Наконечний Йосиф Андрійович Прогностичні фактори фертильного потенціалу чоловіків при первинному лівобічному варикоцеле та його динаміка в контексті хірургічного лікування : Наконечный Иосиф Андреевич Прогностические факторы фертильного потенциала мужчин при первичном левостороннем варикоцеле и его динамика в контексте хирургического лечения Nakonechnyi Yosyf Andriiovych Prognostic factors of male fertility potential in primary left varicocele and its dynamics in the context of surgical treatment



  • Название:
  • Наконечний Йосиф Андрійович Прогностичні фактори фертильного потенціалу чоловіків при первинному лівобічному варикоцеле та його динаміка в контексті хірургічного лікування
  • Альтернативное название:
  • Наконечный Иосиф Андреевич Прогностические факторы фертильного потенциала мужчин при первичном левостороннем варикоцеле и его динамика в контексте хирургического лечения Nakonechnyi Yosyf Andriiovych Prognostic factors of male fertility potential in primary left varicocele and its dynamics in the context of surgical treatment
  • Кол-во страниц:
  • 238
  • ВУЗ:
  • Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького
  • Год защиты:
  • 2020
  • Краткое описание:
  • Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького Міністерство охорони здоров’я України
    Кваліфікаційна наукова праця на правах рукопису
    Наконечний Йосиф Андрійович
    УДК: 616Л47.22-007.64-06:616.699J-89-036-037 ДИСЕРТАЦІЯ
    Прогностичні фактори фертильного потенціалу чоловіків при первинному лівобічному варикоцеле та його динаміка в контексті хірургічного лікування
    222 - медицина 22 - охорона здоров’я
    Подається на здобуття ступеня доктора філософії
    Дисертація містить результати власних досліджень. Використання ідей,
    результатів і текстів інших авторів мають посилання на відповідне джерело
    //7 г /
    1 їа ко 11 е чин й Й.А.
    Науковий керівник: Воробець Дмитро Зіновійович, професор, доктор медичних наук, професор кафедри урології факультету післядипломної освіти Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького МОЗ України
    Львів - 2020



    ЗМІСТ
    ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ 24
    ВСТУП 26
    РОЗДІЛ 1 ПАТОГЕНЕТИЧНІ ФАКТОРИ НЕПЛІДДЯ У ЧОЛОВІКІВ З
    ВАРИКОЦЕЛЕ (Огляд літератури) 33
    1.1 Соноеластографія у хворих на варикоцеле 33
    1.2 Патофізіологічні механізми тестикулярної дисфункції при
    варикоцеле 35
    1.3 Біохімічні аспекти патофізіології варикоцеле 38
    1.4 Імунологічні чинники непліддя при лівобічному варикоцеле 44 РОЗДІЛ 2 ХАРАКТЕРИСТИКА КЛІНІЧНОГО МАТЕРІАЛУ І МЕТОДИ
    ДОСЛІДЖЕННЯ 53
    2.1 Загальна характеристика хворих 53
    2.2 Методи дослідження і лікування 56
    2.2.1 Ультразвукове дослідження з допплерографією та
    еластографією 56
    2.2.2 Аналіз еякуляту 58
    2.2.3 Біохімічні дослідження 59
    2.2.4 Імунологічні дослідження 62
    2.2.5 Статистичний аналіз 62
    РОЗДІЛ 3 ДИНАМІКА ПОКАЗНИКІВ ЖИТТЄЗДАТНОСТІ ТА
    ФУНКЦІЇ ЯЄЧОК У КОНТЕКСТІ ЛАПАРОСКОПІЧНОГО ЛІКУВАННЯ ЛІВОБІЧНОГО ВАРИКОЦЕЛЕ ІІ-ІІІ СТУПЕНІВ 65
    3.1 Аналіз визначальних соноеластографічних параметрів 65
    3.2 Інтерпретація провідних показників спермограми 73
    Висновки до розділу 3 78
    РОЗДІЛ 4 ДИНАМІКА ПОКАЗНИКІВ ЗАХИСНИХ СИСТЕМ У
    БІОЛОГІЧНИХ ТКАНИНАХ У КОНТЕКСТІ ЛАПАРОСКОПІЧНОГО ЛІКУВАННЯ ЛІВОБІЧНОГО ВАРИКОЦЕЛЕ ІІ-ІІІ СТУПЕНІВ 79
    4.1 Характеристика параметрів про-/антиоксидантної, L-
    аргінін/NO та іон-транспортувальної систем 79
    4.2 Дослідження рівні цитокінів, популяцій та субпопуляцій
    лімфоцитів 93
    Висновки до розділу 4 105
    РОЗДІЛ 5 КОРЕЛЯЦІЙНІ ВЗАЄМОЗВ ’ЯЗКИ ПАТОГЕНЕТИЧНИХ
    МАРКЕРІВ ФЕРТИЛЬНОГО ПОТЕНЦІАЛУ У ЧОЛОВІКІВ З ЛІВОБІЧНИМ ВАРИКОЦЕЛЕ ІІ-ІІІ СТУПЕНІВ 107
    5.1 Кореляції поміж показників діагностичних методик 107
