Современные проявления эпидемического процесса гепатита С в России и пути совершенствования эпидемиологического надзора Пименов Николай Николаевич

Краткое описание

Пименов Николай Николаевич. Современные проявления эпидемического процесса гепатита С в России и пути совершенствования эпидемиологического надзора: диссертация ... кандидата Медицинских наук: 14.02.02 / Пименов Николай Николаевич;[Место защиты: ФБУН «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии» Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека], 2019.- 139 с.
Современные проявления эпидемического процесса гепатита С в России и пути совершенствования эпидемиологического надзора Пименов Николай Николаевич
ОГЛАВЛЕНИЕ ДИССЕРТАЦИИ
кандидат наук Пименов Николай Николаевич
ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Общая характеристика гепатита С

1.1.1. Современные представления о вирусе

1.1.2. Генетическое разнообразие вируса гепатита С

1.2. Лабораторная диагностика заболевания

1.3. Профилактика инфекции

1.3. Эпидемиологическая характеристика гепатита С......................................35(5

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ....................................................................44/4

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

ГЛАВА 3. СИСТЕМА ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКОГО НАДЗОРА ЗА ГЕПАТИТОМ С В РОССИИ

ГЛАВА 4. СОВРЕМЕННАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ЭПИДЕМИЧЕСКОГО ПРОЦЕССА ГЕПАТИТА С В РОССИИ

4.1. Заболеваемость острым и хроническим гепатитом С в России

4.2. Заболеваемость острым и хроническим гепатитом С на

различных территориях России....................................................................(50

4.3. Заболеваемость острым и хроническим гепатитом С в

различных возрастных группах населения России.....................................(522

4.4. Пути передачи вируса гепатита С в России

4.5. Оценка распространённости хронического гепатита С в России.............(5(5

4.6. Смертность от острого и хронического гепатита С в России...................(588

ГЛАВА 5. ГЕНЕТИЧЕСКОЕ РАЗНООБРАЗИЕ ВИРУСА ГЕПАТИТА С В РОССИИ

ГЛАВА 6. ЗАБОЛЕВАЕМОСТЬ, РАСПРОСТРАНЁННОСТЬ И СМЕРТНОСТЬ ОТ НЕБЛАГОПРИЯТНЫХ ИСХОДОВ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА С В РОСИИ

ГЛАВА 7. МАТЕМАТИЧЕСКОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ ЭПИДЕМИЧЕСКОГО ПРОЦЕССА ГЕПАТИТА С В РОССИИ ПРИ РАЗЛИЧНЫХ СТРАТЕГИЯХ ОКАЗАНИЯ МЕДИЦИНСКОЙ ПОМОЩИ

ГЛАВА 8. ПУТИ СОВЕРШЕНСТВОВАНИЯ

ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКОГО НАДЗОРА ЗА ГЕПАТИТОМ С В РОССИИ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Список литературы

