ПРОГНОЗУВАННЯ ВИНИКНЕННЯ ТА МОНІТОРИНГ ПЕРЕБІГУ НЕЙРОЛЕЙКЕМІЇ У ХВОРИХ НА ГОСТРУ ЛЕЙКЕМІЮ : Прогнозирования возникновения И МОНИТОРИНГ ТЕЧЕНИЯ нейролейкемии У БОЛЬНЫХ острой лейкемии

Краткое описание

ДЕРЖАВНА УСТАНОВА
„ІНСТИТУТ ГЕМАТОЛОГІЇ ТА ТРАНСФУЗІОЛОГІЇ
АКАДЕМІЇ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ”

На правах рукопису

Кисельова Олена Анатоліївна

УДК: 616.155.392-036.11-06:616.832(048)

ПРОГНОЗУВАННЯ ВИНИКНЕННЯ ТА МОНІТОРИНГ ПЕРЕБІГУ НЕЙРОЛЕЙКЕМІЇ У ХВОРИХ НА ГОСТРУ ЛЕЙКЕМІЮ

14.01.31. Гематологія та трансфузіологія

Дисертація на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук

Науковий керівник
Третяк Наталія Миколаївна
заслужений діяч науки і техніки України
доктор медичних наук, професор

КИЇВ 2008

ЗМІСТ

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ ПОЗНАЧЕНЬ.............................................................

5

ВСТУП..............................................................................................................

6

РОЗДІЛ І. СУЧАСНІ ПОГЛЯДИ НА ПРОБЛЕМУ НЕЙРОЛЕЙКЕМІЇ....

13

1.1. Нейролейкемія: особливості патогенезу, клініки, терапевтичної тактики.......................................................................................................

13

1.2. Критерії встановлення діагнозу нейролейкемії, їх достовірність та надійність..................................................................................................

22

1.3. Фактори ризику виникнення нейролейкемії при онкогематологічних захворюваннях...........................................................................................

24

1.4. Тимідинкіназа як прогностичний фактор в онкології та онкогематології.........................................................................................

28

1.5. Висновки до першого розділу..................................................................

31

РОЗДІЛ ІІ. МАТЕРІАЛИ І МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ ХВОРИХ НА ГОСТРУ ЛІМФОБЛАСТНУ ТА ГОСТРУ МІЄЛОБЛАСТНУ ЛЕЙКЕМІЇ....

33

2.1. Клінічна характеристика..........................................................................

33

2.2. Лікувальні схеми та результати терапії .................................................

37

2.3. Клініко-лабораторні (діагностичні) методи дослідження.....................

43

2.4. Методи дослідження вмісту тимідинкінази у сироватці крові та спинномозковій рідині.............................................................................

45

2.5. Методи статистичного аналізу результатів дослідження.....................

48

РОЗДІЛ ІІІ. ПРОГНОСТИЧНЕ ЗНАЧЕННЯ ДИНАМІКИ ВМІСТУ ТИМІДИНКІНАЗИ У СИРОВАТЦІ КРОВІ ТА СПИННОМОЗКОВІЙ РІДИНІ ХВОРИХ НА ГОСТРУ ЛІМФОБЛАСТНУ ЛЕЙКЕМІЮ БЕЗ НЕЙРОЛЕЙКЕМІЇ...........................................................................................

49

3.1. Клінічна характеристика та лабораторні показники хворих на гостру лімфобластну лейкемію без нейролейкемії.............................

49

3.2. Динаміка вмісту тимідинкінази у сироватці крові хворих на гостру лімфобластну лейкемію без нейролейкемії в різні періоди перебігу захворювання............................................................................................

53

3.3. Динаміка вмісту тимідинкінази у спинномозковій рідині хворих на гостру лімфобластну лейкемію без нейролейкемії в різні періоди перебігу захворювання.............................................................................

60

3.4. Висновки до третього розділу..................................................................

63

РОЗДІЛ IV ПРОГНОСТИЧНЕ ЗНАЧЕННЯ ДИНАМІКИ ВМІСТУ ТИМІДИНКІНАЗИ У СИРОВАТЦІ КРОВІ ТА СПИННОМОЗКОВІЙ РІДИНИ ХВОРИХ НА ГОСТРУ ЛІМФОБЛАСТНУ ЛЕЙКЕМІЮ, ЩО УСКЛАДНЕНА НЕЙРОЛЕЙКЕМІЄЮ.........................................................

64

4.1. Клінічна характеристика хворих на гостру лімфобластну лейкемію, що ускладнена нейролейкемією..............................................................

64

4.2. Аналіз лабораторних показників хворих на гостру лімфобластну лейкемію, що ускладнена нейролейкемією............................................

74

4.3. Динаміка вмісту тимідинкінази у сироватці крові хворих на гостру лімфобластну лейкемію, що ускладнена нейролейкемією, у різні періоди перебігу захворювання...............................................................

77

4.4. Динаміка вмісту тимідинкінази у спинномозковій рідині хворих на гостру лімфобластну лейкемію, що ускладнена нейролейкемією, у різні періоди перебігу захворювання.....................................................

84

4.5. Висновки до четвертого розділу..............................................................

88

РОЗДІЛ V. ЗНАЧЕННЯ ДИНАМІКИ ВМІСТУ ТИМІДИНКІНАЗИ У СИРОВАТЦІ КРОВІ ТА СПИННОМОЗКОВІЙ РІДИНІ ХВОРИХ НА ГОСТРУ МІЄЛОБЛАСТНУ ЛЕЙКЕМІЮ ДЛЯ ПРОГНОЗУВАННЯ ВИНИКНЕННЯ НЕЙРОРЕЦИДИВУ.................................................................

89

5.1. Характеристика клініко-лабораторних даних хворих на гостру мієлобластну лейкемію............................................................................

89

5.2. Динаміка вмісту тимідинкінази у спинномозковій рідині та сироватці крові хворих на гостру мієлобластну лейкемію у різні періоди перебігу захворювання..............................................................

92

5.3. Висновки до п’ятого розділу...................................................................

94

РОЗДІЛ V. АНАЛІЗ ТА УЗАГАЛЬНЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ ДОСЛІДЖЕННЯ..............................................................................................

96

ВИСНОВКИ......................................................................................................

115

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ.....................................................................

117

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ........................................................

119

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ ПОЗНАЧЕНЬ

в/в

- внутрішньовенно;

вн

- внутрішньо;

ГЕБ

- гематоенцефалічний бар’єр;

ГЛЛ

- гостра лімфобластна лейкемія;

ГМЛ

- гостра мієлоїдна лейкемія;

г/л

- грам/літр;

і/т

- інтратекально

к/м

- кістковий мозок;

КТ

- комп’ютерна томографія;

л/в

- лімфатичний вузол;

лей/мл

- лейкоцити/мілілітрі;

ЛП

- люмбальна пункція;

МРТ

- магнітно-резонансна томографія;

ПР

- повна ремісія;

п/к

- периферична кров;

ПХТ

- поліхіміотерапія;

СМР

- спинномозкова рідина;

ТК

- тимідинкіназа;

ТМФ

- тимідинмонофосфат;

тр

- тромбоцити;

УЗД

- ультразвукове дослідження;

ФАБ

- Франко-Американсько-Британська класифікація;

ЦНС

- центральна нервова система;

ЧМН

- черепно-мозкові нерви;

Ig

- імуноглобулін.

