МІКОБАКТЕРІЇ РІЗНИХ ГЕНОТИПІВ ТА ЇХ РОЛЬ В КЛІНІЧНІЙ КАРТИНІ ТУБЕРКУЛЬОЗУ ЛЕГЕНЬ

Краткое описание

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ
ХАРКІВСЬКА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ
ПІСЛЯДИПЛОМНОЇ ОСВІТИ

На правах рукопису

Ляшенко Олександр Олексійович

УДК 616.24-002.5-036.1

Мікобактерії різних генотипів та їх роль
в клінічній картині туберкульозу легень

14.01.26 фтизіатрія

Дисертація на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук

Науковий керівник
доктор медичних наук, професор
Крутько Валерій Семенович

Харків 2008

ЗМІСТ

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ ПОЗНАЧЕНЬ І ТЕРМІНІВ....................................... 3
ВСТУП.......................................................................................................... 4
Розділ 1. ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ.................................................................. 9
1.1.... Генотипи Mycobacterium tuberculosis..................................... 9
1.2.... Циркуляція різних генотипів у світі..................................... 12
1.3.... Клініко-рентгенологічні особливості туберкульозу легень, викликаного генотипами М.tuberculosis................................................... 14
1.4.... Чутливість M. tuberculosis різних генотипів до протитуберкульозних препаратів............................................................................. 17
1.5.... Методи генетичного типування M. tuberculosis.................. 18
Розділ 2.ОБ’ЄКТ І МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ........................................ 24
2.1.... Клінічна характеристика хворих на туберкульоз легень .... 24
2.2.... Методи дослідження............................................................ 29
2.2.1.Клініко-рентгенологічні та лабораторні методи дослідження 29
2.2.2. Молекулярно-генетичні методи дослідження..................... 31
2.2.3. Статистична обробка отриманих даних.............................. 34
Розділ 3. РОЗПОВСЮЖДЕНІСТЬ ГЕНОТИПІВ MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS СЕРЕД ХВОРИХ НА ТУБЕРКУЛЬОЗ ЛЕГЕНЬ В М. ХАРКОВІ...................................................................................... 35
3.1.... Результати VNTR типування М. tuberculosis....................... 35
Розділ 4. КЛІНІКО-РЕНТГЕНОЛОГІЧНА ХАРАКТЕРИСТИКА ТУБЕРКУЛЬОЗУ ЛЕГЕНЬ, ВИКЛИКАНОГО РІЗНИМИ ГЕНОТИПАМИ МБТ.................................................................... 40
4.1. Клініко-рентгенологічна характеристика туберкульозу легень, викликаного генотипом Beijing............................................. 40
4.2. Клініко-рентгенологічна характеристика туберкульозу легень, викликаного генотипом LA-M.............................................. 48
4.3. Клініко-рентгенологічна характеристика туберкульозу легень, викликаного генотипом Harlem............................................ 56
4.4. Клініко-рентгенологічна характеристика туберкульозу, викликаного генотипом індивідуального профілю.................................... 63
4.5. Клініко-рентгенологічні співставлення перебігу туберкульозу при різних генотипах збуднику.............................................................. 70
аналіз та узагальнення РЕЗУЛЬТАТІВ ДОСЛІДЖЕНЬ 80
ВИСНОВКИ............................................................................... 88
ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ.................................................. 90
СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ.................................... 91

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ ПОЗНАЧЕНЬ І ТЕРМІНІВ

ВДТБ

вперше діагностований туберкульоз

ВІЛ

вірус імунодефіциту людини

Г І П

генотипи індивідуального профілю

ГІСТ-

гістологічне дослідження, результат негативний

ГІСТ 0

гістологічне дослідження матеріалу не проводилося

ГІСТ+

гістологічне дослідження,результат позитивний

Дестр+ або Дестр-

наявність або відсутність деструкції у легенях

КСП

кислото стійкі палички

МР

медикаментозна резистентність

МР ТБ (MDR TB)

мультирезистентній туберкульоз

АМБП

антимікобактеріальний препарат

Резист

Резистентість МБТ до протитуберкульозних препаратів

РТБ

рецидив туберкульозу

ХТБ

хронічний туберкульоз

ETR

exact tandem repeat (крапкові тандемні повтори)

E

етамбутол

Et

етіонамід

H

ізоніазид

K

канаміцин

LA-M

Latin American and Mediterranean, генотип МБТ

M. tuberculosis, МБТ

мікобактерії туберкульозу

R

рифампіцин

S

стрептоміцин

VNTR

метод, заснований на варіабельності числа тандемних одиниць (variable numbers of tandem repeats)