    5.2 Перехресні кореляції між діагностичними критеріями 114
    Висновки до розділу 5 130
    АНАЛІЗ І УЗАГАЛЬНЕННЯ ОТРИМАНИХ РЕЗУЛЬТАТІВ 132
    ВИСНОВКИ 164
    ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ 166
    СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ 168
    Додаток А 196
    Додаток Б 198
    Додаток В 206
    Додаток Г 208


    ПЕРЕЛІК УМОВНИХ ПОЗНАЧЕНЬ
    активні форми кисню перекисне окиснення ліпідів альфа-глюкозидаза, alpha glucosidase аргіназа, аrginase
    площа під кривою ROC-аналізу, area under curve лимонна кислота, citric acid каталаза, catalase
    іон-транспортувальна система кальцій, магнієвої
    аденозинтрифосфатази, Ca2+,Mg2+-АТФаза плазматичної
    мембрани сперматозоїдів
    кластер диференціації, cluster of differentation
    Т-лімфоцити
    Т-лімфоцити хелпери
    T-лімфоцити цитотоксичні
    B-лімфоцити
    NK/K-клітини, натуральні кілери/кілери Т-лімфоцити регуляторні Т-лімфоцити хелпери не активовані
    Т-лімфоцити, які експресують пізній активаційний маркер популяція клітин без Т-лімфоцитів, які експресують пізній активаційний маркер, імовірно B-лімфоцити конститутивна синтаза оксиду азоту, Ca2+-залежна NO- синтаза, Ca2+-dependent constitutive nitric oxide synthase індуцибельна синтаза оксиду азоту, Ca2+-незалежна NO- синтаза, Ca2+-independent inducible nitric oxide synthase тривалість венозного рефлюксу (ретроградного кровоплину) у варикозно-розширених венах лівого сім’яного канатика під час проби Valsalva у вертикальному положенні
    еластографія правого, лівого яєчка фруктоза, fructose
    глутатіонпероксидаза, glutathione peroxidase глутатіонредуктаза, glutathione reductase глутатіон відновлений
    глутатіон S-трансфераза, glutathione S-transferase інтерлейкін
    інтерферон-Y, interferon-Y
    нижній квартиль, 25-й процентиль
    відношення правдоподібності позитивного результату
    тесту
    відношення правдоподібності негативного результату тесту
    відсоток живих сперматозоїдів малоновий діальдегід, malondialdehyde медіана
    відсоток прогресивно рухливих сперматозоїдів (a+b) нікотинаміддинуклеотид фосфат окиснений іон-транспортувальна система натрій, калієвої аденозинтрифосфатази, №+Д+-АТФаза плазматичної мембрани сперматозоїдів
    відсоток сперматозоїдів з нормальною морфологією монооксид азоту, nitric oxide точка або поріг відсікання, optimal cut-off value абсолютна кількість сперматозоїдів в еякуляті прогностична цінність позитивного результату тесту, predictive value positive
    прогностична цінність негативного результату тесту,
    predictive value negative
    коефіцієнт кореляції Спірмена
    індекс резистентності
    дослідження в сперматозоїдах
    чутливість, sensitivity
    супероксиддисмутаза, superoxide dismutase дослідження в сім’яній рідині специфічність, specificity
    дослідження в сироватці крові з внутрішньої сім’яної вени
    загальна антиокиснювальна здатність,
    total antioxidant capacity
    трансформуючий фактор росту рі,
    transforming growth factor рі
    фактор некрозу пухлини a, tumor necrosis factor а
    U критерій Mann-Whitney U test
    верхній квартиль, 75-й процентиль
    діаметр варикозно-розширених вен лівого сім’яного
    канатика (гроноподібного сплетення) у стані спокою у
    горизонтальному положенні на спині з піднятим головним
    кінцем на 150
    діаметр варикозно-розширених вен лівого сім’яного канатика (гроноподібного сплетення) під час виконання проби Valsalva у вертикальному положенні швидкість венозного рефлюксу (ретроградного кровоплину) у варикозно-розширених венах лівого сім’яного канатика під час проби Valsalva у вертикальному положенні,
    velocity retrograde flow during the Valsalva maneuver об’єм еякуляту об’єм яєчка
    Z критерій Wilcoxon test (paired samples)
    ВСТУП
    Обґрунтування вибору теми дослідження.
