ПОРУШЕННЯ ІМУНІТЕТУ, ОКСИДАНТНОЇ ТА АНТИОКСИДАНТНОЇ СИСТЕМ ПРИ ХРОНІЧНОМУ ГЕПАТИТІ С (КЛІНІКО-ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНЕ ДОСЛІДЖЕННЯ) : Нарушения иммунитета, оксидантным и антиоксидантной систем при хроническом гепатите С (клинико-экспериментальное исследование)

Краткое описание

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ
ДОНЕЦЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ ім.М.ГОРЬКОГО

На правах рукопису

НІКОЛЕНКО ОЛЬГА ЮРІЇВНА

УДК 616.36-002-022.6-036.12-097

Порушення імунітету, оксидантноЇ ТА антиоксидантної систем при хронічному гепатиті С (клініко-експериментальне дослідження)
14.03.08 імунологія і алергологія

Дисертація на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук

Науковий керівник
Трунова Ольга Арнольдівна,
доктор медичних наук, професор

Донецьк - 2008

Стор.

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ ПОЗНАЧЕНЬ, СИМВОЛІВ, СКОРОЧЕНЬ І ТЕРМІНІВ

4

ВСТУП

5

Розділ 1 огляд літератури

10

1.1.Епідеміологія HCV-інфекції

10

1.2. Етіологія HCV-інфекції

10

1.3. Імунопатогенез HCV-інфекції

11

1.4. Реакції перекисного окислення ліпідів при HCV-інфекції

17

1.5. Методи лабораторної діагностики HCV-інфекції

21

1.6. Сучасні стратегії лікування HCV-інфекції

27

1.7. Моделювання HCV-інфекції

35

Розділ 2 ЗАГАЛЬНа МЕТОДИКа та ОСНОВНі МЕТОДи ДОСЛІДЖЕНЬ

39

Розділ 3 ОСОБЛИВОСТІ І ЗВ'ЯЗОК ІМУННИХ ПОКАЗНИКІВ, ОКСИДАНТНОЇ ТА АНТИОКСИДАНТНОЇ СИСТЕМ У ХВОРИХ НА ХРОНІЧНИЙ ВІРУСНИЙ ГЕПАТИТ С

51

3.1 Особливості імунних показників у хворих на хронічний вірусний гепатит С

51

3.2 Особливості оксидантної та антиоксидантної систем у хворих на хронічний вірусний гепатит С та їхній зв’язок з імунними показниками

65

Розділ 4 Розробка моделі хронічного гепатиту на щурах, схожОЇ з хронічним вірусним гепатитом С, за морфологічними змінами печінки та імунними показниками

88

4.1. Зміни біохімічних показників у експериментальних тварин

88

4.2. Морфологічна картина тканини печінки у експериментальних тварин

90

4.3. Деякі імунологічні зміни у тварин із моделлю хронічного гепатиту по типу С

98

Розділ 5 Визначення нового підходу до лікування хронічного гепатиту С із корекцією порушень імунітету і оксидантно-антиоксидантних показників в експерименті на щурах

109

Розділ 6 АНАЛІЗ І УЗАГАЛЬНЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ
дослідженЬ

132

ВИСНОВКИ

145

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

148

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

149

ДОДАТОК А (акти впровадження)

181

ДОДАТОК Б (номера історій хвороб)