Z

піразинамід

ВСТУП

Актуальність теми. Туберкульоз є одним із найпоширеніших інфекційних захворювань у світі. За даними ВООЗ, щорічно у світі захворюють на туберкульоз близько 9 мільйонів чоловік і близько 3 мільйонів хворих вмирають від цієї хвороби [66, 75]. У 1993 році ВООЗ оголосила туберкульоз глобальною проблемою, а з 1995 року його епідемія була зареєстрована в Україні [23, 70]. Епідемічна ситуація з туберкульозу в Україні є вкрай несприятлива щорічно захворюють на туберкульоз близько 40 тис. чоловік і вмирають від нього приблизно 10 тис. хворих [70]. За останні 15 років захворюваність на туберкульоз та смертність від нього в Україні неухильно зростає. Важливу роль у погіршенні епідемічної ситуації відіграють зміни в сучасних соціально-економічних і екологічних умовах, що призводить до зниження реактивності людського організму та поширення ВІЛ інфекції [43, 124, 146, 161]. Змінився і сам туберкульоз стали переважати гострі, швидко прогресуючі, з великою протяжністю, деструктивні процеси з масивним бактеріовиділюванням. [1, 103].
Із розвитком молекулярної генетики стало можливим проводити генетичне типування МБТ, що дозволяє розрізняти штами, встановлювати за короткі строки медикаментозну резистентність до АМБП і більш повно проводити епідеміологічний нагляд за туберкульозом [77, 79, 82, 134]. На початку 90-х років у різних регіонах світу почали проводити дослідження з генотипування МБТ, виявлена велика кількість генотипів [84, 92, 126]. З метою генотипування Mycobacterium tuberculosis найчастіше застосовують методи визначення поліморфізму довжини рестрикційних фрагментів (RFLP) з інерційним IS 6110 елементом, споліготипування та метод, заснований на варіабельності числа тандемних одиниць (VNTR) [98, 117, 119, 164]. Найбільш поширеними генотипами МБТ є Beijing, Latin American and Mediterranean (LA-M) та Harlem [90, 145, 165, 166]. До цього часу генетичне типування МБТ на території міста Харкова не проводилось.
Встановлено, що деякі генотипи асоціюються з більш частою медикаментозною резистентністю та мають особливості клінічного перебігу туберкульозного процесу. Але недостатньо вивченими залишаються особливості медикаментозної резистентності генотипів Harlem і LA-M та їх впливу на туберкульозний процес. В України інформацію про молекулярно-генетичні характеристики штамів МБТ та їх вплив на клінічний перебіг хвороби представлено окремими дослідженнями [25, 44, 76]. Таким чином, недостатня вивченість молекулярно-генетичної структури МБТ на території України та залежності туберкульозного процесу від генотипу збудника, вимагають проведення подальших наукових досліджень.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана згідно з планом науково-дослідної роботи кафедри фтизіатрії та пульмонології Харківської медичної академії післядипломної освіти: «Молекулярно-генетична епідеміологія туберкульозу в Харківському регіоні» (№ державної реєстрації 0105U002869).
Мета дослідження
Удосконалення діагностики і прогнозування перебігу туберкульозу легень шляхом визначення мікобактерій туберкульозу різних генотипів та їх ролі в клінічній картині хвороби.
Завдання дослідження
1. Установити молекулярно-генетичну структуру Mycobacterium tuberculosis серед хворих на туберкульоз легень за допомогою методу VNTR по ETR A,B,C,D,E локусах.
2. Проаналізувати епідеміологічні дані за результатами молекулярно-генетичного дослідження в місті Харкові.
3. Виділити особливості клінічної картини туберкульозу легень в залежності від генотипу збудника.
4. Проаналізувати чутливість різних генотипів Mycobacterium tuberculosis до антимікобактеріальних препаратів.
Об’єкт дослідження Туберкульоз легень у хворих, які виділяють різні генотипи Mycobacterium tuberculosis.
Предмет дослідження. Молекулярно-генетичні, епідемічні, гендерні та вікові дані, клініко-рентгенологічна картина у хворих на туберкульоз легень з різними генотипами мікобактерій.
Методи дослідження. Епідеміологічні, клінічні, рентгенологічні, мікроскопічні, мікробіологічні, біохімічні, інструментальні, молекулярно-генетичні, статистичні.
Наукова новизна одержаних результатів:
Вперше в Україні проведено молекулярно-генетичне типування МБТ методом VNTR по ETR A,B,C,D,E локусах у 106 осіб. За даними VNTR, велику питому вагу займають VNTR-профілі 42435 (29,5%), 22232 (22,8%) і 32333 (10,6%). Враховуючи загальноприйняті критерії визначення генотипу, Beijing (VNTR-профілі 42432 та 42435) мав місце у 32,1% осіб, генотип LA-M (VNTR-профілі 22232 та 22433) у 26,4%, Harlem (VNTR-профіль 32333) у 10,4%, генотип індивідуального профілю (ГІП) у 31,1%.
У роботі встановлено, що серед хворих на вперше діагностований туберкульоз легень переважали хворі, які виділяли генотип індивідуального профілю 45%, а серед хворих на хронічний туберкульоз легень Beijing та LA-M (40% і 35% осіб відповідно).
Генотип Beijing частіше зустрічається серед осіб, які знаходились в місцях позбавлення волі. У патогенезі туберкульозу, викликаного цим генотипом, важливу роль відіграє екзогенний шлях зараження.
Вперше описано особливості клінічного перебігу туберкульозу легень, викликаного генотипами LA-M та Harlem.
У результаті проведених досліджень встановлено, що більш часто придбана медикаментозна резистентність до АМБП відмічалася у хворих з генотипами LA-M і Beijing ніж у хворих з Harlem та ГІП .
Встановлений генотип Mycobacterium tuberculosis у хворих на легеневий туберкульоз дозволяє робити висновки про перебіг і наслідки хвороби. Виділення генотипів Harlem та ГІП дають підстави прогнозувати сприятливий перебіг хвороби, виділення Beijing та LA-M затяжний і менш сприятливий перебіг процесу. Визначення генотипу дозволяє своєчасно проводити корекцію хіміотерапії.
Практичне значення одержаних результатів.
Продемонстрована значущість комплексного обстеження хворих на туберкульоз із необхідністю визначення генотипів МБТ для прогнозування перебігу туберкульозного процесу.
З огляду на той факт, що генотипи Beijing та LA-M асоціюються з більш частою резистентністю до АМБП, хворим, які виділяють ці генотипи, є доцільним проведення більш інтенсивної хіміотерапії з індивідуальною корекцією.
Результати дослідження впроваджено й використано в лікувальних установах м. Харкова: міському клінічному протитуберкульозному диспансері №1 м. Харкова та його територіальних відділеннях, а також використано як навчальний матеріал на кафедрі фтизіатрії та пульмонології Харківської медичної академії післядипломної освіти.
Особистий внесок здобувача
Дисертаційна робота є самостійним науковим дослідженням. Особистий внесок дисертанта полягає у визначенні актуальності роботи, виборі та формулюванні мети й задач дослідження. Здобувачем самостійно проведено аналіз наукової літератури за темою дисертації та патентно-інформаційний пошук, проаналізовано результати клінічного обстеження, епідемічні дані, організовано лабораторні та інструментальні дослідження. Всі молекулярно-генетичні дослідження МБТ автором проведено власноручно. Особисто проведено комплексний аналіз, систематизацію отриманих результатів, статистичну обробку даних, написано всі розділи роботи, розроблено таблиці та рисунки, сформульовано висновки та практичні рекомендації.