    Безпліддя у чоловіків слід визначити як синдром, який є результатом багатьох природжених та набутих захворювань. Серед останніх важливе значення відіграє варикоцеле [210]. У загальній популяції варикоцеле зустрічається у 10­15% чоловіків, з яких до 40% мають первинне та до 80% - вторинне безпліддя [108, 256, 298]. Поряд з цим, патоспермія при варикоцеле не завжди супроводжується непліддям [271]. Незважаючи на велику кількість якісних багатоцентрових контрольованих рандомізованих досліджень [83, 109, 194], проблема безпліддя при варикоцеле і сьогодні залишається суперечливою та неоднозначною. Усі відомі хірургічні методи корекції варикоцеле спрямовані на покращення фертильного потенціалу [69, 157, 174, 194]. Однак, впродовж останніх десятирічь доцільність виконання варикоцелектомії є предметом постійних дискусій [69, 96, 106, 270].
    Серед клінічних симптомів варикоцеле виділяють підвищену температуру яєчок, гіпоксію, порушення внутрішньотестикулярного кровоплину через застій і гіпертензію у дилятованих венах сім’яного канатика [215, 256]. Венозний застій супроводжується вираженим оксидативним стресом, тобто різким підвищенням концентрації активних форм кисню (АФК), які руйнують структурні складові сперматозоїдів білкової, глікопротеїнової та нуклеотидної природи [192, 258]. У нормі продукція АФК контролюється балансом між про- та антиоксидантними речовинами, які мають як не-, так і ензимну природу. Саме дисбаланс між про- і антиоксидантами у сім’яній рідині хворих на варикоцеле відіграє провідну роль у розвитку непліддя навіть при нормоспермії [139, 243]. Руйнуючи сперматозоїди, оксидативний стрес призводить до контакту вивільнених спермальних антигенів з імунокомпетентними клітинами [215, 256, 270]. Це відбувається також вніслідок застою крові у варикозно-розширених венах сім’яного канатика, бо у такому випадку експозиція антигенів чоловічої статевої системи до імунокомпетентних клітин є довшою [258]. Крім цього, оксидативний стрес «співпрацює» з рядом прозапальних цитокінів. Таким чином, варикоцеле створює анатомічні передумови, які при зсуві цитокінового профілю в сторону активації спричинюють автоагресію [215, 256, 270].
    Одним із вирішальних патогенетичних чинників формування імунозалежного непліддя у хворих на варикоцеле вважають порушення цитокінової регуляції репродуктивної та імунної систем, яке встановлюється за дисбалансом синтезованих Т-лімфоцитами і макрофагами про-/антизапальних цитокінів на локальному та центральному рівнях [11, 56, 79, 118, 215, 256, 270].
