ЕФЕКТИВНІСТЬ КОМПЛЕКСНОГО ЛІКУВАННЯ ІЗ ЗАСТОСУВАННЯМ ІНТЕРФЕРОНУ АЛЬФА-2 У ХВОРИХ НА ВПЕРШЕ ДІАГНОСТОВАНИЙ ТУБЕРКУЛЬОЗ ЛЕГЕНЬ ІЗ БАКТЕРІОВИДІЛЕННЯМ

Краткое описание

ДЕРЖАВНА установа
„Національний Інститут фтизіатрії і пульмонології
імені Ф.Г. Яновського
Академії медичних наук України”

На правах рукопису

Бойко Анна Вікторівна

УДК 616.24-002.5-036.13-085:615.37.001.5

Ефективність комплексного лікування із застосуванням інтерферону альфа-2b у хворих на вперше діагностований туберкульоз легень із бактеріовиділенням

14.01.26 фтизіатрія

Дисертація на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук

Науковий керівник
Черенько Світлана Олександрівна
доктор медичних наук,
старший науковий співробітник

Київ 2009

З М І С Т

Стор.

Перелік умовних ПОЗНАЧЕНЬ, СИМВОЛІВ, ОДИНИЦЬ, СКОРОЧЕНЬ I ТЕРМІНІВ ................................................................................

4

ВСТУП

5

РОЗДІЛ 1 Огляд літератури та вибір напрямків дослідження ......................

15

1.1. Сучасні погляди на імунопатогенез туберкульозу легень ......................

16

1.2. Імунологічні зміні при різних формах туберкульозу легень ..................

29

1.3. Імунотропні препарати у лікуванні туберкульозу легень. Біотерапія інтерферонами ....................................................................................................

33

РОЗДІЛ 2 Клінічна характеристика обстежених осіб, матеріали та методи дослідження, оцінка результатів лікування .....................................................

44

2.1. Клінічна характеристика дослідження та групи хворих .........................

44

2.2. Клінічна характеристика хворих ...............................................................

46

2.3. Методи обстеження хворих .......................................................................

52

2.4. Методика лікування хворих .......................................................................

55

2.5.Оцінка результатів лікування хворих ........................................................

56

2.6. Статистична обробка результатів дослідження ...

57

РОЗДІЛ 3 Ефективність стандартних режимів хіміотерапії у хворих із вперше діагностованим деструктивним туберкульозом легень в Чернівецькій області ..........................................................................................

58

Розділ 4 Стан системного імунітету та цитокіновий профіль Т-лімфоцитів периферичної крові та бронхоальвеолярного змиву у хворих на вперше діагностований деструктивний туберкульоз легень залежно від результатів лікування ........................................................................................

66

4.1. Стан системного та місцевого імунітету хворих на вперше діагностований деструктивний туберкульоз легень залежно від результатів лікування ........................................................................................

66

4.2. Цитокіновий профіль Т-лімфоцитів периферичної крові та бронхоальвеолярного змиву у хворих на вперше діагностований деструктивний туберкульоз легень залежно від результатів лікування .......

78

РОЗДІЛ 5 Вплив інтерферону альфа-2b на показники імунологічної реактивності, ефективність та переносимість хіміотерапії у хворих на вперше діагностований деструктивний туберкульоз легень .........................

82

5.1. Вплив інтерферону альфа-2b на показники імунологічної реактивності у хворих на вперше діагностований туберкульоз легень із неефективним лікуваннм ..................................................................................

82

5.2. Вплив інтерферону альфа-2b на ефективність та переносимість стандартної хіміотерапії хворих на деструктивний туберкульоз легень .....

94

5.3. Переносимість інтерферону альфа-2b та його вплив на переносимість стандартної хіміотерапії хворих на деструктивний туберкульоз легень .....

99

Аналіз та Обговорення результатів....................

103

Висновки

131

Практичні рекомендації....

134

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ.......

