КЛІНІКО-ІМУНОЛОГІЧНА ХАРАКТЕРИСТИКА ПЕРЕБІГУ ГОСТРОГО ЕПІГЛОТИТУ У ДОРОСЛИХ : Клинико-иммунологическая характеристика ТЕЧЕНИЯ ОСТРОГО эпиглоттита У ВЗРОСЛЫХ

Краткое описание

Міністерство освіти і науки України
Харківський національний університет
імені В. Н. Каразіна

На правах рукопису

Савченко Аліна Валеріївна

УДК 616.053.5:612.014.482-07-085

КЛІНІКО-ІМУНОЛОГІЧНА ХАРАКТЕРИСТИКА ПЕРЕБІГУ ГОСТРОГО ЕПІГЛОТИТУ У ДОРОСЛИХ

14.03.08 імунологія та алергологія

Дисертація
на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук

Науковий керівник
Попов Микола Миколайович
доктор медичних наук, професор

Київ-2009

ЗМІСТ

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ 3
ВСТУП 4
РОЗДІЛ 1. Огляд літератури 12
1.1. Епіглотит: етіопатогенез, клініка, діагностика, лікування,
профілактика 12
1.2. Характер імунологічних порушень у хворих
з ЛОР-патологією 20
РОЗДІЛ 2. Матеріали і методи дослідження 32
2.1. Клінічні методи дослідження 33
2.2. Імунологічні методи дослідження 34
2.3. Мікробіологічні методи дослідження 39
2.4. Математична обробка даних 40
РОЗДІЛ 3. Характер клінічного перебігу гострих епіглотитів
у дорослих пацієнтів 42
РОЗДІЛ 4. Мікробіоценоз гортаноглотки дорослих пацієнтів
з гострим епіглотитом 57
РОЗДІЛ 5. Стан загального та місцевого імунітету у хворих
на гострий епіглотит, ступінь та характер
імунних розладів 68
РОЗДІЛ 6. Вплив внутрішньовенного імуноглобуліну на
імунореактивність хворих на гострий епіглотит
та клінічний перебіг захворювання 86
уЗАГАЛЬНЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ ДОСЛІДЖЕННЯ 108
ВИСНОВКИ 117
СПИСОК ВИКОРИСТАННИХ ДЖЕЛЕЛ 121
ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ
А аффінність
ВВІГ внутрішньовенний імуноглобулін людини
ІЛ інтерлейкін
ІФА імуноферментний аналіз
ІФН інтерферон
КУО колонієутворююча одиниця
НСТ нитросиній тетрозолій
ОГ оптична густина
ПЛР полімеразна ланцюгова реакція
РБТЛ реакція бласттрансформації лімфоцитів
САД спільна антигенна детермінанта
СЦК середній цитохімічний коефіцієнт
ФГА фітогемаглютинін
ФІ фагоцитарний індекс
ФМА форболмирістату ацетат
ФНП фактор некрозу пухлин
ФЧ фагоцитарне число
ЦІК циркулюючі імунні комплекси
ШОЕ швидкість осідання еритроцитів
CD кластер диференціювання
HLA антигени, що кодуються головним комплексом гістосумісності
Ig імуноглобулін
М середня арифметична величина
NаSCN натрію тіоцианат
р рівень вагомості перевірки статистичної гіпотези
σ середньоквадратичне відхилення
NаSCN натрію тіоцианат

ВСТУП

На тлі високої питомої ваги інфекційно-запальних захворювань ЛОР-органів серед загальнопатологічних процесів особливу проблему являє собою епіглотит - гостре запалення надгортанника, що протікає у вигляді катарального процесу або абсцесу надгортанника з ураженням хряща. Це обумовлено тяжкістю перебігу запального процесу, низькою ефективністю вживаної терапії і, як наслідок здатністю призводити до таких грізних ускладнень, як стеноз гортані, флегмона шиї, медіастиніт, парафарингіт.
Вочевидь, в основі проблеми лікування епіглотитів полягає їх маловивченість. Низка питань, що стосуються патогенезу цієї групи захворювань, до теперішнього часу залишаються відкритими. Так, лишається невизначеною етіологія гострих епіглотитів у дорослих. Згідно окремих розрізнених повідомлень, інфекційну природу епіглотиту у дітей найчастіше пов'язують з Haemophilus influenzae B [1-3], у дорослих крім цього збудника, реєструються Micobacterium tuberculosis, Candida albicans, Herpes simplex virus, а також умовно-патогенна мікрофлора, що має місце при інших захворюваннях ЛОР-органів [1-5]. В Україні подібні дослідження не проводилися.
Питання, що стосуються патогенезу епіглотитів, на сьогодня також залишаються відкритими. Враховуючи провідну роль імунних механізмів в розвитку і перебігу інфекційно-запальних захворювань ЛОР-органів, особливо актуальною уявляється проблема дослідження імунопатогенезу і розробки на основі його результатів раціональної терапії гострого епіглотиту.