ВСТУП
Актуальність теми. Основною метою сучасної гематології вважається вирішення питання про повне і радикальне знищення лейкемічного клону та досягнення клініко-гематологічного та молекулярно-біологічного одужання (Воробйов А.І. і співавт., 1999) [1]. Однак, незважаючи на переконливі позитивні результати, які вже існують в лікуванні гострої лейкемії, значний відсоток пацієнтів з даною патологією потрапляє до групи високого ризику та несприятливого прогнозу перебігу захворювання. Це стосується перш за все випадків первинної резистентності до хіміотерапії, розвитку ранніх кістково-мозкових рецидивів і рецидивів екстрамедулярного характеру.
Перше місце за частотою рецидивів з екстрамедулярною локалізацією належить ураженню ЦНС (нейролейкемії), що виникає як результат лейкемічної інфільтрації анатомічних структур, оболонок головного і спинного мозку, а також ЧМН. Унікальність цього ускладнення обумовлена перш за все існуванням ГЕБ, який достеменно невідомими механізмами долають пухлинні клітини. З іншого боку, саме ГЕБ є перешкодою для системної дії сучасних протипухлинних препаратів, що сприяє збереженню клону лейкемічних клітин у межах ЦНС з подальшою їх проліферацією та дисемінацією, зменшуючи вірогідність повного одужання хворого на гостру лейкемію. Вирішення зазначеної проблеми вимагає застосування специфічних методів діагностики та лікування нейролейкемії, а також ретельного дослідження прогностично несприятливих факторів виникнення даного ускладнення з метою призначення своєчасної та адекватної його профілактики.
Взаємозв’язок між наявністю певних факторів ризику розвитку нейролейкемії та інтенсивністю її специфічної профілактики і лікування активно вивчається в педіатричній онкогематології. Натомість кількість робіт, що висвітлюють цю проблему серед дорослих пацієнтів, є досить обмеженою, в доступній літературі знайдено лише декілька багатоцентрових досліджень та звіти окремих гематологічних центрів (MRS UKALL 12/ ECOG 2993 study, 2006; M.D. Anderson Cancer Center, USA, 2002).
Проблема надійної та достовірної діагностики, прогнозування виникнення та маніфестації нейрорецидиву також залишається остаточно невирішеною. Відомо, що частота специфічного ураження нервової тканини, яка виявляється при автопсії, перевищує частоту нейролейкемії, що діагностується прижиттєво за допомогою клінічних та лабораторних тестів і складає 25-81% [2]. Цей факт доводить існування лейкемічної інфільтрації ЦНС, яка, залежно від ступеню вираженості та локалізації, може не мати об’єктивних проявів і не виявлятися загальноприйнятими діагностичними методами.
На жаль, достовірність та надійність цитологічного дослідження ліквору, визнаного „золотим стандартом” для встановлення діагнозу нейролейкемії, в наш час є недостатньою, оскільки встановлено, що його чутливість знаходиться у межах 40-80% (D. Schiff і співавт., 1993, U. Hedge і співавт. 2005; D. Subira і співавт., 2005) [3-5]. Метод проточної цитометрії СМР є більш цінним для виявлення пацієнтів, яким необхідно призначення активного лікування нейролейкемії, однак згаданий метод ще не набув широкого застосування та потребує подальших досліджень (H. Hagberg і співавт., 2005; A. Noy, 2005) [6, 7].
Протягом останніх років здійснюються спроби пошуку додаткових чинників, кількісні або якісні зміни яких можуть бути використані з метою поліпшення діагностики та прогнозування ризику виникнення нейролейкемії (Н.А. Ригер, Р.А. Ханферян, 2000; I.S. Lossos і співав., 2000; G. Cario і співавт., 2007) [8-10]. До перспективних методів слід віднести дослідження онкофетального ферменту ТК, вміст якої у сироватці крові достовірно підвищується при онкологічних та онкогематологічних захворюваннях (B.Hannigen і співавт., 1999; Н.М. Третяк, Н.В. Горяінова, 2005; Q. He і співавт., 2005; M.S. Birringer і співавт., 2006) [11-14]. Відомо, що підвищення вмісту ТК не спостерігається у СМР здорових людей, однак серед пацієнтів, які страждають на злоякісні пухлини ЦНС та у всіх хворих із вторинним (метастатичним) ураженням мозку, вміст ТК у лікворі значно зростає. Деякі роботи, що присвячені вивченню динаміки вмісту ТК у СМР хворих із злоякісними пухлинами ЦНС, підтверджують важливість цього ферменту для прогнозу перебігу захворювання (J.S. Gronowitz і співавт., 1984; A. Boiardi і співавт., 1990) [15, 16]. Поодинокі публікації вказують на те, що вимірювання вмісту ТК у СМР хворих на ГЛЛ може були використано для оцінки ризику розвитку нейрорецидиву (P. Musto і співавт., 1993) [17], але майже немає даних, як саме вміст ТК у СМР та сироватці крові корелює із стадією захворювання, відповіддю на лікування нейрорецидиву, іншими прогностичними факторами.
Отже, аналіз цієї проблеми серед дорослих хворих із гострими лейкеміями та встановлення кореляцій між значеннями ТК у сироватці крові і СМР у різні періоди перебігу захворювання може бути важливим для прогнозування виникнення та перебігу нейролейкемії і потребує подальшого вивчення з метою опрацювання нових прогностичних критеріїв та оптимізації схем лікування.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Тема дисертаційної роботи безпосередньо пов’язана з науково - дослідною роботою, котра виконується в Інституті гематології та трансфузіології АМН України Розробити нові критерії прогнозу перебігу гострої мієлобластної лейкемії в залежності від цитогенетичних порушень, імунологічних і ферментативних змін, показників метаболічної інтоксикації ” (Шифр теми АМН. П.01.06, № Державної реєстрації 0106U000836) та науково-дослідною роботою Визначити основні закономірності морфофункціональних порушень імунокомпетентних клітин та змін імунітету при мієлоїдних новоутвореннях” (Шифр теми АМН Ф.02.05. № Державної реєстрації 0105U000817).
Мета роботи. Дослідити динаміку вмісту ТК у сироватці крові, СМР хворих на ГЛЛ і ГМЛ та розробити додаткові критерії діагностики і прогнозування перебігу нейролейкемії.
Для досягнення цієї мети були визначені наступні завдання:
1. Вивчити основні клінічні та лабораторні дані досліджуваних хворих на ГЛЛ та ГМЛ.
2. Дослідити динаміку вмісту ТК у СМР та сироватці крові хворих без патологічних змін у ЦНС та з нейролейкемією.
3. Встановити кореляції між клініко-гематологічними особливостями гострої лейкемії, вмістом ТК у СМР, сироватці крові хворих на ГЛЛ та ГМЛ на різних стадіях захворювання та оцінити їх клінічне значення.
4. Обґрунтувати доцільність та надійність використання додаткових критеріїв прогнозу перебігу захворювання, розроблених на підставі дослідження динаміки вмісту ТК у сироватці крові та СМР хворих на ГМЛ та ГЛЛ.