135

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ ПОЗНАЧЕНЬ, СИМВОЛІВ, ОДИНИЦЬ, СКОРОЧЕНЬ І ТЕРМІНІВ

абс. абсолютні значення

ФНП фактор некрозу пухлин

БАЗ бронхо-альвеолярний змив

ФЧ фагоцитарне число

ВДТБ вперше діагностований туберкульоз

ШОЕ швидкість осідання ериторцитів

ВООЗ Всесвітня організація охорони здоров’я

ЦІК циркулюючі імунні комплекси

г грам

CD Т-лімфоцити

г/л грам на літр

E етамбутол

год. година

H ізоніазид

ЗЛМ загально-лікарняна мережа

IFN інтерферон

ІЛ інтерлейкіни

IgА, IgG, IgМ імуноглобуліни

інд. індукований синтез

il інтерлейкін

ЛВІ лейко-В-клітинний індекс

NK-клітини природні кілери

ЛІІ лейкоцитарний індекс інтоксикації

R рифампіцин

КСБ кислото-стійки бактерії

S стрептоміцин

МБТ Micobacterium tuberculosis

Th-1, Th-2 Т-хелпери 1 та 2 типу

Міс місяць

TNF фактор некрозу пухлин

мг/л міліграм на літр

Z піразинамід

Мц моноцити

Нц нейтофілоцити

НСТ тест з нітрозолієм синім

ОКХТ основний курс хіміотерапії

ПТП протитуберкульозні препарати

РМ резервні можливості

сп. спонтанний синтез

ТБ туберкульоз

у.о. умовні одиниці

ВСТУП

Вирішальним заходом в боротьбі з туберкульозом вважається ефективне лікування хворих на цю хворобу, бо воно не тільки позбавляє хворого недуги, а й зменшує кількість джерел інфекції чим поліпшує епідеміологічну ситуацію. Сучасний патоморфоз захворювання характеризується зростанням частоти інфільтративних та дисемінованих форм із деструктивними змінами, хіміорезистентного туберкульозу, викликаного мікобактеріями туберкульозу стійкими до одного чи багатьох антимікобактеріальних препаратів та значним зниженням ефективності лікування [164]. Все це обумовлює високі показники смертності, рівень якої не знижується порівняно із захворюваністю та хворобливістю [88, 89, 116]. В Україні туберкульоз щорічно забирає більше 10 тис. життів, що набагато більше, ніж всі інші інфекційні захворювання разом взяті [154, 36].
Складна епідеміологічна ситуація щодо туберкульозу зумовлює необхідність розробки і впровадження у фтизіатричну практику оптимальних методів лікування хворих на цю недугу. На думку вчених-фтизіатрів [87, 121, 163], в умовах сьогодення, саме цей напрямок у комплексі протитуберкульозних заходів вважається одним із пріоритетних. Найперспективнішими з точки зору досягнення ефективності протитуберкульозної терапії є вперше виявлені хворі, оскільки у них можливий початковий контроль за лікуванням [92].
Так, за даними А.Г. Хоменко [174], майже у 90 % вперше діагностованих хворих до кінця курсу хіміотерапії припиняється бактеріовиділення, але у 30% пацієнтів в легенях залишаються деструктивні зміни, що потребує детального вивчення факторів, перешкоджаючих загоєнню специфічних змін в легенях. Незагоєні каверни є причиною рецидивів туберкульозу при застосуванні короткострокових курсів хіміотерапії, протягом яких не відбувається клініко-рентгенологічної стабілізації туберкульозного процесу [6, 59, 69, 103, 162, 164, 169]. На сьогодні не визначені об’єктивні критерії клініко-рентгенологічної стабілізації туберкульозного процесу, оскільки фіброзні та запальні зміни на рентгенограмі важко розрізнити.
У зв’язку із зростанням числа хворих на деструктивний туберкульоз, різні дослідники намагаються підвищити ефективність лікування хворих даної категорії за рахунок призначення інтенсивних режимів більш тривалі терміни, ніж стандартна інтенсивна фаза, подовжують основний курс хіміотерапії та широко застосовують патогенетичні методи лікування. Відомо, що каверни утворюються при загибелі макрофагів під дією вірулентних мікобактерій в умовах пригнічення фізіологічного апоптозу імунокомпетентних клітин [125]. В умовах дисфункції імунної системи відбувається прогресування туберкульозного процесу без специфічного лікування та торпідна динаміка патологічного процесу при застосуванні протитуберкульозної хіміотерапії.
Найбільш поширена патологія імунітету при туберкульозі це порушення міжклональних взаємозв’язків за рахунок розладів Т-регуляторної цитокінової регуляції. Туберкульоз відносять до інтерлейкінзалежних імунодефіцитів із значними змінами в цитокіновій системі та кількісним дисбалансом регуляторних субпопуляцій Т-лімфоцитів.
У хворих з найбільш тяжким перебігом туберкульозу легень відбуваються глибокі цитоморфологічні і функціональні порушення клітинної та гуморальної ланок імунної системи, наслідком чого є значне уповільнення процесів регресії патологічних змін у легенях. Прозапальні цитокіни інтерлейкіни-1, 6 (IL-1, 6), які синтезують макрофаги, забезпечують формування гранульоми та елімінації збудника [2]. Продукція протизапальних цитокінів, таких як інтерлейкін-4 (IL-4), у відповідь на M. tuberculosis (МБТ) можуть уповільнити імунну відповідь та обмежити ушкодження тканини легень внаслідок гальмування надмірної запальної реакції. Якщо продукція цього цитокіну буде надмірною, виникає прогресування туберкульозу через недостатню імунну запальну відповідь [1, 3]. IL-2 є важливим прозапальним цитокіном, який стимулює проліферацію та диференціювання активованих Т-лімфоцитів в ефекторні Th-лімфоцити або цитотоксичні клітини, стимулює природні кілери [2 ]. Баланс між запаленням та протективною імунною відповіддю визначає прогноз туберкульозної інфекції. В цьому контексті підвищення рівня IFN-y для утримання достатнього рівня TNF- α визначає кращий прогноз захворювання. На сьогодні вивчений цитокіновий профіль у хворих на туберкульоз, але клінічних даних про регуляцію цитокінів у хворих на туберкульоз залежно від результатів лікування не знайдено. Ці дані можуть визначати тактику щодо необхідності призначенні тих чи інших імуномодуляторів.
Значною мірою перебіг туберкульозу визначається кількісними змінами IL-2. Формування високого протективного імунітету при туберкульозі пов’язують з відповіддю Th-1, які синтезують IFN та IL-2, а низьку опірність до туберкульозної інфекції з Th-2, який секретує IL-4 [10]. При прогресуючих формах туберкульозу виявляють високий рівень продукції IL-4, зниження синтезу IL-2, порушення експресії рецепторів до IL-2 у активованих лімфоцитів, зниження проліферативної відповіді лімфоцитів на IL-2, що свідчить про пригнічення Th-1 і стимуляцію Th-2 [14, 16, 19].
За даними російських авторів доведено ефективність ронколейкіну (інтерлейкіну 2) в комплексному лікуванні хворих на прогресуючі форми туберкульозу [7].
