Ефективність препарату ізофон в комплексному лікуванні хворих на вперше діагностований туберкульоз легень

Краткое описание

Державна установа
національний Інститут фтизіатрії і пульмонології
імені Ф.Г. Яновського
АКАДЕМІЇ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ”

На правах рукопису

Гульчук Наталія Михайлівна
УДК: 216.24 − 002.5 − 036.13 − 085.001.5

Ефективність препарату ізофон в комплексному лікуванні хворих на вперше діагностований туберкульоз легень

14.01.26 − фтизіатрія

Дисертація на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук

Науковий керівник
Кужко Михайло Михайлович
доктор медичних наук, професор

Київ 2009

ЗМІСТ

стор.

Зміст.................................................................................................................

2

Перелік скорочень умовних одиниць та термінів.......................................

3

Вступ................................................................................................................

5

Розділ 1. Огляд літератури.................................................................

15

1.1. Принципи сучасного лікування хворих на туберкульоз легень, його недоліки та можливі шляхи підвищення ефективності........ .....................

15

1.2. Стан імунологічної реактивності у хворих на туберкульоз легень та методи впливу на імунологічну реактивність.............................................

22

Розділ 2. Загальна клінічна характеристика хворих, матеріали і методи дослідження................................................

34

2.1. Експериментальні дослідження ............................................................

34

2.2. Загальна клінічна характеристика хворих.............................................

36

2.3. Методика статистичної обробки матеріалу..........................................

51

Розділ 3. особливості імуномодулюючої дії та протитуберкульозної активності ізофону В ЛІКУВАННІ ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНОГО ТУБЕРКУЛЬОЗУ нелінійних білих мишей з преморбідною імунологічною недостатністю.......................................................................................

52

Розділ 4. Вплив препарату ізофон на стан імунологічної реактивності у хворих на вперше діагностований туберкульоз легень........................................

89

Розділ 5. Клінічна ефективність препарату ізофон в комплексному лікуванні хворих на вперше діагностований туберкульоз легень........................................

101

Аналіз і узагальнення результатів дослідження...............

120

Висновки...................................................................................................

137

Практичні рекомендації....................................................................

139

Список використаних джерел.......................................................

141

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ ПОЗНАЧЕНЬ, СИМВОЛІВ,
ОДИНИЦЬ, СКОРОЧЕНЬ І ТЕРМІНІВ

АТ

- антитіло;

абс.

- абсолютна величина;

ВГЛ

- великі гранулярні лімфоцити;

ВООЗ

- Всесвітня Організація охорони здоров'я;

ГДК

- гранично допустима концентрація;

ГІНК

- гідразид ізонікотинової кислоти;

Г/л

- Гіга на літр;

г/л

- грам на літр;

DOTS

- directly observe treatment short course chemotherapy (контрольована хіміотерапія скороченої тривалості) ;

КГ

- контрольна група;

МБТ

- мікобактерії туберкульозу;

мг/мл

- міліграм на мілілітр;

міс.

- місяців;

Мц

- моноцити;

НГ

- нейтрофільні гранулоцити;

НСТ − тест

- тест з нітросинім тетразолем;

ОГ

- основна група;

пал.

- паличкоядерні лейкоцити;

ПФ

- процент фагоцитозу;

ПЧУТ

- підвищена чутливість уповільненого типу;

РБТЛ

- реакція бластної трансформації;

сегм.

- сегментоядерні лейкоцити;

табл.

- таблиця;

у.о.

- умовні одиниці;

ФЧ

- фагоцитарне число;

ЦІК

- циркулюючі імунні комплекси;

IFN

- інтерферон;

M

- середнє арифметичне значення показника;

m

- середньоквадратична помилка середньої арифметичної;

n

- кількість обстежених;

p

- імовірність помилки;

Th

- Т − хелпери;

TNF

- фактор некрозу пухлин.

