЖЕРЕЛ..

130

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ ПОЗНАЧЕНЬ, СИМВОЛІВ, ОДИНИЦЬ, СКОРОЧЕНЬ І ТЕРМІНІВ

АЛТ аланінамінотрансфераза

АРТ антиретровірусна терапія

ВІЛ вірус імунодефіциту людини

ВІЛ-асоційований туберкульоз туберкульоз у ВІЛ-інфікованих, який розвивається як опортуністичне захворювання в країнах з низьким рівнем захворюваності на туберкульоз

ВООЗ Всесвітня організація охорони здоров’я

КСБ кислотостійкі бактерії

Ко-інфекція туберкульоз/ВІЛ поєднання туберкульозу та ВІЛ-інфекції країнах з високим рівнем захворюваності на туберкульоз

МБТ Micobacterium tuberculosis

міс. місяць

ОКХТ основний курс хіміотерапії

СНІД синдром набутого імунодефіциту

СРІ синдром реконституції імунітету

ТБ туберкульоз

ХП хіміопрофілактика

ХТ хіміотерапія

CD cluster of differentiation (кластер диференціювання) це молекули, які є на поверхні клітин, котрі можуть бути ідентифікованими за допомогою моноклональних антитіл

CD4 глікопротеїн, який є на поверхні Т-лімфоцитів хелперів

H ізоніазид

R рифампіцин

Z піразинамід

E етамбутол

S стрептоміцин

В С Т У П

СНІД та туберкульоз стали найбільшими пандеміями інфекційних захворювань в світі, особливо в країнах Африки, які розташовані нижче Сахари, Східної Азії, країнах колишнього Радянського Союзу. Контроль за цими пандеміями полягає в профілактиці та лікуванні ВІЛ-інфекції, своєчасному виявленні та лікуванні туберкульозу. Важливим компонентом контролю за цими інфекціями є проведення антиретровірусної терапії (АРТ), доступ до якої необхідно постійно розширяти [19, 43, 49, 58, 62, 64, 66, 67, 72, 89]. Необхідність сумісних заходів для подолання туберкульозу та ВІЛ-інфекції обумовлені швидким розповсюдженням туберкульозу серед ВІЛ-інфікованих, з яких 10 % осіб захворює протягом року в країнах з рівнем захворюваності на туберкульоз, що перевищує 50 випадків на 100 тис. населення. Зупинити передачу туберкульозу здатні тільки ефективні програми, які спрямовані на своєчасну діагностику та лікування туберкульозу, проведення антиретровірусної терапії у ВІЛ-позитивних пацієнтів, яка знижує захворюваність на туберкульоз в цій популяції на 80 %.
За даними більшості дослідників прогноз виліковування та виживаність хворих на ко-інфекцію туберкульоз/ВІЛ несприятливий в умовах прогресування ВІЛ-інфекції та імунодефіциту. Навіть у випадках ефективного лікування туберкульозу по мірі прогресування імунодефіциту у пацієнтів розвиваються повторні захворювання внаслідок реінфекції або реактивації ендогенної інфекції, які ускладнюються хіміорезистентністю, приєднанням інших опортуністичних захворювань та призводять до летальних наслідків. В Україні не проводились дослідження щодо вивчення віддалених результатів лікування хворих на ко-інфекцію туберкульоз/ВІЛ, хоча за окремими дослідженнями відомо, що значна частина хворих (до 40 %) переривають лікування, що непрямо свідчить про значний контингент пацієнтів, потребуючих повторного лікування, офіційні статистичні дані свідчать про високий рівень смертності серед цих хворих [1, 3, 21, 39, 48, 58, 75, 112, 121, 134, 157, 169, 184].
Широке впровадження АРТ, добровільного консультування та тестування на ВІЛ, програм замісної терапії у споживачів ін’єкційних наркотиків кардинальним чином вплинули на перебіг ВІЛ-інфекції та опортуністичних захворювань у ВІЛ-інфікованих. В країнах з 15-20 річним досвідом застосування АРТ зменшилась частота та тяжкість опортуністичних захворювань, у тому числі туберкульозу [2, 35, 63, 69, 81, 82, 95, 113]. Проте, в країнах з високим рівнем захворюваності на туберкульоз, АРТ поки ще суттєво не вплинула на епідеміологічну ситуацію щодо туберкульозу, оскільки АРТ призначають на пізніх стадіях ВІЛ -інфекції, коли пацієнти вже мають туберкульоз або інфіковані мікобактеріями туберкульозу. В Україні відсутні порівняльні дані щодо виживаності та прогнозу виліковування туберкульозу у хворих на ко-інфекцію туберкульоз/ВІЛ залежно від проведення АРТ, а відтак невідомий її вплив на епідемію туберкульозу.
Призначення АРТ пов’язано із змінами перебігу та клінічною презентацією багатьох опортуністичних захворювань через відновлення функції імунної системи, а відтак її відповіді на специфічні збудники, що проявляється посиленою запальною реакцією. Цей феномен визначають як синдром реконституції імунітету. Туберкульоз найпоширеніше опортуністичне захворювання, яке розвивається в перші місяці проведення АРТ, і є значною перешкодою в проведенні АРТ програм в країнах, що розвиваються [88, 91, 119, 120]. Під час реконституції імунітету виникають нові та повторні випадки туберкульозу внаслідок прискорення розвитку активного захворювання із латентної інфекції, погіршується перебіг туберкульозу. В тяжких випадках, які визначають з частотою від 6,0 % до 22 %, у пацієнтів виникають генералізовані форми туберкульозу, приєднуються інші опортуністичні захворювання, що призводять до смерті. Тяжкість синдрому реконституції імунітету визначається ступенем імунодефіциту на початку АРТ [88, 91, 119, 120, 127, 128].
На сьогодні існують суперечливі дані щодо частоти та проявів синдрому реконституції імунітету від високої (48 % - 65 %) [120, 129, 130] до помірної (17 % - 30 %) [119, 120, 127, 128], від легких проявів з посиленням запальної реакції [119, 127, 128], до тяжких летальних наслідків [119, 120, 129, 130]. Такі протиріччя обумовлені різною ситуацією в країнах світу щодо доступності добровільного консультування, тестування на ВІЛ, проведення АРТ, термінів її призначення та рівнем захворюваності на туберкульоз. Звичайно в країнах з меншим досвідом застосування АРТ виявляють ВІЛ-інфікованих з вираженим імунодефіцитом, в переважній частині яких розвивається синдром реконституції імунітету. В країнах з високою захворюваністю на туберкульоз синдром реконституції імунітету проявляється розвитком нових та повторних випадків туберкульозу [119, 129, 130]. В еру до проведення АРТ для зменшення випадків повторного захворювання на туберкульоз рекомендували продовжувати підтримуючу фазу хіміотерапії [173, 178] або застосовували курси вторинної хіміопрофілактики [97, 99]. Пожиттєва профілактика ізоніазидом, яку проводили на Гаїті та в Південній Африці зменшили кількість рецидивів туберкульозу у ВІЛ-інфікованих відповідно на 82 % та 55 %. Деякі автори пропонують тимчасову вторинну хіміопрофілактику туберкульозу протягом декількох перших місяців проведення АРТ доки кількість CD4 клітин не збільшиться. Проте, наукові дослідження у цьому напрямку не проводились. [89, 99].
У медичній літературі йде активна дискусія про те, у який момент слід ініціювати антиретровірусну терапію (АРТ) ВІЛ-інфікованим хворим [194]. Національні й міжнародні рекомендації беруть до уваги такі фактори як токсичність антиретровірусних препаратів, їх вартість, зниження якості життя ВІЛ - інфікованих хворих, змушених приймати препарати кілька разів на день, а також ризик розвитку медикаментозної резистентності до ВІЛ. На сьогоднішній день у більшості країн, що розвиваються, АРТ починають при рівні CD4 клітин ≤200 клітин/мкл,а в розвинених від 201 до 350 клітин/мкл. Незважаючи на актуальність проблеми, за останні 10 років не було проведено жодного рандомізованого дослідження на цю тему.