За кордоном досвід застосування IL-2 в ад’ювантній терапії туберкульозу нараховує більше п’яти років. Поступово позитивні відгуки у відношенні застосування цього імуномодулятора стали менш оптимістичними у відношенні його впливу на перебіг туберкульозного процесу.
Вітчизняними науковцями розроблена система суперсинтеза людського рекомбінантного α-2β інтерферона. Успішно завершені клінічні випробовування інтерферона α-2β, в яких продемонстрована імуномодулююча, антивірусна, антимікробна та антипроліферативна активність Лікування препаратами α-ІФН направлено на досягнення оптимального балансу між Th1 і Th2 відповіддю [227, 249, 254]. Інтерферон сприяє продукції фактору некрозу пухлин та інтерлейкінів провідних факторів протитуберкульозного захисту. Імуномодулююча активність інтерферона α-2β пов'язана з підвищенням фагоцитарної активності макрофагів, природних та антитілозалежних кілерів, активацією Т-хелперів та цитотоксичних лімфоцитів, посиленням експресії рецепторів до гормонів та цитокінів. Інтерферон α-2β має позитивний терапевтичний ефект у хворих на гострі та хронічні вірусні гепатити В і С [40, 69], онкологічні захворювання, при гострому і хроніосепсисі, вірусних ураженнях переднього відділу ока, ГРВІ, грипі, герпетичних інфекціях різної локалізації [64, 176, 185], захворюваннях шкіри папіломавірусного генезу [77], генітальних інфекціях, при комплексному лікуванні кіру, краснухи, епідемічного паротиту, діабетичної ретинопатії, розсіяного склерозу [158] та енцефаломієліту. Вплив інтерферону на ефективність лікування хворих на туберкульоз не вивчений.
Виходячи з викладеного вище, були сформульовані мета і завдання даного досідження.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами
Робота виконана в рамках науково-дослідних робіт Інституту фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновського АМН України „Вивчити ефективність стандартних та емпіричних режимів хіміотерапії у хворих із повторним лікуванням та високим ризиком мультирезистентного туберкульозу легень” (№ державної реєстрації 0101U000387).
Мета дослідження. Підвищити ефективність лікування хворих на вперше діагностований туберкульоз легень із бактеріовиділенням шляхом розробки та призначення схеми застосування інтерферону альфа-2b на підставі вивчення стану імунної системи в процесі протитуберкульозної терапії.
Задачі дослідження:
1. Вивчити безпосередні результати лікування у хворих на вперше діагностований деструктивний туберкульоз легень із бактеріовиділенням, які лікувались стандартними режимами хіміотерапії без застосування імуномодуляторів.
2. Вивчити стан системного та місцевого, клітинного та гуморального імунітету у хворих на вперше діагностований деструктивний туберкульоз легень залежно від результатів лікування у хворих з ефективним та невдалим лікуванням на початку 5 місяця основного курсу хіміотерапії.
3. Визначити рівень основних прозапальних та антизапальних цитокінів (інтерлейкінів 2, 4, 6, фактору некрозу пухлин та інтерферону-γ) в крові та бронхоальвеолярному лаважі (БАЛ) у хворих на туберкульоз легень залежно від результатів лікування на початку 5 місяця основного курсу хіміотерапії;
4. Розробити схему застосування інтерферону альфа-2b та вивчити його вплив на показники клітинного та гуморального імунітету у хворих на вперше діагностований деструктивний туберкульоз легень із бактеріовиділенням на початку 5 місяця основного курсу хіміотерапії.
5. Вивчити вплив інтерферону альфа-2β на результати комплексного лікування у хворих на вперше діагностований деструктивний туберкульоз легень із бактеріовиділенням на початку 5 місяця основного курсу хіміотерапії.
6. Дослідити переносимість інтерферону альфа-2β хворими на деструктивний туберкульоз легень із бактеріовиділенням та вивчити його вплив на переносимість протитуберкульозної хіміотерапії.
7. Розробити показання до застосування інтерферону альфа-2b у хворих на вперше діагностований деструктивний туберкульоз легень із бактеріовиділенням.
Об’єкт дослідження: вперше діагностований деструктивний туберкульоз легень із бактеріовиділенням.
Предмет дослідження: вплив інтерферону альфа-2b на показники системного та місцевого клітинного та гуморального імунітету та результати лікування у хворих на деструктивний туберкульоз легень із бактеріовиділенням, показники ефективності лікування туберкульозу.
Методи дослідження: клінічні (опитування, огляд пацієнтів, анамнез, загальний аналізи крові, сечі, біохімічне дослідження крові); рентгенологічні (оглядова та бокова рентгенографія органів грудної клітини, томографія уражених ділянок легень, комп’ютерна томографія органів грудної порожнини); мікробіологічні (визначення МБТ методом мікроскопії й посіву); імунологічні (визначення концентрації основних класів імуноглобулінів Ig G, M, A, рівня циркулюючих імунних комплексів, титрів комплементу та природних антитіл, оцінка активності фагоцитуючих клітин, стану Т-клітинного імунітету за кількістю CD3, CD4, CD8 клітин; вмісту в сироватці крові та бронхоальвеолярному змиві інтерлейкінів 2, 4, 6, фактору некрозу пухлин, інтерферону-γ); статистичні методи обробки та обчислювання даних клінічного, рентгенологічного, мікробіологічного, імунологічного досліджень, показників ефективності лікування хворих на туберкульоз (параметричні та непараметричні методи варіаційної статистики, застосування t-критерію Стьюдента-Фішера, Уілкоксона-Уітні).
Наукова новизна одержаних результатів
Вивчені безпосередні результати лікування у хворих на вперше діагностований деструктивний туберкульоз легень із бактеріовиділенням, які лікувались стандартними режимами хіміотерапії без застосування імуномодуляторів. Встановлено, що у 48,2% хворих з ефективним лікуванням відбувається уповільнена бактеріологічна та рентгенологічна динаміка туберкульозного процесу. Припинення бактеріовиділення після завершення інтенсивної фази стандартної тривалості (2-3 міс) досягається лише у 48,9.
Вивчений стан системного та місцевого, клітинного та гуморального імунітету у хворих на вперше діагностований деструктивний туберкульоз легень залежно від результатів лікування у хворих з ефективним та невдалим лікуванням на початку 5 місяця основного курсу хіміотерапії.
