СТАН ІМУНИТЕТУ У ХВОРИХ НА МІКРОБНУ ЕКЗЕМУ З МІКОГЕННОЮ АЛЕРГІЄЮ : СОСТОЯНИЕ иммунитета У БОЛЬНЫХ микробной экземой С МИКОГЕННОЮ АЛЛЕРГИЕЙ

Краткое описание

МІНИСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ
ВИШИЙ ДЕРЖАВНИЙ НАВЧАЛЬНИЙ ЗАКЛАД УКРАЇНИ
УКРАЇНСЬКА МЕДИЧНА СТОМАТОЛОГІЧНА АКАДЕМІЯ”

На правах рукопису

ПОПОВА ІРИНА БОРИСІВНА

УДК 612.017:616.521-002.828

СТАН ІМУНИТЕТУ У ХВОРИХ НА МІКРОБНУ ЕКЗЕМУ З МІКОГЕННОЮ АЛЕРГІЄЮ

14.03.08 імунологія та алергологія

Дисертація на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук

Науковий керівник:
КАЙДАШЕВ ІГОР ПЕТРОВИЧ
доктор медичних наук, професор

Полтава - 2009

ЗМІСТ
Сторінка
Перелік умовних скорочень.3
Вступ.4
Розділ 1 Огляд літератури..11
Розділ 2 Матеріали та методи досліджень38
Розділ 3 Результати досліджень.54
3.1 Клініко лабораторна характеристика обстежених осіб...54
3.2. Дослідження вмісту специфічного імуноглобуліну Е до алергенів
грибів Penicillium notatum, Aspergillus fumigatus, Mucor racemosus,
Alternaria tenuis, Cladosporium herbarum, Candida albicans55
3.3 Дослідження концентрації специфічного імуноглобуліну G4 до
алергенів грибів Penicillium notatum, Aspergillus fumigatus, Mucor
racemosus, Alternaria tenuis, Cladosporium herbarum,
Candida albicans .70
3.4 Вивчення показників системного імунітету у хворих на хронічну
мікробну екзему з встановленим підвищеним рівнем специфічного
імуноглобуліну Е та специфічного імуноглобуліну G4.. 87
3.5 Взаємозв’язки змін показників імунітету з наявністю підвищення рівню специфічного імуноглобуліну Е та специфічного імуноглобуліну G4 до алергенів грибів....91
Розділ 4 Обговорення отриманих результатів...95
Розділ 5 Висновки...107
Список використаних джерел.110
Додатки ...127