Актуальність теми. Серед найважливіших проблем клінічної імунології та отоларингології інфекційно-запальні захворювання гортані посідають одне з провідних місць. Останнім часом все більшої поширеності в цій групі хвороб набуває гострий епіглотит. Клінічно гострий епіглотит протікає у вигляді катарального або некротичного процесу. Прогресування захворювання (перехід катаральної форми в некротичну) призводить до важчого клінічного перебігу і розвитку ускладнень.
Раніше дана патологія вважалася характерною тільки для дитячого віку, останнім часом гострий епіглотит все частіше зустрічається у дорослих. За даними міської клінічної лікарні №30 м. Харкова за останні 5 років епіглотит був діагностований у 175 хворих, причому найбільшу питому вагу серед них складали особи працездатного віку (21-60 років). Встановлено, що летальність у дорослих від даного захворювання досягає 1,2-7,1% [6,7].
Незважаючи на появу на фармацевтичному ринку високоефективних антимікробних препаратів, значного прогресу в лікуванні гострого епіглотиту не досягнуто, у частини хворих спостерігається розвиток некрозу надгортанника з руйнуванням структури хряща. Нерідко це призводить до небезпечних ускладнень. При виникненні обструкції верхніх дихальних шляхів летальність у даного контингенту хворих досягає 16,9-17,6% [8].
Основною причиною низької ефективності традиційної терапії гострого епіглотиту і неможливості прогнозування його перебігу є недостатня вивченість етіології та патогенезу захворювання. Відомо, що у виникненні і розвитку інфекційних захворювань ЛОР-органів провідна роль належить імунним порушенням як системного, так і місцевого характеру, розладу взаємодії окремих ланок імунної системи.
Враховуючи, що перебіг інфекційно-запального процесу, яким є епіглотит, підпорядкований взаємовідношенню імунних механізмів і збудника, а також те, що розробка його адекватної терапії неможлива без урахування характеру змін імунореактивності організму, особливий інтерес становить дослідження імунного статусу хворих на гострий катаральний і некротичний епіглотит і визначення етіологічних чинників даного захворювання. У зв'язку з виявленими порушеннями імунного гомеостазу при епіглотиті найбільш актуальними уявляються розробка підходів до їх корекції і прогностичних критеріїв ускладнень захворювання, а також визначення груп ризику його несприятливого перебігу і пропозиція ефективних заходів з його профілактики.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами
Обраний напрямок досліджень пов'язаний з планом наукових досліджень Харківського національного університету імені В.Н.Каразіна, з програмою науково-дослідної роботи кафедри загальної та клінічної імунології та алергології «Розробка ефективних технологій реабілітації імунної системи дітей та дорослих, які страждають на інфекційно-запальні захворювання ЛОР-органів», державний реєстраційний номер015U002857.

Мета дослідження визначити клініко-імунологічні закономірності виникнення і перебігу гострого епіглотиту у дорослих та ефективність застосування внутрішньовенного імуноглобуліну (ВВІГ) в корекції імунних зрушень.
Завдання дослідження:
1. Дослідити характер клінічного перебігу епіглотиту у дорослих.
2. Визначити інфекційні збудники запалення надгортанника у дорослих пацієнтів.
3. Вивчити основні фактори загального і місцевого імунітету хворих на гострий епіглотит, ступінь і характер імунних розладів.
4. Дослідити ефективність застосування внутрішньовенного імуноглобуліну в корекції імунних розладів у хворих на епіглотит і вплив на клінічний перебіг захворювання.
5. Визначити групи ризику пацієнтів з урахуванням клінико-імунологічних особливостей перебігу захворювання і факторів, що сприяють їх появі.
6. Визначити прогностичні критерії ускладнень епіглотиту і групи ризику несприятливого перебігу захворювання.

Об'єкт дослідження: клітинні та гуморальні фактори місцевого і системного імунітету, мікробний склад відокремлюваного гортаноглотки хворих на гострий епіглотит.
Предмет дослідження: клініко-імунологічні особливості перебігу гострого катарального та некротичного епіглотиту у дорослих і ефективність застосування внутрішньовенного імуноглобуліну людини в корекції імунних зрушень.
Методи дослідження. У роботі використані загальноприйняті методи клінічного обстеження хворих в оториноларингології. Дослідження імунної системи проводилися, відповідно до рекомендацій Першого національного конгресу імунологів та алергологів України. А також мікробіологічні та статистичні методи.
У дисертації приведені результати обстеження 175 дорослих пацієнтів міської клінічної лікарні №30 м. Харкова з діагнозом гострий епіглотит. Середній вік хворих складав 38 років (16-60 років). Катаральне запалення спостерігалося у 53 пацієнтів (перша група хворих), абсцес надгортанника у 17 пацієнтів (друга група хворих). Контрольну групу склали 30 здорових осіб тієї ж вікової категорії.
Для вирішення поставлених завдань разом з постійним клінічним спостереженням і виконанням загальноприйнятих клініко-лабораторних досліджень було проведено низку спеціальних мікробіологічних тестів і імунологічних досліджень.
Програма досліджень включала визначення: популяційного та субпопуляційного вмісту (CD3+, CD4+, CD8+, CD19+, CD16+, CD25+) лімфоцитів, а також вмісту нейтрофілів і щільності експресії на них молекул (CD11b+, CD16+, CD35+) в периферичній крові; вмісту імуноглобулінів A, M, G в сироватці крові і відокремлюваному гортаноглотки; концентрації ЦІК та їх розмірів; рівня аутоантитіл до колагену та еластину і антитіл до етіологічних інфекційних збудників та загальної антигенної детермінанти (САД) бактерій з визначенням аффінності антимікробних антитіл (IgG).
Також досліджувались: проліферативна (спонтанна та ФГА-індукована) активність лімфоцитів в реакції бласттрансформації лімфоцитів РБТЛ), здатність мононуклеарів крові продукувати цитокіни ІЛ-1β, ІЛ-6, ФНПα в культуральній рідині in vitro.
Про стан фагоцитарної ланки імунітету хворих робили висновок, вивчаючи: фагоцитарну активність нейтрофілів крові (визначаючи фагоцитарне число (ФЧ) кількість клітин, що фагоцитували, і фагоцитарний індекс (ФІ) число бактерій, поглинених одним нейтрофілом та їх бактерицидну здатність. Крім того, досліджували внутріклітинну концентрацію лізоциму, а також продукцію активних форм кисню та супероксидних радикалів.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше визначені клініко-імунологічні особливості перебігу гострого епіглотиту у дорослих. Дана розгорнута характеристика клінічного перебігу катаральної і некротичної форм гострого епіглотиту, визначені фактори і умови, що сприяють розвитку захворювання. Встановлено, що гострий епіглотит розвивається на тлі маніфестації гострої або хронічної ЛОР- та бронхо-легеневої патології, які супроводжуються імунними розладами.
Визначені інфекційні збудники запалення надгортанника, їх чутливість до антибіотиків. Доведено, що форма захворювання (катаральна або некротична) не залежить від видового складу мікроорганізмів, які колонізують гортаноглотку.
Вперше визначені імунологічні закономірності перебігу гострого епіглотиту, дана характеристика стану антимікробного імунітету, визначені ступінь і характер імунних розладів. Показано, що розвиток гострого епіглотиту пов'язаний з низькою аффінністю антимікробних антитіл, що продукуються, низькою опсонізуючою здатністю сироватки, пониженою фагоцитарною і біоцидною активністю фагоцитарних клітин. Доведено, що розвиток некрозу надгортанника пов'язаний із збільшенням в сироватці крові рівня автоантитіл до колагену та еластину, дрібно- та середньомолекулярних ЦІК, підвищеною продукцією мононуклеарами ФНПα та екзопродукцією нейтрофілами супероксидних радикалів.
Вперше обгрунтована доцільність застосування внутрішньовенного імуноглобуліну в лікуванні хворих на гострий епіглотит і доведена його ефективність. Встановлено, що ВВІГ-терапія справляє виражену імунокорегуючу дію, запобігає трансформації катаральної форми захворювання в некротичну; у хворих на некроз надгортанника блокує розвиток запально-дегенеративних процесів і попереджає загрозу ускладнення.