Крім того, ми не знайшли в медичній літературі порівняльних досліджень щодо результатів лікування хворих на ко-інфекцію туберкульоз/ВІЛ залежно від терміну призначення АРТ щодо періоду основного курсу хіміотерапії. В доступній літературі є дослідження, які оцінюють ризик та переваги АРТ у хворих на туберкульоз залежно від кількості CD4+ лімфоцитів та стадії ВІЛ-інфекції, з цих досліджень витікає, що переваги перевищують ризики при будь-якому стані імунної системи. Усі автори відзначають про розвиток активного туберкульозу або повторного захворювання під час проведення АРТ з різною частотою, проте, вони не порівнюють частоту розвитку цих небажаних явищ залежно від терміну призначення АРТ відносно періоду хіміотерапії у хворих.
Згідно сучасним рекомендаціям ВООЗ лікування хворих на туберкульоз із ко-інфекцією ВІЛ проводять так само як і без ВІЛ-інфекції за тривалістю та режимами хіміотерапії. Вторинна хіміопрофілактика туберкульозу не проводиться. Повторне захворювання лікують за фактом його розвитку. Однак, існують значні протиріччя між цими рекомендаціями та повідомленнями літератури про високу частоту повторних та нових захворювань туберкульозом під час проведення АРТ. Дискутабельним лишається питання наскільки вторинна хіміопрофілактика здатна попередити розвиток нових та повторних випадків туберкульозу, які виникають як синдром реконституції імунітету. Визначення ефективності та оптимальної тривалості вторинної хіміопрофілактики туберкульозу під час проведення АРТ лишається пріоритетною науковою задачею.
На сьогодні в Україні АРТ у хворих на ко-інфекцію туберкульоз/ВІЛ проводять згідно „Клінічного протоколу надання медичної допомоги хворим на поєднані захворювання туберкульоз та ВІЛ-інфекцію”, що відповідає міжнародним стандартам, які наведені вище [34]. При існуванні таких підходів до лікування хворих на ко-інфекцію туберкульоз/ВІЛ спостерігається висока летальність серед цього контингенту хворих, що потребує вивчення причин цієї ситуації та розробки і впровадження заходів щодо підвищення ефективності лікування цих хворих.
Все вище зазначене робить намічену роботу актуальною та необхідною в теперішніх несприятливих епідеміологічних умовах щодо туберкульозу та ко-інфекції туберкульоз/ВІЛ.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами
Дисертація є фрагментом науково-дослідної роботи Вивчити стан проблеми та обсяги проведення основних протитуберкульозних заходів в Україні й розробити шляхи їх організації в сучасних умовах”, № держреєстрації 0102U000842, яка виконувалась на кафедрі інфекційних хвороб, фтизіатрії і пульмонології Приватного вищого навчального закладу Київський медичний університет Української асоціації народної медицини”.
Мета дослідження
Підвищення ефективності лікування хворих на ко-інфекцію туберкульоз/ВІЛ шляхом визначення впливу антиретровірусної терапії на перебіг та результати лікування хворих, встановлення оптимального періоду її призначення залежно від кількості CD4+ лімфоцитів та фази проведення протитуберкульозної хіміотерапії, використання вторинної хіміопрофілактики для попередження повторних випадків туберкульозу на початку антиретровірусної терапії у пацієнтів, що завершили основний курс хіміотерапії.
Задачі дослідження:
1. Вивчити безпосередні та віддалені результати лікування хворих на ко-інфекцію туберкульоз/ВІЛ, залежно від рівня CD4+ лімфоцитів, в яких не проводили антиретровірусну терапію.
2. Встановити вплив протитуберкульозної терапії на рівень CD4+ лімфоцитів у хворих на ко-інфекцію туберкульоз/ВІЛ залежно від їх кількості під час діагностування туберкульозу.
3. Визначити вплив антиретровірусної терапії на перебіг туберкульозу та результати лікування хворих на ко-інфекцію туберкульоз/ВІЛ залежно від рівня CD4+ лімфоцитів та періоду призначення антиретровірусних препаратів.
4. Дослідити імунологічну ефективність антиретровірусної терапії у хворих на ко-інфекцію туберкульоз/ВІЛ.
5. Вивчити віддалені результати лікування хворих на ко-інфекцію туберкульоз/ВІЛ, які завершили основний курс хіміотерапії та отримують антиретровірусну терапію.
6. Розробити методику вторинної хіміопрофілактики туберкульозу на початку антиретровірусної терапії та вивчити її ефективність у хворих на ко-інфекцію туберкульоз/ВІЛ, які завершили основний курс хіміотерапії.
Об’єкт дослідження: вперше діагностовані випадки ко-інфекції туберкульоз/ВІЛ.
Предмет дослідження: безпосередні та віддалені результати лікування хворих на ко-інфекцію туберкульоз/ВІЛ, вплив протитуберкульозної терапії на рівень CD4+ лімфоцитів у хворих на ко-інфекцію туберкульоз/ВІЛ, вплив антиретровірусної терапії на перебіг та результати лікування хворих на ко-інфекцію туберкульоз/ВІЛ, кількість CD4+ лімфоцитів, частота та тяжкість синдрому реконституції імунітету, ефективність вторинної хіміопрофілактики туберкульозу у хворих на ко-інфекцію туберкульоз/ВІЛ.
Методи дослідження: клінічні (огляд пацієнтів, анамнез, загальні аналізи крові, біохімічне дослідження крові); рентгенологічні (оглядова та бокова рентгенографія органів грудної клітини, комп’ютерна томографія органів грудної порожнини); мікробіологічні (визначення кислото-стійких бактерій (КСБ) методом мікроскопії й МБТ методом посіву, визначення чутливості МБТ до протитуберкульозних препаратів); імунологічні (визначення кількості CD4+ лімфоцитів). Дані клінічного, мікробіологічного, рентгенологічного, імунологічного досліджень, показники ефективності лікування хворих на ко-інфекцію туберкульоз/ВІЛ оброблялися та обчислювалися за параметричними та непараметричними методами варіаційної статистики із застосуванням t-критерію Стьюдента-Фішера, U - критерію Уілкоксона-Манна-Уітні [11].
Наукова новизна одержаних результатів
На відміну від відомих досліджень, що проводилися в межах даної проблеми, у даній роботі вперше:
встановлені безпосередні та віддалені результати лікування хворих на ко-інфекцію туберкульоз/ВІЛ в динаміці залежно від рівня CD4+ лімфоцитів, в яких не проводили антиретровірусну терапію; встановлено, що ефективність лікування хворих на ко-інфекцію туберкульоз/ВІЛ в 2 - 4,5 рази нижча, в порівнянні з ВІЛ-негативними пацієнтами, а смертність на протязі 2-х років становить 52,1 % у хворих з вираженим імунодефіцитом та 20,9 % - з помірним;
- визначений вплив протитуберкульозної терапії на рівень CD4+ лімфоцитів у хворих на ко-інфекцію туберкульоз/ВІЛ залежно від їх кількості під час діагностування туберкульозу; встановлено, що підвищення числа CD4+ лімфоцитів після інтенсивної фази хіміотерапії є тимчасовим, після чого відбувається зменшення їх кількості на кінець основного курсу хіміотерапії, особливо швидко в осіб з вираженим імунодефіцитом на початку протитуберкульозної хіміотерапії;
- визначений вплив антиретровірусної терапії на перебіг туберкульозу та результати лікування хворих на ко-інфекцію туберкульоз/ВІЛ залежно від рівня CD4+ лімфоцитів та періоду її призначення; встановлено, що у 12,5 % 87,5 % хворих з кількістю CD4+ лімфоцитів менше 200 кл/мкл на початку антиретровірусної терапії на фоні протитуберкульозного лікування або після його завершення у середньому через (5,7 ± 0,5) тижнів відбувається клініко-рентгенологічне погіршення перебігу туберкульозу або його рецидив та розвиток або рецидив інших опортуністичних захворювань, від чого помирає 25,0 % хворих. АРТ значно підвищує ефективність лікування хворих на ко-інфекцію туберкульоз/ВІЛ, в яких рівень CD4+ лімфоцитів становить вище 50 кл/мкл, проте, не впливає на результати лікування хворих, у яких кількість CD4+ лімфоцитів 20 кл/мкл та менше;
