ОСОБЛИВОСТІ ПОРУШЕНЬ СТАНУ ІМУННОЇ СИСТЕМИ ТА ЇХ КОРЕКЦІЯ У ХВОРИХ НА ЧАСТО РЕЦИДИВУЮЧУ ГЕРПЕТИЧНУ ІНФЕКЦІЮ : ОСОБЕННОСТИ НАРУШЕНИЙ СОСТОЯНИЯ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ И ИХ КОРРЕКЦИЯ У БОЛЬНЫХ часто рецидивирующая герпетическая инфекция

Краткое описание

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ
ДЕРЖАВНА УСТАНОВА ІНСТИТУТ УРОЛОГІЇ АКАДЕМІЇ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ ”

На правах рукопису

ДЕРКАЧ МАРІАННА ІВАНІВНА

УДК: 612.017:616.523-036.87

ОСОБЛИВОСТІ ПОРУШЕНЬ СТАНУ ІМУННОЇ СИСТЕМИ ТА ЇХ КОРЕКЦІЯ У ХВОРИХ НА ЧАСТО РЕЦИДИВУЮЧУ ГЕРПЕТИЧНУ ІНФЕКЦІЮ

14.03.08 - Імунологія та алергологія

Дисертація на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук

Науковий керівник:
ДРАННІК ГЕОРГІЙ МИКОЛАЙОВИЧ
доктор медичних наук, професор

Київ 2009

ЗМІСТ

ВСТУП

6

Розділ 1 ІМУНОЛОГІЧНІ АСПЕКТИ ПАТОГЕНЕЗУ, ДІАГНОСТИКИ ТА ЛІКУВАННЯ РЕЦИДИВНОГО ПРОСТОГО ГЕРПЕСУ (ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ)

13

1.1. Сучасні уявлення про патогенез HVS-інфекції

13

1.2. Роль імунної системи в патогенезі герпетичної інфекції.

17

1.2.1. Роль клітинного імунітету в патогенезі вірусної інфекції.

17

1.2.2. Роль цитокінів в патогенезі вірусної інфекції.

26

1.3. Огляд сучасних етіотропних та патогенетичних засобів лікування герпетичної інфекції

30

Розділ 2. МАТЕРІАЛИ ТА МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕНЬ

37

2.1. Клінічні методи дослідження

37

2.2. Лабораторні методи дослідження

39

2.2.1. Молекулярно-генетичні методи дослідження
2.2.2. Методи імуноферментного аналізу для виявлення маркерів HVS-інфекції у крові

39
40

2.2.3. Визначення рівня сироваткових імуноглобулінів

40

2.2.4. Визначення концентрації цитокінів в периферичній крові
2.2.5. Визначення in vitro спонтанної та індукованої продукції цитокінів мононуклеарними клітинами периферичної крові
2.2.6. Визначення антигенів гістосумістності HLA-А,B та DR
2.2.7.Визначення показників імунної системи методом лазерної проточної цитофлуорометрії
2.3. Статистична обробка отриманих даних
Розділ 3. КЛІНІЧНА ХАРАКТЕРИСТИКА ХВОРИХ

41

42
44
46

48
49

Розділ 4. ОСОБЛИВОСТІ СИСТЕМНОГО ІМУНІТЕТУ У ХВОРИХ НА РЕЦИДИВНИЙ ПРОСТИЙ ГЕРПЕС
4.1. Імунний статус хворих на рецидивний простий герпес

59

59

4.2. Фоновий рівень цитокінів периферичної крові хворих на рецидивний простий герпес

66

4.3. Рівень сироваткових цитокінів (IL-12, IL-18 та IL-15) у хворих із різними клінічними проявами HVS-інфекції в періоді ремісії та рецидиву захворювання
Розділ 5. ДОСЛІДЖЕННЯ in vitro ФУНКЦІОНАЛЬНОЇ АКТИВНОСТІ КЛІТИН ІМУННОЇ СИСТЕМИ ПЕРИФЕРИЧНОЇ КРОВІ ХВОРИХ НА РЕЦИДИВНУ ГЕРПЕТИЧНУ ІНФЕКЦІЮ
5.1. Дослідження in vitro функціональної активності мононуклеарних клітин у хворих на HVS інфекції по продукції IL-15 та IL-18
5.2. Дослідження функціональної активності in vitro мононуклеарних клітин у хворих на HVS-інфекцію по продукції IL-12 та TNF-α
5.3. Дослідження in vitro функціональної активності мононуклеарних клітин у хворих на HVS-інфекцію по продукції інтерферонів IFN-g і IFN-α
5.4. Дослідження in vitro індукованої експресії Гранзиму В CD16+ NK клітинами крові у хворих на HVS-інфекцію
5.5. Дослідження in vitro функціональної активності мононуклеарних клітин хворих на HVS-інфекцію по продукції цитокінів IL-12, IL-15, IL-18, TNF-α IFN-γ та IFN-α під впливом препарату Кагоцел.
Розділ 6. ОСОБЛИВОСТІ В ПРОЯВІ ФЕНОТИПІВ АНТИГЕНІВ ГІСТОСУМІСНОСТІ У ХВОРИХ НА РЕЦИДИВНИЙ ПРОСТИЙ ГЕРПЕС

Розділ 7. ШЛЯХИ МЕДИКАМЕНТОЗНОЇ КОРЕКЦІЇ ЗМІН КЛІТИННОЇ ТА ГУМОРАЛЬНОЇ ЛАНКИ СИСТЕМНОГО ІМУНІТЕТУ У ХВОРИХ НА РЕЦИДИВУЮЧУ ГЕПЕТИЧНУ ІНФЕКЦІЮ
7.1. Дослідження системних імунологічних особливостей показників клітинного та гуморального імунітету у хворих на рецидивний простий герпес під впливом препарату Кагоцел
7.2. Дослідження особливостей дії препарату Кагоцел на показники спонтанної продукції цитокінів у хворих на на HSV-інфекцію
7.3. Зміни показників популяційного складу CD3-CD16+ та CD16+GrB+ мононуклеарів периферичної крові хворих вірусом простого герпесу під впливом терапії препаратом Кагоцел
7.4. Клінічна ефективність та безпечність застосування препарату Кагоцел в комплексному лікуванні HSV-інфекції.