Современные представления о вирусе
Целенаправленный поиск HCV начался во второй половине 1970-х гг. после того как стали доступны методы серологической диагностики вирусных гепатитов А и В. В этот период стали выявляться многочисленные случаи острого и хронического гепатита у людей, которым ранее проводили переливание донорской крови. В сыворотке крови выявляемых больных не обнаруживались маркеры инфицирования гепатитами А и В, что исключало связь между данными вирусами и новыми случаями заболеваний [97, 186]. Для обозначения таких случаев гепатита было предложено использовать термин «посттрансфузионный гепатит ни А, ни В» [117].
В 1978 г. были опубликованы результаты эксперимента, в ходе которого пяти шимпанзе внутривенно ввели сыворотку крови от четырёх больных острым и хроническим «посттрансфузионным гепатитом ни А, ни В» и одного донора крови, который стал причиной инфицирования «посттрансфузионным гепатитом ни А, ни В» двух человек. В среднем через 13,4 недели у всех шимпанзе наблюдались повышение уровня аланинаминотрансферазы, в также гистологические изменения ткани печени различной степени выраженности, аналогичные по своему характеру гистологическим изменениям ткани печени при вирусном гепатите В. Отсутствие в опытной группе шимпанзе маркеров инфицирования вирусом гепатита А и вирусом гепатита В, а также отсутствие каких-либо патологических изменений у обезьяны, которой не вводили сыворотку от больных (контрольное животное), позволило подтвердить гипотезу о существовании вируса, способного вызвать гепатит у человека [58].
Опыты с шимпанзе позволили выяснить и некоторые физико-химические характеристики вируса, предположительно отвечающего за развитие гепатита.
Выявление чувствительности вируса к действию жирорастворителей (инактивация вируса хлороформом) доказало наличие у него липидной оболочки [96]. С помощью метода фильтрации вируссодержащего материала через фильтры с известным размером пор и последующим заражением этим материалом шимпанзе было установлено, что диаметр вируса составляет от 30 до 60 нанометров (нм) [111].
В 1989 г. были опубликованы результаты многолетнего исследования, проведённого группой учёных под руководством М. Houghton [74]. Методом клонирования исследователи окончательно доказали существование HCV, геном которого представлен молекулой рибонуклеиновой кислоты (РНК), состоящей приблизительно из 10 тысяч нуклеотидов [74]. В короткие сроки были получены иммунореактивные олигопептиды, что позволило разработать диагностические препараты для выявления антител к HCV [133]. Методом секвенирования расшифрована нуклеотидная последовательность полного генома вируса, который был охарактеризован как одноцепочечная плюс нить РНК протяжённостью около 9 600 нуклеотидов [73]. С помощью метода иммуноэлектронной микроскопии несколькими независимыми группами исследователей из разных стран обнаружены вирусные частицы в сыворотках крови больных острым и хроническим гепатитом С [141, 214].
HCV является РНК-содержащим вирусом, который отнесён к роду Hepacivirus семейства Flaviviridae [99]. Нуклеокапсид, состоящий из множества копий Core-белка и геномной РНК, имеет форму икосаэдра и покрыт липидной оболочкой, включающей белковые структуры [158, 197]. Гликопротеины Е1 и Е2 частично внедряются в липидный бислой и образуют на поверхности выступы длиной 6 нм (рисунок 1) [163].
Популяция внеклеточных частиц вируса плеоморфна [123]. Размер, плавучая плотность и инфекционность вирусных частиц могут значительно отличаться [102]. Часть вирионов в плазме крови находится в свободном виде, однако большинство из них связаны с иммуноглобулинами или циркулируют в виде «липовирусных частиц», то есть вирионов, связанных с аполипопротеинами (Аро) А1, В, С и Е, липопротеинами низкой плотности и липопротеинами очень низкой плотности [59, 162]. Форма «липовирусных частиц» не обладает икосаэдрической симметрией, а размер может увеличиваться до 80 нм [102].
Геном HCV представлен плюс-нитью РНК длиной около 9 600 нуклеотидов. Открытая рамка считывания (ORF) кодирует полипротеин, состоящий из 3 011 3 033 аминокислотных остатков [73]. На 5 -конце (5 UTR) ORF ограничена нетранслируемой последовательностью длиной 341 нуклеотид, гомология которой внутри одного генотипа колеблется между 9298%, тогда как между изолятами внутри субтипа достигает 9899%. Высокая консервативность данной области используется в лабораторной диагностике для определения РНК HCV в клинических образцах. На 3 -конце (3 UTR) ORF находится нетранслируемая последовательность, состоящая из вариабельного участка длиной около 40 нуклеотидов, за которым следует polyU область (2745 нуклеотидов) и Х-РНК (98 нуклеотидов) [210].