ВСТУП

Актуальність проблеми.
За даними ВООЗ як і раніше 10 млн. населення щорічно захворює на різні форми туберкульозу, щорічно близько 3 млн. людей помирає від цієї недуги [101, 102, 161, 214, 215, 216].
За оцінками ВООЗ у період між 2000 і 2020 роками, майже один мільярд людей буде інфіковано, 200 мільйонів захворіє та 35 мільйонів загине від туберкульозу, якщо контроль за епідемією не буде посилено [102].
Невтішною є ситуація, що склалася в Україні, оскільки соціально-економічні умови і негативні екологічні зміни знижують резистентність організму людини. З 1995 р. в Україні зареєстрована епідемія туберкульозу, боротьба з якою є актуальним питанням для кожного фтизіатра. Щороку від цієї хвороби помирає 10-11 тис. хворих на туберкульоз, що становить більше 30 чоловік у день. Якщо у 2002 р. річні збитки від туберкульозу в Україні складали 1,5 млрд. грн., то вже зараз наша держава несе збитки від туберкульозу в розмірі 2,1 млрд. грн. за рік [41, 47, 50, 93, 102, 159].
Епідемія туберкульозу на Україні характеризується появою більш важких форм туберкульозу органів дихання, збільшенням питомої ваги деструктивних процесів. У декілька разів зросла питома вага хворих з первинною медикаментозною стійкістю мікобактерій туберкульозу (МБТ) [17, 31, 60, 67, 151, 155].
Тому удосконалення протитуберкульозної допомоги населенню в теперішній час має загальнонаціональне значення [14, 22, 27, 30, 37, 113].
Поставлені задачі по подальшому підвищенню ефективності лікування вперше діагностованого туберкульозу легень визначають не тільки підвищення частоти закриття порожнин розпаду і негативації мокроти, але і використання методів лікування, які дозволяють досягти стійких результатів у більш короткі терміни, без формування великих залишкових змін в легенях [57, 85, 100, 155, 135, 143].
Останніми роками ВООЗ та Міжнародний союз боротьби з туберкульозом та хворобами легень рекомендують для боротьби з туберкульозом контрольовану хіміотерапію скороченої тривалості − DOTS directly observe treatment short course chemotherapy, яка являє собою програмоване двоетапне лікування з використанням у початковій фазі на протязі 2 − 3 місяців 4 − 5 протитуберкульозних препаратів, а у фазі продовження 2 − 3 препарати на протязі 4 − 6 місяців [86, 101, 197, 205, 217].
Проте така концепція має більше протиепідемічний характер, що має на меті лише одне завдання − досягнути стійкого припинення бактеріовиділення [76, 101].
Закордонний та російський досвід з впровадження програми DOTS показав, що стандартизація лікування та процедури контролю його ефективності виправдовують себе далеко не у всіх випадках [21, 76].
Враховуючи недоліки стратегії DOTS, в Україні було впроваджено наказ МОЗ України № 499 від 28.10.2003 р. Про затвердження інструкцій щодо надання допомоги хворим на туберкульоз і неспецифічні захворювання легенів”, який згодом удосконалили, впровадивши Протокол надання медичної допомоги хворим на туберкульоз” − наказ МОЗ України № 384 від 09.06.2006 р. Останній наказ, не дивлячись на високий науково − практичний рівень, не враховує наявність супутніх захворювань, що ускладнюють проведення повноцінного лікування [101, 102].
Також слід зауважити, що сучасна антимікобактеріальна терапія є досить потужною (4 − 5 протитуберкульозних препаратів) і в ряді випадків призводить до побічної дії хіміотерапії, такої як гепатотоксичні реакції, алергічні, неврологічні явища, а також загострення супутньої патології, тому інколи не вдається суттєво підвищити ефективність лікування хворих на вперше діагностований туберкульоз легень [8, 54, 91, 129, 175, 183].
Вагомою проблемою є велика частка хворих з супутньою патологією органів дихання, шлунково − кишкового тракту, центральної нервової системи, печінки, серця і судин, нирок [1, 5, 16, 53, 70, 71, 79].
Тяжкий перебіг хвороби та уповільнена регресія специфічних змін можуть бути зумовленими імунологічними зрушеннями, які супроводжують патологічний процес [29, 52, 144]. Імунна недостатність при туберкульозі носить комбінований характер і обумовлена токсичною дією мікобактерії туберкульозу на імунокомпетентні клітини, а також імуносупресивним впливом основних антибактеріальних препаратів [25, 29, 34, 56, 65].
Відповідно до результатів численних досліджень, використання у складі патогенетичної терапії імуномодулюючих засобів прискорює регенеративні процеси в уражених тканинах, стимулює очищення порожнин від казеозу, підвищує фагоцитоз, посилює лімфо − та кровообіг у вогнищі ураження, що обумовлює пошук, розробку і удосконалення способів застосування неспецифічних засобів, котрі б активно діяли на різні ланцюги патогенезу специфічного та неспецифічного запалення, постійно проводиться пошук нових засобів імунокоригуючої дії і вивчається їх ефективність на основі імунологічних досліджень [62, 75, 95, 137,147].
При цьому значна увага приділяється препаратам імуномодулюючої та антимікобактеріальної дії у різних комбінаціях [28, 39, 65, 66, 68, 165]. Але у спеціальній літературі існують суперечні дані щодо переваг того чи іншого імуномодулятора [24, 25, 105, 162, 173]. Найбільшої популярності у фтизіатрії набули кортикостероїди, які нерідко поєднують із імуностимуляторами. Неабияке значення має застосування токоферолу ацетату [90], текому, проте, останнім часом з'явились публікації відносно підвищення ефективності проводимого лікування хворих туберкульозом легень на фоні використання нових імуномодуляторів: імунофану [65], глутоксиму [34, 39, 96, 147], поліоксидонію [62, 120, 121].
Тож можна зауважити, що проблема лікування і профілактики туберкульозу легень в умовах неухильного зростання захворюваності та великої частки хворих з первинною стійкістю МБТ до антимікобактеріальних препаратів, ставить на перше місце завдання дослідження захисних сил макроорганізму та використання їх для успішної боротьби з захворюванням.
Новим напрямком наукових досліджень в медицині можна вважати вивчення біологічного впливу на організм людини нового препарату Ізофон”, який було синтезовано у центрі біфункціональних імуномодуляторів науково дослідної лабораторії імунохіміотерапії лепри та імунотропних засобів з клінікою та дослідно − експериментальним виробництвом Імунопрепарат” міста Яроcлавль Російської Федерації. Препарат відноситься до сульфопіримідинових похідних гідразиду ізонікотинової кислоти (N − (6 − метил − 2, 4 діоксо − 1, 2, 3, 4 − тетрагідро − 5H − піримідин − 4 − сульфон) − N − ізонікотинол − гідразид) і має одночасно антимікобактеріальну та імуномодулюючу властивості. Випускається препарат у капсулах, що містять 100 мг або 200 мг ізофону.
Використання Ізофону відкрило нові підходи до профілактики і лікування туберкульозу поєднаного з низкою захворювань органів дихання та станів супроводжуючих імунодефіцит. У країнах, де туберкульоз є також актуальною проблемою Білорусь, Росія, Польща, препарат отримав значне розповсюдження [61, 63, 64, 73, 83, 122, 180].
Однак, дотепер впливу препарату ізофон на перебіг туберкульозного процесу, який супроводжується імунологічною недостатністю, вивчено не було. Також залишається невизначеною ефективність застосування ізофону за інтермітуючою скороченою (2−х місячною) методикою в комплексі з іншими туберкулостатиками.
Таким чином, недостатній рівень знань про дію ізофону на туберкульозний процес з супутньою імунною недостатністю, відсутність даних про застосування ізофону 2−х місячним курсом, невирішеність пов’язаних з цим лікувальних завдань, вимагають проведення подальших наукових досліджень.
Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами
Дисертаційна робота є фрагментом планової НДР Розробити критерії діагностики ранньої стадії хронічного бронхіту та вивчити патогенетичний взаємозв'язок між ним та туберкульозом легень” № держреєстрації 0101U000383 (2001 − 2003) та НДР Розробити раціональні схеми лікування хворих на туберкульоз легень в поєднанні з хронічним бронхітом” № держреєстрації 0104U000935 (2004 − 2006), НДР Розробити раціональні схеми лікування хворих на туберкульоз легень в поєднанні з хронічним обструктивним захворюванням легень” № держреєстрації 0107U001214 (2007 − 2009), які виконані та виконуються у межах галузевих програм наукових досліджень.
Мета дослідження. Підвищити ефективність лікування хворих на вперше діагностований туберкульоз легень за результатами дослідження клініко − рентгенологічних та імунологічних особливостей перебігу захворювання, на фоні комплексного лікування з використанням препарату ізофон.
Завдання дослідження:
1. Вивчити в експерименті особливості імуномодулюючої дії та оцінити протитуберкульозну активність препарату ізофон на моделі експериментального туберкульозу легень у білих безпорідних мишей з преморбідною імунологічною недостатністю.
2. Вивчити вплив ізофону in vivo на Т- і В- системи імунітету та функціональну активність клітин крові хворих на вперше діагностований туберкульоз легень.
3. Вивчити переносимість ізофону в складі комбінованої хіміотерапії у хворих на вперше діагностований туберкульоз легень з ознаками непереносимості ізоніазиду, та/або при наявності супутньої патології.
4. Провести аналіз клінічної ефективності біфункціонального імуномодулятора ізофон в комплексному лікуванні хворих на вперше діагностований туберкульоз легень.
5. Розробити методику лікування хворих на вперше діагностований туберкульоз легень із включенням ізофону до схеми етіотропного лікування.
Об'єкт дослідження − вперше діагностований туберкульоз легень.
Предмет дослідження − динаміка клініко − рентгенологічних, імунологічних параметрів під впливом різних режимів антимікобактеріальної терапії у хворих на вперше діагностований туберкульоз легень.
Методи дослідження − клінічні, рентгенологічні, функціональні, біологічні, імунологічні, біохімічні, мікробіологічні. Обробку матеріалу проводили з використанням математико − статистичних методів за допомогою інтегрованого пакета для статистичного аналізу Statistica v.5.5А”.