ВСТУП
Актуальність теми.
Завдяки сучасним дослідженням в галузі фундаментальної та клінічної імунології, з’ясований патогенез більшості вірусних захворювань, що прямо чи побічно обумовлений порушеннями в системі імунітету [1]. При цьому нормалізація функції імунітету може суттєво полегшити перебіг вірусних інфекцій та підвищити ефективність терапевтичних заходів. Серед таких імунозалежних вірусних захворювань певне місце займає герпетична інфекція [2].
За останніми даними епідеміологічних досліджень, вірусами простого герпесу (Herpes virus simplex HVS) інфіковано до 80-90% населення планети [3]. Вважають, що на території СНД різними формами герпетичної інфекції щорічно вражається декілька мільйонів чоловік, переважно молодого віку. В Україні, у зв’язку з відсутністю обов’язкової реєстрації захворюваності герпетичною інфекцією, справжня кількість хворих достеменно не відома [4]. Все це вказує на актуальність герпетичної інфекції як важливої медико-соціальної проблеми та потребує необхідності подальшої оптимізації діагностики, своєчасного раціонального лікування цього контингенту хворих.
Віруси простого герпесу інфікують людину повітряно-крапельним, статевим, кровоконтактним, черезплацентарним шляхами, перебуваючи у слині, слізній рідині, крові, сечі та лікворі. Герпетична інфекція викликає різноманітні ураження шкіри і слизових оболонок. Окрім епітеліальних структур віруси простого герпесу призводять також до ураження нервової системи з характерними проявами енцефалітів, менінгітів, мієлітів та полінейропатій. Герпетична інфекція переважно виступає як ускладнення іншого захворювання, а при певних умовах має тенденцію до генералізації. Часті та тривалі прояви герпетичної інфекції є ознакою імунодефіцитного стану [5]. За даними ВООЗ, смертність від цієї недуги займає друге місце після смертності від грипу [6].
Сьогодні не викликає сумнівів той факт, що часті прояви герпетичної інфекції обумовлені недостатністю функціонування різних ланок імунної системи та її нездатністю елімінувати вірус із організму. З’ясовано, що порушення в імунному гомеостазі мають місце як у фазі рецидиву, так і в ремісії захворювання [7]. Імунними порушеннями пояснюють розвиток персистенції HVS в організмі з встановленням довготривалого рецидивного перебігу хвороби. При цьому подальше поглиблення імунного розладу призводить до збільшення частоти та подовження тривалості симптомів рецидиву захворювання [8].
Незважаючи на певні наукові досягнення у напрямках з’ясування механізмів патогенезу герпетичної інфекції, актуальним залишається подальше продовження робіт з вивчення особливостей функціональної активності клітин імунної системи [9] та аналізу кількісного змісту цитокінів [10], що забезпечують міжклітинну взаємодію під час розвитку противірусної імунної відповіді. Вважається, що саме недостатність продукції цитокінів та пов’язані з цим зміни в функціональних особливостях імунокомпетентних клітин, перш за все кілерних клітин, є основою порушення імунної відповіді при хронічних вірусних захворюваннях [11]. Вагомою часткою досліджень проблеми HVS-інфекції стає визначення ролі CD3-CD16+ (NK-клітин), деталізація стану імунної системи зі здатності мононуклеарних клітин до продукції цитокінів: IL-12, IL-18, IL-15, INF-α/β, -γ, пошук асоційованого взаємозв’язку між вірогідністю розвитку рецидивуючого перебігу захворювання та певними HLA антигенами, що передбачає проведення профілактичних заходів в певному контингенті хворих.
В Україні через недооцінку значення та незадовільне фінансування відсутня єдина стратегія щодо діагностично-лікувального забезпечення пацієнтів з проявами інфекції HVS на різних рівнях надання медичної допомоги. Зокрема, це стосується і осіб із часто рецидивуючою герпетичною інфекцією, котра може проявляти себе збільшенням частоти та тривалості рецидивів, спричиняти небезпечні ускладнення, а головне - численні прояви хворобливості з утратою працездатності [12]. Такі хворі складають виняткову групу, оскільки сама маніфестація в них раніше асимптомної інфекції є ознакою наявності імунного розладу. Подібні випадки проявів HVS-інфекції не вдається тримати під контролем, застосовуючи ординарні засоби лікування та профілактики. З викладеного матеріалу випливає, що встановлення типових порушень імунітету при герпетичній інфекції у таких хворих допоможе точніше з’ясувати механізми рецидивування, та відповідно обрати дієві імунокоригуючі засоби в терапії захворювання, та спрогнозувати ефективність їх застосування [13].
Не вирішеною залишається також проблема індивідуальної і популяційної профілактики захворювання на HVS. До теперішнього часу не розроблений універсальний і гарантований метод контролю за HVS- інфекціями. Існуючі методи імуномодуляції і вакцинотерапії ще не достатньо досконалі і не дають необхідної ефективності, а етіотропні препарати, при всіх їх позитивах, не гарантують 100% ефекту при лікуванні клінічних проявів герпетичній інфекції будь-якої локалізації та не запобігають рецидивам при наявності латентної інфекції [14].
Недостатність вирішення даної проблеми спонукає до пошуків та розробки нових комбінованих схем лікування HVS-інфекції. Водночас комплексному вирішенню цієї проблеми не надається належної уваги. Це стосується відсутності впровадження терапевтичних підходів щодо вибору лікувальних засобів з врахуванням індивідуального стану імунної системи хворого на рецидивний герпес. Звідси витікає, що сучасний підхід до лікування імунокомпроментованих хворих з рецидивуючою герпетичною інфекцією повинен бути не тільки патогенетично обґрунтованим, але й індивідуальним, згідно імунного стану хворого.
Доведено, що серед цитокінів, які продукують клітини імунної системи у відповідь на присутність збудника, основним противірусним ефектом володіють інтерферони. Існує багато фармпрепаратів, діючою основою яких є саме інтерферони та показана їх ефективність при лікуванні рецидивного герпесу [15]. Але існує точка зору стосовно того, що, безумовно, більш фізіологічним для хворої людини є не введення екзогенного інтерферону, а застосування так званих індукторів продукції ендогенного інтерферону [16].
Тому пошук та розробка адекватних до імунних порушень шляхів лікування та профілактики рецидивів герпетичної інфекції з використанням сучасних інтерфероногенних препаратів лишається особливо актуальним для практичної охорони здоров’я.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами.