ВСТУП
Актуальність теми: Алергія до грибів виявлена давно, так сінна лихоманка була описана в 1819 році [1], і у 1873 році була показана роль мікроміцетів в її етіології [2]. Незважаючи на значну кількість досліджень етіопатогенетичних механизмів розвитку алергічних захворювань, залишаються недостатньо вивченими питання участі грибкових алергенів в етіології цих захворювань. Епідеміологічними дослідженнями показано, що рівень мікогенної сенсибілізації досить значний та коливається в залежності від генетичних особливостей обстежених груп населення і клімато-географічних особливостей їх місць існування від 5% (південь Європи) до 40% (Портленд, США) для хворих на бронхіальну астму [3]. А в умовах пустелі (Кувейт) серед обстежених астматиків був досягнутий” показник в 46% [4]. В дослідженнях, які були виконані, головним чином в Сполучених Штатах, а також в Тайланді, Індії і Австралії J. A.Noble, S.A. Crow, D.G.Ahearn, та F.A. Kuhu, розподіл був наступним: Cladosporium, Penicillium, Alternaria, Aspergillus, Aureobasidium, Helminthosporium, Fusarium, Epicoccum. В березні 2005 року кількість зареєстрованих алергенів досягла 489, по даним підкомітету з номенклатури алергенів Міжнародного об’єднання імунологічних суспільств (IUIS), з них 86 алергени грибів [5]. Контакт поверхневих і корпускулярних елементів гриба з імунокомпетентними клітинами макроорганізму може призвести до підвищеного синтезу специфічних IgE і сенсибілізованих лімфоцитів, що може бути патогенетичною основою мікогенної сенсибілізації [6]. Мікогенна алергія має різноманітні клінічні прояви, які можна розподілити на 3 основні групи: мікоалергози шкіри, органів травлення та органів дихання [7]. Алергія є системним захворюванням, та суттєво впливає на перебіг інших захворювань, часто визначає тяжкість хвороби, її прогноз, різко знижує якість життя пацієнтів, їх соціальну активність і працездатність [8]. Екзема - одна з актуальних та недостатньо вивчених проблем сучасної дерматології [9,10]. Ця патологія становить понад 40% у загальній структурі дерматологічної захворюваності, відзначена тенденція до її постійного зростання [11,12]. Разом з тим, відсутня єдина концепція етіології екземи, недостатньо вивчені складні ланки патогенезу екземи, у формуванні яких, відображена динамічна і взаємопов’язана зміна функцій різних органів і систем організму [13,14]. Серед ідентифікованих маніфестних форм захворювання ( справжня, професійна, себорейна, дитяча, мікробна) домінує остання, яка виникає на тлі вже існуючого інфекційного процесу. Встановлено, що з екзематозних вогнищ ізолюється більш 100 видів сапрофітних, умовно- та патогенних агентів агресії. Виникаюча полісенсибілізація до їх антигенів, власним структурним компонентам шкіри, які утворюються в результаті деструктивної дії мікроорганізмів, призводить до формування екзематозного процесу [15,16]. Патогенетичні аспекти цього дерматозу досить різноманітні та нерідко носять суперечливий характер. Так, виявлені доволі значні зсуви в імунному стані полягають в зниженні рівню СD3+ і СD4+-лімфоцитів, імунорегуляторного індексу, індукції імуноглобулінів IgA та IgМ, підвищенні концентрації ЦІК. Цей дисбаланс опосередкований гостротою запальної реакції та тривалістю захворювання, що є свідченням про неоднозначність здатності макроорганізму до мобілізації механізмів резистентності [17]. Про порушення у функціонуванні імунної системи сигналізує збільшення вмісту простагландинів Е2 і F2, лейкотриєна В4 і цитокінів: інтерлейкінів 1 і 6. Порушення коагулюючих властивостей крові проявляються дискоординацією як гіпер- так і гіпо- ланок. В останні роки, провідна роль в етіопатогенезі екземи належить імуноалергічній концепції, якій відповідає виявлена емпірично стадійність протікання мікробної екземи: розвиток на місці неалергічних банальних піодермій, і через екзематіди і локальні форми до генералізації процесу [18]. Порушення в імунній системі при екземі характеризуються змінами в Т-клітинній, гуморальній і фагоцитарній ланках імунітету, що проявляється відносним та абсолютним зниженням рівню Т- і В-лімфоцитів, недостатністю Т-хелперів, пригніченням функціональної активності Т-супресорів, різким зниженням кількості нейтрофільних гранулоцитів [16]. Дисімуноглобулінемія проявляється підвищенням рівню імуноглобулінів класа E, G і зниженням IgA, IgM [19, 16].
Таким чином, залишаються невизначеними механізми розвитку сенсибілізації організму до алергенів грибів у хворих на мікробну екзему, що визначає необхідність дослідження стану імунної системи таких хворих в залежності від наявності сенсибілізації до грибкових алергенів.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами.
Дисертаційна робота є самостійним фрагментом науково-дослідної роботи Вищого державного навчального закладу України Українська медична стоматологічна академія” Розробка вітчизняних тест-систем для діагностики найпоширеніших алергій серед населення України”, номер державної реєстрації 0107U001556.
Мета та задачі дослідження: Дослідити вплив наявності у хворого на хронічну мікробну екзему підвищеного рівнів специфічного IgЕ та специфічного IgG4 до алергенів непатогенних та умовно-патогенних грибів на стан імунітету для покращення діагностики та лікування цієї патології.
Відповідно до мети роботи нами були визначені такі завдання:
1. Дослідити рівні специфічного IgE та специфічного IgG4 до алергенів грибів: Mucor racemosus, Alternaria tenuis, Candida albicans, Penicillium notatum, Cladosporium herbarum, Aspergillus fumigatus у хворих на хронічну мікробну екзему.
2. Визначити стан гуморальної та клітинної ланок імунітету у хворих на хронічну мікробну екзему.
3. Виявити зв’язок між рівнем гуморальної відповіді на алергени грибів та показниками гуморальної та клітинної ланок імунітету.
Об’єкт дослідження - етіопатогенез алергічних захворювань шкіри, особливості імунної відповіді при тривалопротікаючих шкірних захворюваннях.
Предмет дослідження стан імунітету у хворих на хронічну мікробну екзему з мікогенною алергією.
Методи дослідження для підтвердження наявності у хворих на хронічну мікробну екзему сенсибілізації до алергенів деяких грибів досліджували рівень алерген-специфічних IgE-антитіл та IgG4-антитіл в сироватці людини, а саме до алергенів Penicillium, Aspergillus, Cladosporium, Alternaria, Mucor, Candida з використанням стандартної методики імуноферментного визначення за допомогою тест-систем.