Наиболее вариабельной областью генома является область, кодирующая мембранные гликопротеины E1 и E2 [61]. Внутри гена E2 описаны две гипервариабельные области (HVR1 и HVR2), которые демонстрируют меньшую гомологию последовательностей между изолятами с идентичностью 50% [137]. Треть генома кодирует структурные белки: Core-белок и гликопротеины Е1 и Е2. Две трети генома HСV включает семь областей (p7, NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A и NS5B), кодирующих неструктурные белки (рисунок 2). Белок P7 способствует высвобождению вирусных частиц из гепатоцита; протеаза NS2-3 и сериновая протеаза NS3 участвуют в процессинге и расщеплении полипротеина HCV; NS3-хеликаза разматывает двухцепочечную РНК или одноцепочечную РНК со вторичными структурами; белок NS4A является кофактором для сериновой протеазы NS3; белок NS4B способствует образованию комплекса репликации HCV; белок NS5A многофункционален и способствует репликации HCV, модуляции клеточных сигнальных путей, распространению вируса и реакции на интерферон; белок NS5B является РНК-зависимой РНК-полимеразой, обеспечивающей синтез РНК HCV [158, 190].
Геном HCV с положительной цепью РНК размером 9 600 п.н. схематически изображен сверху. Упрощённые вторичные структуры РНК показаны в 5 - и 3 -некодирующих областях. Трансляция РНК приводит к синтезу предшественника полипротеина, из которого формируются структурные и неструктурные белки. Аминокислотные числа указаны над каждым белком. Чёрные ромбы обозначают сайты расщепления предшественника полипротеина сигнальной пептидазой эндоплазматического ретикулума. Белый ромб указывает на дальнейшую С-концевую обработку Core-белка сигнальной пептидной пептидазой. Стрелки указывают на расщепление протеазами NS23 и NS34A HCV.
HCV реплицируется главным образом в гепатоцитах и является одной из ведущих причин развития ЦП и ГЦК, а также оказывается основным этиологическим фактором у больных, которым проводят трансплантацию печени [221].
Для HCV, как и для других РНК-содержащих вирусов, характерны высокая репликативная активность и формирование большого количества мутаций в процессе репликации генома [87]. Согласно проведенным расчётам период жизни одного вириона в организме инфицированного человека составляет около 5 часов и ежедневно синтезируется и элиминируется около 1012 вирусных частиц [172]. Образование большого числа генетических вариантов связано с тем, что РНК-зависимая РНК-полимераза вируса не обладает корректирующей активностью, особенно для несоответствий G:U/U:G (1103 ошибки на сайт) [183]. В целом частота возникновения мутаций при репликации генома HCV составляет 2,5105 на нуклеотид [191], что является одним из самых высоких показателей среди РНК-содержащих, включая ретровирусы [128]. При этом показано, что у пациентов в острой фазе инфекции наблюдается более высокая частота аминокислотных замен на сайт, чем у пациентов с ХГС [113].
В организме человека вирус существует в виде совокупности близкородственных вариантов квазивидов [95], которые впервые были идентифицированы с помощью гипервариабельной области в белке оболочки E2 [125, 222, 223]. Преобладающий и минорные квазивиды могут передаваться людям [77, 142] и экспериментально заражённым шимпанзе [114, 130]. Высокая вариабельность в областях HVR-1 и HVR-2 обеспечивает постоянную изменчивость белков оболочки вируса, что приводит к неэффективному иммунному ответу [71, 126] и не позволяет разработать вакцину против гепатита С с помощью классических подходов [232].
Непрерывное образование новых вариантов вируса во время терапии может приводить к формированию штаммов, устойчивых к действию противовирусных препаратов [83, 178]. Известно, что мутации в NS5A области генома HCV определяют эффективность лечения препаратами интерферона [91, 67]. Мутации в NS3, NS5A и NS5B областях приводят к снижению эффективности или полной резистентности вируса к препаратам прямого противовирусного действия (ПППД) соответствующих классов (ингибиторы протеазы NS3, ингибиторы белка NS5A и ингибиторы полимеразы NS5B) [79].
HCV обладает относительно невысокой устойчивостью к действию факторов внешней среды. При температуре 4 C инфекционные свойства вируса сохраняются в течение 5 месяцев, при комнатной температуре в течение 8 дней, при 37 С 2 дня, при 70 С 5 минут [76]. При этом показано, что генотип HCV не влияет на его устойчивость к различным температурам [86]. Стабильность HCV не меняется при значениях pH от 4 до 9 [76]. Ультрафиолетовое излучение (длина волны 253,7 нм и интенсивность 450 мкВт / см2) инактивирует вирус в течение 2 минут [201].
HСV чувствителен к действию многих дезинфицирующих средств [76, 131, 201]. Глутаральдегид в концентрации 0,5% и перуксусная кислота в концентрации 0,05% способны полностью инактивировать вирус в течение одной минуты. Пропанол-1 в концентрации 20% и этанол в концентрации 40% инактивирует HCV через 5 минут экспозиции. Выраженным вирулицидным действием обладают кожные антисептики, содержащие 10% растворы повидон-йода, хлоргексидина биглюконата или триклозана [76].