189

ВСТУП
Актуальність теми. На цей час кількість осіб, інфікованих HCV, перевищує 170 млн., а за експертними оцінками 500 млн. осіб. Більша частина інфікованих людей є прихованими носіями, а у 85% хворих на гострий гепатит С (ГГС) розвивається хронічна HCV-інфекція, при якій вірус розмножується в організмі протягом десятків років [55, 25, 253]. На відміну від гепатитів А і В відсутня ефективна вакцина, що може захистити від гепатиту С.
Хронічна інфекція HCV (ХВГС) може призвести до розвитку раку печінки. Ризик розвитку карциноми становить 1-5% після 20 років захворювання хронічним гепатитом. Коли встановлено діагноз цирозу, можливість виникнення карциноми збільшується на 1-4% у рік [49].
У хворих на хронічний гепатит С виникають побічні ускладнення чи синдроми імунологічного характеру, включаючи артрити, кератокон’юнктивіти, гломерулонефріти та кріоглобулінемії. До того ж при HCV-інфекції можуть розвинутися не тільки власне вірусний хронічний гепатит (ХГ), але й аутоімунний гепатит [246, 81].
Прояви HCV-інфекції є мультисистемними та нерідко переважають над печінковими проявами. Це пов’язане з реплікацією вірусу в печінці та поза неї, гетерогенністю генотипів і мутацією геномів вірусу, прямим цитопатогенним ефектом вірусу на гепатоцити, розвитком імунологічних порушень і проявом імунопатологічних змін в органах і тканинах [143].
Основні патогенетичні особливості хронічного гепатиту С обумовлені порушенням функції гепатоцитів - головної мішені вірусів. При ГС більша частка механізмів схожа на такі при ГВ, але HCV може, на відміну від HBV, і сам викликати цитопатогенетичну дію, а ось антитілозалежний імунний цитоліз виражений слабше [30].
Розвиток системних імунопатологічних процесів при ХВГС приводить до розвитку імунологічного запалення, гіпоксії і активації оксидантної системи, що при недостатності антиоксидантної системи викликає підвищення процесів перекисного окислення ліпідів мембран клітин, серед яких є не тільки гепатоцити, а й імуноцити. Це може приводити до зниження імунного захисту проти вірусів і поглиблювати імунопатологічні процеси в організмі і, перш за все, аутоімунні, що може приводити до активного перебігу ХВГС із виходом у цироз печінки і гепатоцелюлярний рак.
Використання для лікування ХВГС інтерферонів у вигляді монотерапії, або у комбінації з іншими противірусними препаратами часто недостатньо ефективне і може давати багато ускладнень. Це дає привід до пошуку нових засобів.
Не з’ясовані до кінця деякі аспекти патогенезу хронічного гепатиту С, в особливості роль аутоімунних реакцій у переході гострого гепатиту в хронічний, прогресування його, роль оксидантної системи в цьому процесі. Недостатньо ефективними є методи лікування хронічного гепатиту С, що може приводити до тяжких ускладнень.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Базовою для підготовки дисертаційної роботи була НДР: „Порушення аутоімунітету і оксидантної системи при хронічних гепатитах в експерименті та клініці”, виконана на кафедрі мікробіології, вірусології та епідеміології ДонНМУ ім. М. Горького (№ держреєстрації 0103U007887, 2004-2006 рр.). Автор була відповідальним виконавцем роботи і безпосередньо вивчала стан здоров’я хворих на гепатит С, обстежувала їх імунологічними, біохімічними методами, спланувала експеримент зі створення моделі гепатиту С на щурах, провела дослідження ефективності нових підходів до лікування в експерименті, узагальнювала, математично опрацьовувала та аналізувала дані, отримані у роботі.
Мета роботи: виявити взаємозв’язок порушень імунітету з оксидантною і антиоксидантною системами у хворих та покращити результати корекції імунних показників при хронічному вірусному гепатиті С в експерименті.
Основні задачі, рішення яких необхідно для досягнення мети:
1. Вивчити стан імунітету у хворих на хронічний вірусний гепатит С, у тому числі і аутоімунітету, а також оксидантно-антиоксидантних систем.
2. Розробити модель хронічного гепатиту на тваринах, подібну до ХВГС у людей.
3. На розробленій моделі вивчити особливості проявів аутоімунних реакцій, стан оксидантної та антиоксидантної систем.
4. На моделі розробити способи лікування з корекцією порушень стану імунітету і оксидантно-антиоксидантних систем, визначити ефективність їх корекції за допомогою циклоферону або трансплантації гомологічної культури тканини печінки.
Об’єкт дослідження хворі на хронічний вірусний гепатит С і експериментальні тварини з моделлю по типу гепатиту С.
Предмет дослідження - порушення імунітету, оксидантної і антиоксидантної систем при хронічному гепатиті С (клініко-експериментальне дослідження).
Методи дослідження імунологічні, біохімічні, клініко-функціональні, статистичні.
Наукова новизна одержаних результатів.
1. Вперше виявлені особливості та взаємозв’язок аутоімунних реакцій при хронічному вірусному гепатиті С із підвищенням активності оксидантної і зниженням активності антиоксидантної систем.
2. Вперше розроблена модель хронічного гепатиту по типу С на щурах.
3. Розроблені нові підходи до комплексної терапії порушень імунітету і регулювання оксидантно-антиоксидантної систем в експерименті та виявлено позитивний вплив трансплантації гомологічної культури клітин печінки на ці показники.
Практичне значення одержаних результатів. Розроблено модель по типу хронічного гепатиту С на тваринах. Нові підходи до комплексної терапії з порушень імунітету і регулювання оксидантно-антиоксидантної систем в експерименті дозволяють швидко покращити імунні та біохімічні показники під час патології печінки. Отримано деклараційний патент України №15752 МПК G09B23/28 на Спосіб моделювання хронічного гепатиту С”. - 2006. - 4 с., який впроваджено у Дніпропетровській державній медичній академії, Науковому клініко-реабілітаційному центрі при ДП НДІ МЕП Донбасу та вугільної промисловості, Донецькій обласній клінічній лікарні професійних захворювань, Донецькому національному медичному університеті ім.М.Горького (довідки про впровадження від 10.11.2008; 02.10.2008 р.; 01.10. 2008 р., 30.09.2008 р.).
Матеріали дисертації використовуються у навчальному процесі циклу Інфекційні хвороби” кафедри інфекційних хвороб, на кафедрах мікробіології, вірусології та епідеміології, а також професійних хвороб і радіаційної медицини Донецького національного медичного університету ім.М.Горького (довідки про впровадження від 30.09.2008 р.; 30.09.2008 р.; 22.10.2008 р.)
Особистий внесок здобувача. Автором самостійно проведений літературний пошук, патентно-інформаційний пошук і формування основних світових пріоритетів у рамках мети дисертаційної роботи. Мета та завдання роботи сформульовані разом з науковим керівником професором Труновою О.А. Самостійно проводила моделювання на тваринах, імунологічні та біохімічні дослідження, збір, аналіз, математичне опрацювання та інтерпретацію результатів дослідження. Автором не були використані наукові результати та ідеї співавторів публікацій.
Апробація результатів дисертації. Апробація проведена на науково-практичній конференції „Актуальні проблеми клінічної, експериментальної, профілактичної медицини та стоматології” (м. Донецьк, 2006, 2007, 2008 рр.), науково-практичній конференції „VIІ Українська науково-практична конференція з актуальних питань клінічної і лабораторної імунології, алергології та імунореабілітації” (м. Київ, 2005 р.), конгресі „XI конгрес Світової Федерації Українських Лікарських Товариств” (м. Полтава, 2006 р.), науково-практичній конференції „Актуальні проблеми медицини праці” (Донецьк, 2006 р.), „Ювілейна науково-практична конференція кафедри гігієни і екології” (м. Донецьк, 2007 р.), науково-практичній конференції з міжнародною участю „Актуальні питання профілактики, діагностики та лікування професійних захворювань” (м. Донецьк, 2007 р.), The Fifth International Scientific Teleconference New technology in medicine - 2008” (м. Санкт-Петербург, 2008 р.), науково-практичній конференції з міжнародною участю „Інфекції в практиці клініциста. Антибактеріальна та антивірусна терапія на до госпітальному та госпітальному етапах” (м. Харків, 2008 р.), науково-практичній конференції „Актуальні проблеми медицини праці та промислової екології” (м. Донецьк, 2008 р.), на II Всеукраїнській науково-практичній конференції «Сучасні методичні підходи до аналізу стану здоров'я» (м. Луганськ, 2008 р.).
Публікації. Основні положення дисертації опубліковані у 22 наукових виданнях: із них 12 у наукових фахових виданнях (5 без співавторів), 9 у журналах, матеріалах і тезах конференцій, 1 деклараційному патенті України.
Структура дисертації. Дисертація складається зі вступу, шести розділів, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел і додатків. Дисертація викладена на 192 сторінках машинописного тексту, з них 10 сторінок займають 21 таблиця, 11 сторінок 23 рисунка, 32 сторінки список використаних джерел, який включає 181 вітчизняне (кирилицею) та 80 іноземних найменувань.