Згідно методичного підходу для оцінки стану імунітету у донорів та пацієнтів визначали фенотип основних субпопуляцій лімфоцитів, використовуючи метод проточної лазерної цитометрії [20]. Для дослідження гуморальної ланки імунітету також у хворих визначали рівень імуноглобулінів А, М, G в сироватці крові за стандартною методикою імуноферментного визначення, а також визначали фагоцитарну активність нейтрофілів, активність лізосомальних катіонних білків, кисень активуючої здатності нейтрофілів за НСТ-тестом [21, 22]. Всі отримані результати піддані статистичній обробці для параметричних і непараметричних критеріїв кореляційного та кластерного аналізу з використанням ліцензійної програми «MedStat» (серійний №MS0011).
Наукова новизна одержаних результатів. Вперше комплексно досліджено рівень специфічного імуноглобуліну Е до алергенів грибів Penicillium, Aspergillus, Cladosporium, Alternaria, Mucor, Candida у хворих на хронічну мікробну екзему. Встановлено, що в більшості з обстежених хворих підвищений рівень специфічного імуноглобуліну Е до хоча б одного з досліджених алергенів. Найчастіше підвищення рівню специфічного імуноглобуліну Е виявлено до алергенів Penicillium notatum, при цьому середній рівень показників виявився збільшеним у 2 рази. Виявлено, що з групи хворих з встановленим підвищенням рівню специфічного IgE в більш ніж у половини є алергія до двох та більше алергенів грибів. Були отримані вірогідні дані, які свідчать, що при наявності в пацієнта алергії до Penicillium notatum він буде мати алергію з одним з інших алергенів грибів.
Вперше досліджено рівень специфічного імуноглобуліну G4 до алергенів деяких грибів у хворих на хронічну мікробну екзему. Встановлено, що в більшості з обстежених хворих підвищений рівень специфічного імуноглобуліну G4 до хоча б одного з досліджених алергенів. В більшості хворих виявлено підвищений рівень специфічного імуноглобуліну G4 до алергенів Mucor racemosus, а з загальної кількості хворих, які проживали в приватному секторі, більшість мали підвищений рівень специфічного IgG4 до алергену гриба Candida albicans. Також з групи хворих з підвищеним рівнем специфічного IgG4 в більшості виявлена одночасна алергія до двох та більше алергенів.
Вперше проведено дослідження стану показників імунної системи у хворих на хронічну мікробну екзему в залежності від рівня специфічного імуноглобуліну Е та специфічного імуноглобуліну G4. Встановлено, що рівень CD3+ та CD20+ клітин мав тенденцію до зниження, також показники IgA та IgM мали тенденцію до зниження, що підтверджується проведеними кореляційними аналізами. При проведенні кластерного аналізу в більш ніж половині випадків підвищений рівень IgE до одного чи більше алергенів грибів був пов’язаний з показниками імунограми.
За результатами кореляції статистично встановлені взаємозв’язки рівню специфічного IgЕ та окремих показників імунограми: між рівнями специфічного IgЕ до Mucor racemosus і фагоцитуючими нейтрофілами; між рівнями специфічного IgE до Aspergillus fumigatus і загальним IgМ; між рівнями специфічного IgE до Mucor racemosus і ЛКБ; між рівнями специфічного IgЕ до Cladosporum herbarum і ЦІК; між рівнями специфічного IgE до Penicillium notatum і ЦІК. Кореляційний аналіз встановив, що наявність підвищених рівнів специфічного IgG4 до досліджених видів грибів також є пов’язаним з рядом показників імунограми. Так, підвищений рівень IgG4, який свідчить про сенсибілізацію до Alternaria tenuis корелював з кількістю CD8+ клітин; зі співвідношенням імунорегуляторного індексу CD4/CD8; з рівнем IgM; з рівнем загального IgG. Зворотня кореляція з рівнем загального IgG може свідчити о значній частині специфічного до Alternaria tenuis IgG4 в складі загального рівню при алергізації до даних грибів. Зворотнє співвідношення до Alternaria tenuis IgG4 з загальним IgM може показувати перемикання переважного синтезу на клас IgG4 в умовах алергії до грибів. Рівень IgG4 до Cladosporum herbarum позитивно корелював з кількістю В-клітин (CD20+ клітини); а негативно корелював зі співвідношенням і з загальним рівнем IgG. Також нами встановлено, що особливістю імунної відповіді при наявності специфічного IgG4 до Alternaria tenuis був взаємозв’язок з рівнем СD8-клітин периферичної крові і , відповідно, із співвідношенням СD4/СD8.
Практичне значення отриманих результатів. Отримані результати про наявність у хворих на хронічну мікробну екзему підвищених рівнів специфічних імуноглобулінів Е та G4 і взаємозв’язок наявності підвищених рівнів специфічних імуноглобулінів з показниками імунограми свідчить про сенсибілізацію обстеженої групи хворих до алергенів грибів, та вплив рівню сенсибілізації на стан імунітету у цих хворих. Результати дозволяють прогнозувати тяжкість перебігу хвороби та використовувати ці методи обстеження з метою патогенетично обґрунтованої терапії даного захворювання.
Матеріали дисертації використовуються у навчальному процесі на кафедрах мікробіології, вірусології та імунології; експериментальної та клінічної фармакології з клінічною імунологією та алергологією Вищого державного навчального закладу України Українська медична стоматологічна академія”.
Особистий внесок. Робота проведена на базі Центральної науково-дослідної лабораторії Вищого державного навчального закладу України Українська медична стоматологічна академія”. Автором самостійно проведено патентно-інформаційний пошук для визначення актуальності теми роботи, проаналізовано значну кількість літературних джерел і здійснено літературний огляд, проведено підбір та обстеження хворих на хронічну мікробну екзему, виконані методики для визначення рівню специфічних імуноглобулінів Е та G4 у даної групи хворих, досліджено стан імунітету у хворих з підвищеним рівнем специфічних імуноглобулінів Е та G4. Самостійно виконана статистична обробка отриманих результатів, оформлена дисертаційна робота.
Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертації доповідались і обговорювались на ІІ Національному конгресі з клінічної імунології та алергології Сучасні здобутки клінічної імунології та алергології” (Київ-Миргород, 2007); І Національний Астма Конгрес (Київ, 2007); на засіданні Апробаційної ради №1 ВДНЗУ Українська медична стоматологічна академія”.
Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 7 наукових робіт, серед них 4 статті у журналах, рекомендованих ВАК України, 3 тез доповідей.
Обсяг роботи. Матеріали роботи викладені на 110 сторінках комп’ютерного тексту, містить 8 таблиць, 14 рисунків. Дисертація складається зі вступу, огляду літератури, розділу Матеріали та методи”, 4 розділів власних досліджень, 172 літературних джерел, з яких 74 викладені латиницею і 98 викладені кирилицею.