5. Розробити схеми спостереження за процесом перебігу змін у ЦНС хворих на гострі лейкемії з урахуванням запропонованих прогностичних критеріїв та сприяти впровадженню їх у клінічну практику.
Об’єкт дослідження дорослі хворі на ГЛЛ та ГМЛ на різних стадіях захворювання.
Предмет дослідження - сироватка крові, СМР, мазки п/к та к/м хворих на ГЛЛ та ГМЛ.
Для досягнення поставленої мети використано комплекс взаємодоповнюючих методів:
§ клінічні: збір анамнезу, об’єктивний та неврологічний статус;
§ загально-лабораторні методи діагностики: загальний аналіз крові з дослідженням лейкоцитарної формули, біохімічне дослідження крові, загальний аналіз сечі;
§ спеціальні методи дослідження: кістково-мозкова пункція із підрахунком мієлограми, люмбальна пункція з біохімічним дослідженням СМР та морфологічним дослідженням центрифужного препарату СМР, цитохімічне дослідження к/м та п/к, імунне фенотипування бластів в к/м та п/к;
§ радіометричні: визначення вмісту ТК у сироватці крові та СМР хворих на ГМЛ та ГЛЛ за допомогою радіоімунного аналізу (РІА) з використанням аналога тимідину 125I-дезоксіуридину;
§ інструментальні: УЗД органів черевної порожнини, КТ або МРТ головного та спинного мозку (у разі необхідності);
§ методи статистичної обробки та аналізу результатів.
Наукова новизна одержаних результатів. Обгрунтовано важливість та доцільність радіоімунологічного дослідження динаміки вмісту ТК у СМР вперше у дорослих хворих на гострі лейкемії як незалежного прогностичного фактору. Встановлено значущість підвищення вмісту ТК у сироватці крові та лікворі хворих на ГМЛ та ГЛЛ для прогнозу виникнення рецидиву нейролейкемії та кістково-мозкового рецидиву. Продемонстровано, що стабільна нормалізація показників ТК у СМР та сироватці крові хворих на ГЛЛ після завершення курсу індукції ремісії є показником її тривалості.
Доведено доцільність проведення скринінгової люмбальної пункції в період індукції ремісії пацієнтам з ГМЛ, що належать до групи високого ризику розвитку нейрорецидиву з дослідженням вмісту ТК у СМР цих пацієнтів та проведення інтратекальної профілактики нейролейкемії у випадку, якщо вміст ТК у СМР перевищує 15,0 Од/л.
Практичне значення одержаних результатів. Проведене комплексне дослідження динаміки вмісту ТК у СМР та сироватці крові у хворих на гострі лейкемії як без клінічних та лабораторних ознак нейролейкемії, так і з нейрорецидивом, суттєво розширює діапазон прогностичних критеріїв та діагностичних можливостей, створює засади для моніторингу змін у ЦНС хворих на гострі лейкемії і корекції їх лікувальної тактики.
Впровадження запропонованих схем у практику роботи гематологічних відділень дозволить оптимізувати призначення режимів профілактики та лікування нейролейкемії і цим підвищить ефективність терапії хворих на дану патологію.
Особистий внесок здобувача. Автором особисто вивчені та проаналізовані дані сучасної вітчизняної і іноземної літератури за темою дисертації. Проведено клінічне обстеження та лікування дорослих хворих на гостру лейкемію, профілактика та лікування нейролейкемії, збирання та обробка лабораторного матеріалу (СМР, сироватки крові). Дисертантом створена електронна база даних, статистично оброблені отримані дані, розроблені таблиці, діаграми та інтерпретовані результати досліджень. Виявлені закономірності сформульовані у наукових висновках.
Клінічні і клініко-лабораторні дослідження проводились на базі гематологічного відділення №1 та клінічної лабораторії клінічної лікарні №9 міста Києва. Дослідження вмісту ТК у сироватці крові та СМР за допомогою радіоімунного аналізу виконувалось на кафедрі радіології Національного медичного університету ім. акад. О.О. Богомольця спільно з канд. медичних наук, доцентом кафедри О.В. Мироновою. Цитохімічні та імунофенотипові дослідження препаратів к/м та п/к проводилися у референтній лабораторії Інституту експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Кавецького НАНУ (керівник лабораторії доктор медичних наук, проф.. Д.Ф. Глузман).
Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертаційної роботи викладені та обговорені на ІХ щорічному конгресі Європейської асоціації гематологів (10-13 червня 2004 року, Женева, Швейцарія), семінарі Мієлопроліферативні захворювання: етіологія, патогенез, діагностика та лікування” у рамках VIII Міжнародної спеціалізованої виставки ІНМЕД-2005” на базі Національного комплексу „Експоцентр України” (16 червня 2005 року, Київ), науково-практичній конференції, присвяченій п’ятиріччю Українського журналу гематології та трансфузіології” (13-14 жовтня 2005 року, Київ), науково-практичній конференції молодих вчених Внесок молодих вчених у медичну науку” (22 листопада 2005 року, Харків), VII Міжнародній конференції молодих онкологів Сучасні проблеми експериментальної та клінічної онкології” (2-3 лютого 2006 року, Київ), Міжнародному симпозіумі Acute Leukemias XI Prognostic Factors and Treatment Strategies” (18-22 лютого 2006 року, Мюнхен, Німеччина), науково-практичній конференції „Актуальні питання практичної гематології” (27-28 квітня 2006 року, Київ), науковому симпозіумі „Актуальні та невирішені проблеми в гематології та трансфузіології” (1-2 червня 2006 року, Київ), XI щорічному конгресі Європейської асоціації гематологів (15-18 червня 2006 року, Амстердам, Нідерланди), Всеукраїнській науково-практичній конференції з міжнародною участю „Молекулярні основи та клінічні проблеми резистентності до лікарських засобів” (2-3 листопада 2006 року, Київ), XIІ щорічному конгресі Європейської асоціації гематологів (7-10 червня 2007 року, Відень, Австрія), семінарі Нові аспекти діагностики, прогнозування та лікування захворювань системи крові” у рамках „Медичного форуму 2007” на базі Національного комплексу „Експоцентр України” (8 червня 2007 року, Київ), науково-практичній конференції „Терапія супроводу в лікуванні онкологічних хворих” (8-9 жовтня 2007 року, Анталія, Туреччина).
Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 17 наукових робіт: 6 статей, з них 5 у фахових журналах, рекомендованих ВАК України; 11 тез доповідей в матеріалах науково-практичних конференцій, конгресів і симпозіумів, в тому числі 6 зарубіжних. Отримано деклараційний патент на корисну модель „Спосіб прогнозування виникнення та перебігу нейролейкемії”. Видано інформаційний лист „Визначення динаміки вмісту тимідинкінази у сироватці крові та спинномозковій рідині хворих на гострі лейкемії для прогнозування перебігу захворювання та підвищення ефективності його лікування”.