Дисертаційна робота є фрагментом комплексної НДР, яка виконувалась у ДУ «Інститут урології АМН України» «Визначення in vitro вплив імунотропних препаратів на функціональну активність клітин моноцитарно - макрофагальної ланки Т-хелперів І і ІІ типів та розробити на цій основі нові підходи до імунотерапії хворих на хронічні запальні захворювання сечостатевої системи ». Державний реєстраційний номер 0104U002473.
Мета дослідження: Визначити особливості імунологічних порушень у пацієнтів з різними проявами рецидивної HSV-інфекції та патогенетично обґрунтувати метод терапії з використанням індуктора продукції ендогенного інтерферону (препарат Кагоцел).
Завдання дослідження:
1. Дослідити кількісні зміни в імунофенотипичному складі мононуклеарних клітин крові в умовах рецидиву та ремісії захворювання.
2. З’ясувати особливості цитокінового профілю периферичної крові в умовах рецидиву та ремісії HSV-інфекції.
3. Вивчити в умовах in vitro потенційні особливості клітин крові щодо продукції цитокінів в умовах рецидиву та ремісії HSV-інфекції.
4. Вивчити у хворих особливості асоціації антигенів HLA з різними проявами рецидивної HSV-інфекції.
5. Вивчити в умовах in vitro вплив препарату Кагоцел на продукцію цитокінів мононуклеарними клітинами крові. Патогенетично обґрунтувати доцільність використання Кагоцелу у комплексному лікуванні хворих з HSV-інфекцією.
6. Вивчити особливості продукції цитокінів у хворих з рецидивами HSV-інфекції в умовах комплексної терапії, з використанням препарату Кагоцел.
Об’єкт дослідження: хворі на рецидивну HSV-інфекцію з проявами вторинного імунодефіциту.
Предмет дослідження: клінічний перебіг рецидивної HSV-інфекції; функціональний стан імунної системи; ефективність розробленої схеми лікування рецидивного простого герпесу з використанням препарату Кагоцел.
Методи дослідження: клінічні, лабораторні, імунологічні, статистичні.
Наукова новизна одержаних результатів.
Вперше визначені особливості продукції мононуклеарами периферичної крові IL-12, IL-15, IL-18, а також експресії Гранзиму В натуральними кілерами при вивченні характеру імунологічних порушень у хворих з різною частотою HSV-інфекції.
Вперше вивчено in vitro вплив препарату Кагоцел на продукцію мононуклеарними клітинами цитокінів (IL-12, IL-15, IL-18) та експресію гранзиму В натуральними кілерами у хворих з різною частотою HSV-інфекції, для обґрунтування доцільності призначення препарату Кагоцел в комплексній терапії вказаних хворих.
Одержані нові дані при вивченні зв’язку HLA-антигенів зі схильністю до HSV-інфекції, а саме виявлення антигенів-провокаторів розвитку тяжкого ступеню перебігу рецидивного простого герпесу HLA-А24, HLA-В7, HLA-В22 і HLA-DR2.
Вивчено вплив комбінованої терапії з використанням препаратів Ацикловір та Кагоцел на продукцію мононуклеарами цитокінів (IL-12, IL-15, IL-18) та експресію гранзиму В натуральними кілерами у хворих на HVS-інфекцію.
Практичне значення та впровадження одержаних результатів.
На підставі отриманих результатів дослідження розроблено та впроваджено у клінічну практику новий комплексний метод лікування рецидивного простого герпесу із застосуванням нового препарату Кагоцел з групи індукторів інтерферону.
Впроваджена схема лікування забезпечує більш легкий клінічний перебіг захворювання, зменшує частоту та тривалість рецидивів, а також дозволяє зменшити витрати на лікування та покращує якість життя пацієнтів.
Розроблено інформаційний лист, щодо лікування хворих з різною частотою герпетичної інфекції.
Схема лікування з використанням препарату Кагоцел запроваджена в практику академічної клініки Івано-Франківського Національного медичного університету (акт впровадження від 15.01.2009 р.) та Центрі клінічної імунології, обласної клінічної лікарні м. Івано-Франківськ (акт впровадження від 28.08.2009 р.).
Результати дослідження використовуються в навчальному процесі Івано-Франківського Національного медичного університету на кафедрах: госпітальної терапії з курсом клінічної імунології (акт впровадження від 15.09.2007р.), внутрішньої медицини №1 (акт впровадження від 05.09.2009р.), а також на кафедрі терапії та сімейної медицини (акт впровадження від 21. 01.2009р.).
Особистий внесок здобувача. Автором самостійно підготовлено огляд літератури, патентно-інформаційний пошук і формування основних світових пріоритетів у рамках мети дисертаційної роботи. Мета та завдання роботи сформульовані разом з науковим керівником д. мед. н., професором Дранніком Г. М. Самостійно проводила формування груп, спостереження та обстеження хворих. Постановку методик дослідження імунологічних показників проведено разом зі співробітниками лабораторії імунології ДУ «Інститут урології АМН України». Інтерпретація одержаних результатів 120 хворих, формулювання наукових положень та висновків проводилось спільно з науковим керівником.
Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи були представлені й обговорені на:
VIII Українській науково-практичній конференції з актуальних питань клінічної імунології, алергології та імунореабілітації (2627 квітня 2006 р., м. Київ); Епідеміологія, імунопатогенез, діагностика, лікування хламідіозу та TORCH- інфекцій (2021 грудня 2006 р., м. Київ); ІХ Українській науково-практичній конференції з актуальних питань клінічної і лабораторної імунології, алергології та імунореабілітації (2526 квітня 2007 р., м. Київ); ІІ Національному конгресі з клінічної імунології та алергології (1921 листопада 2007р., м.Миргород); Х Українській науково-практичній конференції з актуальних питань клінічної і лабораторної імунології, алергології та імунореабілітації (2223 квітня 2008 р., м.Київ); VIII міждисциплінарній науково-практичній конференції Епідеміологія, імунопатогенез, діагностика, лікування хламідіозу та TORCH-інфекцій (25 26 листопада 2008 р., м. Київ).
Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 10 наукових робіт, з них 7 у фахових наукових журналах, рекомендованих ВАК України і 2 у тезах доповідей науково-практичних конференцій, 2- одноосібні, 1- інформаційний лист.
Структура та обсяг дисертації. Дисертація викладена на 156 сторінках машинописного тексту ілюстрована 25 таблицями та 8 рисунками. Робота складається з 7 розділів (вступу, огляду літератури, розділу матеріалів і методів дослідження, 5 розділів власних досліджень, аналізу і узагальнення результатів досліджень) висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел, який нараховує 158 найменувань, з них кирилицею 47 і латиницею 111.