Список литературы

РОЗДІЛ 5
ВИСНОВКИ
В результаті дослідження виявлено зв’язок наявності у хворих на хронічну мікробну екзему підвищеного рівню специфічного IgЕ та специфічного IgG4 до алергенів непатогенних та умовно-патогенних грибів: Mucor racemosus, Alternaria tenuis, Candida albicans, Penicillium notatum, Cladosporium herbarum, Aspergillus fumigatus на стан основних показників клітинного та гуморального імунітету.
1. Досліджено рівень специфічного імуноглобуліну Е до алергенів окремих грибів у хворих на хронічну мікробну екзему. Встановлено, що в більшості з обстежених хворих підвищений рівень специфічного імуноглобуліну Е до алергенів Penicillium notatum 39%, при цьому середній рівень показників виявився збільшеним у 2 рази. Виявлено, що з групи хворих з підвищеним рівнем специфічного IgE у 58% хворих встановлено чутливість до двох та більше алергенів грибів. Були отримані вірогідні дані, які свідчать, що при наявності в пацієнта сенсибілізації до Penicillium notatum він буде одночасно чутливим до одного з інших алергенів грибів.
2. Досліджено рівень специфічного імуноглобуліну G4 до алергенів окремих грибів у хворих на хронічну мікробну екзему. Встановлено, що в 95,7% з обстежених хворих підвищений рівень специфічного імуноглобуліну G4 до хоча б одного з досліджених алергенів. В 47% хворих виявлено підвищений рівень специфічного імуноглобуліну G4 до алергенів Mucor racemosus.
3. З загальної кількості хворих, які проживали в приватному секторі 60,9% хворих мали підвищений рівень специфічного IgG4 до Candida albicans. Також з групи хворих з підвищеним рівнем специфічного IgG4 у більшості виявлена одночасна алергія до двох та більше алергенів.
4. Проведено дослідження імунної системи у хворих на хронічну мікробну екзему з підвищеним рівнем специфічного імуноглобуліну Е та специфічного імуноглобуліну G4. Встановлено, що рівень CD3+ та CD20+ клітин мав тенденцію до зниження, аналогічну тенденцію мали показники IgA та IgM. При проведенні кластерного аналізу в більш ніж половині випадків підвищений рівень IgE до одного чи більше алергенів грибів був пов’язаний з показниками імунограми.
5. За результатами кореляції статистично встановлені взаємозв’язки рівню специфічного IgЕ із показниками імунограми: між рівнями специфічного IgЕ до Mucor racemosus і фагоцитуючими нейтрофілами; між рівнями специфічного IgE до Aspergillus fumigatus і концентрації загального IgМ; між рівнями специфічного IgE до Mucor racemosus і вмістом ЛКБ; між рівнями специфічного IgЕ до Cladosporum herbarum і ЦІК; між рівнями специфічного IgE до Penicillium notatum і ЦІК.
6. Кореляційний аналіз встановив, що наявність підвищених рівнів специфічного IgG4 до досліджених видів грибів також є пов’язаним з рядом показників імунограми. Так, підвищений рівень IgG4, який свідчить про сенсибілізацію до Alternaria tenuis корелював з кількістю CD8+ клітин; зі співвідношенням імунорегуляторного індексу CD4/CD8; з рівнем IgM. Зворотня кореляція з рівнем загального IgG може свідчити про значну частину специфічного до Alternaria tenuis IgG4 в складі загального рівню при алергізації до даних грибів. Зворотнє співвідношення до Alternaria tenuis IgG4 з загальним IgM може говорити про перемикання синтезу на клас IgG4 в умовах сенсибілізації до грибів. Рівень IgG4 до Cladosporum herbarum позитивно корелював з кількістю В-клітин (CD20+ клітини); а негативно корелював зі співвідношенням і з загальним рівнем IgG. Також нами встановлено, що особливістю імунної відповіді при наявності підвищеного рівню специфічного IgG4 до Alternaria tenuis був взаємозвязок з рівнем СD8-клітин периферичної крові і , відповідно, із співвідношенням СD4/СD8.
7. Отримані результати про наявність у хворих на хронічну мікробну екзему підвищеного рівню специфічних імуноглобулінів Е та G4 і взаємозв’язок наявності підвищеного рівню специфічних імуноглобулінів з показниками імунограми свідчать про сенсибілізацію обстеженої групи хворих до алергенів грибів, та вплив рівню сенсибілізації на стан імунитету у цих хворих.

