ЕФЕКТИВНІСТЬ СТАНДАРТНИХ ТА ЕМПІРИЧНИХ РЕЖИМІВ ХІМІОТЕРАПІЇ У ХВОРИХ НА ТУБЕРКУЛЬОЗ ЛЕГЕНЬ, ЯКІ ПОТРЕБУЮТЬ ПОВТОРНОГО ЛІКУВАННЯ

Краткое описание

ДЕРЖАВНА установа
„Національний Інститут фтизіатрії і пульмонології імені Ф.Г. Яновського Академії медичних наук України”

На правах рукопису

Вольський ярослав валентинович
УДК 616.24.-002.5.036-085.001.5

Ефективність стандартних та емпіричних режимів хіміотерапії у хворих на туберкульоз легень, які потребують повторного лікування
14.01.26 — фтизіатрія

Дисертація на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук

Науковий керівник
Черенько Світлана Олександрівна
доктор медичних наук,
професор

Київ — 2009

З М І С Т

Стор.

Перелік умовних ПОЗНАЧЕНЬ, СИМВОЛІВ, ОДИНИЦЬ, СКОРОЧЕНЬ I ТЕРМІНІВ ................................................................................

4

ВСТУП

6

РОЗДІЛ 1 Огляд літератури та вибір напрямків дослідження.......................

16

1.1. Медикаментозна резистентність МБТ до антибактеріальних препаратів у хворих, що раніше лікувались....................................................

17

1.2. Групи ризику щодо мультирезистентного туберкульозу........................

24

1.3. Тактика лікування хворих на вперше діагностований туберкульоз легень, які раніше лікувались, та рецидиви захворювання............................

27

1.4. Ефективність лікування хворих на вперше діагностований туберкульоз легень, які раніше лікувались, та рецидиви захворювання......................................................................................................

34

1.5. Лікування хворих із підозрою мультирезистентного туберкульозу легень .

37

РОЗДІЛ 2 Клінічна характеристика хворих та методика їх лікування, матеріали та методи дослідження.................................................................

40

2.1. Клінічна характеристика хворих та методика їх лікування ....................

40

2.2. Методи обстеження хворих ......................................................................

48

2.3. Методика лікування хворих на туберкульоз ............................................

49

2.4. Оцінка результатів лікування та переносимості хіміотерапії................

51

2.5. Статистична обробка результатів дослідження ..

52

РОЗДІЛ 3 Частота та профіль медикаментозної резистентності МБТ у хворих на вперше діагностований туберкульоз легень, які були раніше лікованими, та рецидиви захворювання і групи ризику щодо мультирезистентного туберкульозу..............................................................

53

3.1. Частота і профіль медикаментозної резистентності МБТ у хворих на вперше діагностований туберкульоз легень, які були раніше лікованими, та рецидиви захворювання..........................................................

53

3.2. Групи ризику щодо мультирезистентного туберкульозу........................

61

Розділ 4 Ефективність стандартних та емпіричних режимів хіміотерапії для лікування раніше лікованих хворих з вперше діагностованим туберкульозом та рецидивами захворювання.................................................

64

4.1. Ефективність стандартних режимів хіміотерапії для 2 та 4 категорій і емпіричних режимів хіміотерапії для лікування хворих з вперше діагностованим туберкульозом та рецидивами захворювання, які потребують призначення повторного курсу хіміотерапії...............................

64

4.2. Ефективність стандартних режимів хіміотерапії для 4 категорії для лікування хворих з вперше діагностованим туберкульозом та рецидивами захворювання, які потребують призначення повторного курсу хіміотерапії ..............................................................................................

73

РОЗДІЛ 5 Переносимість стандартних та емпіричних режимів хіміотерапії для лікування раніше лікованих хворих з вперше діагностованим туберкульозом та рецидивами захворювання.....................

77

РОЗДІЛ 6. Вартість-ефективність стандартних та емпіричних режимів хіміотерапії для лікування раніше лікованих хворих з вперше діагностованим туберкульозом та рецидивами захворювання.....................

84

Аналіз та Обговорення результатів....................

90

Висновки

112

Практичні рекомендації....

116

ПЕРЕЛІК ДЖЕРЕЛ.........................................