Практичне значення одержаних результатів. За результатами досліджень для підвищення якості лікування та корекції імунних розладів у хворих на гострий епіглотит запропоновано включення внутрішньовенного імуноглобуліну до комплексної терапії. Це також дозволяє запобігти розвитку ускладнень, скоротити перебування пацієнта на лікарняному ліжку. Визначені групи ризику захворювання і фактори, що сприяють його виникненню. Вони представлені особами з хронічною ЛОР- і бронхо-легеневою патологією, що супроводжується зниженою імунореактивністю організму. Розроблені прогностичні критерії несприятливого розвитку захворювання. (Патент на корисну модель №24965 «Спосіб визначення переходу катаральної форми гострого епіглотиту в некротичну»). Їх використання дозволяє планувати адекватну терапію, об'єктивно оцінювати ефективність її проведення і запобігати переходу катарального запалення надгортанника в некроз і розвитку ускладнень. На підставі даних, які належать до умов і факторів, що сприяють захворюванню на гострий епіглотит, запропоновані підходи до профілактики його виникнення. Одержано патент із застосування внутрішньовенного імуноглобуліну в лікуванні епіглотиту (Патент №36366 «Спосіб лікування катаральної та некротичної форми гострого епіглотиту»).
Запропоновані заходи впроваджені в лікувально-профілактичну практику клінік міста Харкова. Результати дослідження використовуються в учбовому процесі і практичній роботі на медичному факультеті Харківського національного університету імені В.Н.Каразіна, кафедрі оториноларингології Харківської медичній академії післядипломної освіти.
Особистий внесок здобувача. Автором був проведений науково-патентний пошук по заданій темі, узагальнені дані літератури. Спільно з керівником сформульовані мета та завдання роботи, сплановані клінічні та імунологічні дослідження. Самостійно проведено клінічне обстеження хворих, аналіз історій хвороб, виконані імунологічні дослідження, статистична обробка отриманих результатів. Автором узагальнені результати досліджень, сформульовані основні теоретичні і практичні положення, висновки роботи та практичні рекомендації, здійснено впровадження матеріалів дослідження в лікувальну практику.
У роботі [1,4, 9,16] автором з’ясований мікробіологічний склад флори слизової оболонки гортаноглотки хворих на гострий епіглотит. У роботі [2,3,5,6] визначені особливості імунних розладів та клінічного перебігу гострого епіглотиту. У роботі [7] виявлений стан гуморального імунітету хворих на гострий епіглотит, у роботах [10] стан фагоцитарної ланки імунітету, [15] показники антимікробного імунітету. У роботі [12] -з’ясовані критерії переходу катаральної форми гострого епіглотиту до некротичної. У роботах [8,11] визначений імуний стан та динамічні зміни показників імунітету під впливом внутрішньовенного імуноглобуліну. У роботах [13,14,17,18,19] отримані дані про вплив ВВІГ-терапії на імунореактивність пацієнтів та ефективність лікування катаральної та некротичної форм гострого епіглотиту при включенні внутрішньовенного імуноглобуліну до комплексного лікування.
Апробація результатів дисертації. Результати дисертаційної роботи були представлені у формі доповідей і тез на засіданні наукового медичного товариства оториноларингологів (м. Харків, 2003), щорічній традиційній весняній конференції Українського наукового медичного товариства оториноларингологів (м. Київ, 2003); щорічній традиційній осінній конференції Українського наукового медичного товариства оториноларингологів (м. Донецьк, 2003); Всеукраїнській науково-практичній конференції молодих учених і фахівців «Від фундаментальних досліджень до медичної практики» (м. Харків, 2005); Міжнародній студентській науковій конференції «Актуальні питання в сучасній медицині» (м. Харків, 2006); VIII Українській науково-практичній конференції з актуальних питань клінічної та лабораторної імунології, алергології та імунореабілітації (м. Київ, 2006); IX Українській науково-практичній конференції з актуальних питань клінічної та лабораторної імунології, алергології та імунореабілітації (м. Київ, 2007); засіданні наукового медичного товариства імунологів (м. Харків, 2007); II Національному конгресі з імунології, алергології та імунореабілітації «Сучасні досягнення клінічної імунології та алергології» (м. Миргород, 2007).
Публікації. За темою дисертації опубліковано 17 робіт, з них 11 в профільних виданнях, рекомендованих ВАК України, 6 в матеріалах з'їздів, конгресів і конференцій. Одержано 2 патенти України.