Вперше вивчено та порівняно стан системного та місцевого клітинного імунітету та цитокінової регуляції у хворих на вперше діагностований деструктивний туберкульоз легень залежно від результатів лікування. Встановлено, що у хворих на деструктивний туберкульоз з невдачею лікування на початку 5 місяця визначається зменшення загальної кількості CD3+ лімфоцитів, CD4+ лімфоцитів хелперів, CD8+ лімфоцитів супресорів на фоні підвищення відносної кількості В-лімфоцитів, вмісту циркулюючих імунних комплексів в сироватці крові, концентрації імуноглобулінів G та А, рівня кисневозалежного метаболізму фагоцитів та зниження їх функціональної активності. При цьому визначений дисбаланс цитокінів, який полягає в активації цитокінів Th2 лімфоцитів інтерлейкіну-6 та інтерлейкіну-4 (IL-6 та IL-4) при відсутності або низькій концентрації IFN- γ, IL-2.
Вперше вивчений рівень основних прозапальних та антизапальних цитокінів інтерлейкінів 2, 4, 6, фактору некрозу пухлин та інтерферону-γ в крові та бронхоальвеолярному лаважі (БАЛ) у хворих на туберкульоз легень залежно від результатів лікування на початку 5 місяця основного курсу хіміотерапії. Встановлено, що у хворих з неефективним лікуванням на початку 5 місяця хіміотерапії в крові та бронхоальвеолярному змиві не визначають IFN-γ, визначають низьку концентрацію IL-2 і високу концентрацію IL-6 та IL-4. Це свідчить про активацію Th2 лімфоцитів та пригнічення Th1 лімфоцитів, що потребує імунокорекції.
Вперше застосовано інтерферон альфа-2b в якості імуномодулятора у хворих на деструктивний туберкульоз легень із бактеріовиділенням та вивчений його вплив на клітинний та гуморальний імунітет. Під дією інтерферону альфа-2b збільшується абсолютна та відносна кількість Т-лімфоцитів, відносна кількість СD4- та СD8-лімфоцитів,; знижується відносна кількість В-лімфоцитів, знижується концентрація сироваткового імуноглобуліну А та G, концентрація загальних циркулюючих імунних комплексів, підвищується фагоцитарна активність та резерв бактерицидної активності фагоцитуючих клітин за НСТ-тестом, поглинаюча здатність поліморфноядерних лейкоцитів та моноцитів.
Вперше вивчено вплив інтерферону альфа-2 на результати комплексного лікування у хворих на вперше діагностований деструктивний туберкульоз легень з невдачею лікування на початку 5 місяця основного курсу хіміотерапії. Застосування інтерферону альфа-2b в комплексному лікуванні хворих на деструктивний туберкульоз легень з невдачею лікування дозволяє підвищити ефективність протитуберкульозної хіміотерапії за частотою припинення бактеріовиділення на 26,7 %, за темпами загоєння каверн на 21,5 %, які на 1,2 місяці випереджають терміни загоєння каверн у пацієнтів, які отримували стандартне лікування.
Досліджено переносимість інтерферону альфа-2 хворими на деструктивний туберкульоз легень та вивчено його вплив на переносимість протитуберкульозної хіміотерапії. Встановлено, що інтерферон альфа-2b в дозі 3,0 млн. при внутрішньом’язевому введенні добре та задовільно переноситься хворими на деструктивний туберкульоз легень, в яких відсутні ознаки прогресування захворювання і не впливає на переносимість протитуберкульозної хіміотерапії.
Обґрунтованість і достовірність наукових положень, висновків і рекомендацій
Положення, висновки, рекомендації, що наведені в роботі є обґрунтованими та достовірними, оскільки отримані у відкритому рандомізованому контрольованому дослідженні, яке включало 90 пацієнтів із вперше діагностованим туберкульозом легень, у 60 з яких визначали невдачу лікування на початку 5 місяця основного курсу хіміотерапії та 25 здорових волонтерів, в яких вивчали стан імунної системи. Клінічну ефективність інтерферону альфа-2b вивчали в контрольованому дослідженні, що включало 60 пацієнтів із вперше діагностованим туберкульозом легень, у яких визначали невдачу лікування на початку 5 місяця основного курсу хіміотерапії та пригнічення клітинної ланки імунітету. Усі положення та висновки спираються на статистично оброблені дані. Застосовували методи параметричної та непараметричної варіаційної статистики залежно від нормальності розподілення хворих в групах. Параметричні методи використовували при обчисленні даних клінічних досліджень і результатів лікування хворих у разі значної кількості однорідних спостережень (більше 30), які підлягали закону нормального розподілення Гауса. Критерій Стьюдента застосовували при рівномірному розподіленні варіаційного ряду, Фішера при нерівномірному. Методи непараметричної рангової статистики застосовували у разі обчислювань невеликої кількості спостережень (до 30), які не підлягали закону нормального розподілення. U-критерій Уілкоксона-Манна-Уїтні ми застосовували через те, що він є найбільш суворим з усіх непараметричних критеріїв і аналогом t-критерію для перевірки середніх значень. Порівнювальні дві терапевтичні програми вважали клінічно еквівалентними якщо 95,0 % довірчої ймовірності знаходилась у межах + 5,0 % різниці відношення показників, що порівнювались.
Практичне значення отриманих результатів
Запропонований імуномодулятор інтерферон альфа-2b для застосування в комплексному лікуванні хворих на деструктивний туберкульоз легень із невдачею лікування та пригніченням фукнції Th-1 лімфоцитів сприяє підвищенню ефективності лікування та нормалізації стану імунної системи. Розроблені показання до застосування інтерферону альфа-2b у хворих на туберкульоз легень та запропонована схема його застосування.
Впровадження результатів дослідження в практику
Основні результати роботи впроваджені (акти впровадження) в Чернівецькому обласному протитуберкульозному диспансері, в ДУ Національний інститут фтизіатрії і пульмонології імені Ф.Г. Яновського АМН України”, матеріали дисертаційного дослідження використовуються в лекціях та практичних заняттях по фтизіатрії у студентів на кафедрі дерматовенерології та фтизіатрії Буковинського державного медичного університету.
Особистий внесок здобувача
Автором особисто здійснено розробку основних практичних положень роботи, проведено аналіз літературних джерел, організацію імунологічних досліджень, клінічні дослідження. Дисертант особисто виконала набір і обробку фактичного матеріалу, написала усі розділи дисертації, сформулювала та узгодила із науковим керівником висновки й практичні рекомендації. Наукові публікації виконувались у співавторстві із науковим керівником.
У наукових працях, опублікованих зі співавтором, самостійно зібрано матеріал, здійснено огляд літератури за темою, зроблено узагальнення та сформульовані висновки.