Список литературы

ВИСНОВКИ
У роботі на підставі імунологічних, біохімічних і експериментальних досліджень представлено обґрунтування та рішення актуальної науково-практичної задачі підвищення ефективності корекції дисбалансу імунної системи при хронічному гепатиті по типу С у модельному експерименті за рахунок введення гомологічної культури тканини печінки, що забезпечило покращення імунологічних і біохімічних показників.
1.У хворих на хронічний вірусний гепатит С розвивається дисбаланс імунної системи зі статистично достовірними змінами: пригніченням Т-клітинної ланки (CD3+-клітин (51,30±1,35)% (р<0,001), CD4+-клітин (31,0±0,96)% (р<0,001), CD8+-клітин (20,2±0,51)% (р=0,0032) і значною активацією В-клітинної ланки, про що свідчить як зростання кількості CD22+-клітин (23,4±0,51)% (p<0,001), так і підвищення їхньої функціональної активності (гіперглобулінемія А (2,5±0,04) г/л (p<0,001), М (1,4±0,03) г/л (p<0,001) , G (14,8±0,23) г/л (p<0,001) і зростання вмісту ЦІК (0,67±0,030) г/л (p<0,001)).
2.Виявлено аутоагресію у хворих на хронічний вірусний гепатит С до багатьох тканин організму: печінки, селезінки, тимуса, нирок, нативної та денатурованої ДНК (за даними РПГА, кількість аутоантитіл зростає від 3 до 4,8 разів в порівнянні з контролем).
3.Встановлено суттєве пригнічення факторів неспецифічного захисту у хворих на хронічний вірусний гепатит С, про що свідчить достовірне зменшення відносної та абсолютної кількості NK (CD16+) (14,9±0,42)% (p<0,001), зниження показників завершеного фагоцитозу ФАН90хв (36,5±1,59)% (p<0,001), а також зниження потенціалу нейтрофілів до активації по типу кисневозалежного метаболізму в НСТ-тесті (17,5±0,55)% (p=0,0026).
4.Зміни імунного профілю при хронічному вірусному гепатиті С виникають на тлі дисбалансу оксидантно - антиоксидантної систем: значного перевищення контрольних рівнів оксидантів дієнових кон’югатів і малонового діальдегіду та зменшення антиоксидантів антиокислювальної активності плазми, супероксиддисмутази, α-токоферолу та каталази. Активність ферменту пуринового обміну ксантиноксидази значно перевищувала контрольний рівень, забезпечуючи зростання вмісту сечової кислоти, яка має антиоксидантні властивості.
5.Існують тісні кореляційні зв’язки у хворих на хронічний вірусний гепатит С між показниками імунної, оксидантної та антиоксидантної систем, а також активністю гепатиту. Концентрації Ig А, Ig М, Ig G і циркулюючих імунних комплексів були прямо пов’язані з активністю хвороби (r=+0,40, p<0,001), а підвищення активності гепатиту призводило до збільшення рівня циркулюючих імунних комплексів (p=0,001). Розвиток цирозу печінки чинив вплив на підвищення рівня аутоантитіл до печінки (p=0,0031). Зниження супероксиддисмутази статистично значуще збігалося зі зменшенням відносних показників Т-клітинного імунітету та збільшенням кількості Ig М і Ig G, ЦІК, з найбільшим числом показників фагоцитозу. Каталаза мала зв’язки з найбільшим числом показників фагоцитозу та з багатьма показниками клітинного імунітету.
6. Створено модель по типу хронічного гепатиту С на щурах, яка включає морфологічні зміни у вигляді ушкодження гепатоцитів, запальних інфільтратів і склерозу, біохімічні та аутоімунні порушення, характерні для хронічного гепатиту, що викликається вірусом гепатиту С. Лікування експериментальних щурів циклофероном суттєво впливало на збільшення лейкоцитів, лімфоцитів, моноцитів, на підвищення ФАН в НСТ-тесті (p<0,001), зменшення вмісту сечової кислоти (p<0,001), сприяло покращенню РГММ до усіх антигенів. Крім того, статистично значуще зменшувались активність аланінамінотрансферази, вміст загального білірубіну та малонового діальдегіду і збільшувався рівень загального білка.
7. Лікування експериментальних тварин гомологічними клітинами печінки було найбільше ефективним і призводило до суттєвого збільшення лейкоцитів, лімфоцитів, моноцитів, до підвищення ФАН в НСТ-тесті, викликало зменшення вмісту сечової кислоти (p<0,001). Статистично значуще зменшувались титри аутоантитіл до антигенів печінки (2,4±0,22)у.о. (р<0,001), селезінки (1,8±0,15)у.о. (p<0,001), нирки (1,6±0,16)у.о. (p<0,001), тимуса (1,2±0,22)у.о. (p=0,0049), нДНК (1,4±0,15)у.о. (p<0,001) і дДНК (1,8±0,24)у.о. (р=0,0018), а також зменшилася сенсибілізація до антигенів тканини печінки, селезінки, нирки, тимуса, нДНК в реакції гальмування міграції макрофагів. Внаслідок лікування активність аланінамінотрансферази, аспартатамінотрансферази та вміст загального білірубіну зменшувались, а рівень загального білка збільшувався. Вміст дієнових кон’югатів і малонового діальдегіду зменшувався. Активність каталази підвищувалась, а ксантиноксидази знижувалась.