Наукова новизна отриманих результатів. На моделі експериментального туберкульозу нелінійних мишей з преморбідною імунною недостатністю, при лікуванні препаратами групи гідразиду ізонікотінової кислоти вперше була доведена імуномодулююча та протитуберкульозна ефективність скороченого інтермітуючого курсу препарату ізофон, відпрацьована та обґрунтована методика лікування туберкульозу.
В пробах in vivo було досліджено вплив ізофону на функціональну активність Т- і В- лімфоцитів периферичної крові хворих на вперше діагностований туберкульоз легень при 2−х місячній інтермітуючій методиці введення ізофону, на основі чого була доведена його імунологічна активність.
Вперше була доведена клінічна ефективність 2−х місячної інтермітуючої методики лікування із використанням препарату ізофон у хворих на вперше діагностований туберкульоз легень.
В ході дослідження були сформульовані критерії відбору хворих та уточнені показання до застосування у хворих на вперше діагностований туберкульоз легень біфункціонального імуномодулятора ізофон, розроблена оптимальна схема лікування.

Практичне значення одержаних результатів. Встановлена імуномодулююча активність ізофону при 2−х місячному застосуванні препарату через день.
Доведена доцільність застосування препарату ізофон у хворих на вперше діагностований туберкульоз при наявності супутньої патології і Т- клітинної імунологічної недостатності.
Практична цінність полягає у розробці інтермітуючого 2−х місячного режиму терапії туберкульозу з використанням біфункціонального імуномодулятора, що дозволяє підвищити ефективність стандартного режиму хіміотерапії, зменшити економічну вартість курсу лікування із застосуванням ізофону.
Впровадження розробленої методики лікування, в якій сформульовані критерії відбору хворих та уточнені показання до застосування ізофону, буде сприяти підвищенню ефективності лікування хворих на вперше діагностований туберкульоз легень.
Результати роботи впроваджені в Державній установі Національний інститут фтизіатрії і пульмонології імені Ф.Г. Яновського АМН України”, Запорізькому обласному протитуберкульозному диспансері, Тернопільському обласному протитуберкульозному диспансері.
Впровадження результатів дослідження в практику. Результати роботи впроваджені в Державній установі Національний інститут фтизіатрії і пульмонології імені Ф. Г. Яновського АМН України”, Запорізькому обласному протитуберкульозному диспансері, Тернопільському обласному протитуберкульозному диспансері.
Особистий внесок здобувача. Дисертантом особисто здійснені планування та проведення експериментальної та клінічної частин роботи, аналіз літературних джерел та архівних даних; відбір, курація та лікування пацієнтів, складання баз даних та статистична обробка матеріалу. Дисертант здійснював розробку та апробацію нового методу хіміотерапії, узагальнення результатів дослідження у вигляді статей та дисертаційної роботи, висновки і практичні рекомендації досліджень сформульовані автором разом із науковим керівником.
Апробація роботи. Основні положення роботи висвітлені на науково методичній конференції Імунологічні аспекти туберкульозу і неспецифічних захворювань органів дихання” (Київ, 2005), науково методичній конференції Актуальні проблеми фтизіатрії і пульмонології” (Тернопіль, 2005), та на науково − практичній конференції Інституту фтизіатрії і пульмонології ім. Ф. Г. Яновського АМН України (2005), ІІІ національному з'їзді фармакологів Фармакологія 2006 − крок у майбутнє” (Одеса, 2006), всеукраїнській науково − практичній конференції Здобутки та перспективи внутрішньої медицини” (Тернопіль, 2006), науково практичній конференції Сучасні проблеми фтизіатрії та пульмонології в умовах промислового мегаполісу” (Запоріжжя, 2007), ІV з'їзді фтизіатрів і пульмонологів України (Київ, 2008).
Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 11 наукових робіт, з них 4 статті − у профільних періодичних виданнях, що рекомендовані ВАК України (з яких 2 самостійні), решта 7 у вигляді тез доповідей на конференціях та в матеріалах з’їздів.
Обсяг і структура дисертації. Дисертація викладена на 165 сторінках друкованого тексту, проілюстрована 22 малюнками, містить 32 таблиці. Складається із вступу, огляду літератури, розділу Загальна клінічна характеристика хворих, матеріали і методи дослідження”, 3 розділів досліджень, аналізу і узагальнення результатів дослідження, висновків, практичних рекомендацій, переліку літератури, який налічує 217 джерел.