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ
1. Крякунов К.Н. История аллергологии / Крякунов К.Н. - СПб: «Нормедиздат», 2001.- 41с. (Под ред. Г.Б. Федосеева) (Общая аллергология. Т.1).
2. Frew A.J. Mold allergy: Some progress made, more needed / A.J. Frew // J.Allergy Clin.Immunol.- 2004.- Vol.113, №2.- P.216-218.
3. Sensitisation to airborne moulds and severity of asthma: cross sectional study from European Community respiratory health survey / M. Zureik, C. Neukirch, B. Leynaert [et al.] // Brit.Med.J.-2002.-Vol.325.-P.411-414.
4. IgE-mediated sensitization to mould allergens among patients with allergic respiratory diseases in a desert environment / C.I. Ezeamuzie, S. Al-Ali, M. Khan [et al.] // Int.Arch. Allergy Immunol.-2000.-Vol.121.-P.300-307.
5. Аак О.В. Аллергены грибов. Особенности микогенной сенсибилизации ( обзор) / О.В. Аак // Проблемы медицинской микологии. 2005.-№2.-С.12-16.
6. Шабашова Н.В. Новый взгляд на иммуногенез хронического кандидоза. / Н.В. Шабашова // Проблемы медицинской микологии. 1999. Т.1. - №1. С.18-23.
7. Аллергия к грибам актуальная проблема современности / Д.И. Заболотный, Б.М. Пухлик, С.М. Пухлик [и др.] // Ринология 2004 - №4 С.3-24.
8. Гущин И.С. Аллергическое воспаление и его фармакологический контроль / Гущин И.С. - М: Фармарус-Принт, 1998. 252с.
9. Развитие советсткой и зарубежной дерматологии за последние 5 лет / Ю.К.Скрипкин, В.А. Самеонов, И.А.Чистякова [и др.] // Вестник дерматологии и венерологии. 1991. - №7. С. 4-10.
10.Waltrand B Actuelle Probleme der medizinisehen Mycologie / B.Waltrand // Berlin, 1978. - № 3. P. 118-129.
11.Рукавишникова В.М. Некоторые воросы эпидемиологии микозов стоп / В.М. Рукавишникова, М.П Платонова, М.В. Яцуха // Вестник дерматологии и венерологии. 1991. - №30. С. 18-23.
12.Mitchell D.M. Eczema / D.M. Mitchell // Practitioner. 1972. V. 208, N 1247. P. 597-606.
13.Каруна Б.И. Экзема. / Каруна Б.И. К.: Здоровья. - 1989. 176 c.
14.Состояние и перспективы развития отечественной микологии / Г.И. Суколин, В.М. Лещенко, Ж.В. Степанова [и др.] // Вестник дерматологии и венерологии. 1991. - №7. С.46-49.
15.Андрашко Ю.В Применение мази кремген при микробной экземе / Ю.В. Андрашко, И.С. Миронюк // Укр. журн.дерматол., венерол., косметол. 2002.- №2(5).- С.32-34.
16.Солошенко Э.Н. Экзема: современные представления об этиопатогенезе и методах рациональной терапии / Э.Н. Солошенко// Международный медицинский журнал.-1997.-Т.3, №3.-С.24-29.
17.Шади И Сигма СОЭ у больных микотической экземой. / И.Шади, С. Свирид // Український журнал дерматології, венерології, косметології.- 2003.-№4.-С. 23-24.
18.Глухенький Б.Т. Грандо С.А. Иммунозависимые дерматозы: экзема, атопический дерматит, истинная пузырчатка, пемфигоиды. / Б. Глухенький, С. Грандо К.: Здоров´я. 1990. 478 [23]c.
19.Лиман Л.И. Иммунологические показатели у больных экземой в процессе лечения. / Л.И. Лиман, О.А. Билинской // Сборник дерматологии и венерологии. 1990. - №25. С.41-43.
20.Проточная лазерная цитометрия в оценке иммунной системы человека / Б.В. Пинегин, А.А. Ярилин, Д.В. Мазуров [и др.] // Журнал микробиологии.- 2002. - №6. С.105-111.
21.Лебедев К.А. Иммунограмма в клинической практике./ К. Лебедев, И. Понякина М.: Наука, 1990. 101с.
22.Пигаевский В.Е. / Зернистые лейкоциты и их свойства. / Пигаевский В.Е. М.: Медицина, 1978. 98 с.
23.Чоп’як В. Досвід використання цетиризину в роботі західноукраїнського регіонального медичного центру клінічної імунології та алергології / В. Чоп’як // Ліки України. - 2005. -№2. -С.78-80.
24.Балаболкин И.И. Распространенность, диагностика и лечение поллиноза у детей / И.И. Балаболкин // Аллергология. - 1998. - №2. - С.41-46.
25.Fungal Allergens / W.E. Horner, A. Helbling, J.E.Salvaggio [et al.] // Clin. Microbiol. Rev. 1995. № 40. P. 161 179.
26.Kurup V.P. Immunobiology of fungal allergens / V.P. Kurup, H.-D. Shen, H. Vijay // Int.Arch.Allergy Immunol. 2002. Vol.129. P. 181-188.
27.Faergemann J. Atopic dermatitis and fungi / J. Faergemann // Clin.Microbiol.Rev. 2002. Vol.15, №4. P. 545-563.
28.Sensitisation to airborne moulds and severiti of asthma: cross sectional study from European Community respiratory health survey / M. Zureik, C. Neukirch, B. Leynaert [et al.] // Brit.Med.J. 2002. Vol.325. P.411-414.
29.Novak N. The skin as a target for allergic diseases / N. Novak, T. Bieber // Allergy. 2000. Vol.55, №2. P. 103-107.
30.Кормейн Р.Х. Иммунология и болезни кожи. / Кормейн Р.Х. - М.: Медицина. 1983. 256 с.
31.Bieber T. The skin as target for immunoallergic reactions / T. Bieber // Aelus Press. 1999. № 4. - P. 79-83.
32.Review of fungus-induced asthmatic reactions / H.F. Kauffman, J.F. Tomee, T.S. van der Werf [et all.] // Am.J. Respir. Crit. Care Med. 1995. №151. P. 2109-2115.
33.The medical effects of mold exposure. / R.K. Bush, J.M. Saxon, A.I. Terr [et all.] // J. Allergy Clin. Immunol. 2006. №117. P. 326-333.
34.Protease-dependent activation of epitelial cells by fungal allergens leads to morphologic changes and cytokine production / H.F. Kauffmman, J.F. Tomee, M.A. van der Riet [et all.] // J. Allerdy Clin. Immunol. 2000. №105. P. 1185-1193.
35.Species-specific production of microbial volatile organic compounds ( MVOC) by airborne fungi from a compost facility. / G. Fischer, R. Schwalbe, M. Moller [et all.] // Chemosphere. 1999. №39. P.795-810.