Список литературы

ВИСНОВКИ
У дисертаційній роботі представлено нове вирішення актуальної проблеми встановлення особливостей патогенезу HSV-інфекції з різною кількістю рецидивів захворювання з визначенням характеру і рівню залучення системного імунітету, зіставляючи особливості клітинних та гуморальних змін, цитокінового профілю, імуногенетичних показників. На підставі отриманих даних обґрунтовані імунологічні механізми розвитку різних форм HSV-інфекції, що вносить суттєвий вклад в нове розуміння особливостей імунних порушень та спрямоване на пошуки нових критеріїв діагностики та можливих шляхів медикаментозної імунокорекції.
1. В ІІ групі хворих (з частотою рецидивів ≥ 7 разів на рік), на відміну від хворих І групи (з частотою рецидивів ≤ 6 разів на рік), у період рецидиву захворювання спостерігаються зміни імунітету, які супроводжувалися вірогідним (Р<0,05) зменшенням у периферичній крові числа клітин з експресією активаційних маркерів CD25 і HLA-DR та зменшенням кількості CD16 позитивних NK клітин здатних експресувати Гранзим В.
2. В ІІ групі хворих, на відміну від І групи, період рецидиву захворювання супроводжується вірогідним (Р<0,05) зменшенням у крові рівня концентрації IL-12, IL-15 та IL-18, а також зменшенням показників рівня концентрації IFN-g.
3. Мононуклеарні клітини крові хворих ІІ групи, на відміну від І групи характеризуються in vitro вірогідно (Р<0,05) низьким рівнем спонтанної та індукованої продукції IL-12, IL-15 та IL-18.
4. В умовах культивування in vitro мононуклеарів периферичної крові хворих на HSV-інфекцію препарат Кагоцел проявляв властивість стимулювати продукцію клітинами інтерферонів IFN-g, IFN-α, цитокінів IL-12, IL-15, IL-18 та підвищувати експресію гранзиму В NK клітинами, що дає патогенетично обґрунтовані підстави для використання препарату в лікуванні цієї форми захворювання.
5. У хворих ІІ групи, на відміну від І групи, виявлена вірогідна (RR>2,0) асоціація з HLA-А24, HLA-В7, HLA-В22 і HLA-DR2 антигенами. Можна припускати, що визначені HLA-антигени можуть бути маркерами низького рівня функціональної активності клітин по продукції інтерферонів, цитокінів IL-12, IL-15, IL-18 та зниженої експресії NK клітинами гранзиму В, що в сукупності лежить в основі розвитку тяжкої форми HSV-інфекції з кількістю рецидивів більш, ніж 7 разів на рік.
6. Після комбінованої терапії з використанням препаратів Ацикловір та Кагоцел у хворих ІІ групи, на відміну від І групи, відзначено підвищення спонтанної продукції мононуклеарними клітинами периферичної крові інтерферонів IFN-g, IFN-α та цитокінів IL-12, IL-15, IL-18 .

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ
Діагностика імунодефіцитних порушень при хронічній рецидивуючій інфекції, викликаній вірусами простого герпесу І та ІІ типу, що базується на визначенні цитокінопродукуючої здатності клітин імунної системи, доцільно впровадити у практику закладів охорони здоров’я (центри клінічної імунології, шкірно-венерологічних диспансерів, поліклінік) для вчасної верифікації наявності клінічно значимих імунних розладів у даної категорії хворих.
Апробований при виконанні роботи спосіб корекції порушень клітинної та гуморальної ланок імунітету із застосуванням комплексної терапії (Ацикловір по 200 мг х 5 разів на добу, 57 днів; Ацикловір мазь місцево; Кагоцел по 2 таблетки х 3 рази на добу, 5 днів) у пацієнтів із рецидивуючою HSV-інфекцією.
Вище вказана схема може рекомендуватися до впровадження у широку медичну практику.