Список литературы

ВИСНОВКИ

У дисертації наведено теоретичне узагальнення та розв’язання науково-практичної задачі клінічної імунології, що полягає у встановленні особливостей клініко-імунологічного перебігу гострого епіглотиту у дорослих та визначення характеру, ступеня імунних розладів, імунопатогенетичних факторів некрозу надгортанника у цих хворих; запропоновано та доведено ефективність корекції імунних порушень та профілактики ускладнень гострого епіглотиту за допомогою застосування внутрішньовенного імуноглобуліну.

1. У дорослих гострий епіглотит може протікати у вигляді катарального або некротичного запального процесу. Некротичний епіглотит є продовженням несприятливого перебігу катарального епіглотиту. Для некротичного епіглотиту характерний важчий клінічний перебіг захворювання і розвиток ускладнень.
Виникнення епіглотиту відбувається на тлі маніфестації гострої або хронічної бронхолегеневої та ЛОР-патології і є вторинним процесом по відношенню до них. У 72,0% хворих на епіглотит в анамнезі виявляється хронічна бронхолегенева патологія, у 50,8% - хронічна ЛОР-патологія, у 23,4% - алергічні реакції на різні чинники. Особи з хронічними захворюваннями ЛОР-органів та дихальної системи, які супроводжуються імунними розладами, складають групу ризику з розвитку гострого епіглотиту.

2. Інфекційні збудники запалення надгортанника у дорослих пацієнтів представлені патогенними та умовно-патогенними бактеріями серед яких найчастіше зустрічаються S.pneumoniae, S.aureus, S. еpidermidis, S.pyogenes, S.haemolyticus та гриби роду Candida. У хворих на некроз частіша наявність серед біоценозу грибів роду Candida в 38,7% випадків, в порівнянні з пацієнтами з катаральною формою (19,9%).
Форма захворювання (катаральна або некротична) не залежить від видового складу мікрофлори, що колонізує гортаноглотку. У хворих на некроз надгортанника мікрофлора частіше представлена мікобактерійними асоціаціями, що складаються з трьох і більше мікроорганізмів (40,0% проти 23,0% випадків).
Ступінь колонізації бактеріальних клітин мікрофлори слизової надгортанника у хворих на некротичну форму достовірно вище (7,3±2,3×108 КУО/мл), ніж у хворих на катаральну форму захворювання (3,8±2,3×107 КУО/мл), р<0,05.

3. Розвиток епіглотиту протікає на тлі зниження активності основних протимікробних чинників імунітету: аффінності продукованих антитіл, опсонізуючих властивостей сироватки, фагоцитарної і біоцидної активності нейтрофілів. У хворих на катаральну і некротичну форму епіглотиту розлади імунореактивності носять однотипний характер, більш виражений у осіб з некрозом надгортанника.

4. Відмітними імунологічними ознаками некротичної форми захворювання, від катаральної, є високий рівень у сироватці крові дрібно- і середньомолекулярних ЦІК (1,07±0,05г/л і 1,32±0,06г/л проти 0,42±0,02г/л і 0,62±0,04г/л), автоантитіл до колагену та еластину (2,1±0,24 ум.од. і 2,0±0,22 ум.од. проти 1,2±0,14 ум.од. і 1,1±0,10 ум.од.), підвищена продукція мононуклеарами крові ФНПα (291,5±59,4пг/мл проти 141,6±27,8 пг/мл), низька аффінність продукованих антимікробних антитіл (450,0±90,6 від.од. проти 968,0±182,3 від.од.). Трансформація катаральної форми епіглотиту у некротичну супроводжується маніфестацією всіх перерахованих імунологічних показників. Пацієнти із зазначеними змінами показників належать до осіб з несприятливим перебігом захворювання.

5. Розвиток некрозу надгортанника асоціюється з підвищеною екзопродукцією лейкоцитами крові супероксидних радикалів, прозапальних цитокинів ІЛ-1β, ІЛ-6, ФНПα, динамічним підвищенням у крові рівня автоантитіл до колагену та еластину, дрібно- і середньомолекулярних ЦІК.

6. Включення внутрішньовенного імуноглобуліну в комплексну терапію хворих на гострий епіглотит справляє виражений позитивний вплив на клінічний перебіг хвороби. У пацієнтів з катаральною формою захворювання з несприятливим перебігом, запобігає прогресуванню захворювання і розвитку некрозу надгортанника, у хворих на некротичну форму ефективно купірує запально-дегенеративні процеси в надгортаннику і попереджає розвиток ускладнень.
Термін перебування хворих як з катаральною, так і з некротичною формою епіглотиту в стаціонарі скорочується в 1,5 рази порівняно з хворими, що не отримували внутрішньовенний імуноглобулін.

7. Під впливом ВВІГ-терапії у хворих на гострий епіглотит підвищується антимікробний імунітет, відбувається нормалізація імунних процесів, які беруть участь у розвитку запалення і дегенеративних процесах у надгортаннику. У хворих на гострий епіглотит виявляється пряма залежність між нормалізацією імунного статусу і сприятливим клінічним перебігом захворювання. Нормалізація клінічного статусу випереджає нормалізацію імунного статусу хворих.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Особам з хронічними захворюваннями ЛОР-органів і бронхо-легеневої системи слід рекомендувати проведення імунологічного обстеження з метою виявлення імунних розладів і своєчасної їх корекції, а також санацію осередків інфекції.

2. Беручи до уваги можливість трансформації катаральної форми епіглотиту у некротичну, лікування хворих слід проводити під контролем етапних імунограмм, визначаючи при цьому прогностичні показники сприятливого і несприятливого перебігу.