36.Коляденко В.Г «Ахиллес проект Украины -- 99» завершился / В.Г. Коляденко, Е.А. Заплавская // Проблемы медицины. 1999.-№7-8.-С.28-32.
37.Коляденко В.Г. Грибкові ураження шкіри і нігтів, сучасна медикаментозна терапія. Проблеми мікологічної служби в Україні / В.Г. Коляденко, В.І. Степаненко // Галиц.лік.вісн. 1999.-Т.6, №4.-С.59-60.
38.Руденко А.В. Орунгал: перспективы применения при микозах, обусловленных плесневыми грибами / А.В. Руденко, Э.З. Коваль // Пробл.медицины.- 1999.- №3.-С.18-20.
39.Руденко А.В., Этиология онихомикозов у жителей Украины / А.В. Руденко, Э.З. Коваль // Ліки України.- 2000.-№10.-С.52-54.
40.Bhatnagar D. Toxins of filamentous fungi / D. Bhatnagar, J. Yu , K.C. Ehrlich // Chem. Immunol. 2002. №81. P.167-206.
41.Samson R.A. Mycotoxins: a mycologist’s perspective / Samson R.A. // J. Med.Vet. Mycol. 1992. Suppl. 1, №30. P.9-18.
42.Krogh P. Causal Association of Mycotoxic Nephropaty / Krogh P. // Acta Patol. Microbiol.scand. 1978 -V.11 -P. 269.
43.Cilievici O. Rev.Roum.Morphol.Embryol.Physiol. / O. Cilievici, A. Moldovan, E. Chidus -1980.-V.26.-P.125-131.
44.Ong.M.-M. Mutatres. / Ong.M.-M. -1975.-V.32.-P.35-53.
45.Emerit I. Mutat res. / Emerit I., Amstad P., Cerutti P. 1984.-V.130.-P. 198.
46.Fabry L. Toxicol.Lett. / L. Fabry, M. Roberfroild - 1981.-V.7.-P.245-250.
47.Moore M.R. J.Nat. Cancer Inst. / M.R. Moor, H.C. Pitot, J.A. Miller 1982.-V.68.-P.271-278.
48.Newberne P.M. Cancer Rec. / P.M. Newberne, W.H. Butler -1969.- V.29.-P.236-250.
49.Сурмашева О.В. Проблема микозав на современном этапе / О.В. Сурмашева // Инфекционные болезни.-1999.-№3.-С.70-72.
50.Романюк Ф.П. Респираторные микозы и микоаллергозы у детей / Ф.П. Романюк // Проблемы медицинской микологии.-2000.- Т.2, №2.-С.34-38.
51.Тези доп. 70го з`їзду дерматологів України./ Значення лікування мікотичних уражень шкіри і нігтів у системі оздоровчих заходів // В.Г. Коляденко, Б.Т. Глухенький -К., 1999.-С.77.
52.Кашкин П.Н. Дерматомикозы. / Кашкин П.Н. -Л.: Медгиз, 1970.-227с.
53.Соколова Е.И. Клиническая иммунология. / Соколова Е.И. -М.: Медицина, 1998.- 270 с.
54.Хаитов Р.М. Генетика иммунного ответа / Р.М. Хаитов, Л.П. Алексеев // Журн.теор.и клин.медицины.-1999.-№1.-С.21-23.
55.Влияние микотической сенсибилизации организма на развитие грибковой экземы. Анализ отдалённых результатов лечения тербинафином («Ламизилом»)./ М.Н. Лебедюк, И.С.Фучижи, М.Э. Запольский [и др.] // Український журнал дерматології, венерології, косметології.- 2006.-№2.-С.71-74.
56.Role of regulatory T cells in allergy and asthma / O. Akbari, P. Stock, R.H. DeKruyff [et all.] // Curr. Opin. Immunol. 2003. Vol. 15. P. 627-633.
57.Curotto M.A. CD4+ regulatory T cells in autoimmunity and allergy/ M.A. Curotto, J.J. Lafaille // Curr. Opin. Immunol. 2002. Vol. 14. P. 771-778.
58.Бондар С.А. Комплексна радіопротекторна терапія хворих на екзему / С.А. Бондар, І.Н. Ляшенко, Т.І. Труніна // Дерматовенерологія, косметологія, сексопатологія.- 2002.-№1-2(5).-С.91-94.
59.Бочаров В.А. Регуляторні фактори запально репаративного процесу при хронічних рецидивних дерматозах / В.А. Бочаров, М. Алавніх, С.М. Тарнопольська // Укр.журнал дерматло., венерол., косметол.-2003.-№1(8).-С.18-21.
60.Способ лечения больных микробной экземой внутривенными вливаниями гипохлорита натрия / Ю.В. Оркин, Н.М. Олехнович, Т.А. Рассоха [и др.] // Рос. журн.кожн.и венер. болезней.- 2000.-№3.-С.30-33.
61.Прохоров Д.В., Комплексная терапия больных микробной экземой с учётом синдрома эндогенной интоксикации / Д.В. Прохоров, О.А. Притуло // Укр.журн.дерматол., венерол., косметол. 2002.-№3(6).-С.32-34.
62.Тарнопольська С.М. Аутокоїдні фактори патогенезу екземи у дітей. / С.М. Тарнопольська // Укр.журн.дерматол., венерол., косметол.-2002.-№4(7)- С.18-19.
63.Турчина И.П. Комплексное лечение больных экземой и нейродермитом с локализацией на нижних конечностях / И.П. Турчина // Дерматология, косметология, сексопатология.- 2002.-№1-2(5).-С.98-101.
64.Ковнеристый А.Е. Патогенетическое значение нарушений функционального состояния сосудов. / А.Е Ковнеристый // Журнал дерматологии и венерологии.-1998.-№1(5).- С.34-35.
65.Антоньев А.А. Об общепатологических закономерностях патогенеза аллергических дерматозов. / А.А. Антоньев, В.Н. Прохоренко // Вести дерматологии, венерологии.-1995.-№2.-С.20-22.
66.Иммунология в дерматологии. / Ю.К. Скрипкин, Г.Я. Шарапова, А.В. Резайкина [и др.] // Вести дерматологии и венерологии.-1993.-№4.-С.4-6.
67.Никулин Н.К. Экзема: патогенетическая терапия. / Н.К. Никулин, Г.А. Пантелеева, К.В. Дмитренко // Вести дерматологии и венерологии.-2000.-№4.-С.48.
68.Association of HLA B27 antigen in Indian patients of ankylosing spondylitis and other autoimmune diseases. / S.R. Kankonkar, S.C. Raikar, S.V. Joshi [et all.] // J. Assoc.PhysiciansIndia/-№46 (4).-P.345-350.
69.Кубанова А.А. Соотношение количественных и функциональных показателей субпопуляции лимфоцитов у больных экземой в зависимости от Н1 А-фенотипа./ A.A. Кубанова // Вести дерматологии и венерологии.-1985.-№10.С.11-15.
70.Белозеров А.П. Циркулирующие иммунные комплексы различного размера у больных псориазом, экземой и нейродермитом. / А.П. Белозеров // Журн.дерматологии и венерологии.-2000.-№1.-С.17-19.
71.Сергеев Ю.В. Атопический дерматит: Современные подходы к диагностике, терапии и профилактике / Ю.В. Сергеев // Медицина для всех.-2001.-№2.- С.12-14.