- встановлено імунологічну ефективність антиретровірусної терапії у хворих на ко-інфекцію туберкульоз/ВІЛ порівняно з хворими на ВІЛ-інфекцію без туберкульозу; АРТ у хворих на ко-інфекцію туберкульоз/ВІЛ призводить до імунологічного покращання так само, як і у хворих на СНІД без туберкульозу, кількість CD4+ лімфоцитів у хворих на ко-інфекцією туберкульоз/ВІЛ збільшується під дією антиретровірусної терапії протягом року в 2,7 - 6,9 рази залежно від їх вихідного рівня;
- визначені віддалені результати лікування хворих на ко-інфекцію туберкульоз/ВІЛ, які завершили основний курс хіміотерапії та отримують АРТ. Під її впливом у віддалений період зменшилась кількість рецидивів туберкульозу з 25,0 % до 8,3 %, а летальних наслідків з 52,1 % до 7,7 %, збільшилась кількість вилікуваних від туберкульозу пацієнтів з 18,7 % до 86,1%;
- розроблена методика вторинної хіміопрофілактики туберкульозу на початку АРТ та вивчена її ефективність у хворих на ко-інфекцію туберкульоз/ВІЛ; встановлено, що під впливом вторинної хіміопрофілактики туберкульозу із застосуванням 2-х компонентного режиму, протягом 4 місяців частота рецидивів туберкульозу на початку антиретровірусної терапії у пацієнтів, які завершили основний курс хіміотерапії, знизилась в 8 разів.
Обґрунтованість і достовірність наукових положень, висновків і рекомендацій
Положення, висновки, рекомендації, що наведені в роботі є обґрунтованими та достовірними оскільки отримані у відкритому контрольованому рандомізованому ретроспективному та проспективному дослідженнях, яке включало 515 пацієнтів, з яких 245 пацієнтів були на ко-інфекцією туберкульоз/ВІЛ, 234 хворих на вперше діагностований туберкульоз без ВІЛ-інфекції та 36 ВІЛ-позитивних пацієнтів без туберкульозу.
Усі положення та висновки спираються на статистично оброблені дані. Використовували методи параметричної та непараметричної варіаційної статистики залежно від нормальності розподілення хворих у групах.
Параметричні методи використовували при обчисленні епідеміологічних показників, даних клінічних досліджень і результатів лікування хворих у разі значної кількості однорідних спостережень (понад 30), які підлягали закону нормального розподілення Гауса. Критерій Стьюдента застосовували при рівномірному розподіленні варіаційного ряду, Фішера — при нерівномірному.
Методи непараметричної рангової статистики застосовували у разі обчислювань невеликої кількості спостережень (до 30), які не підлягали закону нормального розподілення. U-критерій Уілкоксона-Mанна-Уїтні ми застосували через те, що він є найбільш суворим з усіх непараметричних критеріїв і аналогом t-критерію для перевірки середніх значень. Два порівнювані показника вважали клінічно еквівалентними, якщо 95 % довірчий інтервал знаходився у межах ± 5 % різниці показників, що порівнювались [11].
Наукове значення роботи
Отримані наукові положення та висновки є новими даними про вплив антиретровірусної терапії на виживаність та результати лікування хворих на ко-інфекцію туберкульоз/ВІЛ залежно від періоду призначення АРТ щодо основного курсу хіміотерапії. Теоретичні відомості про вплив протитуберкульозної хіміотерапії на кількість CD4+ лімфоцитів в умовах відсутності АРТ можуть слугувати обґрунтуванням до терміну її призначення відносно основного курсу хіміотерапії. Швидкі темпи зниження кількості CD4+ лімфоцитів під час основного курсу хіміотерапії, після тимчасового їх підвищення після інтенсивної фази, є обґрунтуванням до зміни загальноприйнятого підходу відкладання АРТ до завершення протитуберкульозного лікування. Вивчена ефективність профілактичного курсу хіміотерапії туберкульозу щодо запобігання розвитку повторних випадків туберкульозу на початку антиретровірусної терапії. Одержані наукові положення відносно високих результатів вторинної хіміопрофілактики туберкульозу, щодо запобігання розвитку синдрому реконституції імунітету на початку антиретровірусної терапії, спростовують існуючу думку про недоцільність її проведення у ВІЛ-інфікованих.
Практичне значення одержаних результатів
На підставі даних про динаміку числа CD4+ лімфоцитів та СРІ під час основного курсу хіміотерапії визначена тактика щодо призначення антиретровірусної терапії.
Визначений оптимальний період призначення антиретровірусних препаратів щодо основного курсу хіміотерапії у хворих на ко-інфекцію туберкульоз/ВІЛ, що знизило частоту та тяжкість СРІ на початку антиретровірусної терапії (після інтенсивної фази хіміотерапії на початку підтримуючої фази у хворих з вираженим імунодефіцитом і після основного курсу хіміотерапії - при помірному імунодефіциті).
Розроблена та впроваджена методика профілактики розвитку повторних випадків туберкульозу у хворих на ко-інфекцію туберкульоз/ВІЛ, які завершили основний курс хіміотерапії, що полягає в застосуванні ізоніазиду та рифампіцину протягом 4 місяців від початку АРТ, що дозволила зменшити летальність на 7,7 % та зменшити кількість рецидивів туберкульозу в 8,0 разів.
Розроблені методи лікування хворих на ко-інфекцію туберкульоз/ВІЛ впроваджені у Київській міській туберкульозній лікарні №1, на кафедрі інфекційних хвороб, фтизіатрії і пульмонології Приватного вищого навчального закладу Київський медичний університет Української асоціації народної медицини”. Матеріали дисертації використовуються в лекціях та практичних заняттях по фтизіатрії у студентів Приватного вищого навчального закладу Київський медичний університет Української асоціації народної медицини”.
Особистий внесок здобувача
Дисертантові належить організація дослідження, його наукове обґрунтування, обстеження та лікування хворих, математичні, статистичні розрахунки та аналітична обробка отриманих результатів, виконання всього обсягу ретроспективних та клінічних досліджень щодо вивчення ефективності лікування хворих на ко-інфекцію туберкульоз/ВІЛ, впливу АРТ на перебіг туберкульозу та результати лікування хворих.
Наукові публікації виконувались у співавторстві із науковим керівником або співробітниками кафедри інфекційних хвороб, фтизіатрії і пульмонології Приватного вищого навчального закладу Київський медичний університет Української асоціації народної медицини”. Здобувачем виконувалась наступна робота: консультування, опитування, хворих та контроль проведення їх обстеження за розробленим планом, збирання матеріалу, аналіз та обробка результатів, висновки, написання статей. Мельнику В.П. (науковому керівнику) та співробітникам кафедри належить консультативна допомога в ході виконання наукової роботи.
Апробація результатів дисертації
Апробація дисертаційної роботи проведена на засіданні апробаційної ради Приватного вищого навчального закладу Київський медичний університет Української асоціації народної медицини” та апробаційної ради при спеціалізованій вченій раді ДУ „Національний інституту фтизіатрії і пульмонології імені Ф.Г. Яновського Академії медичних наук України”.
Основні положення дисертації доповідались і обговорювались на наукових конференціях молодих вчених (м. Київ, 2007-2008), науково-пра