Висловлюємо щиру подяку науковому керівнику лабораторії імунології Державної установи Національний інститут фтизіатрії і пульмонології імені Ф.Г. Яновського АМН України” член − кор. АМН України, професору Чернушенко К.Ф., та к. мед. н., Ільїнській І.Ф. за допомогу та сприяння у виконанні роботи.

Список литературы

Висновки

У дисертації наведено нове вирішення актуальної задачі сучасної фтизіатрії − підвищення ефективності комплексного лікування хворих на вперше діагностований туберкульоз легень шляхом 2−х місячного інтермітуючого застосування препарату ізофон, що призводить до покращання переносимості хіміотерапії, нормалізації показників імунної системи зменшення частоти загострень супутньої патології серцево − судинної та нервової систем і, таким чином, позитивно впливає на перебіг основного захворювання, призводить до підвищення ефективності лікування хворих на туберкульоз легень.

1. Застосування інтермітуючої методики лікування ізофоном при експериментальному туберкульозі мишей з преморбідною імунологічною недостатністю, індукованою гідрокортизоном, призводить до зменшення індексів ураження МБТ внутрішніх органів у 2 рази за рахунок виразного імунокоригуючого впливу даного препарату, а саме: стимуляції проліферації та диференціації тимоцитів; нормалізації питомого вмісту спленоцитів; активації фагоцитозу макрофагів на 14,25 %, порівняно із тваринами, що не отримували лікування та на 6,37 % із тваринами, що отримували у складі лікування ізоніазид; збільшення кількості РУК на 10,12 % порівняно із тваринами, які отримували ізоніазид.
2. При наявності імунологічної недостатності у хворих на вперше діагностований туберкульоз легень, застосування методики лікування ізофоном на тлі комбінованої хіміотерапії призводить до позитивних зрушень у імунній системі. Вони проявляються достовірним підвищенням функціональної активності Т-клітин у 58,8 % хворих, на відміну від 20,0 % в контрольній групі, позитивними змінами ЦІК в ході лікування у 64,7 % хворих, порівняно із 33,3 % хворих в контрольній групі, а також на 16,5 % зменшенням кількості хворих з надмірною туберкуліновою сенсибілізацією, що доводить імунокоригуючі властивості препарату при 2−х місячному інтермітуючому режимі застосування.
3. Клінічна ефективність біфункціонального імуномодулятора ізофон при скороченій інтермітуючій методиці його застосування полягає у зростанні частоти рубцювання порожнин розпаду на 10,5 % протягом перших 2 місяців лікування, скороченні на (0,9 ± 0,1) місяці строків загоєння каверн у хворих на вперше діагностований туберкульоз легень та більш ранньому (на 1 − 1,5 тижні) зникненні симптомів інтоксикації, в порівнянні з хворими контрольної групи.
4. У хворих на туберкульоз легень при наявності неусувних побічних реакцій на ізоніазид, анамнестичних даних про ураження нервової системи (струс мозку, епілепсія, поліневрити), вірусних гепатитах, тяжкому перебігу ішемічної хвороби серця та гіпертонічної хвороби, застосування 2х місячної інтермітуючої методики лікування призводить до зменшення частоти загострень вказаної патології на 12,3 %. Тому ізофон є препаратом вибору у даної категорії пацієнтів.

Практичні рекомендації.

Пропонується метод лікування хворих на вперше діагностований туберкульоз легень (І та ІІІ категорії диспансерного обліку), який полягає у призначенні поряд із стандартною антимікобактеріальною терапією ізофону − препарату з імуномодулюючою та антимікобактеріальною властивостями.
Застосування ізофону показане у наступних випадках:
1) Т-клітинній імунологічній недостатності;
2) патології нервової системи (епілепсія, дисциркуляторна енцефалопатія, полінейропатії), перенесеному струсі головного мозку;
3) виникненні неусувних побічних реакцій на застосування ізоніазиду у складі комбінованої хіміотерапії.
Розроблена методика передбачає наступне: при поступленні хворого на вперше діагностований туберкульоз легень у відділення або прибуття на консультацію збирають анамнез життя та проводять крім загальноприйнятих клініко-лабораторного та рентгенологічного обстеження, дослідження системного імунітету. За отриманими даними встановлюють наявність показань до застосування ізофону у складі комбінованої хіміотерапії.
При наявності показань до застосування ізофону у складі комплексного лікування хворим І та ІІІ категорій диспансерного обліку препарат призначається за інтермітуючою методикою, а саме: відповідно до категорії диспансерного обліку призначається 4 − 5-и компонентний режим хіміотерапії, в якому замість щоденного прийому ізоніазиду застосовують перемінне введення ізофону та ізоніазиду - у перший день хворі приймають ізофон у дозі 0,8 г на добу перорально, на другий день − ізоніазид у стандартному дозуванні 0,3 − 0,45 г/добу; решту препаратів застосовують за стандартною методикою.
Тривалість застосування ізофону при даному методі лікування становить 2 місяці.
Призначення препарату здійснюється лікарем і проводиться під його контролем.
При наявності неусувних побічних реакцій на ізоніазид та тяжкому перебігу супутньої патології можливим є більш тривале використання препарату (до 6 місяців).