Апробація результатів дисертації
Матеріали дисертації доповідались і обговорювалися на засіданні Харківської асоціації фтизіатрів (Харків, 2004 р., 2006 р.); на Всеукраїнській науково-практичній конференції, присвяченій 350-річчю міста Харкова «Досягнення молодих вчених майбутнє медицини» (Харків, 2004 р.); на науково-практичній конференції з Міжнародною участю «Актуальні проблеми фтизіатрії і пульмонології» (Тернопіль, 2005 р.), Міжнародній студентській науковій конференції «Актуальні питання в сучасній медицини» (Харків 2006 р.); на Міжнародній науково-практичній конференції молодих вчених «Медична наука: сучасні досягнення та інновації» (Харків, 2007 р.)
Публікації
За матеріалами дисертації опубліковано 9 наукових робіт, серед них 5 статей у наукових виданнях, що рекомендовані ВАК України (з них 3 самостійні), решта 4 у вигляді матеріалів науково-практичних конференцій.

Список литературы

ВИСНОВКИ

У дисертаційній роботі наведено теоретичне узагальнення та нове вирішення актуальної задачі фтизіатрії удосконалення діагностики і прогнозування перебігу туберкульозу легень шляхом визначення мікобактерій туберкульозу різних генотипів та їх ролі в клінічній картині хвороби.
1. При типуванні культур мікобактерій туберкульозу VNTR методом по ETR A, B, C, D, E локусах, виділених від хворих на туберкульоз легень, генотипи МБТ розподілилися наступним чином: Beijing зустрічався у 32,1% хворих, LA-M у 26,4%, Harlem у 10,4% і генотипи індивідуальних профілів у 31,1% хворих.
2. Хворі, які виділяли генотип Beijing, частіше перебували в місцях позбавлення волі на момент захворювання(53%), ніж хворі з генотипами LA-M(29%), Harlem(18%) і індивідуального профілю(18%), p<0,05. Це свідчить про те, що в патогенезі туберкульозного процесу, викликаного генотипом Beijing, важливу роль відіграє екзогенний шлях зараження.
3. Серед хворих на вперше діагностований туберкульоз легень велику питому вагу склали генотипи індивідуального профілю 45%, рідше (p<0,05) зустрічались Beijing(27%), LA-M(18%) і Harlem(10%). У групі хворих з рецидивом та хронічним туберкульозом легень переважали генотипи Beijing та LA-M 40% і 35%, рідше зустрічалися генотипи Harlem і індивідуального профілю у 8% і 17% випадків відповідно (p<0,05). Туберкульозний процес, викликаний генотипами Beijing та LA-M, має схильність до хронізації.
4. Інтоксикаційний синдром 1 ступеню і більш сприятлива клінічна картина захворювання частіше відзначалися у хворих з генотипами Harlem і індивідуального профілю, а інтоксикаційний синдром 3 і 4 ступеню та менш сприятливий перебіг хвороби у осіб з генотипами Beijing та LA-M (р<0,05). Фіброзно-кавернозний туберкульоз найчастіше (46-32% випадків) виявлявся при виділенні генотипів LA-M і Beijing, а інфільтративний при генотипах індивідуального профілю (85%) і Harlem (64%), p<0,05.
5. Частота первинної резистентності МБТ до стрептоміцину при всіх генотипах була високою (в 50-75%), а до ізоніазиду значною (25-36%), p>0,05.
6. Придбана (вторинна) резистентність до стрептоміцину незалежно від генотипу досягла 77-87%. Резистентність до рифампіцину серед генотипів Beijing та LA-M розвивалась значно частіше (83-82%), ніж серед генотипів індивідуального профілю і Harlem (50-29%) (p<0,05). Теж саме стосувалося і вторинної резистентності до канаміцину 74-64% при Beijing і LA-M проти 29-21% при генотипах Harlem і індивідуального профілю (p<0,05). Придбана резистентність МБТ до ізоніазиду складала 83-82% випадків при генотипах Beijing і LA-M та 57% при Harlem і індивідуального профілю. Високою була вторинна резистентність до етамбутолу при генотипах LA-M (64%) на відміну від інших генотипів (p<0,05).