Список литературы

ВИСНОВКИ

У дисертації наведено теоретичне узагальнення та нове вирішення наукової та практичної задачі сучасної фтизіатрії підвищення ефективності лікування хворих на ко-інфекцію туберкульоз/ВІЛ шляхом визначення впливу антиретровірусної терапії на перебіг та результати лікування хворих, встановлення оптимального періоду її призначення залежно від кількості CD4+ лімфоцитів та фази проведення протитуберкульозної хіміотерапії, розробки методів профілактики повторних випадків туберкульозу на початку антиретровірусної терапії у пацієнтів, що завершили основний курс хіміотерапії, що дозволило на 7,7 % зменшити летальність хворих та в 8,0 разів зменшити кількість рецидивів захворювання під час проведення АРТ у пацієнтів, що завершили основний курс хіміотерапії.
1. Ефективність основного курсу хіміотерапії у хворих на ко-інфекцію туберкульоз/ВІЛ в 2 - 4,5 рази нижча в порівнянні з ВІЛ-негативними хворими і залежить від ступеня імунодефіциту. Віддалені результати лікування цих хворих також суттєво були гіршими по відношенню до ВІЛ-негативних, і залежали від ступеня імунодефіциту (по видужанню 18,7 % і 44,2 % до 86,3 %, по рецидивах 25,0 % і 18,6 % до 8,2 %, по летальності 52,1 % і 20,9 % до 0,6 %).
2. Протитуберкульозне лікування тимчасово підвищує кількість CD4+ лімфоцитів в інтенсивну фазу хіміотерапії, а в підтримуючу фазу вони повертаються до вихідного рівня при вираженому імунодефіциті і майже не змінюються при помірному. Тому призначення антиретровірусної терапії при вираженому імунодефіциті бажано розпочинати в підтримуючу фазу, а при помірному - по завершенні основного курсу хіміотерапії.
3. Антиретровірусна терапія у 12,5 - 91,7 % випадків в середньому через 5,7 ± 0,5 тижнів призводить до виникнення синдрому реконституції імунітету. Частота, термін його виникнення та тяжкість перебігу залежать від кількості CD4+ лімфоцитів та терміну початку антиретровірусної терапії відносно основного курсу хіміотерапії.
4. Кількість CD4+ лімфоцитів у хворих на ко-інфекцію туберкульоз/ВІЛ під дією антиретровірусної терапії зростає в 2,7 6,9 рази залежно від вихідного їх рівня. Чим нижчий рівень CD4+ лімфоцитів, тим скоріше зростає їх кількість, але частіше і тяжче перебігає синдром реконституції імунітету.
5. Антиретровірусна терапія суттєво підвищує ефективність лікування хворих на ко-інфекцію туберкульоз/ВІЛ в 4 рази за показниками зникнення клінічних проявів, в 3 рази за показником розсмоктування інфільтрації та вогнищевих змін в легенях, в 2 рази по абактеріальності. У віддалений період зменшується частота рецидивів в 3 рази, а частота виліковуваних пацієнтів - в 4,6 рази, зменшується летальність хворих.
6. Хіміопрофілактика туберкульозу у хворих на ко-інфекцію туберкульоз/ВІЛ, при призначенні антиретровірусної терапії, після завершення основного курсу хіміотерапії є необхідною і ефективною (кількість рецидивів туберкульозу зменшується в 8,0 разів, а летальність на 7,7 %).