    У пацієнтів з клінічним варикоцеле і навіть після його хірургічної корекції спостерігається значна варіабельність результатів ультразвукового обстеження [88, 138, 216], біохімічних [47, 51, 59, 60, 85], імунологічних [77, 131, 256] та показників спермограми [55, 87, 91]. Тому, перспективним напрямом залишається більш детальне вивчення уже відомих та пошук ще незнаних факторів ризику розвитку безпліддя у пацієнтів
  • Список литературы:
  • ВИСНОВКИ
    У дисертації наведене теоретичне узагальнення і нове вирішення актуального медико-соціального завдання - оптимізація діагностичної оцінки ефективності хірургічного лікування чоловіків з первинним лівобічним варикоцеле в аспекті прогнозування нормалізації їх репродуктивної здатності шляхом визначення взаємопов’язаних порушень гемодинаміки яєчок та лабораторних імунологічних і біохімічних маркерів фертильного потенціалу, що має суттєве значення для охорони здоров’я.
    1. Варикозне розширення вен сім’яного канатика з розвитком тестикулярного (секреторного) непліддя порівняно зі здоровими чоловіками супроводжується виснаженням антиоксидантного захисту - тотальної антиоксидантної здатності сім’яної рідини: до втручання у 1,5 рази - 1393,5 цМ (1183;1491), pIjN<0,001, а після варикоцелектомії в 1,21 рази - 1726 цМ (1514;1931), рі,п та pn,N<0,001.
    2. Для чоловіків з лівобічним варикоцеле ІІ-ІІІ ст. притаманна низька еластичність лівого яєчка - 4 бали (3; 4), pI,N<0,001, pn,N<0,022 з порогом відсікання >2 балів, Se=98,6 [96-99,7], Sp=80 [59,3-93,2]. Лапрароскопічна варикоцелектомія відновлює еластичність тестикулярної тканини - 2 бали (2; 3),
    pm<0,001.
    3. Про ризики формування імунозалежного непліддя у хворих на варикоцеле ІІ-Ш ст. свідчить статистично високозначущий (pIN<0,001) зсув цитокінового профілю в сторону активації прозапальної ланки на системному та локальному рівнях: суттєве переважання рівнів IL-6 - відповідно 4,72 пг/мл (2,33; 7,2) і 95,6 пг/мл (74,8; 126,1) та IL-18 - 296,6 пг/мл (245,62; 355,85) і 21,33 пг/мл (14,17; 27,05).
    4. У хворих на варикоцеле вагомими прогностичними маркерами ураження яєчок за результатами соноеластографії є діаметр варикозно-розширених вен лівого сім’яного канатика у стані спокою більший за 2,4 мм, а під час проби Valsalva - за 3 мм, тривалість венозного рефлюксу довша за 1,1 с та еластограма лівого яєчка понад 2 бали, а серед показників спермограми - абсолютна кількість сперматозоїдів в еякуляті на рівні 41,3 млн та менше.
    5. До сильних прогностичних факторів порушень фертильного потенціалу у чоловіків з варикоцеле слід віднести: у сироватці внутрішньої сім’яної вени активність глутатіонредуктази 32,7 мкмоль NADPH/хв^г Hb та менше, у сперматозоїдах - концентрацію малонового діальдегіду понад 181 нмоль/мг протеїну, активність індуцибельної синтази оксиду азоту понад 1,2 пмоль цитруліну/хв^мг і аргінази 46 нмоль сечовини/хв*мг протеїну та менше, а також загальної антиокиснювальної здатності у сім’яній рідині 1760 цМ та менше.
    6. Прогностичними критеріями формування імунозалежного непліддя у хворих на лівобічне варикоцеле зарекомендували себе: у сироватці периферійної крові рівень IFN-y вищий за 12,4 пг/мл, а у сім’яній рідині рівень spIL-6 понад 49,5 пг/мл.
    7. У чоловіків з лівобічним варикоцеле ІІ-Ш ст. найбільш виражені вірогідні (p<0,05) кореляційні зв’язки притаманні активності ензимів сперматозоїдів. Це пряма кореляція між концентрацією відновленого глутатіону і активністю аргінази - 0,96, а також активності конститутивної синтази оксиду азоту з низкою ензимів: прямі з концентрацією відновленого глутатіону, активністю аргінази та іон-транспортувальної системи натрій, калієвої аденозинтрифосфатази - 0,94, а обернені такої же щільності з концентрацією малонового діальдегіду - г=-0,94. Серед сонологічних параметрів найсильніший позитивний кореляційний зв’язок характерний для діаметра варикозно-розширених вен лівого сім’яного канатика у стані спокою та під час проби Valsalva - 0,89 та відчутно слабший між еластограмою лівого яєчка і тривалістю венозного рефлюксу під час проби Valsalva - 0,61.