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

Враховуючи високий рівень (55-75%) первинної резистентності до стрептоміцину при всіх генотипах МБТ, є недоцільним його використання у схемах лікування хворих на вперше діагностований туберкульоз легень, особливо при виділенні генотипу Harlem.
Значна поширеність (77-87%) придбаної резистентності мікобактерій до стрептоміцину дозволяє рекомендувати заміну його на канаміцин або амікацин у схемах лікування хворих на туберкульоз категорії 2.
Хворі, у яких виявляються генотипи Beijing та LA-M, входять до групи ризику більш частого розвитку придбаної резистентності до рифампіцину, ізоніазиду і канаміцину, а з генотипом LA-M і до етамбутолу. Таким хворим необхідно проводити більш інтенсивну антимікобактеріальну терапію, в тому числі, із застосуванням протитуберкульозних препаратів II ряду.

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

1. Баласаянц Г.С., Греймер М.С. Особенности возбудителя при остро прогрессирующей туберкулезе легких // Проблемы туберкулеза и болезней легких.-2003.-№9.-С.29-31
2. Біологічні властивості М. tuberculosis, виділених від хворих з первинною медикаментозною резистентністю / О. А. Журило , А. І. Барбова , П. С. Трофімова , та ін.// Український пульмонологічний журнал.-2005.-№ 3.-С.51-53
3. Бююль А., Цефель П. SPSS: искусство обработки информации. Анализ статистических данных и восстанволение скрытых зако­номерностей: Пер. с нем. СПб.: ООО «ДиаСофтЮП, 2002. 608 с.
4. Вирулентность микобактерий туберкулеза / Вишневский В. И., Нарвская О. В., Васильева С.Н. и др. // Проблемы туберкулеза.-2002.-№10.-С.33-36
5. Вартанян О.Е. , Шаховский К.П. Туберкулез: проблемы и научные исследования в странах мира // Проблемы туберкулеза и болезней легких.-2002.-№2.-С.48-50
6. Вишневский Б.И., Нарвская О.В., Васильева С.И. и др. / Вирулентность микобактерий туберкулеза // Пробл. туб. 2002. - № 10. С.33-35
7. Владимирский М. А., Шипина Л. К., Левченко М. В. Эффективность обнаружения микобактерий туберкулеза методом полимеразной цепной реакции (результаты рандомизированного исследования) // Проблемы туберкулеза и болезней легких.-2003.-№12.-С.28-30
8. Влияние лекарственной устойчивости на фитнес микобактерий туберкулеза генотипа W-Beijing / О. С. Тунгусова , А. О. Марьяндышев , Д. А. Каугант и др. // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2005. - № 8. С. 46 50
9. Генетическое разнообразие Mycobacterium tuberculosis и оценка факторов риска распространения заболевания туберкулезом в сибирском регионе России методами молекулярной эпидемиологии / О. В. Норкина , В. Н. Киншт , И. В. Мокроусов и др. // Мол. Ген. Микробиол. Вирусол. — 2003. — № 3. — С. 918
10. Генотипирование штаммов М. tuberculosis, циркулирующих на территории Восточной Сибири / Т. В. Медведева, О.Б. Огарков , О. М. Некипелов и др.// Мат. VII Российского съезда фтизиатров. М., 2003. С. 113
11. Генотипическая характеристика штаммов Mycobacterium tuberculosis из республики Тыва / А.Г. Матракшин, Е. М. Месько, Е. К. Белякова и др. // Проблемы туберкулеза.-2004.-№3.-С.37-40
12. Гланц Стентон. Медико-биологическая статистика. Пер. с англ. Ю.А. Данилова. М.: Практика, 1998. 459 с.
13. Динаміка захворюваності та смертності від туберкульозу о і під час епідемії: тенденції та регіональні особливості / В. М. Мельник , І. О. Новожилова, А.М. Приходько, О.Р. Сметаніна Український пульмонологічний журнал.-2006.-№ 1.-С.53-55
14. Еремеев О. В., Майоров К. Б. Взаимодействие макрофаг-микобактерия в процессе реакции микроорганизма на туберкулезную инфекцию // Проблемы туберкулеза и болезней легкихю-2002.-№3.-С.54-58.
15. Желткова Е.А., Черноусова Л.Н., Смирнова Т.Г., Андреевская С.Н. «Молекулярно-генетическое типирование по полиморфизму длин рестрикционных фрагментов ДНК штаммов Mycobacterium Tuberculosis, выделенных от больных из Самарской области». // Журнал Микробиологии, Эпидемиологии и Иммунологии.-2004.-№ 5.-стр.39-43