72.Белозеров А.П. Иммунокомплексные процесы и система комплемента у больных екземой / Белозеров А.П., Гончаров Н.А., Цераидис Г.С. -К.,1998.-вып.23.-17-19с. (Сб.: «Дерматология и венерология»).
73.Василишин А.А. Сигма ШОЕ і циркулюючи імунні комплекси при псоріазі : Автореф.дис.канд.мед.наук:14.01.2000/ А.А. Василишин. - Київ, 1998.- 18с
74.Елинов Н.П. Микоаллергены / Елинов Н.П. - СПб: Нрдмед - Издат”. 2001. С. 98 113. (Общая аллергология). (под ред. Г.Б. Федосеева, т. 1).
75.Лусс Л.В. Роль аллергии и псевдоаллергии в формировании аллергических заболеваний кожи. / Л.В. Лусс // Аллергология.-2000.- №3.-С.15-17.
76.Хамаганова И.В. Заболевания кожи: диагностика, лечение, профилактика. / И.В. Хамаганова //Медицина для всех.-2001.-№2.-С.23-36.
77.Ainsvorth and Bisby`s Dictionari of the Fungi 8 Ed / D.L. Hawksworth, P.M. Kirk, B.C. Sutton [et all.] // CAB International 1996. - № 6. P.616.
78.Соболев А.В. Микогенная аллергия ( этиология, патогенез, клиника, диагностика, лечение и профилактика) / А.В. Соболев, Н.В. Васильева. - СПб.: Нордмедиздат, 2001. - 200-211с. (Аллергология. Частная аллергология.) (Под ред. Г.Б. Федосеева, т.2).
79.Елинов Н.П. Медицинская микология / Елинов Н.П. -М.: Медицина.-1994.- 441 с. (Мед.микробиология, вирусология и иммунология) (Под ред. Л.Б. Борисова и А.М. Смирновой).
80.IgE-sensitization to cellular and culture filtrates of fungal extracts in patients with atopic dermatitis / D. Nissen, L.J. Petersen, R. Esch [et all.] // Ann.Allergy Asthma Immunol.- 1998.-Vol.81, №3.- P.247-255.
81.Akiyama K. The role of fungal allergy in bronchial asthma / K. Akiyama // Nippon Ishinkin Gakkai Zasshi.- 2000.-Vol.41, №3.-Р.149-155.
82.Niechaus W.G. Purification and Characterization of giucose-6-phosphate dehydrogenase from Cryptococcus neoformans as nothing dehydrogenase” / W.G. Niechaus, T.C. Malett // Arch. Biohem. Biophys.-1994.-Vol.313, №2.-P.304-309.
83.Зуева Е.В. Антигенно-активные компоненты Candida albicans для выявления повышенной чувствительности немедленного типа: Автореф. дисканд. биол. наук.-Л., 1990.-18 с.
84.Лебедева Т.Н. Гуморальный иммунитет при кандидозе: Автореф.дис. на соискание учёной степени д-ра мед.наук. / Т.Н. Лебедева - Л., 1993.- 31 с.
85.Специфические иммунные комплексы у больных микогенной аллергией / Т.Н. Лебедева, С.В. Минина, А.В. Соболев [и др.] // Проблемы мед. микологии.-2001.-Т.3, №2.-С.63-64.
86.Hamilton A.J. Biochemical comparison of the Cu, Zn superoxide dis mutase of Cryptococcus neoformans var.gatii / A.J. Hamilton, M.D. Holdom // Infection and Immunity.-1997.-Vol.65, № 2.-P.488-494.
87.Pepys J. Clinical immunopathology of diseases due to fungi / J. Pepys // Working Group on Mycotic Infections.- Harbung, 26-29 Oct., 1983.
88.Елинов Н.П. Микромицеты аллергены / Н.П. Елинов, Н.В. Васильева // Актуальные вопросы пульмонологии и клинической аллергологии”- 1999. - №1 - С.34.
89.Хмельницкий О.К. Кандидоносительство. Просветочная кандидопатия. Инвазивный кандидоз / О.К. Хмельницкий // Проблемы мед.микологии.-1999.-Т.1, №1.-С.12-17.
90.Gettner S. Studies on the immune response to antigens of Candida albicans / S. Gettner // Ph.D.thesis.-Univ. London.-1979. Р.345.
91.Allergic bronchopulmonary candidiasis / K. Akiyama, D.A. Mathison, J.B. Riker [et al.] // Chest.-1984.-Vol.85, №5.-P699-701.
92.Лебедева Т.Н. Патогенез аллергии к Candida species (обзор)/ Т.Н. Лебедева // Проблемы мед.микологии.-2004.-С.12-17.
93.Expression of chromosomally integrated, single copy GFP genes in Candida albicans and use as a reporter of gene regulation. Hygiene and Mikrobiologie / P. Staib, S. Michel, J. Hacker [et all.] // Deutche gesellcshaft fur Hygiene und Mikrobioligie. - V.123. P. 45-67.
94.Brunet J.L. Diagnosis of normal and abnormal delayed hypersensitivity to Candida albicans. Importance of evaluating lymphocyte activation by flow cytometr / J.L. Brunet, D. Peyramond, G.J. Cozon // Allerg. Immunol. - 2001.-Vol.33, №3.- P.115-119.
95.Candida albicans mannan- and cytokine responses in atopic dermatitis patients / J. Savolainen, J. Kosonen, P. Lintu [et all.] // Clin. Exp. Allergy.-1999.-Vol.29, №6.-P.824-831.
96.Skin prick test response to enzyme enolaze of the baker`s yeast (Saccharomyces cerevisiae) in diagnosis of respiratory allergy / M. Nittner-Marszalska, I. Wojcicka-Kustrzeba, E. Bogacka [et all.] // Med. Sci. Monit.-2001.-Vol.7, №1.-P.121-4.
97.Яшина Л.А. Клінико функціональна діагностика бронхіальної астми / Л.А. Ящина // Укр.пульм.журн.-2000.-№2.-С.16-19.
98.Reichard U. Zellwand-assoziierte Hydrolasen von Hefe- und Schimmelpilzen / U. Reichard, R. Ruchel // 31 Wissenschaftliche Tagung der Deutschsprachigen Mycologischen Gesellschaft Myk`97 vom 18-21 september, 1997.-V.9. P.136.
99.Чучалин А.Г. Аллергические заболевания лёгких / А.Г.Чучалин, И.Д. Копылев - М.-1990.-128,[7]c. (Болезни органов дыхания).
100. Соболев А.В. Аллергические заболевания органов дыхания, вызываемые грибами: Автореф.дис. на соискание учёной степени докт.мед.наук. / А.В Соболев. -СПб, 1997.- 41с.
101. Маккензи Д.У.П. Иммунный ответ при грибковых инфекциях / Маккензи Д.У.П. -М.: Медицина, 1982.-95с. (Иммунологические аспекты инфекционных заболеваний.).
102. Корнишева В.Г. Микозы кожи и подкожной клетчатки: Автореф.дисдокт.мед.наук.-СПб., 1998.-С.31.
103. Романюк Ф.П. Микозы у детей, вызываемые условно-патогенными грибами: Автореф.дис. на соискание учёной степени докт.мед.наук. / Ф.П. Романюк. Л., 1998.- 44 с.