Практичні рекомендації

1. Антиретровірусна терапія у хворих на ко-інфекцію туберкульоз/ВІЛ є необхідною і повинна призначатись при помірному імунодефіциті по завершенню основного курсу хіміотерапії, а при вираженому - по завершенню інтенсивної фази лікування туберкульозу.
2. Антиретровірусна терапія після завершення основного курсу хіміотерапії повинна розпочинатись і проводитись на фоні вторинної хіміопрофілактики 2 антимікобактеріальними препаратами (ізоніазид 5 мг/кг та рифампіцин 10 мг/кг). Термін хіміопрофілактики мусить бути не менше 4 місяців.

ПЕРЕЛІК ДЖЕРЕЛ

1. Александріна, Т.А. Епідемічна ситуація в Україні щодо туберкульозу у поєднанні з ВІЛ-інфекцією та СНІДом [Текст] / Т.А. Александріна // Укр. хіміотерапевт. журн. 2003. № 3-4. С. 11-14.
2. Александріна, Т.А Ефективність добровільного консультування та тестування на ВІЛ у виявленні ВІЛ/СНІД-асоційованого туберкульозу [Текст] / Т.А. Александріна, С.О. Черенько // Укр. пульмонол. журн. 2005. № 1. С. 12-15.
3. Александріна, Т.А. Виявлення, облік, лікування та диспансерне спостереженняхворих на туберкульоз у поєднанні з ВІЛ-інфекцією [Текст]: автореф. дис. канд. мед. наук: 24.06.06 / Александріна Тетяна Андріївна; Інститут фтизіатрії іпульмонології ім. Ф.Г. Яновського. Київ, 2006. 18 с.
4. Бабаева, И.Ю. Рентгенологические особенности диссеминированного туберкулеза легких на поздних стадиях ВИЧ-инфекции [Текст] / И.Ю. Бабаева, О.П. Фролова, О.В. Демихова // Пробл. туберкулеза. 2006. № 10. С. 45-49.
5. Бартлетт Д. Клинические аспекты ВИЧ-инфекции. Балтимор, Мэриленд, Соединенные Штаты Америки, 2005-2006. 463 с.
6. ВІЛ-інфекція в Україні [Текст] / А.М. Щербінська, Л.В. Бочкова, Т.В. Шкурко // Ін. форм. бюлет. 2008. № 29. 45 с.
7. Заболеваемость туберкулезом ВИЧ-инфицированных лиц в Луганской области [Текст] / Н. И. Фомичева, О. Ю. Манохина, В. Е. Блащук-Цвелева, В. В. Набокина // Укр. пульмонол. журн. 2008. Додаток С. 12-15.
8. Иммуноцитохимия и моноклональные антитела в онкогематологии [Текст] / Под. ред. В.Г. Пинчука, Д.Ф. Глузмана. К.: «Наукова думка», 1990. 229 с.
9. Клинико-иммунологические проявления туберкулеза в сочетании с ВИЧ-инфекцией в Кемеровской области [Текст] / Е. В. Макашева, О. Н. Конопчук, В.Я. Аксенова и др. // Проблемы туберкулеза . 2007. № 6. C. 59-62.
10. Кронина, Л.В. Рецидив туберкулеза легких после лечения у ВИЧ-инфицированных больных [Текст] / Л.В. Кронина // Рус. мед. журн. 1997. Т. 5, № 24. С. 227-232.
11.Лапач, С.М. Статистические методы в медико-биологических исследованиях с использованием Exсel. [Текст] / С.М. Лапач, А.В. Чубенко, П.М. Бабич. К.: Морион, 2000. 320 с.
12.Леоненко, О.М. Імунологічні показники у хворих на туберкульоз в процесі лікування, в тому числі й при супутньому ВІЛ-інфікуванні [Текст] / О.М. Леоненко // Збірн. наук. праць співроб. КМАПО ім. П.А. Шупика. 2004. Вип. 13., кн. 1. С. 288-294.
13.Леоненко, О.М. Рентгенологічні особливості туберкульозу у ВІЛ-інфікованих та хворих на СНІД [Текст] / О.М. Леоненко // Укр. пульмонол. журн. 2005. № 1. С. 24-29.
14.Леоненко, О.М. Виявлення, клінічний перебіг та лікування туберкульозу в інфікованих вірусом імунодефіциту людини осіб та хворих на синдром набутого імунодефіциту [Текст]: автореф. дис. канд. мед. наук: 24.06.05. / Оксана Михайлівна Леоненко; Інститут фтизіатрії іпульмонології ім. Ф.Г. Яновського АМН України. Київ, 2005. 20 с.
15.Лечение больных с сочетанной инфекцией ВИЧ и туберкулёзом [Текст] / А.И. Щелканова, А.В. Кравченко, В.И. Чуканов, Г.Б. Касаткин // Пробл. туб. 2002. №12. С. 39-42.
16. Манохіна, О.Ю. Стан системного імунітету у хворих на вперше діагностований туберкульоз легень із незагоєними кавернами [Текст] / О.Ю. Манохіна // Укр. медичний альманах. 2006. Т. № 5. С. 68-72.
17.Мельник, В.М. Профілактика, діагностика та лікування поєднань туберкульозу з ВІЛ/СНІДом [Текст] / В.М. Мельник, Т.А. Александріна, С.О. Черенько // Укр. хіміотерапевт. журн. 2005. № 1-2 С. 113-118.
18.Мельник, В.П. Туберкульоз і СНІД (проблеми і перспективи) [Текст] / В.П. Мельник, О.М. Леоненко // Збірн. наук. праць співроб. КМАПО ім. П.А. Шупика. 2002. Вип. 11., кн. 3. С. 137-141.
19.Мельник, В.П. ВИЧ-инфекция и СПИД при туберкулезе [Текст] / В.П. Мельник, О.М. Леоненко // Doctor. 2003. № 6. С. 43-46.
20.Мельник, В.П. Туберкулез и синдром приобретенного иммунодефицита [Текст] / В.П. Мельник, О.М. Леоненко, Л.А. Колос // Укр. пульмонол. журн. 2003. № 3. С. 13-14.
21.Мельник, В.П. Захворюваність та смертність хворих на активний туберкульоз у поєднанні з ВІЛ/СНІД [Текст] / В.П. Мельник, Т.Г. Світлична // Збірн. наук. праць співроб. КМАПО ім. П.А. Шупика. 2006. Вип. 15, кн. 2. С. 135-139.
22.. Мельник, В.П. Захворюваність та летальність хворих на туберкульоз у поєднанні з ВІЛ-інфекцією [Текст] / В.П. Мельник, Т.Г. Світлична // Укр. пульмонол. журн. 2006. № 2. С. 34-36.