117

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ ПОЗНАЧЕНЬ, СИМВОЛІВ, ОДИНИЦЬ, СКОРОЧЕНЬ І ТЕРМІНІВ

Абс. — абсолютна величина

H — ізоніазид

АБП антимікобактеріальні препарати

K — канаміцин

ВДТБ вперше діагностований туберкульоз

Lev — левофлоксацин

ВООЗ Всесвітня організація охорони здоров’я

R — рифампіцин

г грам

OR — відношення шансів

г/л грам на літер

Q — фторхінолон

КСБ кислото-стійки бактерії

S — стрептоміцин

МБТ Micobacterium tuberculosis

Z — піразинамід

міс місяць

МР ТБ — мультирезистентний туберкульоз

мг/л — міліграм на літер

ОКХТ — основний курс хіміотерапії

ПТП — протитуберкульозні препарати

РТБ рецидив туберкульозу

ст. — ступінь

ТМЧ — тест медикаментозної чутливості

умов. од. — умовні одиниці

ХТ — хіміотерапія

Am — амікацин

CI — конфеденційний інтервал

Cp — капреоміцин

Cs — циклосерин

E — етамбутол

Et — етіонамід

Pas парааміносаліцилова кислота

ВСТУП

В Україні в теперішній час існує несприятлива епідеміологічна ситуація з туберкульозу, оскільки продовжують визначати високий рівень захворюваності та смертності від туберкульозу. Одним із загрозливих факторів є зростання кількості хворих на мультирезистентний туберкульоз (МРТБ). За даними різних авторів, мультирезистентність МБТ (MР) серед нових випадків туберкульозу становить понад 10 %, серед випадків повторного лікування 30 - 40 % [1, 4, 12, 21, 44, 54, 230, 233, 234, 237-239].
На сьогодні в усьому світі визначається тенденція до збільшення кількості хворих із мультирезистентним туберкульозом легень, який є однією з самих несприятливих форм захворювання та представляє серйозну епідеміологічну небезпеку [49, 55, 164, 211, 217, 226, 230, 233, 234, 239]. Ефективність лікування хворих на мультирезистентний туберкульоз майже в 2 рази нижча, ніж пацієнтів з новими випадками захворювання, які виділяють мікобактерії туберкульозу (МБТ), що обумовлено резистентністю до самих активних протитуберкульозних препаратів — ізоніазиду та рифампіцину [9, 47, 56, 88, 210, 221, 222, 223, 228]. За даними ВООЗ частота первинної медикаментозної резистентності до якого-небудь препарату становить у середньому 10,4 %, до 4 протитуберкульозних препаратів — 0,2 %. Частота вторинної медикаментозної резистентності до якого-небудь протитуберкульозного препарату значно вища, вона становить в середньому 36,0 %, до всіх 4 протитуберкульозних препаратів — 4 %, мультирезистентності — 13,0 %. [237-239].
Тактика у відношенні випадків мультирезистентного туберкульозу визначена в рекомендаціях ВООЗ [220, 235] і полягає у застосуванні індивідуальних схем хіміотерапії 24-місячної тривалості із включення протитуберкульозних препаратів II ряду. Однак це стосується вже встановлених випадків такої форми захворювання.
Діагностика мультирезистентного туберкульозу відбувається на підставі результатів невдалого лікування препаратами І ряду та даних тесту медикаментозної чутливості, який виявляє резистентність МБТ до ізоніазиду та рифампіцину. При використанні рутинних методів лабораторної діагностики туберкульозу, які широко застосовуються в країнах з низьким рівнем доходу, результат тесту чутливості МБТ до протитуберкульозних препаратів отримують через 3 3,5 міс від першого обстеження пацієнта [63, 74]. Прискорені методи визначення чутливості МБТ дозволяють отримати результат через 4 тижні. Проте, вони мають високу вартість і в більшості протитуберкульозних диспансерах України не доступні [231, 135].
Невирішеною проблемою у світі залишається лікування хворих з високим ризиком мультирезистентності та з невстановленою чутливістю до протитуберкульозних препаратів, яким потрібно проводити повторний курс хіміотерапії [26, 210, 215, 216 ]. В літературі наводять значну кількість груп ризику щодо мультирезистентного туберкульозу, які являють собою значні контингенти, включаючи хворих, що проживають на території з високою частотою мультирезистентного туберкульозу [131, 220, 235]. У країнах пострадянського простору проводились лише поодинокі дослідження стосовно визначення груп хворих із високим ризиком наявності мультирезистентного туберкульозу [26, 40, 55]. Основні із них: контакт із хворим на мультирезистентний туберкульоз [36, 56], несистематичне та нерегулярне лікування на попередніх етапах [57, 73], визначення виражених деструктивних змін у легенях [23, 46, 52, 61, 62], наявність ВІЛ [59, 60]. Але цей контингент дуже великий і потребує більш детального визначення щодо ризику наявності у них мультирезистентності МБТ.
Існує декілька підходів до лікування хворих, які потребують призначення повторного курсу хіміотерапії:
продовжувати попередній режим хіміотерапії (якщо перерва в лікуванні менше 2 місяців [63, 152 ];
призначити стандартний 5-компонентний режим хіміотерапії за 2 клінічною категорією із застосуванням протитуберкульозних препаратів І ряду [ 63];
призначати стандартний режим хіміотерапії для 4 клінічної категорії згідно з даними чутливості по регіону або, що рекомендовані ВООЗ [69, 150, 151, 235 ];
призначати 6-компонентний емпіричний режим хіміотерапії (за даними попереднього лікування або результатів тесту чутливості особи з одного вогнища контакту) [15, 19, 20, 22, 29, 51];
не лікувати хворого до отримання результатів тесту медикаментозної чутливості МБТ (якщо дозволяє клінічна ситуація) [235].
Жоден з цих підходів не є універсальним, оскільки має як переваги так і недоліки [15, 19, 20, 22, 29, 51, 69, 151, 235]. На сьогодні не визначена найкраща тактика щодо ведення пацієнтів з повторним лікуванням та високим ризиком мультирезистентності. По-перше, через те що не встановлені групи високого ризику мультирезистентності серед осіб з повторним лікуванням, а по-друге, через те що не проводились контрольовані дослідження по вивченню ефективності цих тактик. ВООЗ схиляється до того, що краще застосовувати стандартні режими для лікування хворих з повторним лікуванням, оскільки через стандартизацію вони менш уразливі щодо ризику подальшого поширення мультирезистентності [235]. Однак ці висновки суто теоретичні і не підтверджені контрольованими дослідженнями. Крім того, необхідно відпрацювати стандартний режим для кожної країни, а можливо й для регіону країни на підставі даних епідмоніторингу медикаментозної резистентності МБТ [222, 239].