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

1. Дранник Г. Н. Клиническая иммунология и аллергология : учебное пособие / Г. Н. Дранник. - К. : ООО Полиграф плюс, 2006. - 482 с.
2. Хаитов Р. М. Современные представления о защите организма от инфекции / Р. М. Хаитов, Б. В. Пинегин // Иммунология. - 2000. - №1. С. 60 64.
3. Европейские стандарты диагностики и лечения заболеваний, передаваемых половым путем. - М.: Мед. лит., 2004. 272 с.
4. Гутиєв О. Л. Хвороби, що передаються статевим шляхом : захворюваність в Україні / О. Л. Гутиєв // Дерматологія та венерологія. 2002. - №1. С. 55-57.
5. Драннік Г. М. TORCH-інфекції : герпес / Г. М. Драннік, О. В. Свідро // Клінічна імунологія. Алергологія. Інсектологія. 2006. - №1 (02). С. 68-72.
6. Диагностика герпес-вирусных инфекций человека : меморандум совещания ВОЗ // Бюллетень ВОЗ. - 2001. - Т. 69, №3. - С. 11-19.
7. Белозеров Е. С. Болезни герпесвирусной группы / Е. С. Белозеров, Ю. И. Буланьков. Элиста : Джангар, 2005. 64 с.
8. Мавров И. И. Проблемы заболеваний, ассоциированных с вирусами простого герпеса / И. И. Мавров // Дерматология и венерология. - 2000. - №1. - С. 81-84.
9. Полеско И. В. Иммунологический статус при простом герпесе / И. В. Полеско, Ю. С. Бутов, В. В. Малиновская, А. А. Халдин // Рос. мед. журнал. 2001. - №6. С. 37-39.
10. Черешнев В. А. Иммунология воспаления : роль цитокинов / В. А. Черешнев, Е. Ю. Гусев // Медицинская иммунология. 2001. Т. 3. С. 361-369.
11. Гранитов В. М. Герпесвирусная инфекция / В. М. Гранитов. - М. : Медицина, 2001. - 88 с.
12. Сухих Г. Т. Генитальный герпес : состояние иммунитета в разные периоды инфекционного процесса / Г. Т. Сухих, В. А. Лазарев // Terra Medica. - 2001. - №4. С. 12-14.
13. Клінічний протокол надання медичної допомоги хворим з імунодефіцитними порушеннями з проявами герпесвірусної інфекції ½ типу // Міністерство охорони здоров’я України : Наказ МОЗ України №626 від 8.10.2007 р. «Про затвердження клінічних протоколів надання медичної допомоги хворим з імунними захворюваннями».
14. Маркевич К. Г. Геніальна герпетична інфекція : сучасний стан проблеми та перспективи її розв’язання / К. Г. Маркевич, В. І. Степаненко // Укр. журнал дерматології, венерології, косметології. 2005. - №2. С. 86-97.
15. Исаков В. А. Современная терапия герпесвирусных инфекций : руководство для врачей / В. А. Исаков, М. М. Сафронова, Ю. В. Аспель. СПб. : СОТИС., 2004. 168 с.
16. Ершов Ф. И. Интерфероны и их индукторы : от молекул до лекарств / Ф. И. Ершов, О. И. Киселев. М. : ГОЭТАР-Медиа, 2005. 172 с.
17. Corey L. Genital herpes and public health; adressing a global problem / L. Corey, H. H. Handsfield // JAMA. 2000. - Vol. 283. P. 791-794.
18. Johnson R. A seroepidemiologic survey of the prevalence of herpes simplex virus type 2 infection in the United States / R. Johnson, A. Nahmias, L. Magder [et al] // N. Engl. J. Med. - 1989. - Vol. 32. - P. 712.
19. Patel R. Genital herpes in Europe / R. Patel // J. EADV. 2002. Vol. 16, Sup. 1. P. 8-10.
20. Авкобян В. А. Генитальный герпес : современные проблемы и пути их решения / В. А. Авкобян // Клин. микробиол. и антимикроб. химиотерапия. 2003. Т.5, №1. С. 38-44.
21. Федякова Е. В. Психосоматические расстройства при часто рецидивирующем простом герпесе / Е. В. Федякова, А. А. Халдин // Мат-лы 1 Рос. конгресса дерматовенерологов, 23-26 сентября 2003 г., г. С.- Петербург. - СПб., [б. и.], 2003. Т. 1. С. 170-171.
22. Taylor T. J. Herpes simplex virus / T. J. Taylor, M. A. Brockman, E. E. McNamee, D. M. Knipe // Front. Biosci. 2002. - №7. P. 752-764.
23. Watzler P. Seroprevalence of herpes simplex virus type 1 and type 2 in selected German population. Relevance for the incidence of genital herpes / P. Watzler, H. W. Doert, L. Farber [et al.] // J. Virol. 2000. Vol. 61. P. 201-207.
24. Boardman L. A. Managing Genital Herpes Simplex Virus Infections: Pathogenesis, risk factors, diagnosis and treatment / L. A. Boardman // Women’s Health in Primary Care. 2000. - Vol. 3. P. 793-798.
25. Biron C. A. NK cells and NKT cells in innate defense against viral infections / C. A. Biron, L. Brossay // Curr. Opin. Immunol. - 2001. Vol. 13. P. 458-464.
26. Klepacki A. A case of primary genital herpes in a young women / A. Klepacki, E. Sulik, B. Chodynicka // J. EADV. 2003. Vol.17, Sup. 3. P. 414.
27. Айзятулов Р. Ф. Вирусные заболевания кожи и слизистых оболочек : этиология, патогенез, диагостика, лечение, профилактика / Р. Ф. Айзятулов. К. : Блиц-принт., 2003. С. 6-30.
28. Andrews D. M. Functional interactions between dendritic cells and NK cells during viral infection / D. M. Andrews, A. A. Scalzo, W. M. Yokoyama [et al.] // Nat. Immunol. 2003. - Vol. 4. Р. 175-181.