104. Гамиля М.А.С. Респираторные микоалергозы и пневмомикозы у детей: Автореф.дис. на соискание учёной степени канд.мед.наук./ М.А.С. Гамиля -СПб., 2000.- 25 [1]с.
105. Peculiarities of humoral immunity in patients with candidosis : 8-th congress of the European Confederation of Medical Mycology. / T.N Lebedeva., S.M. Ignatieva, S.V. Minina. - Budpest, 25-27 August, 2002.-P.34.
106. Мирзабалаева А.К. Кандидоз и актиномикоз гениталий у женщин: Аллергические заболевания органов дыхания, вызываемые грибами: Автореф.дис. на соискание ученой степени докт.мед.наук./ А.К. Мирзабаева -СПб.,2001.- 39с.
107. Kimura M. Measurement of Candida-specific lymphocyte proliferation by flow cytometry in children with atopic dermatitis / M. Kimura, S. Tsuruta, T. Yoshida // Arerugi.-1998.-Vol.47, №4.-Р.449-456.
108. Курбанов Б.М. Микогенная сенсибилизация у больных псориазом: Автореф.дис. на соискание ученой степени канд.мед.наук. / Б.М. Курбанов -СПб., 1999.- 23с.
109. Фрадкин В.А. Диагностические и лечебные аллергены. / Фрадкин В.А.-М.: Медицина, 1990.- 256с.
110. Сидоренко Е.Н. Клиническая аллергология. / Сидоренко Е.Н. -К.:Здоров`я, 1991.- 261с.
111. Пыцкий В.И. Аллергические заболевания. / Пыцкий В.И., Адрианова Н.В., Артомасова А.В.- М.: Триада-Х, 1999.- 470с.
112. Паттерсон Р. Аллергические болезни (диагностика и лечение). / Паттерсон Р., Грэмер Л., Гринберг П. М.: Геотар,2000.- 734с.
113. Пискунов Г.З. Клиническая ринология. / Г. Пискунов , С. Пискунов -М.: Миклош,2002. 390с.
114. Украинцева В.В. Аэроаллергены и аэроаллергенная служба / В.В. Украинцева // Аллергология.-1998.-№2.-С. 27-31.
115. Елинов Н.П. Особенности патогенных и условно патогенных грибов, механизмов развития микотических процессов in vivo / Н.П. Елинов // Проблемы медицинской микологии. 2001. Т. 1 №2. С. 39-44.
116. Odds F. 5th Conference on Candida and Candidiasis, March 1-4, 1999 in Chаrleston, South Carolina. / F. Odds // Mycology Newsletter. 1999. N.1. P.9-14.
117. Robinson C. Peptidase allergens, occluding and claudins. Do their interaction facilitate the development of hypersensitivity reactions at mucosal surfaces? / C. Robinson, S.F. Baker, D.R. Garrod // Clin. Exp. Allergy. 2001. Vol.31. P.186 192.
118. Proteases from Aspergillus fumigatus induce release of proinflammatory cytokines and cell detachment in airway epithelial cell lines. / J.F. Tomme, A.T. Wierenga, P.S. Hiemstra [et all.] // J. Infect. Dis. 1997. Vol. 176, №1. P. 300-303.
119. The Cysteine protease activity of the major dust mite allergen Der p1 selectively enhances the immunoglobulin E antibody response / L. Gough, O. Schulz, H.F. Sewell [et all.] // J. Exp. Med. 1999. Vol.190,№12. P.1897-1901.
120. The Leichmania mexicana cysteine protease, CPB2.8, induces potent Th2 responses. / K.G.J. Pollock, K.S. McNeil, J.C. Mottram [et all.] // J.Immunol. 2003. Vol.170. P.1746-1753.
121. A protease-activated pathway underlying Th cell type 2 activation and allergyc lung disease. / F. Kheradmand, A. Kiss, J. Xu [et al.] // J. Immunol. 2002. Vol.169. P.5904-5911.
122. Alkaline serine proteinase from Aspergillus fumigatus has synrgistic effects on Asp-f-2-induces immune response in mice / V. Kurup, J.-Q. Xia, H.-D. Shen [et al.] // Int.Arch.Allergy Immunol.-2002.-Vol.129.-P.129-137.
123. Characterization of exposure to low lewels of viable Penicillium chrysogenum conidia and allergic sensitization induced by a protease allergen extract from viable P. Chrysogenum conidia in mаuse / C.J. Schwab, J.D. Cooley, T. Brasel [et al.] // Int.Arch.Allergy Immunol.-2003.-Vol.130.-P.200-208.
124. Nagata S. Activation of human serum complement with allergens/ I. Generation of C3a, C4a, and C5a and induction of human neutrophil aggregation / S. Nagata, M.M. Glovsky // J. Allergy Clin. Immunol.-1987.-Vol.80, №1.-P.24-32.
125. Esch R.E. Manufacturing and standardizing fungal allergen product / R.E Esch // J. Allergy Clin. Immunol. 2003. Vol.113, №2. P.210-215.
126. The diagnosis of allergic rhinitis: how to combine the medical history with the results of radioallergosorbent tests and skin prik tests / M.J. Crobach, J. Hermans, A.A. Kaptein [et all.] // Scand. J. Prim. Health Care. 1998. №16. P. 30-36.
127. The utility of specific immunoglobulin E measurements in primary care / E. Duran-Tauleria, G. Vignati, M.J.A. Guedan [et all.] // Allergy. 2004. Supp.78, Vol. 59. P. 35-41.
128. Лимфоциты: методы: [Пер. с англ. / Под ред. Дж.Клауса.] М.: Мир, 1990. 395с.
129. Меньшиков В.В. Лабораторные методы исследования в клинике: Справочник. / Меньшиков В.В. -М.: Медицина, 1987.-365с.
130. Особенности показателей клеточного цикла и спонтанного апоптоза бластных клеток при остром лимфобластном лейкозе у детей / В.П. Савицкий, С.Е. Буглова [и др.] // Гематол. и трансфузиол. 2002. Т.47, №1. С.39-51.
131. Логинский В.Е. Лабораторное дело. / В. Логинский, В. Коробкин 1978. - №1. С.3.
132. Ishizaka K. Physiolochemical properties of reagenic antibody. / K. Ishizaka, T. Ishizaka, M.M. Hombrook // J. Immunol. 1997. - №3. P. 840-852.
133. Інструкція по використанню наборів для ПЛР. Молекулярная клиническая диагностика: [под ред. Херринтона С. и др.] М.:Мир”, 1991. 558 с.
134. Association of HLA B27 antigen in Indian patients of ankylosing spondylitis and other autoimmune diseases/ S.