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

1. Автандилов Г. Г. Оценка выраженности регенерационных процессов в печени при хронических вирусных гепатитах: плоидометрическое и кариометрическое исследования пункционных биоптатов / Г. Г. Автандилов, Н. В. Петренко // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2005. № 4. С. 18-21.
2. Азатіоприн і тіатриазолін в комплексній терапії цирозу печінки / Є. М. Стародуб, О. Є. Самогальска, І. А. Мазур [та ін.] // Запорожский мед. журнал. 2006. № 1(34). С. 33-36.
3. Альберти А. Лечение больных хроническим гепатитом С с исходно или стойко нормальным уровнем АЛТ / А. Альберти // Сучасна гастроентерологія. 2006. Т. 28, № 2. С. 45-54.
4. Андрейчин М. А. Цитокіновий баланс у хворих на хронічний гепатит С із супутньою кріопатією / М. А. Андрейчин, І. Я. Господарський // Журн. АМН України. 2005. Т. 11, № 2. С. 402-408.
5. Апросина С. Г. Хронические вирусные заболевания печени: пато- и морфогенез, клиническая характеристика / С. Г. Апросина, В. В. Серов // Тер. архив. 1995. Т. 67, № 5. С. 77-80.
6. Арямкина О. Л. Осложнения и исходы хронического гепатита и цирроза печени вирусного генеза / О. Л. Арямкина // Российский мед. журнал. 2005. - № 5. С. 13-14.
7. Бабак О. Я. Перспективные направления в лечении хронических вирусных гепатитов В и С / О. Я. Бабак, Г. Д. Фадеенко, В. А. Игнатов // Сучасна гатроентерологія. 2001. № 2. С. 39-43.
8. Балаян Н. С. Вірусні гепатити : Енциклопед. слов. / Н. С. Балаян, М. І. Міхайлов. Рос.-укр. вид. Л.: ЛДМУ, 2000. 572 с.
9. Барановский П. В. Определение циркулирующих иммунных комплексов методом спектрофотометрии / П. В. Барановский, Б. И. Рудык // Лаб. дело. 1982. № 12. С. 35-37.
10. Бебешко В. Г. Моноклональные антитела в клинической радиационной иммунологии: Метод. рекомендации / Сост.: В. Г. Бебешко, А. А. Чумак, Д. А. Базыка. Киев, 1993. 15 с.
11. Белозеров Е. С. Преципитационный метод исследования иммунных комплексов у больных вирусным гепатитом / Е. С. Белозеров, Т. А. Макарова // Лаб. дело. 1982. № 12. С. 37-39.
12. Блюм Х. Е. Гепатит С: современное состояние проблемы / Х. Е. Блюм // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2005. Т. 15, № 1. С. 20-24.
13. Боброва И. А. Тактика применения препарата «Пегасис» при хроническом гепатите С / И. А. Боброва, А. О. Боброва, Б. В. Шевчук // Сучасна гастроентерологія. 2006. Т. 27, № 1. С. 33-35.
14. Богомолов П. О. Ранний биохимический и вирусологический ответ на комбинированную терапию больных хроническим гепатитом С отечественными противовирусными препаратами „Интераль” и „Рибапег” / П. О. Богомолов, А. О. Буеверов, С. В. Плюсни // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2006. № 1. С. 23-27.
15. Бойко В. В. Корекція імунофізіологічних порушень у хворих з цирозом печінки та печінкової недостатності за допомогою гемопоетичних клітин-попередників та фетальних гепатоцитів / В. В. Бойко, О. М. Клімова, О. М. Тищенко // Хвороби печінки в практиці клініциста, 1-2 березня 2007 року : Матеріали науковопрактичної конференції з міжнародною участю. Харків, 2007. С.62-63.
16. Бондаренко А. А. Неблагоприятные прогностические иммунологические и иммуногенетические факторы формирования цирроза печени у больных хроническим гепатитом С / А. А. Бондаренко, С. В. Барамзина // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2004. Т. 14, № 4. С. 54-59.
17. Боровиков В. П. STATISTICA / В. П. Боровиков, И. П. Боровиков М. : Б.и., 1998. 583 с.
18. Буеверов О. А. Иммунологические механизмы повреждения печени / О. А. Буеверов // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1998. Т. 8, № 5. С. 18-20.
19. Бурневич Э. З. Новый взгляд на прогнозирование устойчивого вирусологического ответа при лечении гепатита С / Э. З. Бурневич // Гепатология сегодня: Восьмая рос. конф. М., 2003. С. 6-9.
20. Бурневич Э. Современный взгляд на лечение хронических вирусных гепатитов / Э. Бурневич // Врач. 2005. - № 4. С. 124-125.
21. Бычкова И. Г. Клиника и исходы острого гепатита С при разных генотипах вируса / И. Г. Бычкова, Д. Б. Алымбаева // Инфекционные болезни. 2007. Т. 5, № 1. С. 11-13.
22. Виксман М. Е. Способ оценки функциональной активности нейтрофилов человека по реакции восстановления нитросинего тетразолия: Метод. рекомендации / Сост.: М. Е. Виксман, А. Н. Маянский. Казань, 1979. 12 с.