Список литературы

ВИСНОВКИ
1. В дисертації узагальнено результати проведеного паралельного дослідження динаміки вмісту ТК у сироватці крові та СМР пацієнтів з гострою лейкемією на різних стадіях патологічного процесу. На цій основі запропоновано додаткові критерії моніторингу перебігу захворювання, що є подальшим внеском у вирішення проблеми прогнозування виникнення його ускладнень, зокрема, нейролейкемії та індивідуалізації схем лікування і профілактики.
2. За вмістом ТК у сироватці крові пацієнтів із ГЛЛ визначено ризик розвитку ускладнень:
§ до групи із сприятливим прогнозом перебігу захворювання відносяться особи, які досягли клініко-гематологічної ремісії, у яких вміст ТК у сироватці крові зменшується до значень, що не перевищують граничні (5,0-9,0 Од/л) після завершення курсу індукції ремісії з подальшою їх повною нормалізацією (<5,0 Од/л);
§ до групи середнього ризику належать особи, які досягли клініко-гематологічної ремісії, із вмістом ТК у сироватці крові, що має стійку тенденцію до зниження протягом всього періоду індукційної хіміотерапії, проте залишається досить високим (≥10,0 Од/л) після її завершення;
§ доведено, що підвищення ініціального вмісту ТК у сироватці крові пацієнтів із ГЛЛ ≥20,0 Од/л є ознакою несприятливого прогнозу та свідчить про високу вірогідність розвитку первинної резистентності до індукційної хіміотерапії;
§ стабільне підвищення вмісту ТК у сироватці крові хворих на ГЛЛ в період ремісії (≥10,0 Од/л) прогнозує розвиток рецидиву захворювання (однак не дає підстав прогнозувати його характер кістково-мозковий рецидив, нейрорецидив, комбінований рецидив, тощо).
3. Встановлено, що збільшення вмісту ТК у СМР на початку захворювання (≥20,0 Од/л) може бути додатковим критерієм підтвердженням діагнозу нейролейкемії (разом із цитологічним дослідженням ліквору та КТ/МРТ головного мозку).
4. Запропоновано вважати додатковим фактором ризику розвитку нейрорецидиву збільшення ініціального вмісту ТК у СМР пацієнтів із ГЛЛ (≥15,0 Од/л) або стійке зростання вмісту ТК у СМР пацієнтів у період ремісії (≥10,0 Од/л).
5. При підвищенні ініціального вмісту ТК у СМР хворих на ГМЛ (≥15,0 Од/л) або у випадку стабільного підвищення вмісту ТК у СМР та сироватці крові в період ремісії (>15,0 Од/л) доцільним є інтенсифікація терапії з метою попередження виникнення нейрорецидиву.
6. На підставі запропонованих критеріїв діагностики та прогнозу виникнення нейролейкемії розроблено схеми спостереження за процесом перебігу змін у ЦНС, що передбачають визначення вмісту ТК у сироватці крові та СМР пацієнтів, хворих на гострі лейкемії, на початку захворювання, в період індукції і консолідації ремісії, в ремісії та під час рецидиву (нейрорецидиву) захворювання.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ
1. У комплекс обстежень хворих на гострі лейкемії доцільно включати паралельне визначення вмісту ТК у сироватці крові та СМР за допомогою радіоімунного аналізу (РІА) як достовірного, надійного та незалежного способу прогнозу перебігу захворювання та його ускладнень (нейролейкемії).
2. Вміст ТК у сироватці крові та СМР пацієнтів з лейкемією слід визначати на початку захворювання, в період індукції ремісії, після завершення курсу індукційної хіміотерапії, після завершення курсу консолідації та в період ремісії, оскільки динаміка змін концентрації даного ферменту є цінним діагностичним критерієм для корекції лікувальної тактики.
3. Пацієнтам із ГЛЛ, у яких спостерігається підвищений вміст ТК у СМР на початку захворювання (≥15,0 Од/л) або негативна динаміка вмісту ТК у СМР в період ремісії (≥10,0 Од/л), слід рекомендувати проведення додаткового ЦНС-опромінення з метою профілактики нейролейкемії, особливо у випадках, коли наявними є інші прогностично несприятливі фактори ризику розвитку нейрорецидиву (високий ініціальний лейкоцитоз периферичної крові, Т-клітинний або зрілий В-клітинний варіант ГЛЛ, тощо).
4. При виявленні на момент діагностики ГЛЛ вмісту ТК у сироватці крові, який перевищує 20,0 Од/л, можна прогнозувати високу вірогідність резистентності до стандартної хіміотерапії та застосовувати для індукції ремісії схеми ПХТ, що розроблені для лікування резистентних форм. Відсутність нормалізації вмісту ТК у сироватці крові хворих на ГЛЛ (≥10,0 Од/л) після завершення індукції ремісії дає підстави віднести таких хворих, які досягли клініко-гематологічної ремісії, до групи середнього ризику та рекомендувати їм інтенсивнішу консолідуючу хіміотерапію.
5. Стабільне підвищення вмісту ТК у сироватці крові хворих на ГЛЛ в період ремісії ≥10,0 Од/л, що має тенденцію до зростання, прогнозує розвиток рецидиву захворювання та потребує зміни терапії (інтенсифікація хіміотерапії, трансплантація к/м, тощо).
6. Пропонується проведення діагностичної люмбальної пункції в період індукції ремісії пацієнтам з ГМЛ, що належать до групи високого ризику розвитку нейрорецидиву з дослідженням вмісту ТК у СМР цих пацієнтів. Хворим, вміст ТК у СМР яких ≥20,0 Од/л, слід продовжити інтратекальну профілактику нейролейкемії з подальшим спостереженням за динамікою вмісту ТК у СМР та сироватці крові в період ремісії. У випадку стабільного підвищення вмісту ТК у СМР та сироватці крові в період ремісії (≥15,0 Од/л) доцільною є інтенсифікація терапії з метою попередження виникнення нейрорецидиву.