3. Хворим на катаральну форму епіглотиту, в яких не спостерігається в процесі лікування клінічного поліпшення, а прогностичні імунологічні показники вказують на несприятливий перебіг захворювання, до лікування слід включати внутрішньовенний імуноглобулін в дозі 0,4г/кг маси тіла, курсом 5 днів.

4. У лікуванні хворих на некротичну форму гострого епіглотиту як засіб імунокоррекції, підвищення антимікробного імунітету, пригнічення запально-дегенеративних процесів в надгортаннику, слід рекомендувати внутрішньовенний імуноглобулін.

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

1. Schupbach J. Epiglottitis а pediatric desease? / Schupbach J., Bachmann D., Hotz M.A. // Schwaiz. Med. Wochenschr. 2000. Suppl. 125. P.35-37.
2. Solomon P. Adult epiglottitis: the Toronto Hospital experience / Solomon P., Weisbrod M., Irish J.C., Gullane P.J. // J. Otolaryngol. 1998. Vol.27, №6. P.332-336.
3. Trollfors B. Aetiology of acute epiglottitis in adults / Trollfors B., Nylen O., Carenfelt C. et al. // Scand. J. Infect. Dis. 1998. Vol.30, №1. P.35-37.
4. Hirsch P.J. Acute epiglottitis in adults. An eight-year experience in state of Rhode Island / Hirsch P.J., Wodzinski S.F., Schiffman F.J. // The New Engl. J. Med. 1986. Vol. 314, №18. P.1133-1139.
5. Musharrafeeh U.M. Viral supraglottitis in an adult: а case presentation in literature update / Musharrafeeh U.M., Araj G.F., Fuleman N.S. // J. Infec. 1999. Vol. 39, №2. P.157-160.
6. Sack J.L. Identifying acute epiglottitis in adults, high degree of awareness, close monitoring are key / Sack J.L., Brock C.D. // Postgrad. Med. 2002. Vol. 112, №1. P.65-71.
7. Nakamura H. Acute epiglottitis: а review of 80 patients / Nakamura H., Tanaka H., Matsuda A. et al. // J. Laringol. 2001. Vol. 115, №1. P.34-40.
8. Khilanani U. Acute epiglottitis in adults / Khilanani U., Khatib R. // Am. J. Med. Sci. 1984. Vol. 287. P.65-70.
9. Illustrated Health Encyclopedia
10. Jonathan L. Sack, MD Identifying acute epiglottitis in adults / Jonathan L. Sack, MD, Clive D. Brock, MD // Postgraduate Medicine. 2002.-Vol. 112(1).- P.81-86.
11. CH Chung Case and literature review: adult acute epiglottitis - rising incidence or increasing awareness? / CH Chung // Chung Hong Kong Journal of Emergency Medicine. 2001.- Vol. 8(4). P. 227-231.
12. Smith MM CT in adult supraglottitis / Smith MM, Mukherji SK, Thompson JE, Castillo M.// AJNR Am. J. Neuroradiol.-1996.- Vol.17(7).- Р.1355-1358.
13. Carey MJ Epiglottitis in adults / Carey MJ // Am.J. Emerg. Med.-1996.-Vol.14.-P. 421-424.- Режим доступу до журн.: http:// www.Medline.
14. Gerber AC Acute Epiglottitis: management by short duration of intubation and hospitalization / Gerber AC, Dude S.// Intensive Care Medicine.- 1986.-Vol.12.-P. 407.
15. Hébert PC Acute epiglottitis in a Canadian setting / Hébert PC, Ducic Y, Boisvert D, et al.//Laryngoscope.-1998.-Vol.108.-P.64-69
16. Park K.W. Airway management for adult patients with acute epiglottitis: а 12-year experience at an academic medical center (1984-1995) / Park K.W., Darvish A., Lowenstein E. //Anesthesiology.-1998.-Vol.88(1).-P.254-261
17. Ward M.A. Emergency department management of acute respiratory infections / Ward M.A. // Semin.Respir.Infect.-2002.-Vol.17(1).-P.65-71
18. Donnelly T.J. Acute supraglottitis: when а sore throat becomes severe / Donnelly T.J. , Crausman R.S. //Geriatrics.-1997.-Vol.52(3).-P.65-69
19. Parsons D.S. Unique case presentations of acute epiglottic swelling and а protocol for acute airway compromise / Parsons D.S., Smith R.B., Mair E.A., et al. // Laryngoscope.- 1996.-Vol.106(10).-P.1287-1291.
20. Mayo-Smith M.F. Acute epiglottitis: an 18-year experience in Rhode Island / Mayo-Smith M.F., Spinale J.W., Donskey C.J., et al. //Chest.-1995.-Vol.108(6).-1640-1647.
21. Garpenholt O. Epiglottitis in Sweden before and after introduction of vaccination against Haemophilus influenzae type b / Garpenholt O., Hugosson S, Fredlund H, Bodin L, Olcen P // Pediatr. Infect. Dis. J.- 1999.- Vol. 18(6).- P.490-493.
22. Gorelick M.H. Epiglottitis in children, 1979 through 1992. Effects of Haemophilus influenzae type b immunization / Gorelick M.H., Baker M.D. // Arch. Pediatr. Adolesc. Med.- 1994.- Vol. 148(1).- P. 47-50.
23. Пискунов С.З., Пискунов Г.З. Диагностика и лечение воспалительных процессов слизистой оболочки носа и околоносовых пазух. - Воронеж: Изд-во Воронеж, гос. ун-та, 1991. - 184 с.
24. Бажора Ю.И. Местный иммунитет верхних дыхательных путей и возможности его оценки в клинической лаборатории // Лабор. дело. -1987. - №6. - С. 45-49.