16. Использование молекулярно-биологических методов для индивидуальной характеристики штаммов M.tuberculosis / И.Г. Шемякин , В.Н. Степаншина , О.Ю. Манзенюк и др. // Журн. микробиол.-2000.-№2.-С.6-11
17. Использование полимеразной цепной реакции для диагностики туберкулеза у детей с патологией бронхолегочной системы / Л.В. Клочкова , О. И. Король, И. А. Путинцева и др. // Проблемы туберкулеза и болезней легких.-2004.-№6.-С.49-51
18. Исследование геномного полиморфизма штаммов M. tuberculosis / И.А. Шагинян , Л.Н. Нестеренко , Т.Д. Гришина и др. // Журн. микробиол.-1996.-№ 3.-С.65-68
19. Исследование коллекции микобактерий нетуберкулезного комплекса рестрикционным анализом амплифицированного фрагмента спейсерной последовательности 16s-23s рибосомной ДНК / А.А. Майорова, В.Н. Степаншина, И.Г. Шемякин, О. В. Коробова // Проблемы туберкулеза и болезней. 2004. - № 11 С.34-37
20. Кибрик Б.С., Челнокова О.Г. Некоторые особенности лекарственной резистентности микобактерий туберкулеза у больных с остропрогрессирующими деструктивными формами туберкулеза легких. // Проблемы туберкулеза и болезней легких.-2003.-№3.-С.3-5
21. Клиническое значение микрочиповой технологии определения лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза / И. А. Васильева, Л.И. Черноусова , А.С. Заседателев и др. // Проблемы туберкулеза.-2002.-№6.-С.21-24
22. Клиническое значение штаммов Mycobacterium tuberculosis различных генотипов, циркулирующих на Северо-Западе России / Ю.Н. Левашев, О.В. Нарвская, А.В. Елькин и др. // Мед. Акад. Журн. СЗО РАМН. 2004. - № 1. С. 56-61
23. Крутько В.С., Фещенко Ю.І. Актуальні проблеми туберкульозу в Україні // Проблеми медичної науки та освіти.-2002.-№4.-С.14-16
24. Лекарственная устойчивость микобактерий туберкулеза генотипа Beijing в местах лишения свободы Архангельской области / О.С. Тунгусова, А.О. Марьяндышев, Г. Бьюне и др. // Проблемы туберкулеза и болезней легких.-2004.№8.С.35-41
25. Львова Л. В., Потейко П. И. Харьковская школа фтизиатрии: штрихи к портрету // Провизор.-2004.-№ 22.- С. 12-14
26. Маниатис Т., Фрич Э., Сэмбрук Дж. Методы генетической инженерии. Молекулярное клонирование. — Москва: Мир. — 1984. — 397c.
27. Мельник В.М. Туберкулез на Украине: состояние, проблемы и прогноз (медико-статистические исследования) // Проблемы туберкулеза. - 2000. - № 5. - С.28-32
28. Мельник В. М., Волошина В. В. Социальные и медицинские проблемы туберкулеза в Украине // Проблемы туберкулеза и болезней легких.-2004.-№2.-С.22-24
29. Микробиологическая и молекулярно-генетическая характеристика штаммов mycobacterium tuberculosis, выделенных от больных полиорганным и генерализованным туберкулезом / Т.Ф. Оттен , О.В. Нарвская, В.В. Олейник и др. // Проблемы туберкулеза и болезней легких.-2003.-№10.-С.44-47
30. Множественная лекарственная устойчивость микобактерий и ее влияние на эффективность лечения больных туберкулезом в пенитенциарных учреждениях Архангельской области. / А.О. Марьяндышев, Н.И. Низовцева, П.Г. Гломозда и др. // Проблемы туберкулеза и болезней легких.-2005.-№5.-С.19-22
31. Мокроусов И.В. Nosocomial Outbreak of Multidrug-Resistant Tuberculosis Caused by a Strain of Mycobacterium tuberculosis W-Beijing Family in St. Petersburg, Russia // Workshop on Virus Evolution and Molecular Epidemiology / устный доклад, 30 июля 03 августа 2004г.-Хельсинки, Финляндия
32. Мокроусов И.В., Нарвская О.В. Международный конгресс «Ликвидация и элиминация инфекционных болезней прогресс и проблемы» // стендовый доклад и сообщ., 4-5 сентября 2003 г.- Санкт-Петербург
33. Молекулярная эпидемиология туберкулеза / О.В. Нарвская, И.В. Мокроусов, Е.В. Лимещенко и др. // Большой целевой журнал о туберкулезе.-2000.-№ 7.-С.4-6