23. Вільнорадикальне окислення ліпідів при хронічному токсичному гепатиті та шляхи його корекції / Л. М. Пасієшвілі, Л. М. Бобро, О. В. Сокруто [та ін.] // 36. наук. праць співроб. КМАПО ім. П.Л. Шупіка. К., 2000. Вип. 9, кн. 4. С. 143-146.
24. Вірстюк Н. Г. Взаємозв’язок апоптозу лімфоцитів периферичної крові та імунодефіциту у хворих на хронічний гепатит С / Н. Г. Вірстюк // Хвороби печінки в практиці клініциста, 1-2 березня 2007 року : Матеріали науковопрактичної конференції з міжнародною участю. Харків, 2007. С. 72-73.
25. Вирусный гепатит С: Новое в эпидемиологии, методах диагностики и терапии (обзор литературы) / Т. В. Макарик, Е. А. Романова, О. А. Глинщикова [и др.] // Гематол. и трансфузиол. 2001. Т. 46, № 3. С. 86-91.
26. Влияние гетерогенности аминокислотной последовательности на иммунореактивность комплекса антигенных эпитопов, локализованных в пределах 1192-1456 аминокислот белка NS3 вируса гепатита С / Т. И. Уланова, В. Ф. Пузырев, А. Н. Бурков [и др.] // Вопросы вирусологии. Т. 51, № 1. С. 28-30.
27. Влияние интерферона-a на цитокиновый профиль больных хроническим вирусным гепатитом С / С.Н.Маммаев, Е.А. Лукина, С.А. Луговская [и др.] // Мед. иммунология. 2000. Т. 2, № 4. С. 409-416.
28. Влияние пирувата, треонина и фосфоэтаноламина на обмен эндогенного ацетальдегида у крыс с токсическим поражением печени / Пронько П. С., Сатановская В. И., Горенштейн Б. И. [и др.] // Вопросы мед. химии. 2002. Т. 48, № 3. С. 278-285.
29. Влияние энтеросорбентов на терапевтические эффекты гепатопротектора максара при экспериментальном токсическом гепатите / А. И. Венгеровский, Е. Л. Головина, В. С. Чучалин [и др.] // Хим. фарм. журн. 2000. Т. 34, № 5. С. 9-11.
30. Возианова Ж. И. Вирусные гепатиты / Ж. И. Возианова // Лікування та діагностика. 1997. № 1. С. 33-37.
31. Возианова Ж. И. Диагностические возможности комплексного ультразвукового исследования печени у больных вирусным гепатитом С / Возианова Ж. И. , О. А. Голубовская // Журн. АМН Украины. 2007. Т. 13, №4. С. 757-760.
32. Возианова Ж. И. Экспресс-определение некоторых маркеров вирусных гепатитов В и С / Ж. И. Возианова, О. А. Голубковская, Н. Ч. Корчинский // Лабораторная диагностика. 2005. Т. 34, № 4. С.56-59.
33. Ворожбит О. Б. Проблема діагностики хронічного гепатиту С з позапечінковими ураженнями / О. Б. Ворожбит // Практична медицина. 2004. Т. 10, № 1. С. 83-86.
34. Внепеченочные проявления хронических вирусных гепатитов В и С / О. Л. Арямкина, В. Е. Бригиневич, И. Б. Виноградова [и др.] // Российский мед. журнал. 2006. - № 1. С. 6-8.
35. Возрастной аспект лабораторной диагностики вирусного гепатита С / А. А. Потапова, П. Г. Богуш, Е. Б. Радченко [и др.] // Клиническая геронтология. 2006. - № 3. С. 41-45.
36. Выявление РНК вируса гепатита С методом ОТ-ПЦР в острую и хроническую фазы инфекции / О. О. Знойко, К. Р. Дудина, И. Г. Мальков [и др.] // Гепатология. 2003. № 2. С. 16-21.
37. Гаврилов В. П. Спектрофотометрическое определение гидроперикисей липидов в плазме крови / В. П. Гаврилов, М. И. Мишкорудная // Лаб. дело. 1983. № 3. С. 33-36.
38. Гайдаш І. С., Флегонтова В. В. Медична вірологія / І. С. Гайдаш, В. В. Флегонтова. Луганськ, 2002. 358 с.
39. Гепатит С: конценсус 2002, 10-12 июля 2002 / Национ. ин-т здоровья (США) // Вирусные гепатиты : Информ. бюл. 2002. № 2 (15). С. 3-11.
40. Гепатит С: механизмы многолетней перситенции вируса и фазы течения инфекционного процесса / С. Н. Соринсон, Н. А. Селиванов, О. В. Корочкина [и др.] // Клиническая медицина. 1997. Т. 75, № 10. С. 27-30.
41. Гланц С. Медико-биологическая статистика / С. Гланц. Пер. с англ. М.: Практика, 1998. 459 с.
42. Годован В. В. Галактозаміновий гепатит як модель вивчення морфофункціональних порушень клітинних мембран / В. В. Годован, Н. В. Кресюн // Одеський мед.журн. 2005. Т. 89, № 3. С.11-15.
43. Голованова Е. С. Классификация хронических гепатитов и циррозов печени с комментарием / Е. С. Голованова// Гепатология. 2003. № 6. С. 33-40.
44. Голубєва М. Г. Лікувальний вплив амізону на перебіг хронічного експериментального гепатиту / М. Г. Голубєва // Ліки. 2003. № 5 - 6. С. 71-73.
45. Горина Л. Г. Использование глутаральдегида в методе агрегат-гемагглютинации для определения анти­генов / Л. Г. Горина, А. М. Оловников // Лаб. дело. 1975. № 4. С. 247.