Список використаних джерел

1. Аверьянов,А.В. Сухой кашель [Текст] / А.В. Аверьянов, Т.Л. Пашкова. // Пульмонология. 1999. № 3. С. 8388.
2. Адаптационные реакции и некоторые биохимические показатели у больных туберкулёзом лёгких и саркоидозом [Текст] / Н.А. Браженко [и др.] // Проблемы туберкулёза. − 1995. − № 1. − C. 57−58.
3. Акимов,Г.А. Дифференциальная диагностика нервных болезней: [Текст] / Г.А. Акимов // − СПб.: 1997.− С. 309−315.
4. Багіров,М.М. Лікування туберкульозу трахеї та бронхів [Текст]/М.М. Багіров,Л.В. Лузан//Укр. пульмонол. журн. − 2003. − № 2. − С. 109.
5. Базарный,В.В. Нарушение лимфоидной регуляции кроветворения при железодефицитной анемии [Текст] / В.В. Базарный, Н.П. Ястребов // Пат. физиол. и эксп. тер. − 1991. − № 3. − С. 34−36.
6. Бегоулев,О.Є. Ефективність стандартних режимів хіміотерапії у хворих на туберкульоз легень 1 категорії [Текст] / О.Є. Бегоулев // Укр. пульмонол. журн. − 2005. − № 4. − С. 17−20.
7. Безкопильний,І.Н. Особливості виникнення та перебігу туберкульозу легень у осіб старшого віку [Текст] / І.Н. Безкопильний, В.М. Борис, К.Д. Мажак // Укр. пульмонол. журн. − 2003. − № 2. − С. 112.
8. Безпосередні та віддалені результати лікування хворих із вперше діагностованим деструктивним мультирезистентним туберкульозом легень [Текст] / В.М. Петренко [та ін.] // Укр. хіміотерапевт. журн. − 2005. − № 3−4. − С. 4−8.
9. Безпосередні та віддалені результати лікування хворих із вперше діагностованим деструктивним туберкульозом легень, які не завершили основний курс хіміотерапії [Текст] / В.М. Петренко [та ін.] // Укр. хіміотерапевт. журн. − 2005. − № 3−4. − С. 9−13.
10. Біологічні особливості L−форм мікобактерій туберкульозу, що виділені у хворих на туберкульоз легень [Текст] / К.Ф. Чернушенко [та ін.] // Укр. пульмонол. журн. − 2002. − № 2. − С. 48−50.
11. Буеверов,А.О. Место гепатопротекторов в лечении заболеваний печени [Текст] / А.О. Буеверов // Болезни органов пищеварения. − 2001. − №1. − С. 16−18.
12. Буеверов,А.О. Патогенез аутоиммунных заболеваний печени [Текст] / А.О. Буеверов // Рос. журнал гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. − 2001. − №4. − С. 59−61.
13. Буеверов,А.О. Адеметионин: биологические функции и терапевтические эффекты [Текст] / А.О. Буеверов // Клин. перспективы гастроэнтерол., гепатол. − 2002. − №3. − С. 17 22.
14. Бялик,И.Б. Оптимальные пути повышения эффективности и сокращения сроков лечения больных деструктивного туберкулеза легких в современных условиях [Текст] /И.Б. Бялик // IX съезд врачей фтизиатров: Сборник резюме. Санкт − Петербург, 1992. − С. 30−31.
15. Бялик,И.Б., Цыганкова Л.М., Вялых Ж.Э. Материалы по изучению противотуберкулезного действия рифабутина (микобутина) и флуренизида [Текст] /И.Б. Бялик, Л.М. Цыганкова, Ж.Э Вялых // Матеріали ювілейної науково − практичної конференції Екологічні проблеми у фтизіатрії і пульмонології” − Київ: НМУ ім. О.О. Богомольця МОЗ України, 2004. − С 32−39.
16. Валецький,Ю.М. Частота та аналіз супутньої хронічної патології хворих на туберкульоз легень [Текст] / Ю.М. Валецький // Укр. пульмонол. журн. − 2003. − № 2. − С. 132.
17. Василенко,С.П. Первинна медикаментозна стійкість мікобактерій туберкульозу та її вплив на ефективність лікування туберкульозу легень [Текст] / С.П. Василенко, М.О. Білик, С.Д. Василенко // Укр. пульмонол. журн. − 2003. − № 2. − С. 133.
18. Василенко,С.П. Частота супутніх захворювань серед хворих з вперше діагностованим туберкульозом легень та їх вплив на ефективність його лікування [Текст] / С.П. Василенко, М.О. Білик, С.Д. Василенко // Матеріали ювілейної науково − практичної конференції „Екологічні проблеми у фтизіатрії і пульмонології” − Київ: НМУ ім. О.О. Богомольця МОЗ України, 2004. − С. 40−44.
19. Вивчення перехресної резистентності мікобактерій туберкульозу до флуренізиду та ізоніазиду [Текст] / Ю.І. Фещенко [та ін.] // Укр. хіміотерапевт. журн. − 2001. − № 2. − С. 33−35.
20. Видиборець,С.В. Аналіз показників імунітету у хворих із залізодефіцитною анемією [Текст] / С.В. Видиборець // Лік. справа. − 2000. − № 3 − 4. − С. 71 − 75.
21. Віддалені результати лікування хворих на вперше діагностований туберкульоз легень залежно від термінів перебування у стаціонарі протягом основного курсу хіміотерапії [Текст] / С.О. Черенько. [та ін.] // Укр. пульмонол. журн. − 2004. − № 2. − С. 56−59.
22. Віддалені результати 5місячної поліхіміотерапії із 5 препаратів в день у хворих з вперше виявленим деструктивним туберкульозом легень [Текст] / Й.Б. Бялик [та ін.] // Укр. пульмонол. журн. − 2002. − № 3. − С. 42−46.