25. Плужников М.С., Шантуров А.Г., Лавренова Г.В., Носуля E.B. Слизистая оболочка носа. Механизмы гомеостаза и гомеокинеза. - СПб.:1995. - 104 с.
26. Мельников О.Ф. Дефицит секреторного иммуноглобулина А как компонент общей иммунологической недостаточности / Мельников О.Ф., Кищук В.В., Шматко В.И., Потапов Э.В.// Імунологія та алергологія.- 2002.- №1.- С.16-18.
27. Быкова В.П. Слизистая оболочка носа и около носовых пазух как иммунный барьер верхних дыхательных путей/ Быкова В.П.// Рос.ринология.- 1993.- №1.-С.40-46.
28. Brandtzaeg P. Immunobarriers of the mucosa of the uppeр respiratory and digestive putnuays // Acta Oto-laryngol. - 1988. -Vol. І05,№1-2.-Р.172-180.
29. Моги Г. Иммунная система слизистой оболочки верхних дыхательных путей: от базовых принципов к назальным вакцинам/ Моги Г., Кодама С.// Рос.ринология.- 2000.- №2.- С.4-11.
30. Park B.N. Infection and nitroblue-tetrazolium reduction by neutrophils/ Park B.N., Fikrig S.M., Smithwick E.M.//Lancet.- 1968.- Vol.7567.-№2.- Р.532-534.
31. Быкова В.П. Структурные основы мукозального иммунитета верхних дыхательных путей / Быкова В.П. // Российская ринология. 1999. - №1. С.5-11.
32. Мельников О.Ф. Диагностика иммунодефицитов при патологии слизистой оболочки на основе определения иммуноглобулинов в секретах / Мельников О.Ф., Заболотный Д.И. // К.: Институт отоларингологии им. Коломийченко АМН Украины, 2003. 31с.
33.Пискунов С.З. Физиология и патофизиология носа и околоносовых пазух / Пискунов С.З. // Российская ринология. 1993. - №1. С.19-39.
34. Lamm M. How epithelial transport IgA antybodies related to host defense/ Lamm M. // Amer. J. Physiol. 1998. - №4. P.614-616.
35. Беляков И.М. Иммунная система слизистых / Беляков И.М. // Иммунология. 1997. - №4. С.7-13.
36. Кайдашев И.П. Роль дендритных клеток в обеспечении локального иммунитета полости рта / Кайдашев И.П., Волошина Л.И., Караснюк О.А., Шинкевич В.И. и др. // Укр. стомат. альманах. 2001. - №5. С.80-87.
37. Кіщук В.В. Імунологічні механізми захисних функцій лімфоглоткового кільця в нормі та при патології / Кіщук В.В, Бондарчук А.Д // Журн. вушн., нос. та горл. хвороб. 2005. - №2. С.84-89.
38. Kato Y. Kinetics of hypoglobulinemia in patient with common variable immunodeficiency / Kato Y., Kondo N., Ozawa T., Motovoshi F., Agata H. // Acta Pediatr. 1993. V.82, №9 - P.739-743.
39. Мельников О.Ф. Імуно-біохімічна характеристика ротоглоткового секрету у хворих на запальні захворювання ЛОР-органів / Мельников О.Ф., Веремєєв К.М., Тимченко С.В. // Імунологія та алергологія. 2006. - №2. С.110-114.
40.Борисова А.М. Проблемы иммунотерапии общей вариабельной иммунной недостаточности у взрослых / Борисова А.М. // Intern. J. Immunorehabilitation. 1998. - №10. P.118-125.
41. Дранник Г.Н. Клиническая иммунология и аллергология./ Дранник Г.Н. К.:Полиграф-Плюс, 2006. 480 с.
42. Cuningham-Ruddles C. Clinical and immunological analysis of 103 patients with common variable immunodeficiency / Cuningham-Ruddles C. // J. Clin. Immunol. 1989. - №10. P.22-23.
43. Мельников О.Ф. Концепция диагностики иммунной недостаточности на основе определения уровня защитных белков в секретах / Мельников О.Ф., Заболотный Д.И. // Клін. імунол. Алергол. Інфектол. 2006. - №3. С.63-66.
44. Терьошин В.О. Клітинні показники імунітету у дорослих хворих на ангіну стрептококової етіології / Терьошин В.О. // Український медичний альманах 2003.- Т.6.-№3.- С.155-159.
45.Фролов В.М. Вплив комбінації ербісолу і тимогену на показники клітинного імунітету при лікуванні ангін бактеріальної етіології у дорослих / Фролов В.М., Терьошин В.О. // Імунол. та алергол. 2003. - №1. С.13-14.
46. Унгер И.Г. Клинико-иммунологическая характеристика повторных инфекционно-воспалительных процессов различной локализации //Материалы 6 отчетной конференции ГУ НИИКИ СО РАМН, Новосибирск, 2003. С.222-225.
47. Филатов С.В. Иммунный статус больных хроническим тонзиллитом до и после тонзиллэктомии / Филатов С.В., Симонова А.В., Артемьев М.Е., Голубева Н.М. //Вестник отоларингол. 2002. - №1. С.18-21.
48. Hanson L.A. . IgG subclass deficiency with or without IgA deficiency / Hanson L.A., Soderstrom R., Nilssen D.E. et al // Clin. Immunol. Immunopathol.- 1991.- Vol.61(2).- P.970-977.
49. Черныш А.В. Клинико-иммунологические аспекты хронического тонзиллита: автореф дис. на здобуття ступеня д-ра мед. наук: спец. 14.00.04.«болезни уха, горла, носа» / Черныш А.В. - Ст-Петербург, 1996. 42 с.
50. Brandtzaeg P. Immunobiology and immunopathology of the upper airway mucosa / Brandtzaeg P., Jahnsen F.L., Farstad I.N. et al. // Folia Otorhinolaryng. et Pathol. Respiratore 1998.- Vol.2 (1-2).- P.74-83.