Необхідність застосування стандартних режимів хіміотерапії у хворих з високим ризиком мультирезистентного туберкульозу обумовлена також недоліками тесту медикаментозної чутливості МБТ [150, 151, 167, 173, 175, 185, 196, 235]. По-перше, результат тесту чутливості, який проводять на твердому середовищі Левенштейна-Йенсена, отримують після 3-х місяців від моменту обстеження пацієнта [63, 231]. Крім того, результати тесту медикаментозної чутливості є надійними тільки у відношенні ізоніазиду та рифампіцину і дані in vitro повністю корелюють із клінічною ефективністю цих препаратів [63, 69, 150, 151, 167, 185]. Для етамбутолу і стрептоміцину визначена резистентність in vitro не означає їх клінічної неефективності, і дані про чутливість до цих препаратів є більш надійними, ніж про резистентність[69, 150, 175]. Для визначення резистентності до піразинаміду необхідні діагностичні системи BACTEC, які недоступні більшості країн з низьким рівнем доходу [74, 212].
Результати тесту до протитуберкульозних препаратів ІІ ряду є також не надійними [150, 151, 173, 175, 217]. Існує багато нюансів при трактуванні тесту медикаментозної чутливості при визначенні резистентності до препаратів 2 ряду, що вимагає їх інтерпретації виключно досвідченими фахівцями в галузі лікування хворих на мультирезистентний туберкульоз легень [150, 235]. Остаточно не визначені критичні концентрації для препаратів 2 ряду і визначення резистентності до кожного препарату широко варіюють навіть в кращих лабораторіях [150, 167, 173, 175, 185]. Результати дослідження, метою яких було встановлення стандартних критичних концентрації, є суперечливими [150, 212, 213, 217]. Однак на сьогодні доведено, що дані про резистентність до офлоксацину/ципрофлоксацину, канаміцину є досить надійними, якщо вони співпадають з історією попереднього лікування пацієнтів в країні [150, 235]. Враховуючи вище викладене, діагноз мультирезистеного туберкульозу виставляють, в першу чергу, на підставі результатів лікування, які підтверджуються даними тесту медикаментозної чутливості, а не навпаки. Крім того, зважаючи на ненадійність та варіабельність результатів тесту медикаментозної чутливості до препаратів 2 ряду, прийнята концепція про те, що усі хворі чутливі до циклосерину та ПАСКу, якщо в країні немає попередньої історії застосування цих препаратів [173, 175, 217].
ВООЗ рекомендує в країнах, де широко не застосовували препарати 2 ряду, хворим на вперше діагностований туберкульоз легень із невідомою медикаментозною резистентністю МБТ для проведення повторного курсу лікування до визначення її результатів застосовувати в інтенсивну фазу хіміотерапії стандартний режим із 5 препаратів: етамбутол + піразинамід + фторхінолон + один із аміноглікозидів за виключенням стрептоміцину + етіонамід або циклосерин (перевага надається етіонаміду) (EZКQEt) [235].
Але в багатьох країнах, а саме в країнах післярадянського простору, є попередня історія застосування протитуберкульозних препаратів 2 ряду, причому цими препаратами були тільки канаміцин, фторхінолони та етіонамід [20, 25, 30] . Тому в цих країнах в стандартних режимах рекомендують використовувати циклосерин, капреоміцин, а замість фторхінолонів — Рas (EZCpCsPas) [69, 101, 235]. Проте ці рекомендації не підтверджені науковими дослідженнями і цей режим не порівнювали з частотою медикаментозної резистентності до протитуберкульозних препаратів 2 ряду [4, 12, 122].
В Україні капреоміцин і циклосерин централізовано закуповують в невеликій кількості для хворих на мультирезистентний туберкульоз із розширеною медикаментозною резистентністю МБТ через обмежене фінансування і високою вартістю цих препаратів. У зв'язку з цим, нами буде застосований інший стандартний режим, у котрий не входять капреоміцин і циклосерин: етамбутол + піразинамід + фторхінолон + канаміцин або амікацин + етіонамід (EZQKEt), що передбачено Наказом МОЗ України від 09.06.2006 року № 384 [66].
Однак враховуючи рекомендації ВООЗ щодо обмеження включення в режим хіміотерапії препаратів, які тривалий час застосовувались в країні, у нашому дослідженні ми будемо застосовувати стандартний режим хіміотерапії для 4 клінічної категорії, де замість етіонаміду буде призначатися ПАСК (EZQKPas), оскільки етіонамід безперервно застосовують в Україні протягом майже 50 років [20, 28].
В Україні була поширена науково не обґрунтована клінічна практика застосування емпіричних режимів хіміотерапії для повторного лікування у хворих із високим ризиком мультирезистентності [9, 20, 22]. Лікарі збирали анамнез попереднього лікування та підбирали режим хіміотерапії здебільше з ліків, які пацієнт або не застосовував, або приймав нетривалий термін. Однак ніколи не проводилось дослідження їх ефективності, а враховуючи подальший ріст первинної та вторинної мультирезистентності в Україні, можна допустити, що така практика зіграла негативну роль [26, 29, 88].
Усі ці питання стали задачами даного дослідження.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами
Робота виконана в рамках науково-дослідних робіт Інституту фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновського АМН України „Вивчити ефективність стандартних та емпіричних режимів хіміотерапії у хворих із повторним лікуванням та високим ризиком мультирезистентного туберкульозу легень” (№ державної реєстрації 0101U000387).
Мета дослідження. Підвищити ефективність хіміотерапії хворих на туберкульоз легень, що раніше лікувались та в яких невідома чутливість збудника до протитуберкульозних препаратів, шляхом розробки стандартних режимів антимікобактеріальної терапії на підставі визначення поширеності медикаментозної резистентності МБТ до протитуберкульозних препаратів серед різних контингентів таких хворих.
Задачі дослідження:
1. Вивчити поширеність та профіль мультирезистентності МБТ у хворих на вперше діагностований раніше лікований туберкульоз легень та рецидивами захворювання.
2. Встановити групи ризику мультирезистентного туберкульозу легень у раніше лікованих хворих на туберкульоз.
3. Розробити стандартні режими хіміотерапії для 4 категорії та вивчити їх ефективність для лікування хворих із підозрою мультирезистентного туберкульозу легень.
4. Порівняти ефективність стандартних режимів хіміотерапії для 2 та 4 категорії та емпіричних режимів хіміотерапії в лікуванні хворих із повторним лікуванням та підозрою мультирезистентного туберкульозу легень.
5. Вивчити переносимість стандартних режимів хіміотерапії для 2 та 4 категорії та емпіричних режимів хіміотерапії в лікуванні хворих із повторним лікуванням та підозрою мультирезистентного туберкульозу легень.
6. Визначити вартість-ефективність стандартних режимів хіміотерапії для 2 та 4 категорії та емпіричних режимів хіміотерапії та запропонувати оптимальний режим для хворих із повторним лікуванням та підозрою мультирезистентного туберкульозу легень.
Об’єкт дослідження: вперше діагностований раніше лікований туберкульоз легень; рецидиви туберкульозу легень.