34. Молекулярно-генетическая характеристика устойчивых к рифампицину изолятов Mycobactemum tuberculosis, выделенных в Новосибирске // О.В. Норкина, М. Л. Филипенко, А. А. Никонова, и др. // Проблемы туберкулеза и болезней легких.-2003.-№12.-С.22-25
35. Молекулярно-генетическая характеристика штаммов Mycobacterium tuberculosis, выделенных от больных, оперированных по поводу туберкулеза легких / О. В. Нарвская, Б. И. Вишневский, А.В. Елькин и др.// Проблемы туберкулеза и болезней легких.-2002.-№3.-С.50-53
36. Москаленко В.Ф., Фещенко Ю.І. Актуальні проблеми туберкульозу в Україні за останні 10 років // Укр. пульмонол. журн. - 2001. - № 1. - С.5-8
37. Наказ МОЗ України № 311 від 30.12.1999 р. «Про затвердження інструкцій щодо надання фтизіопульмонологічної допомоги хворим»
38. Наказ МОЗ України № 45 від 06. 02. 2002 "Про затвердження інструкції з бактеріологічної діагностики туберкульозної інфекції" (складена під керівництвом Фещенко Ю. І., Журило О. А., Клименко М. Т. та ін.) // Зб. норм.-директ. документів з охорони здоров’я. — 2002. — № 2. — С. 63111
39. Наказ МОЗ України № 499 від 28.10.2003 р. «Про затвердження інструкцій щодо надання допомоги хворим на туберкульоз і неспецифічні захворювання легенів»
40. Нарвская О., Мокроусов И. Генетическое маркирование полирезистентных штаммов M.tuberculosis, выделенных на северо-западе России. Проблемы туберкулеза.-1999.-№ 3.-C.39-41
41. Нарвская О.В., Мокроусов И.В., Оттен Т.Ф., Вишневский Б. И. Генотипическая характеристика штаммов микобактерий туберкулеза // IV (XIV) съезда научно-медицинской ассоциации фтизиатров / Тез. док. 30-31 мая 1999г. Йошкар Ола.-С.231
42. Наукові розробки Iнституту фтизіатрії і пульмонології ім. Ф. Г. Яновського АМН України за 10 років // Ю. І. Фещенко, В.М. Мельник, В.М. Петренко та інші. // Укр. пульмонол. журн. — 2001. — № 2. — С. 513
43. Нечаева О.Б., Скачкова Е.И. Причины и факторы формирования лекарственной устойчивости при туберкулезе легких. // Проблемы туберкулеза и болезней легких.-2003.-№3.-С.6-9
44. Николаевский В. В., Дробниевски Ф. А., Бажора Ю. И. Молекулярно-генетическая характеристика штаммов Mycobacterium tuberculosis, выделенных в южном регионе Украины // Цитология и генетика. — 2004. — № 4. — С. 2328
45. Новые технологии определения лекарственной чувствительности Mycobacterium tuberculosis / О.И. Скотникова, В.М. Михайлович, Е.Ю. Носова и др. // Проблемы туберкулеза и болезней легких.-2004.-№6.-С.40-42
46. Оттeн Т. Ф., Нарвская О. В., Олейник В. В. Микробиологическая и молекулярно-генетическая характеристика штаммов Mycobacterium tuberculosis, выделенных от больных полиорганным и генерализованным туберкулезом // Проблемы туберкулеза и болезней легких.2003.-№10.С.44-47
47. Патоморфоз туберкульозу легень за клінічним перебігом, рентгенологічними та бактеріологічними змінами в умовах епідемії / В.М. Мельник, І.О. Новожилова, В.Г. Матусевич та ін. // Український пульмонологічний журнал.-2007.-№ 2.-С.49-52
48. Полимеразная цепная реакция в диагностике туберкулеза / Р.Ш. Валиев, Т.Х. Фаизов, Л.И. Зайнуллин, Н.Р. Валиев // Проблемы туберкулеза и болезней легких.-2005.-№3.-С.25-27
49. Потейко П.И. Клинико-лабораторная характеристика интоксикационного синдрома у больных туберкулезом легких и эффективность детоксикационной терапии // Дис. на соискание степени канд. мед. наук. - М., 1991. 239 с.
50. Потейко П.И., Крутько В.С., Стадникова А.В. Чжан Л.В. Гематологический показатель интоксикации как критерий выраженности эндогенной интоксикации и эффективности лечения у больных туберкулезом легких. / Лекарства человеку. Междунар. сб. науч. трудов по созданию и апробацииновых лекарственных средств. - Харьков, 1996. - том II. С. 260 265