Апробація результатів дисертації
Основні положення дисертації оприлюднені на на науково-практичної конференції із міжнародною участю (м. Чернівці, 2005), на ІІ міжнародній медико-фармацевтичної конференції студентів та молодих вчених (м. Чернівці, 2005), (м. Чернівці, 2005), на Європейському конгресі із респіраторних захворювань (Мюнхен, 2006), на науково-практичній конференції ДУ Національний Інститут фтизіатрії і пульмонології імені Ф.Г. Яновського Академії медичних наук України” (Київ, 2007).
Структура дисертації
Дисертація обсягом 167 сторінок, ілюстрована 25 таблицями, 5 рисунками. Складається із вступу, п’яти розділів власних досліджень, аналізу та обговорення результатів, висновків, практичних рекомендацій та списку використаних джерел, який нараховує 285 найменувань.
Публікації
За темою дисертації опубліковано 10 наукових праць, з них 5 у фахових виданнях, рекомендованих ВАК України (із них 2 самостійні), опубліковані 4 тез доповідей на науково-практичних конференціях та міжнародних конгресах, отриманий 1 патент України.

Список литературы

Висновки

У дисертації наведено теоретичне узагальнення та нове вирішення наукової та практичної задачі — підвищення ефективності лікування хворих на вперше діагностований туберкульоз легень із бактеріовиділенням шляхом розробки та призначення схеми застосування інтерферону альфа-2b, що дозволить підвищити ефективність протитуберкульозної хіміотерапії за частотою припинення бактеріовиділення на 26,7 %, на 21,5 % за темпами загоєння каверн, які на 1,2 місяці випереджають терміни загоєння каверн у пацієнтів, які отримують стандартне лікування.
1. 4-х та 5-ти компонентні режими хіміотерапії для лікування хворих на вперше діагностований деструктивний туберкульоз легень 1 клінічної категорії не дозволяють у значної частини хворих досягти високих результатів лікування в стандартні терміни (6-8 міс). Припинення бактеріовиділення після завершення інтенсивної фази стандартної тривалості (2-3 міс) досягається лише у 48,9 %. Бактеріовиділення припиняється впродовж 4-10 міс проведення стандартної хіміотерапії в режимі інтенсивної фази у 48,2 % хворих, загоєння каверн впродовж 12 місяців у 71,2 %. У 48,2 % хворих з ефективним лікуванням спостерігається уповільнена бактеріологічна та рентгенологічна динаміка туберкульозного процесу, з яких тільки у половини визначається медикаментозна резистентність МБТ до протитуберкульозних препаратів І ряду.
2. У хворих на деструктивний туберкульоз відбуваються характерні для туберкульозу зміни з боку Т-, В-, та фагоцитарної ланок системного та місцевого імунітету, які полягають у зменшенні загальної кількості CD3+ лімфоцитів, CD4+ лімфоцитів хелперів, у підвищенні концентрації сироваткового та секреторного імуноглобулінів G та А, у підвищенні рівня кисненьзалежного метаболізму фагоцитів та їх функціональної активності.
3. У хворих на туберкульоз з неефективним лікуванням продовжують визначатись аналогічні зміни в системному та місцевому імунітеті, однак співвідношення виявлених порушень змінюється. Лишається зменшеною загальна кількість CD3+ лімфоцитів, кількість CD4+ лімфоцитів. Спостерігається подальша активація В-ланки імунітету зі збільшенням відносної кількості CD22+ лімфоцитів та антитілоутрворення в крові і зниженням синтезу секреторного імуноглобуліну А в бронхоальвеолярному змиві. Виснажуються компенсаторні механізми активації фагоцитозу, що проявляється зниженням їх функціональної активності в НСТ-тесті. Ступінь пригнічення цих показників, в порівнянні з нормальними рівнями, потребує імунокорекції. У хворих на туберкульоз з ефективним лікуванням відбувається нормалізація змінених показників системного імунітету.
4. У хворих на вперше діагностований туберкульоз легень з неефективним лікуванням на початку 5 місяця хіміотерапії при збереженій чутливості МБТ до протитуберкульозних препаратів визначається дисбаланс цитокінів, які синтезуються як Т-лімфоцитами периферичної крові, так і альвеолярними макрофагами. Дисбаланс полягає в активації цитокінів Th2 лімфоцитів у хворих з неефективним лікуванням порівняно з хворими на початку лікування та пацієнтами з ефективним лікуванням: відсутність або низький рівень IFN-γ, нижчий рівень IL-2 при великій кількості IL-6 та значно більшій кількості IL-4. Дисбаланс цитокінів Th1/Th2, які синтезуються як Т-лімфоцитами периферичної крові, так і альвеолярними макрофагами, потребує імунокорекції з призначенням препаратів IFN, або IL-2.
5. У хворих на деструктивний туберкульоз легень із бактеріовиділенням, в комплексному лікуванні яких використовували інтерферон альфа-2b, відбуваються позитивні зміни в клітинній та гуморальній ланках імунної системи: збільшується абсолютна та відносна кількість Т-лімфоцитів, відносна кількість Т-СД4, нормалізується імунорегуляторний індекс; знижується відносна кількість В-лімфоцитів, при незмінній кількості їх абсолютного числа, знижується концентрація сироваткового імуноглобуліну А та G, концентрація загальних неспецифічних циркулюючих імунних комплексів; підвищується фагоцитарна активність та резерв бактерицидної активності фагоцитуючих клітин за НСТ-тестом, поглинаюча здатність поліморфноядерних лейкоцитів та моноцитів.
6. Застосування інтерферону альфа-2b в комплексному лікуванні хворих на деструктивний туберкульоз легень за 2 клінічною категорією (з невдачею лікування) дозволяє підвищити ефективність протитуберкульозної хіміотерапії за частотою припинення бактеріовиділення на 26,7 %, за темпами загоєння каверн на 21,5 %, які на 1,2 місяці випереджають терміни загоєння каверн в пацієнтів, які отримують стандартне лікування, що сприяє виліковуванню вірогідно більшої кількості хворих в межах стандартної тривалості повторного курсу хіміотерапії 70,0 % проти 40,0 %.
7. Інтерферон альфа-2b в дозі 3,0 млн. при внутрішньом’язевому введенні добре або задовільно переноситься хворими на деструктивний туберкульоз легень із бактеріовиділенням, в яких відсутні ознаки прогресування захворювання. Препарат не викликав будь-яких небажаних побічних реакцій у 23,3 % хворих, у 76,7 % пацієнтів спостерігались несерйозні побічні реакції у вигляді тимчасового підвищення (до 2 годин) температури тіла, яка нормалізувалась без призначення додаткових препаратів і не вимагала відміни інтерферону альфа-2b. Інтерферон альфа-2b не впливає на переносимість протитуберкульозної хіміотерапії.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. У пацієнтів на вперше діагностований туберкульоз легень із бактеріовиділенням, яке не припинилось протягом інтенсивної фази хіміотерапії, слід досліджувати стан системного імунітету для визначення подальшої тактики лікування.
2. У хворих на вперше діагностований туберкульоз легень із бактеріовиділенням, яке не припинилось протягом інтенсивної фази хіміотерапії, без ознак прогресування хвороби при виявленні змін з боку Т-, В-, та фагоцитарної ланок системного та місцевого імунітету, які полягають у зменшенні загальної кількості CD3+ лімфоцитів, CD4+ лімфоцитів хелперів, у підвищенні концентрації сироваткового та секреторного імуноглобулінів G та А, у підвищенні рівня кисеньзалежного метаболізму фагоцитів та їх функціональної активності, слід призначати імунокорегуючу терапію із застосуванням інтерферону альфа-2b.
3. Інтерферон альфа-2b в комплексному лікуванні хворих на вперше діагностований туберкульоз легень застосовують внутрішньом’язево по 3 млн. од. протягом 10 днів.

СПИСОК ЛІТЕРАТУРНИХ ДЖЕРЕЛ

1. Адо, А.Д. Современное состояние учения о фагоцитозе [Текст] / А.Д. Адо, А.Н. Маянский; Иммунология, 1983. С. 20 26.
2. Активирующее действие Бестима на состояние макрофагов при экспериментальном туберкулезе различной тяжести течения [Текст] / Н.В. Заболотных, Т.И. Виноградова, С.Н. Васильева и др. // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2003. № 10. С. 53 56.
3. Альвеолярные макрофаги в физиологии и патологии легких [Текст] / М.Ю. Яковлев, Л.Д. Зубаирова, А.Н. Крупник, Н.К. Пермяков // Архив патологии. 1991. № 4. С. 3 8.
4. Анаев, Э.Х. Исследование конденсата выдыхаемого воздуха в пульмонологии (обзор зарубежной литературы) [Текст] / Э.Х. Анаев, А.Г. Чучалин // Пульмонология. 2002. № 2. С. 57 65.
5. Аніпко, А.П Епідемічна ситуація з туберкульозу на Буковині за останні 3 роки [Текст] / А.П. Аніпко, М.М. Кузьмін // Науково-практичний журнал Всеукраїнського лікарського товариства Українські медичні вісті” 2001. Т 4. С. 6.
6. Апоптоз в иммунологических процессах [Текст] / Р.И. Сепиашвили, М.Г. Шубич, Н.В.Колесникова и др. // Аллергология и иммунология. 2000. Т. 1, № 1. С. 15 23.
7. Априкян, В.С. Повышение под влиянием миелопида-3 антигенпредставляющей функции макрофагов [Текст] / В.С. Априкян, А.А. Михайлова, Р.В. Петров // Иммунология. 2000. № 2. С. 21 23.
8. Аскеров, И.Я. Нарушения механики дыхания у больных туберкулезом легких [Текст] / И.Я. Аскеров, Г.И. Чернецкий // Проблемы туберкулеза. 1968. № 11. С. 16 21.