Предмет дослідження: частота та профіль медикаментозної резистентності МБТ, ефективність та переносимість стандартних режимів хіміотерапії для 2 та 4 категорії, ефективність та переносимість емпіричних режимів хіміотерапії, вартість-ефективність повторного лікування хворих на туберкульоз легень.
Методи дослідження: клінічні (опитування, огляд пацієнтів, анамнез, загальний аналізи крові, сечі, біохімічне дослідження крові); рентгенологічні (оглядова та бокова рентгенографія органів грудної клітини, томографія уражених ділянок легень, комп’ютерна томографія органів грудної порожнини); мікробіологічні (визначення МБТ методом мікроскопії й посіву, тест медикаментозної чутливості до протитуберкульозних препаратів І та ІІ ряду). Дані клінічного, рентгенологічного, мікробіологічного, показники ефективності лікування туберкульозу хворих на туберкульоз оброблялися та обчислювалися за параметричними та непараметричними методами варіаційної статистики із застосуванням t-критерію Стьюдента-Фішера, Уілкоксона-Уітні.
Наукова новизна одержаних результатів
Вперше встановлено частоту та профіль медикаментозної чутливості МБТ у хворих на вперше діагностований раніше лікований туберкульоз легень і рецидиви захворювання. Визначено високий рівень медикаментозної резистентності МБТ до протитуберкульозних препаратів І ряду (74,9 %), у тому числі мультирезистентність МБТ у 58,5 % хворих. Найвищий рівень резистентності МБТ у раніше лікованих пацієнтів визначають до ізоніазиду, рифампіцину, стрептоміцину з коливаннями від 52 % до 95 %.
Встановлені групи ризику щодо мультирезистентного туберкульозу легень серед контингенту хворих на вперше діагностований туберкульоз легень і рецидиви захворювання, які раніше лікувались. Пацієнти з невдачею 1 та повторного курсу хіміотерапії мають високу вірогідність наявності мультирезистентності МБТ, що виключає призначення ізоніазиду та рифампіцину в режимі хіміотерапії. Пацієнти з перерваним лікуванням та рецидивами захворювання мають відносний ризик наявності мультирезистентності МБТ.
Розроблені стандартні режими хіміотерапії для 4 категорії для лікування на вперше діагностований туберкульоз легень та рецидиви захворювання, в яких невідомі результати тесту медикаментозної чутливості. Встановлено, що стандартний режим хіміотерапії для 4 категорії є універсальним для лікування хворих на вперше діагностований раніше лікований туберкульоз і рецидиви захворювання та забезпечує у 60,0 % хворих 100 % співпадання призначених препаратів з даними тесту медикаментозної чутливості МБТ на відміну від емпіричного режиму та стандартного режиму для 2 категорії, які співпадають з даними тесту відповідно у 17,1 % і 1,4 % хворих.
Вперше проведений порівняльний аналіз ефективності та переносимості стандартних та емпіричних режимів хіміотерапії для лікування хворих з підозрою виділення мультирезистентного збудника захворювання. Доведено, що стандартний режим для 4 категорії та емпіричний режим хіміотерапії є ефективними в лікуванні хворих на вперше діагностований раніше лікований туберкульоз легень і рецидиви захворювання та дозволяють досягти припинення бактеріовиділення на кінець інтенсивної фази хіміотерапії стандартної тривалості, відповідно у 52,8 % та 42,8 %.
Вперше визначена вартість-ефективність стандартних і емпіричних режимів хіміотерапії для лікування хворих з підозрою виділення мультирезистентного збудника захворювання кожного режиму лікування. Доведено, що найбільш ефективними та економічними є емпіричний режим хіміотерапії із протитуберкульозних препаратів І ряду + канаміцин (амікацин) + офлоксацин(левофлоксацин) і стандартний режим хіміотерапії для 4 категорії на основі етіонаміду.
Обґрунтованість і достовірність наукових положень, висновків і рекомендацій
Положення, висновки, рекомендації, що наведені в роботі є обґрунтованими та достовірними, оскільки отримані у відкритому рандомізованому контрольованому дослідженні, яке включало 507 пацієнтів із вперше діагностованим раніше лікованим туберкульозом легень, які лікувались і обстежувались у двох медичних центрах ДУ ”Національний інститут фтизіатрії і пульмонології імені Ф.Г. Яновського Академії медичних наук України” та Чернігівському обласному протитуберкульозному диспансері. Усі положення та висновки спираються на статистично оброблені дані. Застосовували методи параметричної та непараметричної варіаційної статистики залежно від нормальності розподілення хворих в групах. Параметричні методи використовували при обчисленні даних клінічних досліджень і результатів лікування хворих у разі значної кількості однорідних спостережень (більше 30), які підлягали закону нормального розподілення Гауса. Критерій Стьюдента застосовували при рівномірному розподіленні варіаційного ряду, Фішера — при нерівномірному. Методи непараметричної рангової статистики застосовували у разі обчислювань невеликої кількості спостережень (до 30), які не підлягали закону нормального розподілення. U-критерію Уілкоксона-Манна-Уїтні ми застосовували через те, що він є найбільш суворим з усіх непараметричних критеріїв і аналогом t-критерію для перевірки середніх значень. Порівнювальні два режими хіміотерапії вважали клінічно еквівалентними якщо 95,0 % довірчої ймовірності знаходилась у межах + 5,0 % різниці відношення показників, що порівнювались.
Наукове значення роботи
Отримані наукові положення та висновки є новими відомостями про частоту та профіль медикаментозної чутливості МБТ до протитуберкульозних препаратів І та ІІ ряду серед різних контингентів хворих на вперше діагностований туберкульоз легень, які раніше лікувались, та рецидиви захворювання. Ці дані стали підґрунтям до формування груп ризику щодо мультирезистентного туберкульозу та раціонального використання швидких та рутинних тестів медикаментозної чутливості у хворих на туберкульоз легень, застосування певних схем хіміотерапії, які включають протитуберкульозні препарати І та ІІ ряду, до яких рідко визначають медикаментозну резистентність.
Практичне значення отриманих результатів
Сформовані групи ризику щодо мультирезистентного туберкульозу легень у хворих, які потребують повторного лікування, що дозволить визначити тактику щодо застосування швидких тестів медикаментозної чутливості МБТ та призначення адекватних режимів хіміотерапії. Запропоновані ефективні та економічні стандартні та емпіричні режими хіміотерапії для лікування хворих, які потребують повторного лікування (невдача лікування, перерване лікування) та у яких невідомі результату тесту медикаментозної чутливості МБТ.
Впровадження результатів дослідження в практику
Основні результати роботи впроваджені (акти впровадження) в Черн