51. Преобладание штаммов Mycobacterium tuberculosis семейства Beijing и факторы риска их трансмиссии в Самарской области / Я.М. Балабанова, В.В. Николаевский, М. Радди и др. // Проблемы туберкулеза и болезней легких.-2006.-№2.-С.31-36
52. Приказ министерства здравоохранения Российской Федерации О совершенствовании противотуберкулезных мероприятий в Российской федерации” № 109 от 21 марта 2003 г. // Проблемы туберкулеза. 2004. № 1. С. 43 44
53. Применение полимеразной цепной реакции для диагностики и оценки эффективности химиотерапии туберкулеза легких / А.А. Александров, М.А. Владимирский, Л.К. Шипина, М.В. Левченко // Проблемы туберкулеза и болезней легких.-2006.-№1.-С.52-55
54. Прямой генетический анализ резистентности к рифампицину изолятов M.tuberculosis в образцах мокроты / Э.В. Генерозов, Т.А. Акопиан, М.А. Владимирский и др. Проблемы туберкулеза и болезней легких.-2003.-№4.-С.49-52
55. Пунга В.В., Капков Л.П. Причины неудач стандартных режимов химиотерапии впервые выявленных больных туберкулезом легких. // Материалы VIII Российского съезда фтизиатров. Москва, 2007. С. 444 445
56. Роль комплексного генетического прогноза в лечении и профилактике туберкулеза органов дыхания у подростков / М.В. Павлова, Л.А. Скворцова, М.Н. Конлакова, Р.Г. Ковалева // Проблемы туберкулеза и болезней легких.-2005.-№11.-С.30-34
57. Роль метода биологических микрочипов в определении устойчивости микобактерий туберкулеза к рифампицину у подростков с активным туберкулезом легких / В.А. Фирсова, Ф.Г. Полуэктова, А.В. Кузьмин, Л.Н. Черноусова // Проблемы туберкулеза и болезней легких.-2004.-№8.-С31-36
58. Рот М.А., Филипенко М.Л. Преобладание изолятов семейства Бииджинг Мycobacterium Tuberculosis у больных с тяжелыми формами туберкулеза // Всероссийская конференция «Фундаментальные науки медицине» / Тез., 4 8 сентября 2005г.-Новосибирск.-C.70
59. Саенко Г.И. Показатель заболеваемости населения туберкулезом в Ростовской области в период ухудшения эпидемической ситуации // Проблемы туберкулеза и болезней легких.-2005.-№4.-С.14-17
60. Сполиготипы клинических штаммов mycobacterium tuberculosis, выделенных у больных туберкулезом в Центральном Регионе России / И.Ю. Иванов, В.Н. Степаншина, М.Ю. Липни и др.// Проблемы туберкулеза и болезней легких.-2004.-№5.-С.23-27
61. Сравнительная характеристика молекулярных и микробиологических методов контроля химиотерапии у впервые выявленных больных туберкулезом легких Е.Е. Ларионова, А.В. Кузьмин, И.А. Васильева, и др. // Проблемы туберкулеза и болезней легких.-2004.-№6.-С.31-34
62. Сурикова О.В., Войтих Д. В., Курунов Ю. Н., Филипенко М. Л. Опыт использования VNTR_типирования Mycobacterium tuberculosis для решения клинических задач: контроля за качеством лечения и работой лабораторной службы // Мол. Ген. Микробиол. Вирусол. — 2005. — № 2. — С. 2124
63. Трансмиссия штаммов микобактерий туберкулеза, обусловленная миграционными процессами в Российской Федерации (на примере миграции населения из Кавказского региона в Москву и Московскую область) / С. Н. Андреевская, Л. Н. Черноусова, Т.Г. Смирнова и др.// Проблемы туберкулеза и болезней легких.-2006.-№1.-С.29-34
64. Туберкулез легких, вызванный Mycobacterium tuberculosis различных генотипов / Н.В. Сапожникова, М.В. Скворцова, М.В. Павлова и др. // Проблемы туберкулеза легких .- 2003.-№10.С.13-15
65. Туберкулез сегодня: особенности возбудителя, клиника и лечение / Л.А. Скорцова, М.В. Павлова, Б.И. Сапожникова и др. // Проблемы туберкулеза легких.-2005.-№ 11.С.6-9
66. Туберкульоз в Україні / Аналітично-статистичний довідник за 1996-2007 роки / Ісп. ред. Ю.О. Гайдаєв. К. 2007. 60 с.
67. Тунгусова О.С., Марьяндышев А.О. Использование математических моделей для интерпретации эпидемической ситуации по туберкулезу // Проблемы туберкулеза и болезней легких.-2006.-№9.-С.23-26
68. Тунгусова О. С., Марьяндышев А. О. Молекулярная генетика туберкулеза // Проблемы туберкулеза и болезней легких.-2003.-№11.-С.39-42