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ
1. Воробьев А.И., Франк Г.А., Кочемасов В.В. и соавт. Приоритетные направления исследований по проблеме гемобластозов // Вестник Российской Академии медицинских наук. - 1999. - № 11. - С. 56 - 59.
2. Wolk R., Masse S., Conklin R. The incidence of central nervous system leukemia in adults with acute leukemia // Cancer. - 1974. - № 33. - Р. 863-869.
3. Schiff D., Feske S. K., Wen P.Y. Deceptive normal ventricular fluid in lymphomatous meningitis // Arch. Intern. Med. - 1993. - № 31. - P. 382-392.
4. Hedge U., Filie A., Little R.F., et al. High incidence of occult leptomenigeal disease detected by flow cytometry in newly diagnosed aggressive B-cell lymphomas at risk for central nervous system involvement: the role of flow cytometry versus cytology // Blood. - 2005. - Vol. 105, №2. - P. 496-502.
5. Subira D., Gorgolas M., Castanon S., et al. Advantages of flow cytometry for the diagnosis of central nervous system non-Hodgkin’s lymphoma in AIDS patients // HIV Med. - 2005. - Vol. 6, № 1. - P. 21-26.
6. Report: Advances in CNS directed chemotherapy in NHL and acute leukaemia // Scientific Symposium at the 10th Congress of the European Hematology Association, Stockholm International Fairs, Sweden, June 2-5, 2005. Published by POMME-med GmbH, Munich, Germany, 2005.
7. Noy A. Occult leptomeningeal NHL: go with the flow? // Blood. - 2005.- Vol. 105. - P. 434.
8. Ригер, Н.А. Ханферян Р.А. Уровень IGE, ФНО-α, γ-ИФ и ИЛ-4 в спинномозговой жидкости у больных острым лимфобластным лейкозом и неходжкинскими злокачественными лимфомами // Гематология и трансфузиология. - 2000. - № 5. - С. 29-30.
9. Lossos I.S., Breuer R., Intrator O., Lossos A. Cerebrospinal fluid lactate dehydogenase isoenzyme analysis for diagnosis of central nervous system involvement in hematooncologic patients // Cancer. - 2000. - Vol. 88, № 7. - P. 1599-1604.
10. Cario G., Izraeli S., Teichert A., et al. High intreleukin-15 expression levels in initial diagnostic leukemic cells of children with acute lymphoblastic leukemia are associated with subsequent relapse involving the central nervous system // The Hematology Journal. -Vol. 92, Suppl. № 1. - 2007. - P. 134 (abstract).
11. Hannigen B.M., Barnett Y.A., Armstrong D.B., еt al. Thymidine kinases: the enzymes and their clinical usefulness // Cancer Biother. - 1993. Vol. 8, № 3. - Р. 189-197.
12. Горяинова Н.В., Третяк Н.Н. Исследование содержания тимидинкиназы в сыворотке крови при острых миелобластных лейкемиях // Укр. журнал гематології та трансфузіології (Матеріали науково-практичної конференції „Гематологія і трансфузіологія: фундаментальні та прикладні питання”, Київ, 13-14 жовтня 2005 року). - (5)'2005. - № 4 (додатковий). С. 37-39.
13. He Q., Skog S., Welander I., Tribukait B. X-irradiation effects on thymidine kinase (TK):I. TK1 and 2 in normal and malignant cell // Cell. Prolif. - 2002. - Vol. 35, № 2. - Р. 69-81.
14. Birringer M.S., Perozzo R, Kut E., et al. High-level expression and purification of human thymidine kinase 1: quaternary structure, stability, and kinetics // Protein Expr Purif. - 2006.- Vol. 47, №2. - Р. 506-515.
15. Gronowitz J.S., Kallander C.F.R., Hagberg H., Persson L. Deoxythymidine-kinase in cerebrospinal fluid: a new potential marker” for brain tumors.// Acta Neurochir. (Wien). - 1984. - № 73. - Р. 1-12.
16. Boiardi A., Munari L., Silvani A., et al. Neuron specific enolase (NSE) and thymidine kinase (TK) as markers in biological fluids of brain tumor patients // Ital. J. Neurol. Sci. - 1990. - Vol. 11, № 4. - Р. 359-366.
17. Musto P., Modoni S., Ladogna S., et al. Increased risk of neurological relapse in acute lymphoblastic leukemias with high levels of cerebrospinal fluid thymidine kinase at diagnosis // Leuk. Lymphoma. - 1993. - Vol. 9, № 1-2. - Р. 121-124.
18. Gökbuget N., Hoelzer D.J. Meningeous leukemia in adult acute lymphoblastic leukemia // Neurooncol. 1998.- V. 38, № 2-3. - Р. 167-180.
19. Cortes J. Central nervous system involvement in adult acute lymphocytic leukemia // Hematol. Oncol. North. Am. - 2001. - № 15. - P. 145-162.
20. Milligan D.W., Grimwade D., Cullis J.O., et al. Guidelines on the management of acute myeloid leukemia in adults // British Journal of Haematology. - 2006. - Vol. 135. - P. 450-474.
21. СBTRUS. Statistical report: Primary brain tumors in the United States, 1992-1997 // Published by СBTRUS, 2000. - 598 p.
22. Lister A., Abrey L, Sandlund J. Central Nervous System Lymphoma // Hematology. - 2002. - P. 283-296.
23. De Angelis, L. M. Current management of primary central nervous system lymphoma // Oncology. - 1995. - № 9. - Р. 63 - 67.
24. Фриновская И.В., Маркарян В.Г., Городничева В.Ф. Специфическое лейкемическое поражение нервной системы при хроническом миелолейкозе // Тер. архив. - 1978. - № 5. - С. 55 - 58.
25. Saikia T.K., Dhabhar B., Iyer R.S., et al. High incidence of meningeal leukemia in lymphoid blast crisis of chronic granulocytic leukemia //Am. J. Hematol. - 1993. - № 43. - P. 10-13.
26. Sansone G. Pathomorphosis of acute Infantile Leukemia with Modern Therapeutic Agents: Meningoleukemia” and Frolich’s Obesity // Ann. Paediat. - 1954. - № 1. - Р. 542 - 550.
27. Pochedly C. Prevention of meningeal leukemia. Review of 20 years of research and current recommendations // Hematol. Oncol. Clin. North. Am. - 1990. - № 4. - Р. 951-969.
28. Price R.A., Johnson W.W. The central nervous system in childhood leukemia: I. The arachnoid // Cancer. - 1973. - № 31. - P. 520-526.
29. Azzarelli B., Mirkin D., Goheen M., et al. The leptomeningeal vien. A site of re-entery of leukemic cell into the systemic circulation // Cancer. - 1984. - № 54.- Р. 1333-1340.
30. Bleyer W.A., Poplak D.G. Prophylaxis and treatment of leukemia in central nervous system and other sanctuaries // Semin. Oncol. - 1985. - № 12. - Р. 131-148.
31. Злокачественные новообразования кроветворной и лимфоидной ткани у детей. Руководство для врачей / Под ред. Л.А. Дурнова. - М.: Медицина, 2001. - 272 с.
32. Bleyer, W.A. Biology and pathogenesis of CNS leukemia // Am. J. Pediatr. Hematol. Oncol. - 1989. - № 2. - Р. 57-63.
33. Paulus W, Jellinger K. Comparison of integrin adhesion molecules expressed by primary brain lymphomas and nodal lymphomas // Acta Neuropathol. - 1993. - Vol. 86. - P. 360-364.
34. DeAngelis B. Primary central nervous system lymphoma // J. Neurol. Neurosurgery Psychiatry. - 1999. - № 66. - P. 699-701.