23. Мельник, В.П. ВІЛ/СНІД-асоційований туберкульоз реалії та перспективи [Текст] / В.П. Мельник, Т.Г. Світлична // Матеріали всеукраїнської науково-практичної конференції Актуальні проблеми виявлення, профілактики та лікування туберкульозу”: Тези доповідей. Київ, 2007. С. 78-79.
24. Наказ МОЗ № 449 від 28 жовтня 2003 р. „ Про затвердження інструкцій щодо надання допомоги хворим на туберкульоз і неспецифічні захворювання легенів” [Текст].
25.Наказ МОЗ № 45 від 06 лютого 2002 р. „Бактеріологічна діагностика туберкульозу” [Текст].
26.Наказ МОЗ України від 12.12.2003 р. № 580 Про удосконалення лікування хворих на ВІЛ-інфекцію та СНІД” [Текст].
27.Наказ МОЗ України від 15.12.2000 р. №344 Про затвердження Методичних рекомендацій з удосконалення медичної допомоги дорослим, хворим на ВІЛ-інфекцію” (розділ „Профілактика туберкульозу”) зі змінами від 15.12.2004 р. [Текст].
28.Наказ МОЗ України № 318 від 24.05.2006 р. ”Протокол про впровадження DOTS-стратегії в Україні”[Текст].
29.Наказ МОЗ України від 19.08.2005 № 415 Про удосконалення добровільного консультування і тестування на ВІЛ-інфекцію”, зареєстрований в Міністерстві юстиції в Україні 22 листопада 2005 р. за № 1404/11684 [Текст].
30.Наказ МОЗ України № 384 від 09.06.2006 р. ”Про затвердження протоколу надання медичної допомоги хворим на туберкульоз” [Текст].
31.Наказ МОЗ України № 385 від 9.06.2006 р. ” Наказ МОЗ України № 385 від 9.06.2006 р. ”Про затвердження інструкцій щодо надання допомоги хворим на туберкульоз” [Текст].
32.Наказ МОЗ та АМН України № 412 від 24.05.2006 р. ”Посібник з питань боротьби з туберкульозом на основі міжнародних стандартів з контролю за туберкульозом”[Текст].
33.Наказ МОЗ № 597 від 06.09.2006 р. Про затвердження методичних рекомендацій Діагностика позалегегневого туберкульозу у ВІЛ-інфікованих та хворих на СНІД” [Текст].
34.Наказ МОЗ України № 276 від 28.05.2008 р. ”Клінічний протокол надання медичної допомоги хворим на поєднані захворювання туберкульоз та ВІЛ-інфекцію” [Текст].
35.Наказ МОЗ України № 446 від 06.07.2006 р. Про затвердження Інструкції з впровадження порядку добровільного консультування і тестування на ВІЛ-інфекцію (протоколу) у протитуберкульозних, дерматовенерологічних та наркологічних закладах охорони здоров'я” [Текст].
36.Наказ МОЗ України № 658 від 04.10.2006 р. „Клінічний протокол антиретровірусної терапії дорослих та підлітків [Текст].
37.Особенности течения туберкулеза у ВИЧ-инфицированных больных [Текст] / Г.Т. Хауадамова, А Б.К. Аруинова, Н.Ш. Бидайбаев и др. // Пробл. туб. 2001. № 5. С. 34 36.
38.Особенности течения туберкулеза, сочетанного с ВИЧ-инфекцией [Текст] / А.И. Щелканова, А.В. Кравченко // Терапевт.арх. 2004. № 4. С. 20-25.
39.Оценка значимости побочных реакций противотуберкулезных препаратов при лечении туберкулеза [Текст] / Ю.И. Фещенко, С.А. Черенько, В.И. Мальцев // Український медичний часопис. 2008. № 3. С. 117-125.
40.Патоморфологические особенности туберкулеза легких на разных стадиях ВИЧ-инфекции (по данным аутопсии) [Текст] / И. Ю. Бабаева, З. С. Земскова, Л. Е. Гедымин, О. В. Демихова // Проблемы туберкулеза . 2007. № 12. C. 38-42.
41.Просвєтов, Ю. В. Ретроспективний аналіз факторів виникнення ускладнень хіміотерапії та їх вплив на ефективність лікування туберкульозу легень [Текст] / Ю.В. Просвєтов // Запорож. мед. журн. 2007. N 1. С. 46-49.
42.Процюк Р.Г. Особливості перебігу туберкульозу легень у ВІЛ-інфікованих та хворих на СНІД [Текст] / Р.Г. Процюк // Укр. пульмонол. журн. 2007. № 4. С. 9-13.
43.Рекомендации по снижению заболеваемости туберкулёзом среди населения с высокой распространённостью ВИЧ-инфекции [Текст] / О.П.Фролова, А.В. Кравченко, Ф.А. Батыров, В.В. Якубовяк. Москва, 2004. 55 с.
44.Світлична, Т.Г. Туберкульоз в поєднанні з ВІЛ-інфекцією: особливості діагностики та лікування в умовах туберкульозного стаціонару [Текст] / Т.Г. Світлична // Укр. пульмонол. журн. 2007. № 4. С. 14-15.
45. Світлична, Т.Г. Особливості виявлення, діагностики та лікування хворих на ВІЛ/СНІД-асоційований туберкульоз [Текст] / Т.Г. Світлична // Збірн. наук. праць співроб. КМАПО ім. П.А. Шупика. 2007. Вип. 16, кн. 2. С. 449-453.
46.Світлична, Т.Г. Частота та характер побічних реакцій на антимікобактеріальні препарати у хворих на ВІЛ/СНІД-асоційований туберкульоз [Текст] / Т.Г. Світлична // Матеріали ІІ з’їзду алергологів України Одеса, 2006. С. 132 133.
47.Світлична, Т.Г. «Рифацина» в комбінованій хіміотерапії хворих на ВІЛ/СНІД-асоційований туберкульоз // Матеріали XIII наук. конф. студентів та молдодих вчених Медичного інституту УАНМ: Тези доповідей. Київ, 2006. С. 113.
48.Світлична, Т.Г. Епідеміологічний нагляд та ефективність лікування хворих на ВІЛ/СНІД-асоційований туберкульоз [Текст] / Т.Г. Світлична, Л.В. Ефименко // Матеріали всеукраїнської науково-практичної конференції НМУ ім. О.О. Богомольця Актуальні проблеми туберкульозу у дітей і підлітків”. Київ, 2007. С. 128-133.
49.Туберкульоз в Україні [Текст] / під ред. В.М. Князевича. Статистичний довідник. Київ, 2008. 60 стор.
50.Туберкулез при ВИЧ-инфекции [Текст] / М.И. Краснов, О.В. Мотлохова, А.В. Сохань // Медицина сегодня и завтра. 2006. № 2. С. 65-67.