29. Minagawa H. Latent herpes simplex virus-1 infection in SCID mice transferred with immune CD4+T cells: a new model for latency / H. Minagawa, Y. Yanagi // Arch. Virol. - 2000. - Vol. 145. Р. 2259-2272.
30. Stanberry L. R.Prospects for control of herpes simplex virus disease through immunization / L. R. Stanberry, A. L. Cunningham, A. Mindel [et al] // Clin. Infecr. Dis. - 2000. - Vol. 30. P. 549-566.
31. Ashley R. L. Humoral immune response to HSV-1 and HSV-2 viral proteins in patients with primary genital herpes virus type 2 infection / R. L. Ashley, J. Benedetti, L. Corey // J. Virol. 1985. Vol. 17. P. 153-166.
32. Марченко Л. А. Современные клинические аспекты эпидемиологии генитального герпеса. Заболевания шейки матки, влагалища и вульвы / Л. А. Марченко ; под ред. В.Н. Приленской. М. : Медицина., 2000. С. 220-229.
33. Кицак В. Я. Вирус простого герпеса и канцерогенез : механизмы прямого и непрямого онкогенного влияния герпетической инфекции / В. Я. Кицак // Вестник последипломного медицинского образования. 2001. Т. 20, №1. С. 69-70.
34. Liu T. Gamma interferon can prevent herpes simplex virus type 1 reactivation from latency in sensory neurons / T. Liu, K. M. Khanna, B.N. Carriers, R. L. Hendricks // J. Virol. 2001. - Vol. 75. Р. 11178-11184.
35. Wherry E. J. Viral persistence alters CD8 T-cell immunodominance and tissue distribution and results in distinct stages of functional impairment / E. J.Wherry, J. N. Blattman, K. Murali-Krishna [et al.] // J. Virol. 2003. - Vol. 77. Р. 4911-4927.
36. Bergmann C. C. Inverted immunodominance and impaired cytolytic function of CD8+ T cells during viral persistence in the central nervous system / C. C. Bergmann, J. D. Altman, D. Hinton, S. A. Stohlman // J. Immunol. 1999. - Vol. 163. Р. 3379-3387.
37. Vogel T. U. Functional impairment of simian immunodeficiency virus-specific CD8+ T cells during the chronic phase of infection / T. U. Vogel, T. M. Allen, J. D. Altman, D. I. Watkins // J. Virol. 2001. - Vol. 75. Р. 2458-2461.
38. Хаитов Р. М. Вторичные иммунодефициты : клиника, диагностика, лечение / Р. М. Хаитов, Б. В. Пинегин // Иммунология. - 1999. - №1. - С. 14-17.
39. Munday P. E. Role of type specific herpes simplex virus serology in the diagnosis and management of genital herpes / P. E. Munday, J. Vuddamalay, M. J. Slomka, D. W. Brown // Sex. Transm. Infect. 1999. Vol. 74. P.175-178.
40. Фролов В. М. Вторичные иммунодефициты во врачебной практике / В. М. Фролов, Л. Л. Пинский // Журнал практического врача. 1997. - №3. С. 18-20.
41. Gottlieb S. L. Project RESPECT Study Group. Seroprevalence and correlates of herpes simplex virus type 2 infection in five sexually trasmitted-disease clinics / S. L. Gottlieb, JM. Jr. Douglas, D. S. Schmid [et al] // J. Infect. Dis. 2002. Vol. 186. P. 1381-1389.
42. Larder B. Virus drug resistance, mechanisms and consequences / B. Larder, G. Darby // Antiviral Res. - 1984. - Vol. 4.- P. 142.
43. Parham P. MHC class I molecules and KIRs in human history, health and survival / P. Parham // Nat. Rev. Immunol. 2005. - Vol. 5. Р. 201-214.
44. Jinushi M. Autocrine/paracrine IL-15 that is required for type I IFN-mediated dendritic cell expression of MHC class l-related chain A and B is impaired in hepatitis C virus infection / М. Jinushi, Т. Takehara, Т. Tatsumi, T. Kanto [et al.] // J. Immunol. 2003. - Vol. 171. Р. 5423-5429.
45. Lekstrom J. A. Assousiation of Major Histocompability Complex Determinants with the Development of Symptomatic and Asymptomatic Genital Herpes Simplex Virus Type 2 Infections / J. A. Lekstrom, Р. Hohman, Т. Warren [et al.] // J. Infect. Dis. - 1999. Vol. 179. P. 1077-1085.
46. Singh R. Dysregulated expresion of IFN-gamma and IL-10 and impared IFN-gamma-mediated responses at different disease stages in patients with genital herpes simplex virus-2 infection / R. Singh, A. Kumar, W. D. Creery [et al.] // Clin. Exp. Immunol. 2003. Vol. 133 (1). P. 97-107.
47. Руденко А. В. Герпес и его роль в патологии женщины / А. В. Руденко, В. Т. Кругликов // Здоровье женщины. 2001. №2 (6). С. 42-47.
48. Кубанова А. А. Герпетическая инфекция : особенности течения, диагностики, проблемы лекарственной резистентности / А. А. Кубанова, А. Б. Зудин // Вестник дерматологии и венерологии. 2000. - №3. С. 10-14.
49. Vitale M. The small subset of CD56brightCD16-natural killer cells is selectively responsible for both cell proliferation and interferon-gamma production upon interaction with dendritic cells / М. Vitale, М. Delia Chiesa, S. Carlomagno [et al.] // Eur. J. Immunol. 2004. - Vol. 34. Р. 1715-1722.
50. Prechtel A. T. Infection of mature dendritic cells with herpes simplex virus type 1 dramatically reduces lymphoid chemokine-mediated migration / A. T. Prechtel, N. M. Turza, D. J. Kobelt [et al.] // J. Gen. Virol. 2005. - Vol. 86. Р. 1645-1657.