35. Сорокина Е.Г., Кузенкова Л.М., Курмашов В.И. и соавт. Содержание глутаминовой кислоты и альбумина в спинномозговой жидкости как дополнительные критерии оценки тяжести и прогноза при поражении центральной нервной системы у детей // Медицинский научный и учебно-методический журнал. - 2001- № 2. - С. 49-54.
36. Полунина А.Г., Полытко Н.П. Обследование неврологического больного (по материалам Journal of Neurology, Neurosergery and Psychiatry за 1994-1996 годы) // Неврологический журнал. - 1997. - № 4. - С. 54-59.
37. Острые лейкозы / под ред. Л.Г. Ковалёвой - М.: Медицина. - 1990. - 272 с.
38. Ritchey A.K., Pollok B.H., Lauer S.J., et al. Improved survival of children with isolated CNS relapse of acute lymphoblasic leukemia: a Pediatric Oncology Group Study // J. Clin. Oncol. - 1999. - Vol. 17, № 12. - P. 3745-3752.
39. Barredo J.C., Devidas M., Lauer S.J., et al. Isolated CNS relapse of acute lymphoblastic leukemia treated with intensive systemic chemotherapy and delayed CNS radiation: a Pediatric Oncology Group Study // J. Clin. Oncol. - 2006. - № 24. - P. 3142-3149.
40. Pui C-H., Cheng C., Leung W., et al. Extended follow-up of long-term survivors of childhood acute lymphoblastic leukaemia // New Engl. J. Med. - 2003. - №. 349 - P. 640-649.
41. Relling M.V., Rubnitz J.E., Rivera G.K. High incidence of secondary brain tumors after radiotherapy and antimetabolites // Lancet. - 1999. - № 354. - Р. 34-39.
42. Вильчевская Е.В. Поздние осложнения профилактики нейролейкемии для нервной системы детей с острым лимфобластным лейкозом // Український журнал гематології та трансфузіології. - 2002. - №4(2). - С. 25-29.
43. Pui C-H. Central nervous system disease in acute lymphonblastic leukaemia: prophylaxis and treatment. // Hematology. - 2006. - № 1. - P. 142-146.
44. Schappe M., Peiter A., Ludwig W-D., et al. Improved outcome in childhood acute lymphoblastic leukaemia despite reduced use of anthracyclines and cranial radiotherapy: result of trial ALL-BFM 90 // Blood. - 2000. - № 95. - P. 3310-3322.
45. Vilmer E., Suciu S., Ferster A., et al. Long-term results of three randomized trials (58831, 58832, 58833) in childhood acute lymphoblastic leukaemia: a CLLG-EORTC report // Leukemia. - 2000. - № 14. - P. 2257-2266.
46. Manera R., Ramirez I., Mullions J., Pinkel D. Pilot studies of species-specific chemotherapy of childhood acute lymphoblastic leukaemia using genotype and immunophenotype // Leukemia. - 2000. - № 14. - P. 1354-1361.
47. Annino L., Vegna M., Camera A., et al. Treatment of adult acute lymphoblastic leukaemia (ALL): long-term follow-up of the GIMMEA ALL 0288 randomised study // Blood. - 2002. - № 99. - P. 863-871.
48. Kantarjian H.M., O’Brien S., Smith T.L., et al. Results of treatment with hyper-CVAD, a dose-intensive regimen in adult acute lymphoblastic leukaemia // J. Clin. Oncol. - 2000. - № 18. - P. 547-561.
49. Cortes J., O’Brien S.M., Pierce S., et al. The value of high-dose systemic chemotherapy and intrathecal therapy for central nervous system prophylaxis in different risk groups of adult acute lymphoblastic leukemia // Blood. - 1995. - Vol. 86, № 6. - Р. 2091-2097.
50. Филатов Л.Б., Константинова Т.С., Шалаев В.А. Профилактика нейролейкемии интратекальными введениями цитозара и метотрексата при остром лимфобластном лейкозе у взрослых // Тер. архив. - 1999. - № 10. - С. 38-40.
51. Sullivan M.P., Chen T., Dyment P.G., et al. Equivalence of intrathecal chemotherapy and radiotherapy as central nervous system prophylaxis in children with acute lymphoblastic leukaemia: a Pediatric Oncology Group Study // Blood. - 1982. - № 60. - P. 948-958.
52. Matloub Y., Lindemulder S., Gaynon P. S. Intrathecal triple therapy decreased central nervous system relapse but fails to improve event-free survival when compared to intrathecal methotrexate: results of the Children’s Cancer Group (CCG) 1952 study for standard-risk acute lymphoblastic leukaemia. A report from the Children’s Oncology Group // Blood. - 2006. - № 108. - P. 3381-3384.
53. Clarke M., Gaynon P., Hann I., et al. // CNS-directed therapy for childhood acute lymphoblastic leukaemia: Childhood ALL Collaborative Group overview of 43 randomized trials // J. Clin. Oncol. - 2003. - № 21. - P. 1098-1809.
54. Pinkel D., Woo S. Prevention and treatment of meningeal leukemia in children // Blood. - 1994. - № 84. - P. 355-366.
55. Lazarus H.M., Richards S.M., Chopra R., et al. Central nervous involvement in adult acute lymphoblastic leukemia at diagnosis: results from MRS UKALL12/ECOG E2993 study // Blood. - 2006. - Vol. 108, № 2. - P. 465-472.
56. Surapaneni U.R., Cortes J.E., Thomas D., et al. Central acute nervous system relapse in adults with acute lymphoblastic leukemia // Cancer. - 2002. - Vol. 94, № 3. - P. 773-779.
57. Fielding A.K., Richards S.M., Chopra R., et al. Outcome of 609 adults after relapse of acute lymphoblastic leulemia (ALL): an MRS UKALL12/ECOG 2993 study // Blood. - 2007. - № 3. - P. 944-950.
58. Dusenbery K.E., Howells W.B., Arthur D.C, et al. Exatramedullary leukemia in children with newly diagnosed acute myeloid leukemia // J. Pediatr. Hematol. Oncol. - 2003. - № 25. - P. 760-768.
59. Клиническая окогематология. Руководство для врачей / под. ред. М.А. Волковой. - М: Медицина, 2001. - 576 с.
60. Rees J.K., Gray R.G., Swirsky D. Principal results of the Medical Research Council’s 8th acute myeloid leukaemia trial // Lancet. - 1986. - № 2. - Р. 1236-1241.
61. Ballen K., Hasserjian R.P. Case 2-2005 - A 39-year-old woman with headache, stiff neck and photophobia // New Engl. J. Med. - 2005. - № 3. - P. 274-283.
62. Cassileth P.A., Sylvester L.S., Bennet J.M. High peripheral blast count in adult acute myelogenous leukemia is a primary risk factor for CNS leukemia // J. Clin. Oncol. - 1988. - Vol. 6. - P. 495-498.
63. Castagnola C., Nozza A., Corso A., Bernasconi C. The value of сombination therapy in adult myeloid leukemia with central nervous system involvement // Haematologica. - 1997. - № 82. - P. 577-580.
64. Ginsberg J.P., Orudjev E., Bunin N., et al. Isolated extramedullary relapse in acute myeloid leukemia: a retrospective analysis // Med. Pediatr. Oncol. - 2002. - № 38. - P. 387-390.
65. Johnson D.L., Alonzo T.D., Gerbing R.B., et al. Risk factors and therapy for isolated central nervous system relapse of pediatric acute myeloid leukemia // J. Clin. Oncol. - 2005. - № 36. - P. 9172-9178.
66. Sanders K.E, Ha C.S, Cortes-Franco J.E., et al. The role of craniospinal irradiation in adults with a central nervous system recurrence of leukaemia // Cancer. - 2004. - № 10. - P. 2176-2180.