51. Джихашвили Н.А. Иммунный статус больных хроническим тонзиллитом / Джихашвили Н.А. //Georg. Med. News. 2004. - №12. С.31-34.
52. Мельников О.Ф. Иммунопатогенез респираторных инфекций и пути его коррекции / Мельников О.Ф., Заболотный Д.И. // Журнал вушних, носових та горлових хвороб.- 2005.- №3’.- Матеріали Х з’їзда оториноларингологів України. Київ. С.40-41.
53. Кочетова С.В. Изучение активности естественных киллеров у больных хроническим тонзиллитом / Кочетова С.В., Фисенко А.П., Богдашин И.В., Константинова Н.П. // Вестник отоларингологии 1987.- №2.- С.36-39.
54. Bernstein J. Are thymus-derived lymphocytes defective un nasopharyngeal tonsils of children? / Bernstein J., Rich G., Odzimec C., Ballow M. // Head & Neck Surgery. 1994. V.109., №4. P.693-700.
55. Коновалов А.Ю. Вивчення стану фагоцитозу, прооксидантно-антиоксидантних процесів та продукції цитокінів in vitro нейтрофілами та моноцитами хворих на хронічні синусити, отити і тонзиліти: автореф. дис. На здобуття ступеня канд. біол. наук: спец. 14.03.04 «Біологія»/ Коновалов А.Ю. Луганськ, 2007. 16 с.
56. Динамика изменений цитологического состава содержимого лакун небных миндалин у больных хроническим тонзиллитом в ближайшие о отдаленные сроки после криотонзиллотомии // Мат. Региональной науч-практ. Конф. Оториноларинглогов и расшир пленума ВНОЛО, 20-21 июня 1990 г.- Иркутск, 1990.- С.158-159.
57. Сравнительные данные изучения клеточного состава содержимого лакун небных миндалин у здоровых лиц и у больных различными формами хронического тонзиллита // - М., 1988.- 4с.- Деп. Во ВНИИМИ МЗ СССР 15.12.88, № Д-16785;
58. Богданов К.Г. Консервативное и криохирургическое лечение хронического тонзиллита и иммунологическая реактивность небных миндалин по данным исследования материала из лакун: автореф. дис. На здобуття ступеня кандидата медичних наук: спец. 14.00.04. «Болезни уха, горла и носа»/ К.Г.Богданов.- Киев, 1991.- 17с.
59. Костюк В.Н. Хирургическое и консервативное лечение больных с хроническим тонзиллитом с учетом их клинико-иммунологического статуса: автореф. дис. На здобуття ступеня кандидата медичних наук: спец. 14.00.04. «Болезни уха, горла и носа»/ В.Н. Костюк.- Москва , 2003.- 23с.
60.Костюк В.Н. непосредственное влияние тонзиллэктомии на состояние иммунного статуса у больных декомпенсированной формой хронического тонзиллита/ Костюк В.Н. // Новости оториноларингологии и логопатологии.- 1998.- №1.- С.84-85.
61.Костюк В.Н. О подготовке больных с декомпенсированной формой хронического тонзиллита к двухсторонней тонзиллэктомии/ Костюк В.Н.// Материалы 20-й межвузовской итоговой научной конференции молодых ученых, Москва,- 1998.- С.19.
62. Костюк В.Н. Особенности применения иммунофана у больных с декомпенсированной формой хронического тонзиллита/ Костюк В.Н., Гришина Т.И., Анютин Р.Г., Сускова В.С., Студеный М.Е.// Современные проблемы аллергологии, клинической иммунологии и иммунофармакологии. Материалы 2-й национальной конференции, Москва. 1998.- С.286.;
63. Костюк В.Н. Консервативное лечение декомпенсированного тонзиллита с учетом общей иммунореактивности организма/ Костюк В.Н.// Материалы 21-й межвузовской итоговой научной конференции молодых ученых, Москва,- 1999.- С.22.;
64. Анютин Р.Г. Комплексное консервативное лечение больных с хроническим декомпенсированным тонзиллитом низкочастотным ультразвуковым аппаратом «Тонзиллор» и антибатериальным препаратом «Рулид»/ Анютин Р.Г., Костюк В.Н.// Материалы конференции оториноларингологов и стоматологов Карачаево-Черкессии «Научные аспекты современной оториноларингологии и стоматологи», Архыз.- 1999.- С.28.
65. Д. І. Заболотний Обґрунтування та ефективність імунореабілітації хворих на запальні захворювання верхніх дихальних шляхів з радіогенним імунодефіцитом/ Д. І. Заболотний, О. Ф. Мельников, М. Б. Самбур, Л. Г. Розенфельд, М. I. Волощук//Журнал АМН України.- 1996.-Т.2.-№1.-С.100-108.
66. Ревский Ю.К. О роли системы мононуклеарных фагоцитов при хронических заболеваниях ЛОР-органов / Ревский Ю.К., Филев Л.В., Поваров Ю.В. // Журнал вушних, носових та горлових хвороб.- 1998.- №2.-С.55-57.
67. Пальчун В.Т. Роль и место учения об очаговой инфекции в патогенезе и современных подходах к лечебной тактике при хроническом тонзиллите / Пальчун В.Т., Сагалович Б.М // Вестн. Отоларингологии. 1995. - №5. С.5-12.
68. Филатов C.В. Бактерио-иммунологическая характеристика больных хроническими риносинуситами до и после лечения аутовакциной / Филатов C.В., Журавлев А.С., Калашник М.В., Бабич Е.М.// Экспериментальная и клиническая медицина - 2000. - №2.- С.80-82.