23. Влияние нефрофита” на течение гепаторенального синдрома, вызванного комплексом противотуберкулезных средств [Текст] / А.Г. Мондодоев [та ін.] // Проблемы туберкулеза. − 2006. − № 6. − С. 36−39.
24. Влияние нуклеината натрия на имунологическую и неспецифическую реактивность больных туберкулёзом лёгких пожилого и старческого возраста [Текст] / Д.А. Адамбеков [и др.] // Проблемы туберкулёза. 1999. − № 4. С. 27−30.
25. Влияние препарата из группы иммуномодуляторов растительного происхождения на иммунологическую реактивность больных туберкулезом легких [Текст] / С.С. Гинда [и др.] // Укр. пульмонол. журн. − 2003. − № 2.−С. 144−145.
26. Возможности оценки побочного действия противотуберкулезных препаратов по некоторым показателям, определяемым в крови больных туберкулезом легких [Текст] / А.Г. Хоменко [и др.] // Вопр. мед. химии. − 1983. − Т. 29. − Вып. 3. − С. 83−87.
27. Волошина,В.В. Клинико − лабораторные особенности впервые выявленого деструктивного туберкулеза легких [Текст] / В.В. Волошина // Юбил. сб. тез. мол. уч. и специал. − Луганськ, 1996. − С. 34−35.
28. Вордюхина,А.К., Безручко, Д.В., Вишникина, Н.А. Прополис как патогенетическое средство при лечении туберкулеза [Текст] / А.К. Вордюхина, Д.В. Безручко, Н.А. Вишникина // Укр. пульмонол. журн. − 2003. − № 2. − С. 136.
29. Вплив нового біфункціонального іммуномодулятора на деякі показники системного імунітету у хворих на туберкульоз легень в поєднанні з хронічним бронхітом [Текст] / Н.М. Гульчук [та ін.] // Укр. пульмонол. журн. − 2003. − № 2. − С. 154.
30. Гаврилов,С.С. Совершенствование технологии химиотерапии туберкулеза легких, отягощенного сопутствующими заболеваниями [Текст] / С.С. Гаврилов, В.П. Николаев, М.К. Винокурова // Пробл. туб. − 2001. − № 2. − С. 8−11.
31. Гайович,А.І. Поширеність резистентних мікобактерій туберкульозу у хворих на туберкульоз легень та їх вплив на результати лікування [Текст] / А.І. Гайович, В.М. Вайс // Укр. пульмонол. журн. − 2003. − № 2. − С. 141.
32. Герасимова,М.М. Неврологические проявления туберкулеза [Текст] / М.М. Герасимова, А.В. Вдовин, Л.В. Чигановская // Пробл. туб. − 2001. − №3. − С. 32−34.
33. Герберт,В.Я. Цитокины в иммунопатогенезе туберкулеза легких [Текст] / В.Я. Герберт, Г.А. Космиади, З.П. Абрамова // Проблемы туберкулёза. − 1995. − № 2. −С. 32−35.
34. Глутоксим − новая идеология сопровождения антибактериальной, противовирусной и противоопухолевой терапии [Текст] : методологические материалы для врачей. − М.: Гела − принт, 2002. − 86 с.
35. Гурылева,М.Э. Оценка качества жизни больных с заболеваниями органов дыхания [Текст] / М.Э. Гурылева, А.А. Визель, Л.В. Хузиева // Пробл. туб. − 2002. − №5. − С. 45−47.
36. Дегтярева,И.И. Обоснование применения гепатопротекторов − антиоксидантов в комплексном лечении хронических гепатитов различной етиологии [Текст] / И.И. Дегтярева, С.В. Скопиченко, И.Н. Скрипник // Собр. науч. трудов сотр. КМАПО. − 2000. − Вып.9, кн.4. − С. 64−68.
37. Деркач,В.С. Результаты интермитирующей полихимиотерапии больных гиперхроническими деструктивными формами туберкулеза легких [Текст] / В.С. Деркач, В.М. Чернішев // Туберкулез: Респ. межвед. сб. − К., 1991. − С. 63−64.
38. Диагностическое значение изучения специфического противотуберкулёзного иммунитета у больных при туберкулезе и другой легочной патологи [Текст] / Д.А. Адамбеков [и др.] // Проблемы туберкулёза. 1997. № 3. С. 20−23.
39. Динамика иммунологических показателей у больных туберкулезом легких при лечении Глутоксимом [Текст] / Б.Е. Кноринг [и др.] // Проблемы туберкулеза. − 2003. − № 7. − С. 42−47.
40. Диспансерні категорії та строки спостереження контингентів протитуберкульозних закладів [Текст] / Ю.І. Фещенко [та ін.] // Укр. пульмонол. журн. − 2003. − № 2. − С. 80−83.
41. Динаміка захворюваності та смертності від туберкульозу до і під час епідемії: тенденції та регіональні особливості [Текст] / В.М Мельник [та ін.]// Укр. пульмонол. журн. − 2006. − № 1. − С. 53−55.
42. Діагностична ефективність рутинних методів мікробіологічної діагностики туберкульозу [Текст] / О.А. [та ін.] // Укр. пульмонол. журн. − 2006. − № 2. − С. 40−41.
43. Діагностичне значення порушень деяких клітинних факторів місцевого імунітету у хворих на хронічний бронхіт [Текст] / С.М. Куріло [та ін.]// Імунологія та алергологія − 2002. − № 4. С. 48−50.
44. До питання про захворюваність туберкульозом у хворих на хронічний алкоголізм [Текст] / О.В. Дублянський [та ін.] // Матеріали ІІІ з'їзду фтизіатрів та пульмонологів України. − Київ, 2003. − 166 с.