Список литературы

ВИСНОВКИ

У дисертації наведено теоретичне узагальнення та нове вирішення наукової та практичної задачі підвищення ефективності хіміотерапії хворих на туберкульоз легень, що раніше лікувались та в яких невідома чутливість збудника до протитуберкульозних препаратів, шляхом розробки стандартних режимів хіміотерапії на підставі визначення поширеності медикаментозної резистентності МБТ до протитуберкульозних препаратів серед різних контингентів таких хворих, що дозволило на 27,9 % підвищити ефективність лікування туберкульозу за показником припинення бактеріовиділення та на 15,7 % зменшити частоту побічних реакцій від протитуберкульозної хіміотерапії та в 1,6 раза знизити вартість лікування хворих на туберкульоз, які потребують повторного лікування.
1. У хворих на вперше діагностований раніше лікований туберкульоз та рецидиви захворювання визначають високий рівень медикаментозної резистентності МБТ до протитуберкульозних препаратів І ряду (74,2 %), у тому числі мультирезистентність МБТ у 58,5 % хворих. Серед цього контингенту пацієнтів поширеність резистентності МБТ неоднакова, проте в усіх групах раніше лікованих хворих визначають невисокий рівень монорезистентності (з коливаннями від 0,0 % до 8,0 %), та полірезистентності (з коливанями від 1,4 % до 13,3 %) і суттєво переважає мультирезистентність МБТ (з коливаннями від 46,5 % до 92,5 %). Найвищий рівень мультирезистентності, визначають у хворих з невдачею першого та повторного курсу хіміотерапії відповідно у 92,5 % та 88,9 % хворих. Рівень мультирезистентності в пацієнтів з перерваним лікуванням становить 46,5 %, з рецидивами захворювання у 52,3 %.
2. Найвищий рівень резистентності МБТ у раніше лікованих пацієнтів визначають до основних протитуберкульозних препаратів ізоніазиду, рифампіцину, стрептоміцину з коливаннями від 52 % до 95 % для ізоніазиду, від 56,0 % до 95,0 % для рифампіцину, від 50,5 % до 90,0 % для стрептоміцину. У хворих з невдачею першого та повторного курсу хіміотерапії рівень резистентності до цих препаратів майже удвічі вищий, ніж у пацієнтів з перерваним лікуванням та рецидивами захворювання. Рівень резистентності МБТ до етамбутолу і піразинаміду в усіх групах раніше лікованих хворих є відносно невисоким із коливаннями від 17,5 % до 31,9 % для етамбутолу, від 18,9 % до 29,2 % для піразинаміду. У пацієнтів з невдачею повторного курсу хіміотерапії визначають високий рівень медикаментозної резистентності до канаміцину (50,0 %) та етіонаміду (42,5 %). У хворих з невдачею 1 курсу хіміотерапії резистентність МБТ до цих препаратів становить відповідно 23,8 % та 26,6 %.
3. Пацієнти з невдачею першого та повторного курсу хіміотерапії мають високу вірогідність наявності мультирезистентності МБТ (відношення шансів OR 5,7 та 8,8), що виключає призначення ізоніазиду та рифампіцину в режимі хіміотерапії. Пацієнти з перерваним лікуванням та рецидивами захворювання мають відносний ризик наявності мультирезистентності МБТ (відношення шансів OR 0,62 та 0,78).
4. Стандартний режим хіміотерапії для 4 категорії є універсальним для лікування хворих на вперше діагностований раніше лікований туберкульоз та рецидиви захворювання та забезпечує у 60,0 % хворих повне співпадання призначених препаратів з даними тесту медикаментозної чутливості МБТ на відміну від емпіричного та стандартного режимів для 2 категорії, які співпадають з даними тесту відповідно у 17,1 % та 1,4 % хворих. При застосуванні стандартного режиму хіміотерапії для 4 категорії визначають розбіжність призначеного режиму хіміотерапії з даними тесту медикаментозної чутливості переважно за 1-2 препаратами, тоді як при емпіричному режимі та стандартному за 2 категорією за 2-4 препаратами. В емпіричному режимі хіміотерапії у 82,9 % хворих застосовували ізоніазид, рифампіцин, до яких визначали резистентність МБТ.
5. Стандартний режим для 4 категорії та емпіричний режим хіміотерапії є ефективними в лікуванні хворих на вперше діагностований раніше лікований туберкульоз легень та рецидиви захворювання та дозволяють досягти припинення бактеріовиділення на кінець інтенсивної фази хіміотерапії стандартної тривалості, відповідно у 52,8 % та 42,8 % хворих, регресії деструктивних змін в легенях в 72,8 % та 70,0 % хворих. Подальше лікування цих хворих після відповідної корекції хіміотерапії з урахуванням даних медикаментозної чутливості МБТ високо ефективне та дозволяє досягти припинення бактеріовиділення через 5 місяців лікування у 71,9-76,9 %. Стандартний режим хіміотерапії для 4 категорії викликає побічні реакції в 1,6 раза рідше, ніж емпіричний режим хіміотерапії.
6. Стандартний режим хіміотерапії для 2 категорії малоефективний для лікування вище вказаного контингенту хворих припинення бактеріовиділення на кінець інтенсивної фази досягають у 25,7 % хворих, у 14,3 % хворих відбувається погіршання перебігу туберкульозного процесу у 24, 3 % відсутня позитивна рентгенологічна динаміка. Після корекції лікування у відповідності до даних тесту медикаментозної чутливості через 8 місяців лікування ефективність лікування хворих на вперше діагностований раніше лікований туберкульоз та рецидиви захворювання лишається недостатньою через збільшення медикаментозної резистентності МБТ у 37,3 % хворих припинення бактеріовиділення досягають у 49,0 % хворих.
7. Стандартні режими хіміотерапії для 4 категорії на основі етіонаміду та ПАСКу є однаково ефективними при повторному лікуванні хворих на вперше діагностований туберкульоз легень та рецидиви захворювання та дозволяють досягти припинення бактеріовиділення на завершення інтенсивної фази хіміотерапії стандартної тривалості, відповідно у 57,1 % та у 48,6 % хворих, регресії деструктивних змін в легенях в 80,0 % та 66,7 % хворих. Кількість побічних реакцій при застосуванні цих режимів хіміотерапії була однаковою та становила 23,9 % та 30,0 %.
8. Стандартні режими хіміотерапії для 4 та 2 категорій мають задовільну переносимість і викликають переважно несерйозні побічні реакції у 24,3 % та 22,8 % хворих (p > 0,05). Серйозні побічні реакції у вигляді гепатотоксичних, ототоксичних та алергічних проявів були відповідно у 4,2 % та у 4,2 % хворих. Емпіричні режими хіміотерапії в 1,6 раза частіше викликають побічні реакції (у 40,0 % хворих), у тому числі серйозні побічні реакції у 15,7 % хворих. Серед серйозних побічних реакцій при застосуванні емпіричних режимів хіміотерапії переважали гепатотоксичні, шлунково-кишкові у 5,7 % та у 4,2 % хворих.
9. Найбільш ефективним та економічним є стандартні режими хіміотерапії для 4 категорії, вартість-ефективність яких в 1,6 раза нижча, ніж емпіричних режимів хіміотерапії.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Хворим на туберкульоз легень з невдачею першого курсу хіміотерапії не застосовувати стандартні режими для 2 клінічної категорії, які включають ізоніазид, рифампіцин, стрептоміцин через високу частоту резистентності МБТ до цих препаратів;
2. Хворим з невдачею першого та повторного курсу ХТ у разі відсутності тесту медикаментозної чутливості МБТ до ПТП І ряду слід призначати стандартні режими ХТ за 4 категорією, які включають E, Z, Q, K, Et або PAS через високу частоту мультирезистентності — (88,9 + 3,7) % та (92,5 ± 4,1) %;
3. Серед хворих на вперше діагностований туберкульоз легень та рецидиви захворювання, які потребують повторного лікування, можна виділити наступні групи ризику щодо мультирезистентного туберкульозу: з невдачею першого та повторного курсу хіміотерапії, з рецидивами захворювання та з перерваним лікуванням;
4. У хворих з перерваним лікуванням та рецидивом туберкульозу слід використовувати швидкі методи визначення медикаментозної резистентності (BACTEC MGIT 960), враховуючи мультирезистентність МБТ відповідно у (52,3 + 3,6) % та (42,5 + 3,5) %. У разі недоступності цих методів емпіричні режими ХТ мають перевагу над стандартним режимом за 2 клінічною категорією, оскільки будуть включати 2 препарати, які хворі раніше не отримували: HREZKQ, HREZАQ.