9. Аюнова, Ф.Н. Биоэлектрическая активность коры головного мозга и состояние внешнего дыхания у больных с впервые выявленными деструктивными формами туберкулеза легких [Текст] / Ф.Н. Аюнова // Мед. журн. 1972. № 8. С. 15 18.
10.Белова, И.Б. Рентгенологические изменения у больных туберкулезом легких с успешным результатами лечения по DOTS [Текст] / И.Б. Белова, Е.С. Бычкова // 13 Национальный конгресс по болезням органов дыхания. Санкт-Петербург, 2003. 345 с.
11.Бережная, Н.М. Иммунология злокачественного роста [Текст] / Н.М. Бережная, В.Ф. Чехун; К.: Наукова думка, 2005. 791 с.
12.Бережная, Н.М. Цитокиновая регуляция при патологии: стремительное развитие и неизбежные вопросы [Текст] / Н.М. Бережная // Цитокины и воспаление. 2007. Т. 6. № 2. С. 26 34.
13.Білогорцева, О.І. Диференційне застосування імуноактивних препаратів у хворих на туберкульоз [Текст] / О.І. Білогорцева // Мед. Перспективи. 1998. Т. 3. № 2. С. 81 83.
14.Билык, Л.С. Гепатотропные свойства и эффективность полисорба, витамина Е и селенита натрия при химических поражениях печени [Текст]: автореф. дис.... канд. мед. Наук / Билык Л.С. Киев, 1996. 18 с.
15.Биохимические маркеры воспаления и обструкции бронхов [Текст] / Н.В. Кулакова, В.А. Невзорова, П.А. Лукьянов, Б.И. Гельцер // Пульмонология. 1995. № 1. С. 38 42.
16.Бичкова, Н.Г. Вивчення впливу імунокорегуючих препаратів на показники клітинного імунітету у хворих з рецидивуючими респіраторними захворюваннями [Текст] / Н.Г. Бичкова, Ю.В. Марушко, В.М. Сонькін // Лікарська справа. 1999. № 5. С. 46 48.
17.Благодатный, В.Н. Иммуномодулирующие эффекты метаболитов микроорганизмов [Текст] / В.Н. Благодатный, И.С. Зозуля // Микробиол. Журнал. 1994. № 4. С. 50 56.

18.Бокша, В.Г. О компенсаторных реакциях аппарата внешнего дыхания при дыхательной недостаточности у больных туберкулезом легких [Текст] / В.Г. Бокша, В.В. Клапчук // Терапевтич. архив. 1971. Т. 43. Вып. 1. С. 28 32.
19.Бондарь С.А. Роль эндогенной интоксикации в патогенезе экземы и коррекции ее энтеросорбцией [Текст]: автореф. дис..канд. мед. наук. Киев, 1992. 23 с.
20.Боровиков, В. Statistica. Искусство анализа данных на компьютере [Текст]: для профессионалов (2-е издание) / В. Боровиков; Москва: Питер, 2003. 688 с.
21.Бялик, Й.Б. Інтермітуюча поліхіміотерапія хворих з вперше виявленим деструктивним туберкульозом легень і з рецидивами деструктивного туберкульозу [Текст] / Й.Б. Бялик, А.О. Гурецька, О.П. Людвиченко // Укр. пульмонол. журнал. 1997. № 4. С. 28 31.
22.Васильева, Р.И. Кооперативное взаимодействие моно- и полинуклеарных фагоцитов, опосредованное моно- и нейтрофилокинами [Текст] / Р.И. Васильева, И.А. Иванова, С.Ю. Тюкавкина // Иммунология. 2000. № 5. С. 11 17.
23.Величко, Л.Н. Изменение фагоцитарной активности моноцитов/макрофагов у больных увеальной меланомой при комплексной терапии, включающей Лаферон [Текст] / Л.Н. Величко, Т.В. Дегтяренко, А.П. Малецкий // Офтальмол. журнал. 1997. № 5. C. 348 351.
24.Величко, Л.Н. Трансформация моноцитов в макрофаги в аутологической сыворотке больных меланомой увеального тракта глаза в процессе органосохранного лечения и применения лаферона [Текст] / Л.Н. Величко, В.В. Вит, А.П. Малецкий // Офтальмол. журнал. 1997. № 1. C. 39 41.

25.Вибрані лекції з імунології [Текст] / І.Й. Сидорчук, Р.В. Сенютович, В.В. Станкевич, Є.В. Олійник; Нав. посібник. Чернівці, 2003. 110 с.
26.Вивчення стану імунної системи у хворих на прогресуючий туберкульоз легень при неефективній антибактеріальній терапії і розробка методу його корекції [Текст]: Звіт про НДР. Інститут фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г.Яновського АМН України (ІФП) / Керівники: К.Ф. Чернушенко, В.М. Петренко; № ДР 0198U000760, Інв. № 0201U001091, К., 2000. 77 с.
27.Виноградов, В.П. Лаферон у лiкуваннi онкологiчних та iнфекцiйних захворювань: методичнi основи клiнiчного застосування Лаферону [Текст] / В.П. Виноградов, А.Т. Слабоспицкая, В.А. Кордюм; Рiвне, 1996. 4 с.
28.Горак, А.Г. Нарушение внешнего дыхания у больных туберкулезом легких [Текст] / А.Г. Горак // Врачебное дело. 1972. № 11. С. 106 109.
29.Горащенко, Т.И. Обоснование применения бактериальных иммуномодуляторов в клинической практике [Текст] / Т.И. Горащенко // Укр. медичний часопис. 1999. - № 1. С. 27 31.
30.Гриппи, М.А. Патофизиология легких [Текст]: пер. с англ. / М.А. Гриппи;. М.: Бином, 1997. 344 с.
31.Диагностические критерии и классификация недостаточности дыхания [Текст] / Н.С. Пилипчук, Р.Г. Процюк, Г.А. Тимошенко, В.И. Петренко // Проблемы туберкулеза. 1990. № 4. С. 32 37.
32.Дитятков, А.Е. Состояние функций дыхания, почек и электролитного состава крови у больных туберкулезом легких при лечении сердечной недостаточности [Текст] / А.Е. Дитятков, А.Е. Радзевич, В.А. Тихонов // Пробл. туб. 2002. № 4. С. 39 41.
33.Дранник, Г.Н. Імунотропні препарати [Текст] / Г.Н. Дранник, Ю.А. Гриневич, Г.М. Дизик; Київ: Здоров’я, 1994. 210 с.
34.Дранник, Г.Н. Клиническая иммунология и аллергология [Текст] / Г.Н. Дранник; Одесса: АстроПринт, 1999. 604 с.