67. Leis J.F., Stepan D., Curtin P.T., et al. Low penetration pf imatinib (STI 571) into CSF indicates the need for standard CNS prophylaxis in patients with CML lymphoid blast crisis and Philadelphia chromosome positive ALL (abstract) // Blood. - 2001. - № 98. P. 140a.
68. Petzer A.L., Gunsilius E., Hayes M., et al. Low concentration of STI 571 in the cerebrospinal fluid: a case report // Br. J. Haematol. - 2002. - № 117. - P. 623-625.
69. Takayama N., Sato N., O’Brien. S.G., et al. Imatinib mesylate has limited activity against the central nervous system involvement of Philadelphia chromosome positive lymphoblastic leukemia due to poor penetration into cerebrospinal fluid // Br. J. Haematol. - 2002. - № 119. - P. 106-108.
70. Pfeifer H., Wassman B., Hofmann W-K., et al. Risk and prognosis of central nervous system leukemia in patients with Philadelphia chromosome positive acute leukemias treated with imatinib mesylate // Clinical Cancer Research. - 2003. - Vol. 9. - P. 4674-4681.
71. Bomgaars L., Cortes J.E., Thomas D., et al. Phase I trial of intrathecal liposomal cytarabine in children with neoplastic meningitis // J. Clin. Oncol.. - 2004. - № 22. - P. 3916-3921.
72. Glantz M., LaFollette S., Jaeckle K., et al. Randomized trial of slow-release versus a standard formulation of cytarabine for the intrathecal treatment of lymphomatous meningitis // J. Clin. Oncol. 1999. - № 10. - P. 3110-3116.
73. Bleyer W.A. Intrathecal depot cytarabine therapy: a welcome addition to a limited armamentarium // Clin. Cancer Research. - 1999. - № 5. - P. 3349-3351.
74. Mastrangelo R., Poplak D.A., Riccardi R., et al. Report and recommendation of the Rome workshop concerning poor- prognosis acute lymphoblastic leukemia in children: Biologic bases for staging, stratification and treatment // Med. Pediatr. Oncol. - 1986. - № 14. - Р. 191.
75. Mahmoud H.H., Rivera G.K, Hancock M.L., et al. Low leukocyte counts with blast cells in cerebrospinal fluid of children with newly diagnosed leukemia // New England J. Med. - 1993. - № 329. - Р. 314-319.
76. Nachman J., Cherlow J., Sather H.N., et al. Effect of initial central nervous system (CNS) status on event-free survival (EFS) in children and adolescent with acute lymphoblastic leukemia (ALL) // Med. Pediatr. Oncol. - 2002. - № 39. - Р. 277 (abstract).
77. Abbott B.L., Rubnity J.E., Tong X., et al. Clinical significance of central nervous system involvement at diagnosis of pediatric acute myeloid leukemia: a single institution’s experience // Leukemia. - 2003. - Vol. 18, №1. - P. 2090-2096.
78. Burger B., Zimmerman M., Mann G., et al. Diagnostic cerebrospinal fluid examination in children with acute lymphoblastic leukemia: significance of low leukocyte counts with blasts or traumatic lumbar puncture // J. Clin. Oncol. - 2003. - № 21. - Р. 184-188.
79. te Loo M.W.M., Kamps W.A., van den Berg A., et al. Prognostic Significance of Blasts in the Cerebrospinal Fluid Without Pleiocytosis or a Traumatic Lumbar Puncture in Children With Acute Lymphoblastic Leukemia: Experience of the Dutch Childhood Oncology Group // J. Clin. Oncol. - 2006. - № 15. - Р. 2332-2336.
80. Gajjar A., Harrison P.L., Sandlund J.T., et al. Traumatic lumbar puncture at diagnosis adversely affects outcome in childhood acute lymphoblastic leukemia // Blood. - 2000. - № 96. - Р. 3381-3384.
81. Howard, S.C., Gajjar A.J, Cheng C., et al. Risk factors for traumatic and bloody lumbar puncture in children with acute lymphoblastic leukemia // JAMA. - 2002. - № 288. - Р. 2001-2007.
82. Pui C.-H., Pei D., Sandlund J.T., et al Central-nervous-systemic-directed treatment in childhood acute lymphoblastic leukemia // Annals of Hematology. - 2006. - Vol. 85, № 1. - Р. 91-92.
83. Glass J.P., Melamed M., Chernik N.L., Posner J.B. Malignant cells in cerebrospinal fluid (CSF): the meaning of positive CSF cytology // Neurology. - 1979. - № 29. - P. 1369-1375.
84. Wards M.S. The use of flow cytometry in the diagnosis and monitoring of malignant hematological disorders // Pathology. - 1999. - № 31. - P. 382-392.
85. French C.A., Dorfman D.M., Shaheen G., Cibas E.C. Diagnosing limphoproliferative disorders involving the cerebrospinal fluid: increasing sensitivity using flow cytometric analysis // Diagn. Cytopathol. - 2000. - № 6. - P. 369-374.
86. Nuckel H., Novotny J.R., Noppeney R., et al. Detection of malignant haematopoietic cells in the cerebrospinal fluid by conventional cytology and flow cytometry // Clin. Lab. Haematol. - 2006. - Vol. 28, № 1. - P.22-29.
87. Roma A.A., Garcia A., Avagnina A., et al. Lymphoid and myeloid neoplasms involving cerebrospinal fluid: comparison of morphologic examination and immunophenotyping by flow cytometry // Diagn. Cytopathol. - 2002. - Vol. 27, № 5. - P. 271-275.
88. Babusikova O., Zeleznicova T. The value of multiparametr flow cytometry of cerebrospinal fluid involved by leukaemia/lymphoma cells // Neoplasma. - 2004. - Vol. 51, № 5. - P. 345-351.
89. French C.A., Dorfman D.M., Shaheen G., Cibas E.S. Diagnosing lymphoproliferative disoders involving the cerebrospinal fluid: increased sensitivity using flow cytometric analysis // Diagn. Cytopathol. - 2000. - № 6. - P. 369-374.
90. Scrideli C.A., Queiroz R.P., Takayangui O.M., et al. Polymerase chain reaction on cerebrospinal fluid cells in suspected leptomeningeal involvement in childhood acute lymphoblastic leukemia // Diagn. Mol. Pathol. - 2003. - Vol. 12, № 3. - P. 124-127.
91. Мякова Н.В., Карачунский А.И. Нейролейкемия: проблемы диагностики, профилактики и лечения // Гематол. и трансфузиол. - 2000. - № 45. - С. 37- 40.
92. Kreuger A., Garwitz S., Hertz H., et al. Central nervous system disease in childhood acute lymphoblastic leukemia: Prognostic factors and results of treatment // Pediatr. Hemat. Oncol. 1991. - № 8 - P. 291-302.
93. Grier H.E., Gelber R.D., Camitta B.M., et al. Prognostic factors in childhood acute myelogenus leukemia // J. Clin. Oncol. - 1987. № 5. - P. 1026.
94. Tubergen D.G., Cullen J.W., Boyett J.M., et al. Blasts in CSF with a normal cell count do not justify alteration of therapy for acute lymphoblastic leukemia in remission: A Children’s Canser Group study // J. Clin. Oncol. - 1991. - № 12. - P. 273-278.
95. Desai K., Fallon M.A, Willard-Smith D., Wilbur D.C. Improving the diagnostic accuracy of cytologic cerebrospinal fluid examinations in acute lymphoblastic leukemia using high-power microscopy and terminal deoxynucleotidyl transferase determinations // Diagn. Cytopathol. - 1997. - № 5.- P. 413-419.