Заболеваемость острым и хроническим гепатитом С в России
За период, прошедший с начала регистрации учитываемых форм гепатита С, произошли выраженные изменения уровней заболеваемости и их динамики в РФ. Резкий рост показателей заболеваемости всеми регистрируемыми формами инфекции, наблюдаемый в 1990-х гг., сменился выраженной тенденцией к снижению с начала 2000-х гг.
Заболеваемость ОГС ежегодно увеличивалась с 1995 г. и достигла максимального значения в 2000 г. (21,1 на 100 тыс. населения). С 2001 г. показатели заболеваемости снижались и к 2017 г. достигли значения 1,2 на 100 тыс. населения. Наиболее выраженное снижение заболеваемости произошло в 2001-2002 гг., а разница между показателями 2000 г. и 2002 г. составила 3 раза (рисунок 11).
В динамике регистрируемой заболеваемости ХГС в России наблюдались разнонаправленные тенденции. По данным государственного статистического наблюдения в России с 1999 по 2009 гг. происходил рост числа регистрируемых случаев, в 2010-2014 гг. показатель стабилизировался на уровне 39-40 случаев на 100 тыс. населения, а в 2015-2017 гг. наметилась тенденция к его снижению. В абсолютном выражении в 2015 г. было зарегистрировано 55 596 случаев ХГС в РФ, в 2016 52 908 случаев, а в 2017 50 798 случаев.
Показатели «носительства HCV» с 1996 по 2001 гг. имели отчётливую тенденцию к росту и с 2000 г. стали выражаться трёхзначными числами. С 2001 г. тенденция сменилась на противоположную, и к 2008 г. показатель снизился до 87,5 на 100 тыс. населения, однако его уровень в 25,7 раз превышал показатель заболеваемости ОГС и в 2,4 раза показатель заболеваемости ХГС
Следует отметить, что показатели заболеваемости острыми и хроническими формами гепатита С в первые годы её регистрации наряду с реальными изменениями заболеваемости отражали эволюцию представлений о заболевании и совершенствование диагностических подходов. В 2010 г. в РФ диагноз ОГС был подтвержден обнаружением anti-HCV и РНК HCV только в 34,1% случаев, а диагноз ХГС только в 25,2% случаев. В остальных случаях диагностика острых и хронических форм инфекции осуществлялась на основании выявления anti-HCV с учётом дополнительного клинико-лабораторного обследования и эпидемиологического анамнеза без выявления РНК HCV. К 2017 г. доля зарегистрированных случаев ОГС и ХГС, подтверждённых обнаружением anti-HCV и РНК HCV значительно возросла и составила 67,3% и 60% соответственно (рисунок 12). Рисунок 12. Число случаев ОГС и ХГС в России в 2010-2017 гг., лабораторное подтверждение которых проводилось только при выявлении anti-HCV или одновременном выявлении anti-HCV и РНК HCV
Выявление anti-HCV не всегда свидетельствует о текущем заболевании, поскольку в среднем у 20% заболевших гепатитом С происходит самопроизвольное выздоровление с полной элиминацией вируса и сохранением anti-HCV в сыворотке крови на протяжении многих лет. Исходя из этого можно сделать вывод, что ежегодно регистрировавшиеся с 1995 по 2008 гг. показатели «носительства» превышали истинные уровни заболеваемости ХГС в обследуемых группах населения не менее чем на 20%. Также необходимо учитывать возможное наличие ложноположительных результатов исследования на anti-HCV.
Оценить насколько отличались регистрируемые показатели заболеваемости ХГС от истинного уровня ещё труднее. С одной стороны, имела место гипердиагностика заболевания, связанная с отсутствием правильного лабораторного подтверждения диагноза ХГС более чем у 50% лиц с anti-HCV до 2015 г. Данная особенность характерна для всех возрастных групп, включая детей до 1 года, у которых «материнские» антитела могут циркулировать до 18 месяцев. Кроме того, имело место частичное дублирование случаев в системе государственного статистического наблюдения за счёт многократного обращения одних и тех же пациентов в разные лечебно-профилактические учреждения. С другой стороны, начиная с 2009 г. в стране происходил существенный недоучёт случаев заболевания ХГС. Изъятие с 2009 г. строки «носительство вируса гепатита С» из форм федерального статистического наблюдения должно было привести к тому, что новые случаи выявления anti-HCV после проведения необходимого клинико-лабораторного обследования должны были регистрироваться как случаи ХГС. В результате этого показатель заболеваемости ХГС должен был увеличиться в 2009 г., по меньшей мере, на 50% и превысить 60 случаев на 100 тыс. населения. Однако по сравнению с 2008 г. он увеличился лишь на 4,4% (с 39,1 до 40,9 на 100 тыс. соответственно), а в 2010 г. даже снизился до 40,2 на 100 тыс. населения.