АНАліз та ОБГОВОРЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ

В умовах поширення хіміорезистентного туберкульозу в Україні стандартизація лікування є ключовими питаннями в стратегії контролю за туберкульозом. Невирішеною проблемою у світі залишається лікування хворих з високим ризиком мультирезистентності та з невстановленою чутливістю МБТ до протитуберкульозних препаратів, яким потрібно проводити повторний курс хіміотерапії. При використанні рутинних методик результати тесту медикаментозної чутливості МБТ зазвичай отримують через 3-4 місяці від початку лікування, що значно ускладнює проведення хіміотерапії у пацієнтів з ризиком медикаментозної резистентності. Існує декілька підходів до лікування хворих, які потребують призначення повторного курсу хіміотерапії [69, 150, 235]: продовжувати попередній режим хіміотерапії (якщо перерва в лікуванні менше 2 місяців; призначити стандартний 5-компонентний режим хіміотерапії за 2 клінічною категорією із застосуванням протитуберкульозних препаратів І ряду; призначати стандартний режим хіміотерапії для 4 клінічної категорії згідно з даними чутливості по регіону або, що рекомендовані ВООЗ; призначати 6-компонентний емпіричний режим хіміотерапії (за даними попереднього лікування або результатів тесту чутливості особи з одного вогнища контакту); не лікувати хворого до отримання результатів тесту медикаментозної чутливості МБТ (якщо дозволяє клінічна ситуація).
Жоден з цих підходів не є універсальним, оскільки має як переваги так і недоліки [15, 19, 20, 22, 29, 51, 69, 151, 235]. В багатьох випадках лікарі використовують емпіричні режими хіміотерапії, які вони підбирають на підставі даних про попереднє лікування. Така тактика з думкою більшості дослідників призводить до поширення медикаментозної резистентності до препаратів 2 ряду. В таких випадках рекомендують застосовувати тільки стандартизоване лікування, яке має значно менший ризик збільшення медикаментозної резистентності МБТ. Однак розробка стандартних режимів хіміотерапії потребує вивчення поширення медикаментозної резистентності МБТ до протитуберкульозних препаратів як I так II ряду в регіоні.
На сьогодні не визначена найкраща тактика щодо ведення пацієнтів з повторним лікуванням та високим ризиком мультирезистентності. По-перше, через те що не встановлені групи високого ризику мультирезистентності серед осіб з повторним лікуванням, а по-друге, через те що не проводились контрольовані дослідження по вивченню ефективності цих тактик. ВООЗ схиляється до того, що краще застосовувати стандартні режими для лікування хворих з повторним лікуванням, оскільки через стандартизацію вони менш уразливі щодо ризику подальшого поширення мультирезистентності [235]. Однак ці висновки суто теоретичні і не підтверджені контрольованими дослідженнями. Крім того, необхідно відпрацювати стандартний режим для кожної країни, а можливо й для регіону країни на підставі даних епідемічного моніторингу медикаментозної резистентності МБТ [69].
Все це стало підґрунтям для планування нашого дослідження, метою якого було підвищення ефективності хіміотерапії хворих на туберкульоз легень, що раніше лікувались та в яких невідома чутливість збудника до протитуберкульозних препаратів, шляхом розробки стандартних режимів антимікобактеріальної терапії на підставі визначення поширеності медикаментозної резистентності МБТ до протитуберкульозних препаратів серед різних контингентів таких хворих.
У дисертаційному дослідженні послідовно вирішувалися задачі, спрямовані на вивчення поширеності та профілю мультирезистентності МБТ у хворих на вперше діагностований раніше лікований туберкульоз легень та рецидиви захворювання та встановлення групи ризику мультирезистентного туберкульозу легень у хворих, що потребують повторного лікування. У подальшому були розроблені стандартні режими хіміотерапії для 4 категорії та вивчено їх ефективність для лікування хворих із повторним лікуванням та підозрою мультирезистентного туберкульозу легень. Ми порівняли ефективність та вивчили переносимість стандартних режимів хіміотерапії для 2 та 4 категорії та емпіричних режимів хіміотерапії в лікуванні хворих із повторним лікуванням та підозрою мультирезистентного туберкульозу легень.
Одним з ключових завдань дослідження було визначення вартості-ефективності стандартних режимів хіміотерапії для 2 та 4 категорії та емпіричних режимів хіміотерапії та визначення оптимального режиму хіміотерапії для хворих із повторним лікуванням та підозрою мультирезистентного туберкульозу легень.
Поставлені задачі вирішувались за допомогою клінічних, рентгенологічних, мікробіологічних та статистичних методів дослідження.
Дослідження по встановленню частоти та профілю медикаментозної резистентності МБТ серед хворих на вперше діагностований туберкульозу легень, які раніше лікувались, та з рецидивами захворювання проводилось як рандомізоване ретроспективне. В нього було включено 507 хворих, у яких проводили повторне лікування в 2 терапевтичному відділенні ДУ Національний інститут фтизіатрії і пульмонології імені Ф. Г. Яновського Академії медичних наук України” з 2002 по 2007 роки та в Чернігівському обласному протитуберкульозному диспансері в 2006 році та за 6 міс 2007 року. Дані про хворих отримували зі стаціонарних історій хвороб, які включали дані тесту медикаментозної чутливості МБТ.
Серед них було 72 осіб на вперше діагностований туберкульоз легень, у яких зареєстровано невдачу першого курсу ХТ, 200 осіб були з перерваним лікуванням більше ніж на 2 місяці, 40 осіб з невдачею повторного курсу невдача повторного курсу (серед них були як хворі з вперше діагностованим туберкульозом легень, так і з рецидивами), яких лікували до 10 місяців за 2 клінічною категорією. У 195 хворих був рецидив туберкульозу, яких ще не лікували за 2 клінічною категорією.
Вивчення ефективності розроблених стандартних та емпіричних режимів хіміотерапії для хворих на вперше діагностований туберкульоз легень та рецидиви захворювання, які потребують повторного лікування, проводили в рандомізованому контрольованому проспективному дослідженні, яке включало 210 на вперше діагностований туберкульоз легень (ВДТБЛ) та рецидиви туберкульозу легень (РТБЛ), які лікувались у фтизіатричному відділенні ДУ „Національний Інститут фтизіатрії і пульмонології імені Ф.Г. Яновського Академії медичних наук України” та в Чернігівському обласному протитуберкульозному диспансері протягом 2005-2007 років.
Пацієнти поступили для повторного лікування без даних тесту медикаментозної чутливості МБТ. Серед них було 76 осіб на ВДТБЛ, у яких зареєстровано невдачу першого курсу ХТ, їх лікували від 4 до 8 місяців стандартним режимом ХТ за 1 клінічною категорією; 38 осіб були з 2-3 разовим перерваним лікуванням більше ніж на 2 місяці, яких також лікували стандартним режимом ХТ за 1 клінічною категорією від 2 до 8 місяців. У 80 пацієнтів був рецидив туберкульозу, яких не лікували за 2 категорією або лікували не більше 1-3 місяців;. У 16 осіб реєстрували невдачу повторного курсу хіміотерапії. В усіх хворих був вивчений анамнез захворювання, попереднє лікування. При включенні пацієнтів в дослідження керувалися наступними критеріями включення/виключення об’єктів вивчення у дослідження.
Рандомізованим методом шляхом випадкових чисел було сформовано 3 групи залежно від застосованого режиму ХТ: 1 група (70 осіб) отримувала стандартний режим за 4 клінічною категорією EZKQEt(PAS); 2 група (70 осіб) стандартний режим за 2 категорією HRSEZ; 3 група (70 осіб) емпіричний режим хіміотерапії HREZKQ. Крім того, було заплановано вивчення ефективності двох стандартних режимів хіміотерапії для 4 категорії для лікування хворих на вперше діагностований раніше лікований туберкульоз легень та рецидиви захворювання EZKQPAS та EZKQEt. Ці режими розрізняються між собою тільки за одним препаратом один режим на основі PAS, інший на основі етіонаміду. Зазначені режими було застосовано в 1 групі хворих. Рандомізовано методом випадкових чисел хворі були розподілені на 2 підгрупи: 1 А та 1 Б, які включали по 35 осіб. У хворих 1 А підгрупи застосовували режим хіміотерапії на основі PAS EZKQPAS, у хворих підгрупи 1 Б на основі етіонаміду EZKQEt.