51. Pollara G. Herpes simplex virus infection of dendritic cells: balance among activation, inhibition, and immunity / G. Pollara, K. Speidel, L. Samady [et al.] // J. Infect. Dis. 2003. - Vol. 187. Р. 165-178.
52. Novak N. Dancing with the enemy : the interplay of herpes simplex virus with dendritic cells / N. Novak, W. M. Peng // J. Clin. Experiment. Immunol. 2005. - Vol. 142.- Р. 405-410.
53. Smith C. M. Cutting edge : conventional VX CDS alpha+ dendritic cells are preferentially involved in CTL priming after footpad infection with herpes simplex virus- 1 / C. M. Smith, G. T. Belz, N. S. Wilson [et al.] // J. Immunol. 2003. - Vol. 170. Р. 4437-4440.
54. Sakisaka T. Requirement of interaction of nectin-lalpha/HveC with afadin for efficient cell-cell spread of herpes simplex virus type 1 / Т. Sakisaka, Т. Taniguchi, Н. Nakanishi [et al.] // J. Virol. 2001. - Vol. 75. - Р. 4734-4743.
55. Tomazin R. Stable binding of the herpes simplex virus ICP47 protein to the peptide binding site of TAP / R. Tomazin, A. В. Hill, Р. Jugovic // J. EMBO. - 1996. - Vol. 15. Р. 3256-3266.
56. Neumann J. Herpes simplex virus type 1 targets the MHC class I processing pathway for immune evasion / J. Neumann, A. M. Eis-Hubinger, N. Koch // J. Immunol. 2003. - Vol. 171. Р. 3075-3083.
57. Ордженихидзэ Н. В. Генитальный герпес : этиология, патогенез, клиника, диагностика, планирование беременности / Н. В. Ордженихидзэ, В. Л. Тютюнник, Л. А. Марченко // Акушерство и гинекология. 2001. - №2. С. 61-63.
58. Дюдюн А. Д. Современные аспекты клиники, диагностики и лечения герпесвирусной инфекции / А. Д. Дюдюн, Н. Н. Полион, Т. Н. Полишко [и др.] // Дерматология. Косметология. Сексопатология. 2006. - №1-2 (9). С. 214-218.
59. Biron C. A. NK cells and NKT cells in innate defense against viral infections / C. A. Biron, L. Brossay // Curr. Opin. Immunol. - 2001. - Vol. 13. P. 458-464.
60. Biron C. A. Severe herpesvirus infections in an adolescent without natural killer cells / C. A. Biron, K. S. Byron, J. L. Sullivan // Engl. J. Med. 1989. - Vol. 320. P. 1731-1735.
61. Бутенко Г. М. Механизмы регуляции активности клеток естественных киллеров : миграция, активирующие рецепторы и связь с адаптивным иммунитетом / Г. М. Бутенко, И. Н. Пишель // Імунологія та алергологія. 2004. - №3. C. 3-7.
62. Moretta L. Killer immunoglobulin-like receptors / L. Moretta, A. Moretta // Curr. Opin. Immunol. 2004. - Vol. 16. P. 626-633.
63. Bottino C. Cellular ligands of activating NK receptors / C. Bottino, R. Castriconi, L. Moretta, A. Moretta // Trends Immunol. 2005. - Vol. 26. P. 221-226.
64. Mueller S. N. Rapid cytotoxic T lymphocyte activation occurs in the draining lymph nodes after cutaneous herpes simplex virus infection as a result of early antigen presentation and not the presence of virus / S. N. Mueller, C. M. Jones, C. M. Smith [et al.] // J. Exp. Med. 2002. - Vol. 195. P. 651-656.
65. Biron C. A. Natural killer cells in antiviral defense, function and regulation by innate cytokines / C. A. Biron, K. B. Nguen, G. C. Pien [et al] // Annu. Rev. Immunol. - 2001. Vol. 17. P. 189-220.
66. Yasukawa M. Fas-dependent Cytotoxicity Mediatedby Human CTL Directed Against Herpes Symplex Virus-Infected Cells / M. Yasukawa, H. Ohminami, Y. Yakushijin [et al.] // J. Imunol. - 1999. Vol. 162. P. 6100-6106.
67. Raftery M. J. Herpes simplex virus type 1 infection of activated cytotoxic T cells: induction of fratricide as a mechanism of viral immune evasion / M. J. Raftery, C. K. Begrens, A. Muller [et al.] // J. Exp. Med. 1999. Vol. 190. P. 1103-1114.
68. Trinchieri G. Biology of natural killer cells / G. Trinchieri // Adv. Immunol. 1989. - Vol. 47. P. 187-376.
69. Ferlazzo G. Human dendritic cells activate resting natural killer (NK) cells and are recognized via the NKp30 receptor by activa­ted NK cells / G. Ferlazzo, M. L. Tsang, L. Moretta [et al.] // J. Exp. Med. 2002. - Vol. 195. P. 343-351.
70. Gerosa F. Reciprocal activating interaction between natural killer cells and dendritic cells / F. Gerosa, B. Baldani-Guerra, C. Nisii [et al.] // J. Exp. Med. 2002. - Vol. 195. P. 327-333.
71. Piccioli D. Contact-dependent stimulation and inhibition of dendritic cells by natural killer cells / D. Piccioli, S. Sbrana, E. Melandri, N. M. Valiante // J. Exp. Med. 2002. - Vol. 195. P. 335-341.
72. Bjorck P. Dendritic cells exposed to herpes simplex in vivo do not produce IFN-alpha after rechallenge with virus in vitro and exhibit decreased T cell alloreactivity / P. Bjorck // J. Immunol. 2004. - Vol. 172. P. 5396-5404.
73. Ashkar A. A. Interleukin-15 and natural killer and NKT cells play a critical role in innate protection against genital herpes simplex virus type 2 infection / A. A. Ashkar, K. L. Rosenthal // J. Virol. - 2003. - Vol. 77. P. 10168-10171.