96. Morris E.C., Harrison G., Bailley C.C., et al. Prognostic factor and outcome for children after second central nervous system relapse of acute lymphoblastic leukemia // Br. J. Haematol. - 2003. Vol. 120, № 5. P. 787-789.
97. Rocha J.C.C., Cheng C., Liu W., et al. Pharmacogenetics of outcome in children with acute lymphoblastic leukemia // Blood. - 2005. - № 105. - P. 4752-4758.
98. Ravindranath Y., Steuber C.P., Krischer J., et al. High dose cytarabine for intensification of early therapy of childhood acute myeloid leukemia: A Pediatric Oncology Group Study // J. Clin. Oncol. - 1991. - № 9. - P. 572-580.
99. Van Besien K., Ha C.S., Murphy S., et al. Risk factors, treatment and outcome of central nervous system reccurence in adults with intermediate-grade and immunoblastic lymphoma // Blood. - 1998. - № 91. - P. 1178-1184.
100. Ferrere A. J., Reni M., Pasisni F., et al. A multicenter study of treatment of primary CNS lymphoma // Neurology. - 2002. - № 58. - P. 1513-1520.
101. Bos G.M.J., van Putten W.L.J., van der Holt B., et al. For witch patients with aggressive non-Hodgkin’s lymphoma is prophylaxis for central nervous system disease mandatory? // Ann. Oncol. - 1998. - № 9. - P.191-194.
102. Zinzani P.L., Magagnoi M., Frezza G., et al. Isolated central nervous system relapse in aggressive non-Hodgkin’s lymphoma: the Bologna experience // Leuk. Lymphoma. - 1999. - № 31. - P. 571-576.
103. Kersten M.J., Evers L.M., Dellemijn P.L., et al. Evaluations of cerebrospinal fluid soluble CD27 levels in patients with meningeal localization of lymphoid malignancies // Blood. - 1996. - № 87. P. 1985-1989.
104. Dagdemir A., Ertem U., Duru F., Kirazli S. Soluble L-selectin in the cerebrospinal fluid prior to meningeal involvement in children with acute lymphoblastic leukemia // Leuk. lymphoma. - 1998. - Vol. 28, № 3-4 - P. 391-398.
105. Sancho J.M, Ribera J.M, Oriol A., et al. Central nervous system recurrence in adult patients with acute lymphoblastic leukemia: frequency and prognosis in 467 patients without cranial irradiation for prophylaxis // Cancer. - 2005. - № 12. - P. 2540-2546.
106. Caudie C., Bacel J., Dupont M., et al. CSF levels and diagnostic utility of cerebrospinal fluid beta2-microglobulin // Ann. Biol. Clin. - 2005. - Vol. 63, № 6. - P. 631-637.
107. Lee W., Kim S.J., Lee S., et al. Significance of cerebrospinal fluid sIL-2R level as a marker of CNS involvement in acute lymphoblastic leukemia // Ann. Clin. Lab. Sci. - 2005. - Vol. 35, № 4. - P. 407-412.
108. Schwarz M.K. Enzymes as prognostic markers and therapeutic indicators in patients with cancer // Clin. Ch. Acta. - 1992. - № 206. - Р. 77-82.
109. Hallek M., Wanders L., Strohmeyer S. Emmerich B. Thymidine kinase: a tumor marker with prognostic value fоr non-Hodgkin’s lymphoma and a broad range of potential clinical applications // Ann Hematol. - 1992. - № 65. - Р. 1-5.
110. Hengstschlager M., Pfeistocker M., Wawra E. Thymidine kinase expression. A marker malignant cells // Adv. Exp. Med. Biol. - 1998. - № 431. - Р. 455-460.
111. Wang N., He Q., Skog S., еt al. Investigation on cell proliferation with a new antibody against thymidine kinаse 1 // Anal. Cell. Pathol. - 2001. - Vol. 23, № 1. - Р. 11-19.
112. Coppock D.L., Pardee A.B. Control of thymidine kinase mRNA during the cell cycle // Mol. Cell. Biol. - 1987. - Vol. 7, № 8. - Р. 2925-2932.
113. Toyohara J., Waki A., Takamatsu S., еt al. Basis of FLT as a cell proliferation marker: comparative uptake studies with thymidine and arabinothymidine, and cell-analyses in 22 asynchronously growing tumor cell lines // Nucl. Med. Biol. - 2002. - Vol. 29, № 3. - Р. 281-287.
114. Кухнина Т.Н., Соколовская Т.А., Швец Т.А., и др. Международная научно-практ. конф. Динаміка наукових досліджень ¢2003” // Сборник научных трудов. Днепропетровск: Наука и образование”. - 2003. -C. 57-59.
115. Doi S., Naito K., Yamada K, Nagoya J. Serum deoxythymidine kinase as a progressive marker of haematological malignancy // Med. Sci. - 1990. - № 52. - Р. 19-26.
116. Shanafelt T.D., Geyer S.M., Kay N.E. Prognosis at diagnosis: integrating molecular biologic insights into clinical practice for patients with CLL // Blood. - 2004. - Vol. 103, №4. - P. 1202-1210.
117. Ellims P.H., Eng Gan T., Medley G., et al. Prognostic relevance of thymidine kinase in adult non-Hodgkin’s lymphoma // Blood. - 1981. - № 58. - Р. 926-930.
118. Eriksson B., Hagberg H., Glimelius B., et al. Serum thymidine kinase as a prognostic marker in Hodgkin’s disease // Acta Radiol. Oncol. - 1985. - № 24. - Р. 167-171.
119. Gronowitz J.S., Hagberg H., Källander C.F.R. et al. The use of serum deoxythymidine kinase as a prognostic marker and in the monitoring of patients with non-Hodgkin’s lymphoma // Br. J. Cancer. - 1983. - № 47. - Р. 487-495.
120. Hagberg H., Glimelius B., Gronowitz J.S, et al. Biochemical markers in non-Hodgkin’s lymphoma stages III and IV and prognosis: a multivariate analysis // Scand. J. Haematol. - 1984. - №33 - Р. 59-67.
121. Källander C.F.R., Hagberg H., Gronowitz J.S. Serum deoxythymidine kinase gives prognostic information in chronic lymphocytic leukaemia // Cancer. - 1984. - № 54. - Р. 2450-2455.
122. Hallek M., Langenmayer I., Nerl C., et al. Elevated serum thymidine kinase levels identify a subgroup at high risk of disease-progression in early, non-smouldering chronic lymphocytic leukaemia // Blood. - 1999. - № 93. - Р. 1732-1737.
123. Magnac C., Porcher R., Davi F., еt al. Predictive value of serum thymidine kinase level for Ig-V mutational status in B-CLL // Leukemia. - 2003. - № 17. - Р. 133-137.
124. Hallek M., Wanders L., Schick H.D., et al. Factors predicting the risk of progression in low and intermediate grade non-Hodgkin’s lymphoma (NHL): a multivariate analysis (abstr.) // Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. - 1990. - № 9. - Р. 272.
125. Russo S.A., Harris M.B., Greengard O. Lymphocyte thymidine kinase and treatment response in acute lymphocytic leukaemia // Leuk Res. - 1987. - № 11. - Р. 149-154.
126. Sadamori N., Ichiba M., Mine M., et al. Clinical significance of serum thymidine kinase in adult T-cell leukaemia and acute myeloid leukaemia // B. J. Haematol. - 1995. - № 90. - Р. 100-105.
127. Горяінова Н.В., Миронова О.В., Третяк Н.М. Радіоензиматичний аналіз в гематології: визначення тимідинкінази при гострій мієлобластній лейкемії // Променева діагностика, променева терапія. Актуальні питання ядерної медицини.