35.Думбадзе, М. Иммунологические показатели и антиоксидантная система при различных бронхопульмональных заболеваниях [Текст] / М. Думбадзе, К. Пагава, Т. Синикидзе // International journal on immunorehabilitation. 1999. № 14. С. 37 40.
36.Епідеміологія, діагностика, та лікування хіміорезистентного туберкульозу органів дихання [Текст] / Ю.І. Фещенко, В.М. Петренко, С.О. Черенько та ін. // Укр. пульмонол. журн. 2002. № 4. С. 5 8.
37.Еремеев, В.В. Взаимодействие макрофаг-микобактерия в процессе реакции микроорганизма на туберкулезную инфекцию [Текст] / В.В. Еремеев, К.Б. Майоров // Пробл. туберкулеза. 2002. № 3. С. 54 57.
38.Ершов, Ф.И. Цитокины новое поколение биотерапевтических препаратов [Текст] / Ф.И. Ершов // Вестник Российской АМН. 2006. № 9 10. С. 45 50.
39.Ефективність активного та пасивного виявлення туберкульозу серед осіб із підвищеним ризиком захворювання на туберкульоз [Текст] / Ю.І. Фещенко, В.М. Мельник, В.Г. Матусевич та ін. // Укр. пульмонол. журн. 2000. № 1. С. 5 8.
40.Жамборов, Х.Х. К вопросу о прогрессирующих формах туберкулеза легких [Текст] / Х.Х. Жамборов // Пробл туберкулеза. 1999. № 1. С. 8 9.
41.Жильчук, В.Є. Підвищення ефективності лікування хворих на поширений рак яєчників за допомогою лаферону [Текст] / В.Є. Жильчук // Лік. справа. 1998. № 3, С. 116 118.
42.Жильчук, В.С. Зниження рівня пухлинних маркерів у сироватці крові хворих на рак яечників внаслідок комплексної терапії з використанням лаферону [Текст] / В.С. Жильчук // ІХ з'їзд онкологів України: тез.доп. К., 1995. С. 389 390.
43.З досвіду застосування вітчизняного рекомбінантного α-2b-інтерферону - Лаферону в онкологічній клініці [Текст] / С.І. Коровін, В.Є. Жильчук, Т.Є. Ткачук, А.Л. Воронцова, Б.А. Толстоп'ятов // Фармацевтичний журнал. 1998. № 1. С. 66 70.
44.Заболотных, Н.В. Продукция некоторых цитокинов в ходе развития и коррекции иммунодефицита при экспериментальном туберкулезе [Текст] / Н.В. Заболотных, А.Е. Александрова, Е.В. Прокопьева // Пробл. туберкулеза. 1996. № 1. С. 32 35.
45.Застосування лаферону при хіміопроменевому лікуванні неоперабельних хворих на рак легенів [Текст] / І.В. Касяненко, В.М. Півнюк, О.К. Зіневич та ін // ІХ з'їзд онкологів України: тези доповідей К., 1995. 393 с.
46.Земсков, А.М. Методы оценки эффективности иммунокорекции [Текст] / А.М. Земсков, В.М. Земсков, С.Д. Полякова // Журн. микробиол. 1997. № 1. С. 51 53.
47.Земсков, В.М. Иммуномодуляторы в терапии легочной патологии [Текст] / В.М. Земсков, В.І. Караулов, А.В. Земсков; М., 1995. 42 с.
48.Злокачественная меланома кожи. Новые методы лечения [Текст] / С.И. Коровін, А.Л. Воронцова, Б.А. Толстопятов, А.Г. Дедков, А.Ю. Паливец // Клин. хирургия. 1995. № 5. С. 23 24.
49.Золотухін, М.С. Вплив лаферону на зміни показників перекисного окислення ліпідів та антиоксидантного захисту при загрозі передчасних пологів [Текст] / М.С. Золотухін, О.Г. Лінчевський // Педіатр., акуш. та гінекологія. 2000. № 3. С. 94 96.
50.Иммунный статус больных инфильтративным лекарственно-устойчивым туберкулезом легких на фоне противотуберкулезной химиотерапии [Текст] / В.В. Новицкий, А.К. Стрелис, В.А. Серебрякова и соавт. // Иммунология. 2007. Т. 28. № 1. С. 27 30.
51.Імунотропні препарати (Клінічна фармакотерапія) [Текст] / І.Й. Сидорчук, П.М. Ляшук, Н.М. Каспрук, М.В. Кшемінська; Навч. Посібник: БДМА. Чернівці, 2003. 136 с.
52.Інструкція з бактеріологічної діагностики туберкульозної інфекції [Текст]: наказ МОЗ України від 06 лютого 2002 р. № 45.
53.Интерлейкин-2 в коррекции анергии Т-клеток у больных туберкулезом легких [Текст] / Л.В. Сахно, М.А. Тихонова, А.А. Остапин с соавт. // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2006. № 1. P. 48 52.
54.Кадагидзе, З.Г. Цитокины [Текст] / З.Г. Кадагидзе // Практическая онкология. 2003. Т. 4, № 3. С. 131 139.
55.Калманова, Е.Н. Исследование респираторной функции и функциональный диагноз в пульмонологии [Текст] / Е.Н. Калманова // Рус. мед. журнал. 2000. Т. 8. № 12. С. 510 515.
56.Калманова, Е.Н. Исследование респираторной функции у больных легочными заболеваниями [Текст] / Е.Н. Калманова // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. 2002. № 2. С. 14 18.
57.Каминская, Г.О. Роль биохимических исследований в формировании современных представлений о патогенезе туберкулеза [Текст] / Г.О. Каминская // Проблемы туберкулеза. 1990. № 10. С. 6 10.
58.Канаев, Н.Н. Руководство по клинической физиологии дыхания [Текст] / Н.Н. Канаев; Ленинград: Медицина, 1980. 294 с.
59.Караулов, А.В. Клиническая иммунология [Текст] / А.В. Караулов; МИА, 2002. 73 с.
60.Кетлинский, С.А. Цитокины мононуклеарных фагоцитов в регуляции реакции воспаления и иммунитета [Текст] / С.А. Кетлинский, Н.М. Калинина // Иммунология. 1995. № 3. С. 30 44.