46. Гріднєв О. Є. Перекисне окислення ліпідів і печінка / О. Є. Гріднєв // Сучасна гастроентерологія. 2005. Т. 25, № 5. С. 80-83.
47. Гриневич Ю. А. Определение иммунных комплексов в крови онкологических больных / Ю. А. Гриневич, А. Н. Алферов // Лаб. дело. 1981. № 8. С. 493-495.
48. Губергриц Н. Б. Хронические гепатиты и циррозы печени. Современная классификация, диагностика и лечение / Н. Б. Губергриц. 2-е изд., испр. и доп. Донецк: ООО Лебедь”, 2002. 157 с.
49. Губергріц Н. Б. Хронічні гепатити і цирози печінки. Сучасні класифікація, діагностика, лікування / Н. Б. Губергріц. Донецьк: ТОВ Лебідь”, 2002. 158 с.
50. Гураль А. Л. Сучасні аспекти епідеміології гепатиту С / А. Л. Гураль // Проблеми епідеміології, діагностики, клініки, лікування та профілактики інфекційних хвороб. К., 2002. С. 49-53.
51. Диагностическая значимость некоторых клинических, биохимических и морфологических показателей при хронических вирусных гепатитах В и С и первичном билиарном циррозе / Л. С. Фатхеева, А. С. Созинов, А. А. Гушерова [и др.] // Казанский медицинский журнал. 2004. Т.85, № 1. С. 20-23.
52. 3.____________________________________________________________________________________________________________________________Дроговоз С. М. Гепатопротекторы - сегодня и завтра в Украине (В помощь врачу, провизору) / С. М. Дороговоз // Методические указания. 2003. 12 с.
53. Дроговоз С. М. Експериментальне обгрунтування альтернативи вибору гепатопротекторів / С. М. Дроговоз, Т. В. Бородіна, Л. В. Деримедвідь // Ліки. 1998. №5. С. 32-35.
54. Дроговоз С. М. Механізм гепатозахисної дії тіатриазоліну / С. М. Дроговоз, С. І. Сальникова // Вісник фармації. 1995. - № 1-2. С. 73-76.
55. Дьяченко П. А. Вірусний гепатит С. Сучасні проблеми епідеміології, діагностики і терапії / П. А. Дьяченко, А. Д. Вовк, А. Г. Дьяченко // Сучасні інфекції. 2005. - № 1. С.62-72.
56. Ершов Ф. И. Система интерферона в норме и при патологии / Ф. И. Ершов. М. : Медицина, 1996. 240 с.
57. Естественное инфицирование низших приматов вирусом гепатита С / Л. И. Корзая, Б. А. Лапин, В. В. Кебурия [и др.] // Бюл.эксперим. биологии и медицины. 2002. Т. 133, № 2. С. 211-214.
58. Естественное течение вирусного гепатита С / И. А. Зайцев, В. Т. Кириенко, Н. А. Шевлякова [и др.] // Сучасна гастроентерологія. 2005. Т. 26, № 6. С. 86-90.
59. Ефективність комбінації Антралю та фітопрепаратів в комплексі медичної реабілітації хворих на хронічний вірусний гепатит С, сполучений із хронічним некалькульозним холециститом / В. М. Фролов, Т. П. Гарник, Я. А. Соцька [и др.] // Український медичний альманах. 2006. Т. 9, № 1. С. 150-157.
60. Зв’язування інтерферогену аміксин рецепторами Т-лімфоцитів та його вплив на перебіг хронічного гепатиту С // Є. В. Нікітін, К. Л. Сервецький, К. М. Усиченко [та ін.] // Досягення біології та медицини. 2005. Т. 5, № 1. С. 35-38.
61. Зоргач В. Ю. Хронический гепатит С (диагностика и лечение) / В. Ю. Зоргач // Доктор. 2001. Т. 2, № 6. С. 28-33.
62. Значение иммуногистохимического метода исследования в диагностике хронического гепатита В и С / О. П. Дуданова, О. И. Яхонтова, В. А. Нагорнев [и др.] // Медицинский академичсекий журнал. 2005. Т. 5, № 4. С. 93-99.
63. Зубров О. Д. Трансплантація фетальних гепатоцитів при терапії гепатиту С / О. Д. Зубров // Транспланталогія. 2004. Т. 7, № 3. С. 284-286.
64. Ивашкин В. Т. Клеточная и молекулярная биология воспаления печени / В. Т. Ивашкин // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1998. Т. 8, № 5. С. 13-17.
65. Ивашкин В. Т. Механизмы иммунного «ускользания» при вирусных гепатитах / В. Т. Ивашкин // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2000. Т. 10, № 5. С. 7-13.
66. Игнатова Т. М. Лечение внепеченочных проявлений хронической HCVинфекции / Т. М. Игнатова // Сучасна гастроентерологія. 2006. Т. 29, № 3. С. 46-55.
67. Ильина Е. Н. Генотипирование РНК вируса гепатита С алельспецифической амплификацией / Е. Н. Ильина, Е. К. Артемов, В. М. Говорунов // Кремлев. медицина. Клин. вестн. 2002. № 37. С. 38-41.
68. Ильина Е. Н. Особенности генодиагностики трансфузионных гепатитов / Е. Н. Ильина // Эксперим. и клин. гастроэнтерология. 2003. № 1. С.28-36.
69. Иммуногистохимическое, молекулярнобиологическое и патоморфологическое исследование биоптатов печени при хроническом гепатите С / Г. И. Непомнящих, С. В. Айдагулова, Д. Л. Непомнящих [и др.] // Бюл. экспер. биол. и мед. 2002. Т. 134, № 9. С. 356-360.