51.Туберкулез у ВИЧ-инфицированных: выявление, диспансерное наблюдение, лечение (по данным Москвы) [Текст] / Л. В. Никитина, П. П. Сельцовский, Е. Я. Кочеткова // Проблемы туберкулеза . 2007. № 10. C. 31-36.
52.Частота нарушений функциональной активности фагоцитирующих клеток при впервые выявленном туберкулезе легких [Текст] / Е.Ф. Чернушенко, Л.П. Кадан, И.Ф. Ильинская, Е.А. Подгайная // Тез.VI Всероссийской науч. конф. Дни иммунологии в С.-Петербурге 2002 «Молекулярные основы иммунорегуляции, иммунодиагностики и иммунотерапии», 20-23 мая 2002 года, Санкт-Петербург. 2002. С.266.
53. Чернушенко, Е.Ф. Иммунопатогенетические механизмы прогрессирования туберкулеза [Текст ] / Е.Ф. Чернушенко, В.М. Петренко, О.Р. Панасюкова // Аллергология и пульмонология. 2000. Т. 1. № 2. С. 85
54. Чернушенко, Е.Ф. Противотуберкулезный иммунитет [Текст] / Е.Ф. Чернушенко // Лабораторная диагностика. 2001. № 2. С. 37.
55.Чернушенко, Е.Ф. Актуальные проблемы иммунологии во фтизиатрии и пульмонологии [Текст] / Е.Ф. Чернушенко // Український пульмонологічний журнал. 2003. № 2. С. 94 - 96.
56. Фещенко, Ю.І. Етапи боротьби з туберкульозом та DOTS програма [Текст] //Ю.І. Фещенко // Укр. мед. часопис. 2005. № 6. С. 3 10.
57. Фещенко, Ю.І. Стан і проблеми протитуберкульозної допомоги населенню України та шляхи її поліпшення [Текст] / Ю.І. Фещенко, В.М. Мельник // Укр. пульмонол. журн. 2004. № 2. 6 11.
58. Фещенко, Ю.І. Перспективи контролю за туберкульозом в Україні [Текст] / Ю.І. Фещенко, Л.В. Турченко, В.М. Мельник // Укр. пульмонол. журн. 2005. № 3 С. 5 10.
59. Фещенко, Ю.І. Отечественная фтизиатрия сегодня: по итогам рабочего совещания [Текст] / Ю.І. Фещенко, С.О. Черенько // Здоров’я України. 2007 № 2 С.11-12.
60.Фещенко, Ю.І. Фармакотерапія туберкульозу: етапи становлення, сучасна стратегія та перспективи розвитку [Текст] / Ю.І. Фещенко, С.О. Черенько // Здоров’я України. 2008. № 9/1. С.30-31.
61. Фещенко, Ю.І. Стандарти діагностики та лікування туберкульозу [Текст] / Ю.І. Фещенко, С.О. Черенько // Вісник фармакології та фармації. 2008. №1. С. 2-8.
62. Щербинська А.М., Дзюблик І.В. ВІЛ-інфекція // Укр. хіміотерапевт. журн. 2002. № 2. С. 63-70.
63.Adverse effects of highly active antiretroviral therapy in developing countries [Text] / R. Subbaraman, S.K. Chaguturu, K.H Mayer et al. // Clin. Infect. Dis. 2007. V. 45, № 8. P. 1093-1101.
64.Adverse Events in HIV-Infected Persons Receiving Antiretroviral Drug Regimens in a Large Urban Slum in Nairobi, Kenya, 2003-2005 [Text] / A.A. Kim, L. Wanjiku, D.K. Macharia et all. // J. Int. Assoc. Physicians AIDS Care. 2007. V. 6, № 3. P. 206-209.
65.AIDS-defining illnesses: a comparison between before and after commencement of highly active antiretroviral therapy (HAART) [Text] / Y.L. Lian, B.S. Heng, V. Nissapatorn, C. Lee // Curr. HIV Res. 2007. V. 5, № 5. P. 484-489.
66.Aliyu, M.H. Tuberculosis and HIV disease: two decades of a dual epidemic [Тext] / M.H. Aliyu, H.M. Salihu // Wien Klin. Wochenschr. 2003. V. 115, № 19-20. P. 625-697.
67.Antiretroviral durability and tolerability in HIV-infected adults living in urban Kenya [Text] / C. Hawkins, C. Achenbach, W. Fryda et all. // J. Acquir. Immune Defic. Syndr. 2007. V. 45, № 3. P. 304-310.
68.API TB Consensus Guidelines 2006: Management of pulmonary tuberculosis, extra-pulmonary tuberculosis and tuberculosis in special situations. API Consensus Expert Committee [Тext] // J. Assoc. Physicians India. 2006. V. 54, № 3. Р. 219-234.
69. A review of efficacy studies of 6-month short course therapy for tuberculosis among patients infected with human immunodeficiency virus: differences in study outcomes [Text] / W.M. El-Sadr, D.C. Perlman, E. Denning et all. // Clin. Infect. Dis. 2001. V. 32. P. 623-632.
70.Association between tuberculosis and HIV disease progression in a high tuberculosis prevalence area [Тext] / Badri M., Ehrlich R., Wood R., Pulerwitz T. et all. // Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2001. V. 5, № 3. Р. 225-232.
71.Badri, M. Tuberculosis should not be considered an AIDS-defining illness in areas with a high tuberculosis prevalence [Тext] / M. Badri, R. Ehrlich, T. Pulerwitz // Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2002. V. 6, № 3. Р. 231-237.
72.Badri M, Wilson D, Wood R. Effect of highly active antiretroviral therapy on incidence of tuberculosis in South Africa: a cohort study [Тext] / M. Badri, D. Wilson, R. Wood // Lancet. 2002. V. 359. Р. 2059-2060.
73.Baker, J.V. CD4+ count and risk of non-AIDS diseases following initial treatment for HIV infection [Text] / J.V. Baker // AIDS. 2008. V. 27. № 23. P. 841-848.
74.BHIVA treatment guidelines for TB/HIV infection [Electronic resource] / A.L. Pozniak, R.F. Miller, M.C.I. Lipman, et al. // http://www.bhivaorg/cms1191561.asp /2007
75.Blöndal, K. Barriers to reaching the targets for tuberculosis control: multidrug-resistant tuberculosis [Тext] / K. Blöndal // Bull. WHO. 2007. V. 85, № 5. Р. 387-390.