69. Фещенко Ю.І., Мельник В.М. Медичні аспекти боротьби з туберкульозом. Український пульмонологічний журнал.2005.-№2.С.5 8.
70. Фещенко Ю.І., Мельник В.М., Лірник А.В. Менеджмент у фтизіатрії. Київ: Здоров’я, 2007. 680 с.
71. Фещенко Ю. І., Турченко Л. В., Мельник В. М. Перспективи контролю за туберкульозом в Україні / Український пульмонологічний журнал. 2005. № 3. С. 5-10
72. Характеристика циркулирующих на Северо-Западе России штаммов Mycobacterium tuberculosis с использованием сполиготипирования / О.В. Нарвская, И.В. Мокроусов, Е.В. Лимещенко и др. // Проблемы туберкулеза.-2002.-№4.-С.44-48
73. Характеристика чувствительности Mycobacterium tuberculosis к рифампицину и изониазиду посредством определения мутаций в генах rpoB, katG, inhA, oxyR, kasA различными молекулярно-биологическими методами / О.И. Скотникова, К.Ю. Галкина, Е.Ю. Носова и др. // Проблемы туберкулеза и болезней легких.-2005.-№8.-С.42-46
74. Хейфец Л. Б. Микробиологические аспекты выявления больных туберкулезом с лекарственной устойчивостью // Проблемы туберкулеза и болезней легких.-2004.-№5.-С.3-6
75. Хоменко А.Г. II совещание руководителей национальных противотуберкулезных программ из стран Центральной, Восточной Европы и бывшего СССР (28-30 августа 1996 г., Варшава) // Проблемы туберкулеза .-1997.-№2.-С.62-64
76. Чередник Ю.А., Аноприенко О.В., Фещенко Ю.И. Молекулярно-генетическое типирование клинических изолятов Mycobacterium tuberculosis в Украине // Український пульмонологічний журнал.-2005.-№4.-С.66-68
77. Черноусова Л.Н. Современные тенденции и возможности микробиологической диагностики туберкулеза // РМЖ.-2002.-№ 16.-С.21-25
78. Черноусова Л.Н.и др. Молекулярная эпидемиология туберкулеза в тюрьмах. // Актуальные проблемы пенитенциарной медицины. Матлы международной научнопрактич. конференции, Минск, 2001: 4850
79. Чувствительность к левофлоксацину штаммов Mycobacterium tuberculosis с различным генотипом, выделенных от больных впервые выявленным и хроническим туберкулезным процессом / Б.И. Вишневский, О.В. Нарвская, И.В. Мокроусов и др. // Антибиот. химиотер.-2002.-№6.-С.31-33
80. Эффективность химиотерапии туберкулеза у больных, выделяющих лекарственно-устойчивые штаммы М. tuberculosis с различными генотипами / И.А. Васильева, С.Н. Андреевская, Т.Г. Смирнова и др.// Проблемы туберкулеза и болезней легких.-2004.-№8.С.25-28
81. A marked difference in pathogenesis and immune response induced by different Mycobacterium tuberculosis genotypes / Lopez, B., Aguilar D., Orozco H., et al. // Clin. Exp. Immunol.-2003.-133, № 1.-P.3037
82. A new evolutionary scenario for the Mycobacterium tuberculosis complex / Brosch R., Gordon S. V., Marmiesse M. et al. // PNAS.-2002.-Vol.99, № 6.-P.3684-3689
83. A single point mutation in the embB gene is responsible for resistance to ethambutol in Mycobacterium smegmatis / Lety M. A., Nair S., Berche P., Escuyer V. // Antimicrobial agents and chemotherapy.-1997.-Vol.41, № 12.-P. 26292633
84. An outbreak involving extensive transmission of a virulent strain of Mycobacterium tuberculosis / Valway SE., Sanchez MP., Shinnick TF. et al. // N Engl. J. Med.-1998.-Vol. 338, № 8.-P.633-639
85. Analysis of Mycobacterium tuberculosis genotypes in Madrid and identification of two new families specific to Spain-related settings / de Viedma D., Bouza E., Rastogi N., Sola C. // Journal of clinical microbiology.-2005.-Vol.43, № 4.-P.17971806
86. Analysis of the allelic diversity of the Mycobacterium tuberculosis strains of the Beijing family: practical implications and evolutionary considerations / Mokrousov I., Narvskaya O., Limeschenko E. et al. // J. Clin. Microbiol.-2004.-Vol. 42, № 6.-P.2438-2444
87. Analysis of the population structure of Mycobacterium tuberculosi