74. Veugelers K. The granzyme B-serglycin complex from cytotoxic granules requires dynamin for endocytosis / K. Veugelers, B. Motyka, C. Frantz [et al.] // J. Blood. - 2004. - Vol. 103. P. 3845-3853.
75. Нейко Є. М. Фізіологія цитокінів / Є. М. Нейко, О. Д. Александрук, М. М. Островський // Галицький лікарський вісник. - 2000. - №4. - С. 153-158.
76. Martin-Fontecha A. Induced recruitment of NK cells to lymph nodes provides IFN-y for Thi priming / A. Martin-Fontecha, L. L. Thomsen, S. Brett [et al.] // Nat. Immunol. 2004. - Vol. 5. P. 1260-1265.
77. Colonna M. Interferon-producing cells: on the front line in immune responses against pathogens / M. Colonna, A. Krug, M. Cella // Curr. Opin. Immunol. 2002. - Vol. 14. - P. 373-379.
78. Ершов Ф. И. Система интерферона в норме и при патологи / Ф. И. Ершов. М. : Медицина, 1996. - С. 109-110.
79. Mattei F. IL-15 is expressed by dendritic cells in response to type IIFN, double-stranded RNA, or lipopolysaccharide and promotes dendritic cell activation / F. Mattei, G. Schiavoni, F. Belardelli, D. F. Tough // J. Immunol. 2001. - Vol. 167. P. 1179-1187.
80. Шульженко А. Е. Роль эндогенного интерферона в патогенезе рецидивирующей герпетической инфекции / А. Е. Шульженко, Л. М. Хутиева, И. Г. Абрамов // Рoс. журнал ВИЧ/СПИД и родственные проблемы. 1998. - №2. С. 25-26.
81. Cousens L. P. Two roads diverged: interferon - and interleukin 12-mediated pathways in promoting T cell interferon y responses during viral infection / L. P. Cousens, R. Peterson, S. Hsu [et al.] // J. Exp. Med. 1999. - Vol. 189. Р. 1315-1328.
82. Zou Y. Effect of human cytomegalovirus on expression of MHC class l-related chains A / Y. Zou, W. Bresnahan, R. T. Taylor, P. Stastny // J. Immunol. 2005. - Vol. 174. Р. 3098-3104.
83. Mattei F. IL-15 is expressed by dendritic cells in response to type IIFN, double-stranded RNA, or lipopolysaccharide and promotes dendritic cell activation / F. Mattei, G. Schiavoni, F. Belardelli, D. F. Tough // J. Immunol. 2001. - Vol. 167. Р. 1179-1187.
84. Waldmann T. A. The multifaceted regulation of interleukin-15 expression and the role of this cytokine in NK cell differentiation and host response to intracellular pathogens / T. A. Waldmann, Y. Tagaya // Annu Rev. Immunol. 1999. - Vol. 17. Р. 19-49.
85. Lodolce J. P. IL-15 receptor maintains lymphoid homeostasis by supporting lymphocyte homing and proliferation / J. P. Lodolce, D. L Boone, S. Chai [et al.] // Immunity. 1998. - Vol. 9. Р. 669-676.
86. Ahmad A. Innate immune response of the human host to exposure with herpes simplex virus type 1: in vitro control of the virus infection by enhanced natural killer activity via interleukin-15 induction / A. Ahmad, E. Sharif-Askari, L. Fawaz, J. Menezes // J. Virol. 2000. - Vol. 74. Р. 7196-7203.
87. Novick D. Interleukin-18 binding protein : f novel modulator of the Th1 cytokine response / D. Novick, S. H. Kim, G. Fantuzzi [et al.] // Immunity. 1999. - Vol. 10. Р. 127-136.
88. Born T. L. Cloning of a novel receptor subunit, AcPL, required for interleukin-18 signaling / T. L. Born, E. Thomassen, T. A. Bird, J. E. Sims J. // J. Biol. Chem. 1998. - Vol. 273. Р. 29445-29450.
89. Stoll S. Production of functional IL-18 by different subtypes of murine and human dendritic cells (DC), DC-derives IL-18 enhances IL-12-dependent TH1 development / S.Stoll, H. Jonuleit, E. Schmitt [et al.] // Eur. J. Immunol. 1998. - Vol. 28. Р. 3231-3239.
90. Gerdes N. Expressing of interleukin (IL-)-18 and functional IL-18 receptor on human vascular endothelial cells, smooth muscle cells, and macrophages: implications for atherogenesis / N. Gerdes, G. K. Sukhova, P. Libby [et al.] // J. Exp. Med. 2002. - Vol. 195. Р. 245-257.
91. Daemen M. A. R. Ischemia/reperfusion-induced IFN-г up-regulation: involvement of IL-12 and IL-18. / M. A. R. Daemen, C. van’t Veer, T. G. Wolfs, W. A. Buurman // J. Immunol. 1999. - Vol. 162. Р. 5506-5510.
92. Tomura M. Differential capacities of CD4+, CD8+, and CD4-CD8- T cell subsets to express IL-18 receptor and produce IFN gamma in response to IL-18 / M. Tomura, S. Maruo, J. Mu [et al.] // J. Immunol. 1998. - Vol. 160. Р. 3759-3765.
93. Nakanishi K. Interleukin-18 regulates both Th1 and Th2 responses / K. Nakanishi, T. Yoshimoto, H. Tsutsui, H. Okamura // Annu Rev. Immunol. 2001. - Vol. 19. Р. 423-474.
94. Tomura M., Maruo S., Mu J., Zhou X.Y., AhnH.J., Hamaoka T., Okamura H., Nakanishi K., Clark S., Kurimoto M., Fujiwara H. Differential capacities of CD4+, CD8+, and CD4-CD8- T cell subsets to express IL-18 receptor and produce IFN gamma in response to IL-18. J Immunol 1998; 160: 3759-3765.
95. Ahn H. M. A mechanism underlying synergy between IL-12 and IFNг-inducing factor in enhanced production of IFNy / H. M. Ahn, S. Moruo, M. Tomura [et al.] // J. Imm