Розраховували вартість-ефективність лікування стандартних режимів хіміотерапії. Вартість режимів хіміотерапії розраховувалась за стандартними дозами протитуберкульозних препаратів та їх вартістю, за якою вони закупляються за державні кошти. Вартістьефективність режиму хіміотерапії — це вартість лікування, яка розрахована шляхом поділення абсолютної вартості режиму хіміотерапії на показник ефективності лікування туберкульозу, а саме відсоток припинення бактеріовиділення.
Усі положення та висновки спираються на статистично оброблені дані. Застосовували методи параметричної та непараметричної варіаційної статистики залежно від нормальності розподілення хворих в групах. Дані результатів обстеження та лікування хворих на туберкульоз зберігались, оброблювалися та обчислювалися за допомогою ліцензійних програмних продуктів, які входять у пакет Microsoft Office Professional 2000 (Exel), ліценція Russian Academic OPEN No Level № 17016297.
При вивченні частоти та профілю медикаментозної резистентності МБТ серед хворих на вперше діагностований туберкульозу легень та рецидиви захворювання, які раніше лікувались, ми визначили високу частоту резистентності МБТ — 74,2 %, у тому числі мультирезистентність — у 58,5 %. Тільки у 25,8 % хворих визначали чутливість МБТ до протитуберкульозних препаратів І ряду. Монорезистентність та полірезистентність МБТ у раніше лікованих хворих була з невисокою частотою відповідно 6,5 % та 9,2 %, що вірогідно не відрізнялось, p > 0,05. Отже, у раніше лікованих хворих суттєво переважає мультирезистентність МБТ серед інших видів резистентності.
Серед цього контингенту частота резистентності МБТ в різних групах хворих неоднакова. Найвищий рівень резистентності МБТ визначали у хворих з невдачею 1 та повторного курсу ХТ відповідно у 95,9 % та 100,0 %, що вірогідно не відрізнялось, p > 0,05. У цих же хворих визначали переважно мультирезистентність відповідно у 88,9 % та 92,5 %, що вірогідно не відрізнялось, p > 0,05. Рівень монорезистентності та полірезистентності МБТ був однако невисоким відповідно 5,6 % та 0,0 % (p > 0,05) та 1,4 % та 7,5 % (p > 0,05). Найнижчий рівень резистентності МБТ серед контингенту раніше лікованих хворих визначали в групі пацієнтів з перерваним лікуванням у 63,0 % проти 95,9 % у хворих з невдачею 1 курсу ( p < 0,01), проти 100,0 % у хворих з невдачею повторного курсу (p < 0,01), проти 72,3 % у хворих з рецидивами туберкульозу (p < 0,05). Проте, в цій групі пацієнтів, як і в інших переважала мультирезистентність у 46,5 %. Монорезистентність та полірезистентність МБТ були з невисокою частотою відповідно 8,0 % та 8,5 % (p > 0,05).
У хворих з рецидивами туберкульозу рівень резистентності МБТ, також переважно за рахунок мультирезистентності, був суттєво нижчим, ніж у пацієнтів з невдачею 1 та повторного курсу хіміотерапії, проте, суттєво вищим, ніж у хворих з перерваним лікуванням. Рівень монорезистентності та полірезистентності МБТ у хворих з рецидивом туберкульозу був також однаковим та невисоким відповідно 6,7 % та 13,3 %, що вірогідно не відрізнялось (p > 0,05).
В кожній групі раніше лікованих пацієнтів визначали найвищий рівень резистентності МБТ до основних протитуберкульозних препаратів ізоніазиду, рифампіцину, стрептоміцину з коливаннями від 52 % до 95 % для ізоніазиду, від 56,0 % до 95,0 % для рифампіцину, від 50,5 % до 90,0 % для стрептоміцину. У хворих з невдачею 1 та повторного курсу хіміотерапії рівень резистентності до цих препаратів був майже удвічі вищим, ніж у пацієнтів з перерваним лікуванням та рецидивами захворювання. Рівень резистентності МБТ до етамбутолу і піразинаміду в усіх групах хворих був відносно невисоким і вірогідно не відрізнявся з коливаннями від 17,5 % до 31,9 % для етамбутолу (p > 0,05), від 18,9 % до 29,2 % для піразинаміду (p > 0,05).
Згідно протоколу надання медичної допомоги хворим на туберкульоз, який базується на міжнародних стандартах [66, 68], хворим з невдачею 1 курсу хіміотерапії, перерваним лікуванням та рецидивами туберкульозу призначають повторний курс хіміотерапії, який включає 5 протитуберкульозних препаратів І ряду. Хворим з невдачею повторного курсу хіміотерапії призначають режими хіміотерапії за 4 категорією, які включають протитуберкульозні препарати І та ІІ ряду. Пацієнтів, які потребують призначення повторного курсу хіміотерапії, ми об’єднали в одну групу, яка включала 476 осіб. Пацієнти, яких необхідно лікувати за 4 категорією були в окремій групі. У всіх хворих визначали тест медикаментозної чутливості до ПТП як І так і ІІ ряду одночасно.
Переважну більшість пацієнтів з невдачею першого курсу хіміотерапії, перерваним лікуванням та рецидивами туберкульозу раніше лікували тільки протитуберкульозними препаратами І ряду — 436 (85,9 %) і в 71 осіб (14,1 %) застосовували протитуберкульозні препарати І та ІІ ряду. Однак за результатами тесту чутливості у 187 (36,9%), визначали резистентність не тільки до препаратів І ряду, але й до препаратів ІІ ряду. Це могло означати, що у пацієнтів була або первинна резистентність до препаратів ІІ ряду, або мало місце внурішньолікарняна суперінфекція резистентними МБТ.
Профіль резистентності МБТ у пацієнтів з невдачею першого курсу хіміотерапії, перерваним лікуванням та рецидивами туберкульозу, які потребують призначення повторного курсу ХТ за 2 клінічною категорією, свідчить про те, що в 61,5 %, 63,0 %, 59,1 % хворих визначали резистентність МБТ до основних протитуберкульозних препаратів І ряду — Н, R, S, що означає, що більше ніж половині хворих не можливо призначити повторний курс за 2 клінічною категорією. У пацієнтів з невдачею повторного курсу ХТ частота резистентності до H, R, S вірогідно вища, ніж у пацієнтів з невдачею першого курсу ХТ, перерваним лікуванням та рецидивами туберкульозу і становить відповідно 95,0 %, 95,0 %, 90,0 %, що зовсім виключає призначення цих препаратів.
До інших препаратів І ряду Е та Z у хворих, які потребують призначення повторного курсу хіміотерапії, визначали відносно невисоку частоту резистентності МБТ — у 24,0 % та 21,2 %, що дозволяє ці препарати використовувати у хворих у чверті хворих. В групі пацієнтів з невдачею повторного курсу ХТ частота резистентності МБТ до цих препаратів була такою ж як і пацієнтів, що потребують призначення повторного курсу хіміотерапії відповідно 17,5 % та 27,5 %, що вірогідно не відрізняється (p > 0,05).
У пацієнтів з невдачею 1 курсу хіміотерапії, перерваним лікуванням та рецидивами туберкульозу визначали також відносно невисокий рівень резистентності МБТ до канаміцину та етіонаміду відповідно у 23,8 % та 26, 6 %, що вірогідно не відрізняється (p > 0,05). У пацієнтів з невдачею повторного курсу хіміотерапії рівень резистентності МБТ до цих препаратів суттєво вищий, ніж у пацієнтів, що потребують призначення повторного курсу хіміотерапії відповідно 50,0 % та 42,5 %, що значно обмежує використання цих препаратів в режимах хіміотерапії для 4 категорії.
Резистентність МБТ до фторхінолонів та ПАСКу у хворих, які потребують призначення повторного курсу хіміотерапії невисока і становить відповідно 3,4 % та 0,9 %, що вірогідно не відрізняється (p > 0,05). У пацієнтів з невдачею повторного курсу хіміотерапії рівень резистентності МБТ до цих препаратів вірогідно вищий, проте, ще невисокий 17,5 % та 5,0 %, що дозволяє включати ці препарати в режими хіміотерапії для 4 категорії.
В 4 хворих з мультирезистентними МБТ була розширена резистентність МБТ, що становило 0,7 % від усіх хворих, та 1,4 % від хворих з мультирезистентним туберкульозом. Отже, поширеність розширеної резистентності МБТ серед контингенту хворих на вперше діагностований раніше лікований туберкульоз та рецидиви захворювання поки ще невисока і становить 0,7 %. З числа цих пацієнтів у 2 був рецидив захворювання, у 1 невдача 1 курсу хіміотерапії у 1 невдача повторного курсу хіміотерапії.
Дані тесту медикаментозної чутливості МБТ у хворих з невдачею першого курсу ХТ, перерваним лікуванням та рецидивами туберкульозу співпадали з результатами лікування. Суттєвої клініко-рентгенологічної динаміки на кінець інтенсивної фази ХТ стандартної тривалості (через 3 міс) не було в жодному випадку в пацієнтів, в яких було визначена мультирезистентність МБТ за результатами тесту медикаментозної чутливості. В усіх хворих визначалось бактеріовиділення методом мікроскопії мазка. У частини хворих визначали тільки зменшення клінічних симптомів та часткову позитивну рентгенологічну динаміку.