70. Иммунопатологические механизмы и нарушения оксидантных и антиоксидантных ситем при хроническом гепатите С / Ю. И. Николенко, О.Ю. Николенко, И.Н. Урюпин [и др.] // Вестн. неотлож. и восстанов. медицины. 2003. Т. 4, № 4. С. 666-671.
71. Иммунный статус больных с различными исходами острого гепатита С / Н. Д. Ющук, К. Р. Дудина, О. О. Знойко [и др.] // Тер.архив. Т. 77, № 11. С. 32-37.
72. Карпов С. Ю. Клиническая характеристика и особенности течения хронического гепатита С низкой степени активности / С. Ю. Карпов, П. Е. Крель, Т. Н. Некрасова // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2006. Т. 16, № 2. С. 39-44.
73. Кириенко В. Т. Влияние различных схем этиотропной терапии хронического вирусного гепатите с на частоту развития устойчивого вирусологического ответа и гистологическую картину печени / В. Т. Кириенко, И. А. Зайцев, В. А. Мирошниченко // Хвороби печінки в практиці клініциста, 1-2 березня 2007 року : Матеріали науковопрактичної конференції з міжнародною участю. Харків, 2007. С. 136-137.
74. К вопросу об особенностях и взаимосвязи изменений кариотипа лимфоцитов периферической крови и иммунного статуса у больных хроническим вирусным гепатитом С / С. С. Бацков, С. Н. Колюбаева, В. Н. Акимов [и др.] // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2005. Т. 15, № 2. С. 51-56.
75. Киселевич Р. Ш. Об определении вит.Е в крови / Р. Ш. Киселевич, С. И. Скварко // Лаб. дело. 1972. № 8. С. 473-475.
76. Клиника и лечение аутоиммунного перекреста аутоиммунного гепатита и первичного билиарного цирроза / В. Т. Ивашкин, Е. Н. Широкова, М. В. Маевская [и др.] // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2005. Т. 15, № 5. С. 35-40.
77. Клинико-иммуногенетические аспекты хронической HCV-инфекции / А. А. Бондаренко, С. В. Барамзина, В. В. Роянов [и др.] // Эпидем. и инф. болезни. 2002. № 2. С. 37-40.
78. Клинико-иммунологические особенности течения хронического вирусного гепатита С при HCV-моноинфекции и HCV+HIV-коинфекции / Д. К. Баширова, О. М. Романенко, И. М. Хаертынова [и др.] // Казанский мед. журнал. 2005. Т. 86, № 2. С. 142-149.
79. Клинико-морфологические и биохимические особенности хронического гепатита С в республике Саха (Якутия) / Семенов С. И. , Индеева Л. Д. , Саввин Р. Г. [и др.] // Инфекционные болезни. 2007. Т. 5, № 1. С. 14-17.
80. Клинико-эпидемиологические аспекты хронических гепатитов В и С / И. Г. Закиров, Д. К. Баширова, В. Е. Григорьев [и др.] // Казанский мед. журнал. 2005. Т. 86, № 2. С. 169-170.
81. Клинические и биохимические симптомы у больных с хроническими вирусными гепатитами на момент первичного установления диагноза / В. А. Мирошниченко, И. А. Зайцев, В. Т. Кириенко [и др.] // Хвороби печінки в практиці клініциста, 1-2 березня 2007 року : Матеріали науковопрактичної конференції з міжнародною участю. Харків, 2007. С. 193-194.
82. Клінічні прояви хронічного гепатиту С і ланцюгова полімеразна реакція в комплексній його діагностиці / А. Д. Вовк, Ж. Б. Клименко, С. В. Антонечко [та ін.] // Клінічні проблеми боротьби з інфекційними хворобами, 25-27 вересня 2002 р. : VI з‘їзд інфекціоністів України Одеса, 2002. С.235-237.
83. Козько В. Н. Динамика ά- и γ-интерферона у больных вирусным гепатитом С / В. Н. Козько, А. О. Соломенник, А. Е. Бондарь // Врачебн.практика. 2002. № 5. С. 48-50.
84. Козько В. М. Імунологічні показники і морфологічні зміни печінки у хворих на хронічний гепатит С / В. М. Козько, О. Є. Бондар, І. О. Соломенник // Клінічні проблеми боротьби з інфекційними хворобами, 25-27 вересня 2002 р., м.Одеса : VI з‘їзд інфекціоністів України. Одеса, 2002. С.140-142.
85. Козько В. Н. Прогностическое значение некоторых иммунологических показателей у больных вирусным гепатитом С / В. Н. Козько, А. О. Соломенник, А. Е. Бондарь // Лаб. диагност. 2004. № 1. С. 25-31.
86. Коломоєць М. Ю. Стан вільнорадикального окислення ліпідів та протирадикальних захисних систем при токсичних ураженнях печінки / М. Ю. Коломоєць, Е. І. Шоріков // Врачеб. практ. 1998. № 2-3. С. 18-20.
87. Комінко Л. В. Порівняльні результати лікування амізоном і реафероном хворих на хронічний вірусний гепатит В і С з ураженням нирок / Л. В. Комінко // Лікарська справа. 2003. № 2. С. 81-84.