69. Мельников О.Ф. Иммунологический анализ экспериментальных моделей хронического тонзиллита / Мельников О.Ф. // Журн. ушных, носовых и горловых болезней 1987.- №4.- С.11-16.
70. Шевчук Ю.В. Хронічний тонзиліт (питання патогенезу та лікування): автореф. дисертації на здобуття ступеня канд. мед. наук: спец. 14001.19 «Оториноларингологія» /Шевчук Ю.В. Київ, 2004. С.5-14.
71. Shevchuk Y. New prospects in studies of tonsillar pathology development/ Shevchuk Y., Shutov L., Voitenko N. // Acta Otolaringol. 2004. - №5 - P.108-112.
72. Хмельницкая Н.М. Оценка функционального состояния небных миндалин у больных хроническим тонзиллитом / Хмельницкая Н.М. // Вестник отоларингол. 2000. - №4. С.33-39.
73. Шевчук Ю.В. Електрофоретична рухливість лімфоцитів мигдаликів людини при хронічному тонзиліті/ Шевчук Ю.В. // Фізіол. Журнал. 2004. Т.50, №2. С.101-104.
74. Мельников О.Ф. Иммунологические пептиды в небных миндалинах у больных хроническим тонзиллитом в защитных реакциях / Мельников О.Ф. , Лакиза С.А. // Журн. ушных, носовых и горловых болезней. 1997. - №5. С.88-93.
75. Beutler B. Cachectin (tumor necrosis factor): a macrophage hormone governing cellular metabolism and inflammatory responce/ Beutler B.// Endocr.Rev. - 1988. - Vol.9(1). - P.57-66.
76. Дранник Н.Г. Клиническая иммунология и аллергология / Дранник Н.Г. М.:Мед. информ. агентство, 2003.- 604с.
77. Beutler B. Effect of interferon on cachectin expression by mononuclear phagocytes / Beutler B., Tkacenko V., Milsark I., Krochin N., Cerami A.// J. Exp. Med. - 1986. - Vol.164. - P.1791 -1796.
78. Мельников О.Ф. Локальный цитокиновый и иммуноглобулиновый статус у больных хроническими воспалительными заболеваниями верхних дыхательных путей / Мельников О.Ф., Шматко В.И., Рыльская О.Г., Бондарчук А.Д., Заболотная Д.Д., Куц П.В. // Імунол. та алергол. 2005. -№2. С.15-16.
79. Напрасніков С.М. Динаміка показників інтерферону у хворих на хронічний тонзиліт / Напрасніков С.М. // Журн. вушн., нос. і горл. хвороб. 2005. - №3. С.19-21.
80. Кудрявцева Л.А. Иммунологическое исследование взаимосвязи состояния твердых тканей зубов у детей с хроническими тонзиллитами/ Кудрявцева Л.А. // Соврем. стоматол. 2002. - №1. С.65-67.
81. Haarabuchi Y. Cytokine expression and production in tonsillar lymphocytes / Haarabuchi Y. , Wakashima J., Miirakata H. et al. // Acta Otolaringol. (Stockh). 1996. S.523. P.75-77.
82. Agren K. Th-1 type reaction un the cells from tonsillar tissue with chronical tonsillitis and hypertrophy / Agren K., Brauner A., Anderssoo J. // ORL. ReL. Spec. 1998. V.60, №1-2. P.35-41.
83. Попа В. А. II Научно-практическая конф. оториноларингологов МССР, 7-я: Тезисы док­ладов.— Кишинев, 1985— С. 180—181.
84. Тохадзе Т. Л., Лежара Ж. М., Карсантия Б. М. /І Вести, оторинолар.— 1977.— № 2 — С. 62—64.
85. Горбачевская В. Н. Этиологические аспекты хронического тонзиллита/ Горбачевская В.Н.// Журн. микробиол.— 1976.— № 1.— С. 141 — 142.
86. Горбачевский В. И. Клинико-иммунологическое изучение роли небных миндалин б за­щитных реакциях организма в условиях нормы и при хроническом тонзиллите: Дис... д-ра мед. наук — Киев, 1979.
87. Hauser V. Е. Risk factors and clinical relevans of chronic tonsillitis/ Hauser V. Е., Remington I.S.// Amer J. Med.— 1982.— Vol. 72. № 5.— P. 711—715.
88. Заболотный Д.И. Теоретические аспекты генеза и терапии хронического тонзиллита./ Заболотный Д.И., Мельников О.Ф. К.:Здоров’я, 1999. 140 с.
89. Мельников О.Ф. Соотношение в показателях местного иммунитета при воспалительных процессах в верхних дыхательных путях / Мельников О.Ф., Тимченко С.В., Заболотная Д.Д.., Смагина Т.В., Негипа Л.С., Бредун А.Ю., Левандовская В.И., Шматко В.И., Калиновская Л.П. // Ринологія. 2002.- №4. С11-15.
90. Brandtzaeg P. Basic mechanism of mucosa immunity a major adaptive defense system / Brandtzaeg P. // The Immunologist. 1995. - №3. P.89-96.
91. Мельников О.Ф. Клинико-иммунологические параллели при патологии небных миндалин и заболеваниях верхних дыхательных путей / Мельников О.Ф., Шматко В.И., Кищук В.В., Хоцяновский К.А. // Журнал ушных, носовых и горловых болезней 1998.- №6.- С.49-51.
92. Мельников О.Ф. Хронический тонзиллит. Клинико-иммунологические подходы диагностики и лечения / Мельников О.Ф. // Клін. імунол. Алергол. Інфектол. 2005. - №1. С.31-33.
93. Климов К.В Клинико-морфологическая характеристика слизистой оболочки глотки до и после лечения препаратами растительного происхождения./Климов К.В.,Древаль А.А., Матьола И.И. //Вестник Российского государственного медицинского университета.- 2004.- №1(32)- С.33-37.
94. Климов К.В. Лечение острого фарингита препаратами природного происхождения: автореф. Дис на здобуття