45. Драбкина,Р.О. Определение индексов поражения у животных, инфицированных МБТ [Текст] / Р.О. Драбкина Т.С Гинзбург // Антибиотики. 1972. № 6. С. 555560.
46. Дранник,Г.М. Клиническая иммунология и алергологія [Текст] / Г.М. Дранник. − М.: ООО Медицинское информационное агентство”, 2003. − 604 с.
47. Епідеміологія туберкульозу у світі, сучасні підходи до організації протитуберкульозних заходів [Текст] / Ю.І. Фещенко [та ін.] // Укр. пульмонол. журн. − 2003. − № 4. − С. 5−10.
48. Еремеев,В.В. Новая противотуберкулезная вакцина: мечта или реальность [Текст] / В.В. Еремеев // Проблемы туберкулёза. − 2004. − № 1. − С. 53−55.
49. Ерохин,В.В. Клеточная и субклеточная морфология репаративных процессов при туберкулёзе лёгких [Текст] / В.В. Ерохин // Проблемы туберкулёза. − 1996. − № 6. − С. 10−14.
50. Ефективність активного та пасивного виявлення туберкульозу серед осіб із підвищеним ризиком захворювання на туберкульоз [Текст] / Ю.І. Фещенко [та ін.] // Укр. пульмонол. журн. − 2005. − № 1. − С. 5−7.
51. Ефективність різних режимів індивідуалізованої антимікобактеріальної терапії у хворих із вперше діагностованим туберкульозом легень з бактеріовиділенням [Текст] / Й.Б. Бялик [та ін.] // Укр. хіміотерапевт. журн. − 2002. − № 1. − С. 27−31.
52. Жбанова,Л.Н. Иммунный статус у впервые выявленных больных туберкулёзом лёгких [Текст] / Л.Н. Жбанова, И.А. Мороз, Г.А. Космиади // Рос. мед. журнал. 1999. − №2. С. 32−34.
53. Задремайлова,Т.А. Течение туберкулеза легких у больных с наркотической зависимостью [Текст] / Т.А. Задремайлова, К.И. Аксенова // Проблемы туберкулеза. − 2003. − № 7. − С. 31−33.
54. Значение бронхоспазма в развитиии бронхиальной обструкции при заболевании легких [Текст] / В.Б. [и др.] // Пробл. туберкулеза. 2001. № 2. С. 37−40.
55. Зозуляк,В.І. Деякі особливості сучасного туберкульозу легень [Текст] / В.І. Зозуляк, В.В. Вагилевич. // Укр. пульмонол. журн. − 2003. − № 2. − С. 184.
56. Иванова,Л.А. Иммунологические и биохимические основы реактивности при туберкулезе [Текст] / Л.А. Иванова, М.В. Павлова / Сб. науч. работ. − М., 1988. − С. 80−82.
57. Иванова,М.Г.Руководство по туберкулезу [Текст] / М.Г. Иванова, Б.Я. Хмельницкий. М., 1959. Т. 2. С. 241 277.
58. Ивашкин, В.Т. Аутоиммунный гепатит [Текст] / В.Т. Ивашкин, А.О. Буеверов // Рос. журнал гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. − 2001. − №2. − С. 24−28.
59. Изменения в продукции ИЛ − 1, ФНО − а, ИЛ − 2, в зависимости от состояния иммунитета у больных туберкулёзом легких [Текст] / Б.Е. Кноринг [и др.] // Пробл. туберкулеза. − 1999. − № 4. − С. 31−35.
60. Изменчивость биологических свойств возбудителя туберкулеза в современных условиях / О.М. Залуцкая [и др.] // Укр. пульмонол. журн. − 2003. − № 2. − С. 181.
61. Изофон в терапии микобактериозов (туберкулез, лепра), хронических неспецифических заболеваний легких и урогенитальных инфекций/ Е.Н. Голощапова [и др.] // Ярославль.: Диа − Пресс, 2001. − 184 с.
62. Иммуномодулятор полиоксидоний в комплексном лечении больных туберкулезом легких [Текст] / С.С. Аршинова [и др.] // Иммунология. − 2001. − № 3. − С. 35−40.
63. Иммунологические аспекты применения бифункционального препарата изофон у детей, больных туберкулезом органов дыхания [Текст] / Ж.И. Кривошеева [и др.] // Рецепт. − 2005. − № 1. − С. 78−81.
64. Иммунологические аспекты применения бифункционального препарата изофон у взрослых и детей, больных туберкулезом органов дыхания [Текст] /Л.Г. Борткевич [и др.] // XIV Нац. конгр. по болезням органов дыхания: Сб. резюме. − Москва, 2004. − С. 401.
65. Иммунофан − регуляторный пептид в терапии инфекционных и неинфекционных болезней [Текст] / В.В. Лебедев [и др.].; Под ред. В.И. Покровского. − М.: Медицина, − 1998. − 118 с.
66. Использование нового антимикобактериального препарата изофон в лечении туберкулеза органов дыхания у детей [Текст] / Ж.И. Кривошеева [и др.] // X Нац. конгр. «Человек и лекарство»: Сб. тезисов. − Москва, 2003. − С. 232.
67. Іванкова,О.В. Частота первинної медикаментозної резистентностіу хворих на туберкульоз легень за два роки у двох лікувальних закладах м. Києва [Текст] / О.В. Іванкова // Укр. пульмонол. журн. − 2003. − № 2. − С. 187.
68. Калмыкова,Г.Н. Производные флуорена и их противотуберкулезная активность [Текст] / Г.Н. Калмыкова, Л.И. Маслова, Л.И. Досягаева // Материалы IV Закавказского съезда фтизатров (октябрь 1987) Тез. докл. − Баку, − 1987. − Т. 2. − С. 103−104.
69. Каминская,Г.О. Информативность различных биохимических тестов при оценке активности туберкулёзных изменений в лёгких [Текст] / Г.О. Каминская, К.Я. Келеберда, Р.А. Ходжаева // Проблемы туберкулеза. 1986. № 1. С. 50−53.