    8. Особливо вагомі вірогідні (p<0,05) кореляційні взаємозв’язки у хворих на варикоцеле характерні для тривалості венозного рефлюксу під час проби Valsalva щодо активності ензимів. Серед них обернені кореляції з активністю у сперматозоїдах конститутивної синтази оксиду азоту - r=-0,96, аргінази - r=-0,94, іон-транспортувальної системи натрій, калієвої аденозинтрифосфатази та з концентрацією відновленого глутатіону - по г=-0,95.
    9. Біохімічні показники у хворих на варикоцеле найбільш активно корелюють з абсолютною кількістю сперматозоїдів в еякуляті. Найвищі вірогідні (p<0,05) значення коефіцієнта кореляції зафіксовані за активністю ензимів сперматозоїдів і переважно з позитивним напрямом, а саме щодо: відновленого глутатіону - 0,87, конститутивної синтази оксиду азоту - 0,86, іон- транспортувальної системи натрій, калієвої аденозинтрифосфатази - 0,85.
    10. Після варикоцелектомії зберігається ризик формування автоімунного синдрому і загрози щодо фертильного потенціалу у чоловіків, у яких після хірургічного лікування утримується гіперпродукція прозапальних цитокінів у периферійній крові IFN-y > 12,4 пг/мл і у сім’яній плазмі - spIFN-y > 64,1 пг/мл та spIL-6 > 49,5 пг/мл.
    ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ
    До кожного хворого на лівобічне варикоцеле необхідний персоніфікований підхід до об’єму діагностики у вирішенні питання про хірургічну корекцію в контексті збереження фертильності.
    Еластографічне дослідження яєчок більш інформативне ніж пальпація. У чоловіків репродуктивного віку з лівобічним варикоцеле ІІ-Ш ст. якісна еластографія діагностує ушкодження тестикулярної тканини на ранніх етапах захворювання. Її доцільно використовувати як неінвазивний скринінговий метод комплексного ультразвукового обстеження для визначення уражень яєчок і моніторингу за ефективністю варикоцелектомії в контексті прогнозу фертильності.
    Практикуючим урологам доцільно опиратися на прогностичні маркери репродуктивної здатності чоловіків з первинним лівобічним варикоцеле (діагностично-лікувальні алгоритми). Негативна динаміка показників
    соноеластограми, спермограми, біохімічних та імунологічних обстежень слугує показом до лапароскопічної корекції варикоцеле, а їхня нормалізація у динаміці післяопераційного періоду свідчить про продуктивність проведеного лікування.
    Хірургічне лікування варикоцеле призводить до нормалізації глутатіонової антиоксидантної системи у поєднані з покращенням параметрів спермограми, імунної системи та ультрасонографічних показників, що є передумовою до клініко-лабораторного одужання пацієнтів та попередження розвитку тестикулярної неплідності. Хірургічне лікування варикоцеле рекомендується для попередження розвитку секреторного безпліддя.
    Для прогнозування ризиків зниження фертильної функції після лапароскопічної варикоцелектомії рекомендовано в динаміці оцінювати результати соноеластографії та лабораторних обстежень - параметрів спермограми, біохімічних та імунологічних показників з акцентом на критичні патогенетичні маркери порушення фертильності у чоловіків з варикоцеле.
    З метою встановлення провідних патогенетичних ланок порушень репродуктивної здатності у хворих на лівобічне варикоцеле ІІ-Ш ст. необхідно поглиблювати знання щодо кореляційних взаємозв’язків параметрів спермограми, гемодинаміки у судинах сім’яного канатика і яєчка, а також, про- /антиоксидантної, L-аргінін/NO, іон-транспортувальної та імунної систем на локальному і системному рівнях.
  • Стоимость доставки:
  • 200.00 грн


ПОИСК ДИССЕРТАЦИИ, АВТОРЕФЕРАТА ИЛИ СТАТЬИ


Доставка любой диссертации из России и Украины