Ми не змогли порівняти наші дані з даними інших українських досліджень, оскільки вони не проводились серед окремих контингентів хворих. За даними інших дослідників в Україні вторинна медикаментозна резистентність у хворих, які раніше лікувались (без визначення окремих категорій хворих), становить 63,0 % 72,0 % [4, 21, 44, 54, 97, 104, 131]. За нашими даними ми отримали 74,2 %, що відповідає даним літератури. Рівень вторинної мультирезистентнтності МБТ в Україні в 2004 р. коливався від 27,9 ( в Донецькій області) до 45,0% (в м. Києві) [4, 31, 32, 103, 104]. В наших дослідженнях ми виявили більш високий рівень вторинної мультирезистентності 58,5 %, що свідчить про неухильне зростання мультирезистентності серед раніше лікованих хворих.
В літературі наведені поодинокі та неповні відомості про поширеність медикаментозної резистентності МБТ в окремих категоріях раніше лікованих хворих. Так іспанські автори наводять, що серед раніше лікованих хворих рівень медикаментозної мультирезистентності становить 43 %, серед цих хворих переважали особи, що перервали лікування [190]. За нашими даними найбільш високий рівень мультирезистентності серед раніше лікованих хворих був у пацієнтів із невдачею першого та повторного курсу хіміотерапії відповідно у 88,9 % та 92,5 % [26, 131]. А у хворих із перерваним лікуванням рівень мультирезистентності був навпаки найнижчим 46,5 %, що дорівнювало частоті, отриманій іспанськими дослідниками [26]. Ил’їна Т.А. та співавт. встановили, що у хворих на рецидиви туберкульозу у більшості хворих 68 % визначають полі-та мультирезистентні МБТ [32].
Естонські автори наводять, що у зв’язку із застосуванням короткострокових режимів хіміотерапії збільшилась частота рецидивів туберкульозу, причому серед них у 56 % виявляли мультирезистентний туберкульоз [216]. Ми виявили таку ж саму частоту мультирезистентності у хворих з рецидивами туберкульозу — 52.3 %.
Отже, серед раніше лікованих хворих рівень мультирезистентності МБТ коливався від 46,5 % до 92,5 %. Для того, щоб визначити ступінь вірогідності в кожній групі раніше лікованих хворих пацієнтів із мультирезистентним туберкульозом, ми скористалися визначенням відношення шансів щодо наявності мультирезистентності у них. Взаємозв’язок між статусом хворого відносно попереднього лікування та наявністю мультирезистентності оцінювали за допомогою відношення шансів (OR odds Ratio) за чотирьохпольною таблицею, побудованою за принципом порівняння двох груп за наявністю та відсутністю ознаки, що вивчається [5]. Якщо значення відношення шансів дорівнює 1, це свідчило про відсутність зв’язку між порівнюваними групами. Якщо значення відношення шансів для небажаних наслідків менше 1, це свідчить про позитивний вплив даного фактора, направлений на зниження ризику цього наслідку. При низькій частоті події значення відношення шансів приблизно дорівнює відносному ризику [5]. Якщо значення відношення шансів більше 1, це свідчило про високий ризик впливу даного фактору, на ознаку, що вивчається.
Отже при частоті мультирезистентності в групі з 507 раніше лікованих хворих, яка становила 58,4 %, ми визначили, що вірогідно уразливі групи щодо наявності мультирезистентності є пацієнти з невдачею 1 та повторного курсу хіміотерапії з однаково високими значеннями відношення шансів відповідно 5,7 та 8,8 (p > 0,05). У хворих з перерваним лікуванням та рецидивами захворювання існує відносний ризик наявності мультирезистентності з відношенням шансів відповідно 0,62 та 0,78, що вірогідно не відрізняється між собою (p> 0,05), проте вірогідно нижче, ніж у пацієнтів попередніх груп ( p < 0,05).
Проведені дослідження дозволяють виділити групи пацієнтів, яких не слід лікувати за 2 категорією із застосуванням препаратів І ряду через високу вірогідність наявності мультирезистентності МБТ: пацієнти з невдачею 1 та повторного курсу хіміотерапії (відношення шансів OR 5,7 та 8,8). Пацієнти з перерваним лікуванням та рецидивами захворювання мають відносний ризик наявності мультирезистентності МБТ (відношенням шансів OR 0,62 та 0,78).
Хворим з невдачею першого та повторного курсу ХТ у разі відсутності тесту медикаментозної чутливості МБТ до ПТП І ряду призначати стандартні режими ХТ за 4 категорією, які включають E, Z, Q, K, Et, PAS.
Враховуючи високу частоту резистентності до K, Et (до 45,0 %) у пацієнтів з невдачею повторного курсу хіміотерапії, в стандартні режими ХТ для 4 категорії слід включати замість канаміцину капреоміцин, і замість етіонаміду — PAS. Стандартні режими ХТ використовувати до отримання результатів тесту медикаментозної чутливості МБТ.
У хворих з перерваним лікуванням та рецидивом туберкульозу слід використовувати швидкі методи визначення медикаментозної резистентності (BACTEC, генетичні методи), враховуючи відносний ризик мультирезистентності МБТ. У разі недоступності цих методів емпіричні режими ХТ мають перевагу на стандартним режимом за 2 клінічною категорією, оскільки будуть включати 2 препарати, які хворі не отримували: HREZKQ, HREZKQPas.
Наші дані щодо визначення груп ризику мультирезистентного туберкульозу легень співпадають із останніми рекомендаціями ВООЗ щодо ведення хворих на мультирезистентний туберкульоз, які рекомендують зараховувати хворих із невдачею першого та повторного курсу хіміотерапії до 4 категорії, тоді як пацієнтів із рецидивами та перерваним лікуванням лікувати за 2 категорією до визначення результатів тесту медикаментозної чутливості [150, 162, 170, 179, 193, 235]. Проте, наші результати суперечать тактиці лікування хворих на туберкульоз, яка наведена в клінічному протоколі надання медичної допомоги хворим на хіміорезистентний туберкульоз, за якою пацієнтів із невдачею першого курсу хіміотерапії лікують за 2 клінічною категорією [66 ]. Це потребує внесення відповідних змін в зазначений документ.
При вивченні ефективності стандартних режимів хіміотерапії для 2 та 4 категорій та емпіричних режимів хіміотерапії для лікування хворих з вперше діагностованим туберкульозом та рецидивами захворювання, які потребують призначення повторного курсу хіміотерапії, ми встановили частоту та ступінь розбіжності між призначеним режимом хіміотерапії та результатами тесту медикаментозної чутливості МБТ. Враховуючи дані тесту медикаментозної чутливості МБТ, 100 % співпадання (за усіма препаратами) призначеного режиму хіміотерапії за чутливістю було в 42 (60,0 %) хворих 1 групи, у 12 (17,1 %) хворих 2 групи (p < 0,05), та у 1 (1,4 %) хворих 3 групи (p <0,05).
У хворих 1 групи дані медикаментозної чутливості МБТ не співпадали з призначеним режимом хіміотерапії переважно за 1 препаратом у 17 (24,3 %) проти 8 пацієнтів (11,4 %) та 3 (4,3 %), у яких визначали розбіжність відповідно за 2 та 3 препаратами (p <0,05) У хворих 1 групи не було жодного випадку розбіжності між даними тесту медикаментозної чутливості та призначеним режимом хіміотерапії за 4 та 5 препаратами. У хворих 2 групи на відміну від пацієнтів 1 групи дані медикаментозної чутливості МБТ не співпадали з призначеним режимом хіміотерапії переважно за 3 препаратами у 24 (34,3 %) проти 7(10,0 %) пацієнтів, 10 (14,3 %), 13 (18,6 %) та 4 (5,7 %) хворих, у яких визначали розбіжність відповідно за 1, 2, 4 та 5 препаратами (p <0,05).
У хворих 3 групи на відміну від пацієнтів 1 та 2 груп дані медикаментозної чутливості МБТ не співпадали з призначеним режимом хіміотерапії переважно за 2 та 3 препаратами у 25 (35,7 %) та 21 (30,0 %) проти 6 (8,6 %), 12 (17,1 %) та 5 (7,1 %) пацієнтами, у яких визначали розбіжність відповідно за 1, 4 та 5 препаратами (p <0,05).
Отже, тільки у хворих 1 групи, які отримували стандартний режим хіміотерапії для 4 категорії, було менше всього помилок за кількістю випадків та кількістю препаратів у призначеному режимі хіміотерапії порівняно з даними тесту медикаментозної чутливості МБТ. Більше усього помилок за кількістю випадків та кількістю препаратів у признач