88. Корчинський М. Ч. Клінічне значення визначення субтипів HCV / М. Ч. Корчинський // Клінічні проблеми боротьби з інфекційними хворобами, 25-27 вересня 2002 р.: VI з‘їзд інфекціоністів України, Одеса, 2002. С. 152-153.
89. Корчинський М. Ч. Проблеми специфічної діагностики HCV-інфекції / М. Ч. Корчинський // Сучасні інфекції. 2004. № 1. С. 88-93.
90. Корчинський М. Ч. Специфічна діагностика HCV-інфекції у дорослих / М. Ч. Корчинський // Сучасні інфекції. 2004. № 2. С. 18-23.
91. Красавцев Е. Л. Показатели цитокиновой регуляции у больных хроническим гепатитом С с различным спектром антител к вирусу гепатита С и морфологическими изменениями / Е. Л. Красавцев, В. М. Мицура, С. В. Жаворонок // Иммунопатология, аллергология и инфектология. 2004. № 2. С.116-119.
92. Кулаичев А. П. Методы и средства анализа данных в среде Windows STADIA / А. П. Кулаичев. М. : Информатика и компьютеры, 1999. 342 с.
93. Курамшин Д. Х. Иммунотропные свойства возбудителя вирусного гепатита С / Д. Х. Курамшин, С. В. Сенников, В. А.Козлов // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. 2004. № 2. С. 110-114.
94. Лабораторные методы исследования в клинике: справочник / [В.В.Меньшиков, Л.Н.Делекторская, Р.П.Золотницкая и др.] ; под ред. В. В. Меньшикова. М. : Медицина, 1987. 368 с.
95. Лапач С. Н. Статистические методы в медико-биологических исследованиях с использованием Excel / С. Н. Лапач, А. В. Губенко, П. Н. Бабич. Киев: Морион, 2000. 320 с.
96. Латентна фаза хронічного гепатиту С: критерії діагностики і терапевтичної тактики / С. Н. Сорінсон, О. В. Корочкіна, Ю. Є. Жданов [та ін.] // Інфекц. хвороби. 2000. № 2. С. 50-54.
97. Левицкий Е. Ф. Влияние сезонов года на эффективность физиотерапевтической коррекции функционального состояния печени при токсическом гепатите в эксперименте / Е. Ф. Левицкий, Е. С. Глушакова // Вопросы курортологии, физиотерапии и лечебной физической культуры. 2005. № 2. С. 17-19.
98. Лимфоциты: Методы: Пер. с англ. / Под ред. Дж. Клаусса. М. : Мир, 1990. 396 с.
99. Лобзін Ю. В. Сучасна противовірусна терапія хронічного гепатиту С / Ю. В. Лобзін, К. В. Жданов, Д. О. Гусєв // Інфекційні хвороби. 2005. №3. С. 75-82.
100. Лопаткина Т. Н. Клиника гепатита С / Т. Н. Лопаткина // Вир. гепатиты: достижения и перспективы. 1997. № 1. С. 12-16.
101. Львов Д. К. Вирусный гепатит С «ласковый убийца» / Д. К. Львов // Рос. гастроэнтерол. журн. 1995. Т.5, № 1. С. 4-6.
102. Львов Л. В. Центральная проблема вирусных гепатитов / Л. В. Львов // Провизор. 1995. № 10. С. 33-36.
103. Майер К. П. Естественное течение и диагностика вирусного гепатита С (отделение гастроэнтерологии академической клиники Университета Тюбингена, Германия) / К. П. Майер // Рос. журн. гастроэтерол., гепатол., колопроктологии. 2000. Т. 10, № 4. С. 21-23.
104. Макаревич О. П. Активность супероксиддисмутазы крови в острый период различных заболеваний / О. П. Макаревич, П. П. Голиков // Лаб. дело. 1983. № 6. С. 24-27.
105. Малый В. П. Особенности функционирования иммунной системы при хроническом гепатите С / В. П. Малый, О. В. Гололобова // Международный мед. журнал. 2007. № 2. С. 58-62.
106. Маммаев С. Н. Показатели клеточного и гуморального иммунитета больных хроническим гепатитом С при лечении интерфероном a / С. Н. Маммаев // Медицинская иммунология. 2001. Т. 3, № 4. С.557-562.
107. Мамчич В. И. Актуальные вопросы клеточной трансплантации при патологии печени / В. И. Мамчич, В. И. Паламарчук, А. Б. Кебкало // Укр. мед. часопис. 1998. Т. 6, № 4. С. 17-22.
108. Маркеры вируса гепатита С в ткани печени, сыворотке и мононуклеарных клетках периферической крови больных хроническим вирусным гепатитом С и внепеченочные проявления хронической HCVинфекции / Н. В. Бушуева, П. Е. Крель, Е. И. Исаева [и др.] // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2005. Т. 15, № 2. С. 73-81.
109. Метод определения активности каталазы / М. А. Королюк, Л. И. Иванова, И. Г. Майорова [и др.] // Лаб. дело. 1988. № 1. С. 16-19.
110. Методы изучения in vitro клеточного иммунитета: Пер. с англ. / Под ред. Б.Блума и Ф.Глэйда. М. : Медицина, 1974. 345 с.
111. Мирзаахмедова К. Т. Влияние иммуномодулина на содержание диеновых конъюгатов и малонового диальдегида при экспериментальном гепатите / К. Т. Мирзаахмедова // Хвороби печінки в практиці клініциста, 1-2 березня 2007 року : Матеріали науковопрактичної конференції з міжнародною учас