70. Каминская,Г.О. Особенности метаболизма железа у больных с разными вариантами течения туберкулеза легких [Текст] / Г.О. Каминская // Проблемы туберкулеза − 2002. − № 12. − С. 49−51.
71. К вопросу о специфичности механизмов регуляции кроветворения при различных екстремальных воздействиях [Текст] / Е.Д. Гольдберг [и др.]// Пат. физиол. и експ. тер. − 1991. − №.3. − С. 7−10.
72. Клеточные и внутриклеточные маркеры активации лимфоцитов у больных инфильтративным туберкулёзом лёгких [Текст] / Т.И. Мишин [и др.] // Пробл. туберкулеза. − 1995. − № 4. − С. 45−48.
73. Клинические испытания у детей и подростков препарата "Изофон" (иммуномодулирующий препарат, обладающий антимикобактериальной активностью) [Текст] : Отчет о НИР (промежуточ.) 12.11.02. / НИИ пульмонологии и фтизиатрии МЗ РБ; № ГР 794532; Инв. № 132678. − Минск, 2002. − 8 с.
74. Клочков,О.Є. Стан клітинного імунітету у дорослих хворих на вперше виявлений деструктивний туберкульоз легень [Текст] / О.Є. Клочков // Український медичний альманах. − 2003. − № 4. − С. 69−70.
75. Кноринг,Б.Е. Иммунологические исследования и пути их использования для диагностики и лечения туберкулёза лёгких [Текст] / Б.Е. Кноринг // Проблемы туберкулеза. − 1994. № 4. −С. 25−27.
76. Колесник,А.В. Два взгляда на ДОТС − стратегию по борьбе с туберкулезом [Текст] / А.В. Колесник, О.Б. Тимченко // Укр. пульмонол. журн. − 2005. − № 2. − С. 28−31.
77. Комплексная терапия туберкулёза лёгких с использованием иммунотропных средств селективного действия [Текст] / Л.А. Скворцова [и др.] // Иммунология и аллергология. 2003. Т.4, № 2. С. 99.
78. Кондратьева,Т.К. Природа иммунодефицита,индуцированного инъекциями лектинов и циклофосфамида [Текст] / Т.К. Кондратьева, Н.В. Михеева, Л.Н. Фонталин // Бюл. экспер. биол. − 1988. − № 2. С.195−198.
79. Коркушко,О.В. Возрастные изменения дыхательной системы при старении и их роль в развитии бронхо − легочной патологи [Текст] / О.В. Коркушко, Д.Ф. Чеботарев, Н.Д. Чеботарев // Укр. пульмонол. журн. − 2005. − № 3 (додаток). − С. 35−40.
80. Коррекция иммунологических нарушений у больных с панкреонекрозом [Текст] / В.Л. Аверкиев [и др.] // Иммунология. − 2002. − № 6. − С. 356−359.
81. Краснов,В.А. Особенности течения туберкулеза легких у больных с патологией печени [Текст] / В.А. Краснов // Проблемы туберкулеза − 2003. − № 4. − С. 26−29.
82. Кулик,Л.Г. Імунологічний вплив грибів роду Candida у хворих на туберкульоз органів дихання [Текст] / Л.Г. Кулик, І.В. Корицька // Тези доповідей І з'їзду фтизіатрів та пульмонологів України − Вінниця: 1993. − С. 150−151.
83. Куріло,С.М. Закономірності формування поєднання туберкульозу легень і хронічного бронхіту (розповсюдженість, патогенез, діагностика, лікування) [Текст] : автореф. дис. ... д − ра мед. наук: 14.01.26 / Куріло Сергій Миколайович; ІФП − К., 2004. − 32 с.
84. Лапач,С.Н. Статистические методі в медико − биологических исследованиях с использованием Excel [Текст] / С.Н. Лапач, А.В. Чубенко, П.Н. Бабич. − К.: Морион”, 2000. − 320 с.
85. Лєсков,В.П. Иммуностимуляторы [Текст] / В.П. Лєсков // Аллергия, астма и клиническая иммунология. − 1999. − № 4. − С. 12−25.
86. Лечение туберкулеза: Руководящие принципы для национальных программ. − Женева, 1994.
87. Малышева,О.К. Показатели ферритина в мониторинге и прогнозе больных инфильтративным туберкулезом легких [Текст] / О.К. Малышева // Пульмонология. − 2002. − № 4. − С. 18−20.
88. Маслаускене,Т.П. Побочное действие противотуберкулезных препаратов [Текст] / Т.П. Маслаускене, С.В. Николаева // Сибирский медицинский журнал. − 2003. − Т. 52, № 3. − С. 13−19.
89. Маслова,Л.И. Контроль качества N − (9 − флуориден) − N − изоникотингидразида [Текст] / Л.И. Маслова, З.П. Белякова, Я.Т. Звягина // Экспресс − информ. // НИИТЭХИМ. Отечественный производственный опыт. Сер. методы анализа и контроля качества продукции. − М., 1988. − Вып. 11. − С. 5−6.
90. Машковский,М.Д. Препараты, корригирующие процессы иммунитета (иммуномодуляторы, иммунокорректоры) [Текст] / М.Д. Машковский // Лекарственные средства (Пособие для врачей). − 1993. − Часть ІІ. − С. 192−209.
91. Медикаментозна алергія − активна проблема фтизіатрії / Б.М. Пухлик [та ін.] // Вісник наукових досліджень. − 2005. − № 3. − С. 8−10.
92. Мельник,В.П. Частота и характер побочного действия этиотропных препаратов в процессе лечия больных туберкулезом [Текст] / В.П. Мельник // Укр. пульмонол. журн. − 1993. − № 1. − С. 103−104.
93. Мельник,В.М. Доля хворих на туберкульоз л