76. Blowera, S. Predicting the future of XDR tuberculosis [Тext] // The lancet infectious diseases [Тext] / S. Blowera, V. Superviea // 2007. V. 7, № 7. Р. 443.
77.Boix, V. Highly active antiretroviral therapy for patients with tuberculosis: the solution or the problem? [Text] / V. Boix, E. Merino, J. Portilla // AIDS. 2002. V. 16, № 10. P. 1436-1437.
78. Causes of death in hospitalized adults with a premortem diagnosis of tuberculosis: an autopsy study [Тext] / N.A. Martinsona, A. Karstaedtc, W.D. Alan et all. // AIDS. 2007. V. 21. P. 2043-2050.
79.Changes in causes of death and associated conditions among persons with HIV/AIDS after the introduction of highly active antiretroviral therapy in Taiwan [Text] / T.H. Lu, H.J. Chang, L.S. Chen et al. // J. Formos. Med. Assoc. 2006. V. 105, № 7. P. 604-609.
80.Changes in the pattern of respiratory diseases necessitating hospitalization of HIV-infected patients since the advent of highly active antiretroviral therapy [Text] / V. Dufour, J. Cadranel, M. Wislez et al. // Lung. 2004. V. 182, № 6. P. 331-341.
81.Changing clinical presentation and survival in HIV-associated tuberculosis after highly active antiretroviral therapy [Text] / E. Girardi, F. Palmieri, A. Cingolani et al. // J. Acquir. Immune Defic. Syndr. 2001. V. 26, № 4. P. 326-331.
82.Changing clinical presentation and survival in HIV-associated tuberculosis after highly active antiretroviral therapy [Text] / E. Girardi, F. Palmieri, A. Cingolani et al. // J. Acquir. Immune. Defic. Syndr. 2002. V. 21, № 3. P. 306-311.
83.Changing clinical presentation in HIV/TB with highly active antiretroviral therapy [Text] / F. Palmieri, A. Cingolani et al. // J. Acquir. Immune. Defic. Syndr. 2003. V. 18, № 5. P. 238-245.
84.Changing patterns of mortality across Europe in patients infected with HIV-1 [Text] / A. Mocroft, S. Vella, T.L. Benfield et al. // Lancet. 1998. V. 352. P. 1725-1730.
85.Cheng, S.L. Paradoxical Response during Anti-tuberculosis Treatment in HIV-Negative Patients with Pulmonary Tuberculosis [Тext] / S.L. Cheng, H.C. Wang, P.C. Yang // Int. J. Tuberс. Lung Disease. 2007. V. 11, № 12. P. 1290-1295.
86.Chukwuka, P. Treatment Options for HIV-Associated Tuberculosis [Тext] / P. Chukwuka, I. Ribeiro, C. Whalen // J. Infect. Dis. 2007. V. 196, Suppl. 1. P. 35.
87.Combined therapy for tuberculosis and HIV-1: the challenge for drug discovery [Тext] / J. D. Pepper, G.A. Meintjes, H. McIlleron et all. // Drug Discovery Today. 2007. V. 12, № 21-22. Р. 980-989.
88.Complications of antiretroviral therapy in patients with tuberculosis: drug interactions, toxicity, and immune reconstitution inflammatory syndrome [Text] / H. McIlleron, G. Meintjes, W.J. Burman, G. Maartens // J. Infect. Dis. 2007. V.196, suppl. 1. P. 6375.
89.De Cock, K.M. The Sound of One Hand Clapping. Tuberculosis and Antiretroviral Therapy in Africa [Text] / K.M. De Cock, B. Marston // Am. J. Resp. Crit. Care Med. 2005. V. 172. P. 3-4.
90.Development of opportunistic infections after diagnosis of active tuberculosis in HIV-infected patients [Text] / A. Kwara, E.J. Carter, J.D. Rich, T.P. Flanigan // AIDS Patient Care STDS. 2004. V. 18 № 6. P. 341-347.
91.Does immune reconstitution syndrome promote active tuberculosis in patients receiving highly active antiretroviral therapy? [Text] / R.A. Breen, C.J. Smith, I. Cropley et al. // AIDS. 2006. V. 20, № 3. P. 473-474.
92.Does the HIV infection influence the presentation form of tuberculosis? / F. Marques, J. Silvestre, D. Alberca et all. [Text] // Rev. Port. Pneumol. 2006. V. 12, № 6. P. 36-37.
93.Drug-drug interactions in inmates treated for human immunodeficiency virus and Mycobacterium tuberculosis infection or disease: an institutional tuberculosis outbreak [Text] / P. Spradling, D. Drociuk, S.McLaughlin et all // Clin. Infect. Dis. 2002. V.35. P. 11061112.
94. Efavirenz levels and 24-week efficacy in HIV-infected patients with tuberculosis receiving highly active antiretroviral therapy and rifampicin [Text] / W. Manosuthi, S. Sungkanuparph, A. Thakkinstian et al. // AIDS. 2005. V. 19, № 14. P. 1481-1486.
95.Effect of highly active antiretroviral therapy on the clinical onset of AIDS defined by clinical episodes [Text] / J. Fernández-Rivera, J. Macías, J.A. García-García et al. // Med. Clin. (Barc). 2002. V. 118, № 18. P. 686-688.
96.Effects of human immunodeficiency virus infection on recurrence of tuberculosis after rifampin-based treatment: an analytical review [Text] / E.L. Korenromp, F. Scano, B.G. Williams // Clin. Infect. Dis. 2003. V. 37. P. 101112.
97.Efficacy of secondary isoniazid preventive therapy among HIV-infected South Africans: time to change policy? [Text] / G.J. Churchyard, K. Fielding, S. S. Charalambous et all. // AIDS. 2003. V. 17. P. 2063-2070.
98.Efficacy of trimethoprim-sulphamethoxazole prophylaxis to decrease morbidity and