61.Клініко - імунологічна ефективність лаферона і амізона в комплексному лікуванні пневмоній [Текст] / В.М. Фролов, А.Ф. Фролов, Ю.Г. Пустовой, І.В. Лоскутова // Укр. пульмонолог. журнал. 2000. № 2. С. 14 16.
62.Кноринг, Г.Ю. Цитокиновая сеть как мишень системной энзимотерапии [Текст] / Г.Ю. Кноринг // Цитокины и воспаление. 2005. Т. 4. № 4. С. 45 49.
63.Кобись, Т.О. Ефективність застосування лаферону в лікуванні хворих на розсіяний склероз [Текст] / Т.О. Кобись // Фармакол. вісник. 1998. № 4. C. 54 55.
64.Ковалева, С. И. Эффективность клинико-диспансерного наблюдения в проблеме излечения больных туберкулезом органов дыхания в современных эпидемиологических условиях [Текст] / С.И. Ковалева, Е.П. Волошина, Л.Н. Шмакова // Пробл. туберкулеза. 1996. № 6. С. 25 27.
65.Колесов, Ю.И. Функция внешнего дыхания больных туберкулезом [Текст] / Ю.И. Колесов // Труды Волгоград. мед. ин-та, 1964. Т. 15. С. 406 409.
66.Комплексное лечение прогрессирующего туберкулеза легких с применением ронколейкина [Текст] / А.В. Елькин, Б.Е. Кноринг, Л.А. Иванова, Л.С. Басек и др.; Киев: Э., 2004. 68 с.
67.Комплексное лечение туберкулезного плеврита с использованием Ликопида [Текст] / М.В. Калініна, Г.В. Диденко и др. // материалы IV(XIV)съезда научно-медицинской ассоциации фтизиатров Йошкар-Ола, 1999. 102 с.
68.Коровин, С.И. Эндометрическая терапия в лечении первично-ограниченной меланобластомы кожи [Текст] / С.И. Коровин // Клин. хирургия. 1998. № 1. С. 39 40.
69.Кузьмина, Н.В. Иммунопатологические показатели у больных туберкулезом легких при лекарственной устойчивости микобактерий [Текст] / Н.В. Кузьмина // Пробл. туберкулеза. 1996. № 3. С. 38-39.
70.Куріло, С.М. Клініко-діагностичне значення дослідження бронхоальвеолярного змиву при дисемінованих процесах у легенях [Текст]: автореф. дис.... канд. мед. наук: 14.01.26 / Куріло С.М.; К., 1994. 21 с.
71.Кшемінська, М.В. Застосування імуналу в комплексній терапії бронхіальної астми та хронічного бронхіту в період загострення [Текст] / М.В. Кшемінська, І.Й. Сидорчук // Імунологія та алергологія. 1999. № 3. С. 68 69.
72.Лапач, С.М. Статистические методы в медико-биологических исследованиях с использованием Exсel [Текст] / С.М. Лапач, А.В. Чубенко, П.М. Бабич; Киев: Морион, 2001. 189 с.
73.Ласиця, О.И. Современные подходы к лечению бронхиальной астмы у детей [Текст] / О.И. Ласиця // Клиническая медицина. 2000. Т. 8. № 3. С. 36 39.
74.Лаферон в лікуванні онкологічних та інфекційних захворювань: методичні основи клінічного застосування Лаферону [Текст] / А.Л. Воронцова, А.Д. Вовк, Е.В. Лукач, Г.І. Максим'як, В.Є. Жильчук; Інститут молекулярної біології та генетики НАН України. Рівне, 1998. 47 с.
75.Лаферон в терапії торпідних форм тромбоцитопенічної пурпури у дітей [Текст] / Р.В. Ковтуненко, А.В. Тимченко та ін. // Педіатр., акуш. та гінекологія. 2001. № 4. 74 с.
76.Левин, Ю.Г. Иммунореабилитация цитокинами [Текст] / Ю.Г. Левин // Intern. Immunorehabilitation. 1998. № 8. 5 с.
77.Лечебный плазмаферез у больных деструктивным туберкулезом легких [Текст] / Н.Л. Карпина, В.Н. Наумов, А.Я. Шайхаев и др. // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2006. № 6 . С. 14-17.
78.Ловачева, О.В. Клеточный состав бронхоальвеолярного смыва при туберкулезе легких [Текст] / О.В. Ловачева, Г.В. Евгущенко // Проблемы туберкулеза. 1998. № 3. С. 32 36.
79.Ляшенко, В.А. Макрофаги в инфекционном процессе [Текст] / В.А. Ляшенко // Иммунология. 1995. № 4. С. 48 52.
80.Максимова, С.М. Ефективність використання лаферону в терапії ГРВІ у дітей [Текст] / С.М. Максимова, А.А. Конюшевська, О.Є. Чернишова // Педіатр., акуш., та гінекологія. 2001. № 4. 87 с.
81.Матеріали III з`їзду фтизіатрів і пульмонологів України [Текст] // Укр. Пульм. Журнал. 2003. № 2. 422 с.
82.Маянский А.Н. Патогенетические аспекты нейтрофилзависимых реакций [Текст] / А.Н. Маянский // Патологическая физиология. 1989. № 6. С. 66 72.
83.Маянский, А.Н. Туберкулез (микробиологические и иммунопатогенетические аспекты) [Текст] / А.Н. Маянский // Иммунология. 2001. № 2. С. 53 63.
84.Медуницин, Н.В. Процессинг и презентация антигена макрофагами [Текст] / Н.В. Медуницин // Иммунология. 1995. № 3. С. 17 21.
85.Медуницин, Н.В. Цитокины и аллергия [Текст] / Н.В. Медуницин // Иммунология. 1999. № 5. С. 5 9.
86.Мельник, В.М. Динаміка захворюваності та аналіз смертності від туберкульозу до і під час епідемії: тенденції та регіональні особливості [Текст] / В.М. Мельник, І.О. Новожилова, А.М. Приходько // Укр. пульмонол. журн. 2006. № 1. С. 52 55.
87.Мельник, В.М. Эпидемиологическое значение эффективности лечения больных туберкулезом [Текст] / В.М. Мельник // Проблемы туберкулеза. 2002. № 4. С. 5 9.
88.Мельник, В.М. Рецидиви туберкульозу легенів: частота, причини і профілактика [Текст] / В.М. Мельник, К.М. Драч // Український пульмонологічний журнал. 2003. № 2. С. 257.
89.