Екстракорпоральна гемокорекція в інтенсивній терапії тяжкої хірургічної інфекції та сепсису

Краткое описание

ДОНЕЦЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ
ім. М. ГОРЬКОГО

На правах рукопису
ЗЕМЛЯНИЙ ІЛЛЯ ВОЛОДИМИРОВИЧ

УДК 616.24-089.166-089.5-031.81: 616.12-008.318-07

Екстракорпоральна гемокорекція в інтенсивній терапії тяжкої хірургічної інфекції та сепсису

14.01.30 анестезіологія та інтенсивна терапія

Дисертація
на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук

Науковий керівник:
доктор медичних наук, професор,
член-кореспондент АМН України
Черній Володимир Ілліч

Донецьк - 2009

ЗМІСТ:

Стор.

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

4

ВСТУП

7

РОЗДІЛ 1.

СУЧАСНІ УЯВЛЕННЯ ПРО ЕКСТРАКОРПОРАЛЬНУ ГЕМОКОРЕКЦІЮ В ІНТЕНСИВНІЙ ТЕРАПІЇ хворих З ТЯЖКОЮ ХІРУРГІЧНОЮ ІНФЕКЦІЄЮ І СЕПСИСОМ (огляд літератури)

12

1.1.

Імунний дистрес при тяжких хірургічних інфекціях і сепсисі: патогенез і потенційні терапевтичні мішені

12

1.2.

Еферентні методи в терапії імунного дистресу при гнійно-септичній патології

21

1.3.

Екстракорпоральна фармакотерапія і її місце в лікуванні тяжкої гнійно-септичної патології

27

РОЗДІЛ 2.

МАТЕРІАЛ І МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ

33

2.1.

Характеристика контингенту обстежених хворих

33

2.2.

Мікробіологічний пейзаж і антибактеріальна терапія тяжких хірургічних інфекцій і сепсису в обстежених хворих

39

2.3.

Характеристика методів дослідження

44

2.4.

Статистичні методи дослідження

48

РОЗДІЛ 3.

КЛІНІКО-ІМУНОЛОГІЧНІ ОСОБЛИВОСТІ ІМУННОГО ДИСТРЕСУ ПРИ ТЯЖКИХ ХІРУРГІЧНИХ ІНФЕКЦІЯХ І СЕПСИСІ

51

3.1.

Характеристика показників конституціонального й адаптивного імунітету на момент включення в дослідження

51

3.2.

Обґрунтування виділення різних фаз імунного дистресу

54

3.3.

Вікові особливості перебігу імунного дистресу при тяжких хірургічних інфекціях і сепсисі

59

3.4.

Математичне моделювання прогнозу перебігу й результату сепсису

79

РОЗДІЛ 4

РОЛЬ ЕКСТРАКОРПОРАЛЬНОЇ ГЕМОКОРРЕКЦІЇ В ІНТЕНСИВНІЙ ТЕРАПІЇ ТЯЖКИХ ХІРУРГІЧНИХ ІНФЕКЦІЙ І СЕПСИСУ З ПОЗИЦІЙ ТЕОРІЇ ІМУННОГО ДИСТРЕСУ

96

4.1.

Характеристика застосовуваних методів гемокорекції, їх клінічна ефективність і безпека.

96

4.2.

Імунологічні механізми дії застосовуваних методів гемокорекції при різних фазах імунного дистресу.

109

4.3.

Шляхи оптимізації тактики екстракорпоральної гемокорекції.

123

РОЗДІЛ 5.

АНАЛІЗ І УЗАГАЛЬНЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ ДОСЛІДЖЕННЯ

127

ВИСНОВКИ

136

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

138

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

139

ДОДАТОК А

СПИСКИ ХВОРИХ

165

ДОДАТОК Б

ОПИСОВА СТАТИСТИКА

172

ДОДАТОК В

АКТИ ВПРОВАДЖЕННЯ

191

ДОДАТОК Г

ПАТЕНТ НА КОРИСНУ МОДЕЛЬ

197

СПИСОК СКОРОЧЕНЬ І УМОВНИХ ПОЗНАЧОК

CARS Compensatory Antiinflammatory Response Syndrome синдром компенсаторної протизапальної відповіді
CD14 кластер диференціювання 14 (ліпополісахарозний рецептор моноцитів/макрофагів)
CD22 кластер диференціювання 22 (маркер зрілих В-лімфоцитів)
CD4 кластер диференціювання 4 (маркер Т-хелперів)
CD8 кластер диференціювання 8 (маркер цитотоксичних Т-лімфоцитів)
HLADR Humany Leukocitary Antigen DR лейкоцитарний антиген класу DR
ICAM Intracellular Cell Adhesive Molecules
MOSSTHS The Medical Outcomes Study ShortTerm36 Health Survey шкала наслідків 36-ти добової виживаності
SIRS Systemic Inflammatory Response Syndrome синдром системної запальної відповіді
Th Thelper ( Тхелпер)
TNFa туморнекротичний фактор альфа
АБТ антибактеріальна терапія
АТ артеріальний тиск
ДВЗ дисеміноване внутрішньосудинне згортання
ІДС імунний дістрессиндром
ЛАК лімфокінактивовані кілери
ЛІІ лейкоцитарний індекс інтоксикації
ЛПС ліпополісахарин
Нф нейтрофіли
ВІТ відділення інтенсивної терапії
ГРДС гострий респіраторний дістрес-синдром
ОЦК обсяг циркулюючої крові
ОЦП обсяг циркулюючої плазми
ПА плазмаферез
ПМЯЛ поліморфноядерні лейкоцити
ПОН поліорганна недостатність
САТ середній артеріальний тиск
СПОН синдром поліорганної недостатності
ССЗВ синдром системної запальної відповіді
СФМ система фагоцитуючих мононуклеарів
СШ септичний шок
ЦІК циркулюючі імунні комплекси
ЧД частота дихання
ЧСС частота серцевих скорочень
ЕІФТ екстракорпоральна імунофармакотерапія
ЕКАТ екстракорпоральна антибіотикотерапія
ЕКГ електрокардіограма
ЯІ ядерний індекс
ДІ довірчий інтервал
АЧТЧ активований частковий тромбопластиновий час
ІЛ інтерлейкіни
ФІ фагоцитарний індекс
НСТ-тест тест з нитросинім тетразолієм

ВСТУП
Актуальність теми дослідження. Незважаючи на те, що клінічна фізіологія, фармакологія та антибактеріальна терапія зробили відчутний крок уперед, тяжкі хірургічні інфекції і сепсис залишаються однією з найактуальніших мультидисциплінарних проблем. Летальність від сепсису останнім часом не має тенденції до зниження, а захворюваність, за даними деяких авторів [1], збільшується на 9% у рік. Спроби вирішити цю проблему тільки за рахунок нарощування агресивності антибактеріальної терапії безперспективні, оскільки не впливають на принципово важливі ланки патогенезу сепсису. Зокрема, одним із основних компонентів патогенезу сепсису є імунологічні порушення [2], а саме дисфункції в системі конституціонального імунітету [3-8]. Разом з тим роль методів екстракорпоральної гемокорекції в терапії даної нозології та імунологічні механізми їх дії недостатньо вивчені, а авторські результати з поліпшення наслідків септичної патології не завжди є відтворюваними, чим і обумовлена необхідність подальшого вивчення даної проблеми.
Патофізіологічний аналіз механізмів імунного дистресу при тяжкій хірургічній інфекції і сепсисі виявляє такі потенційні мішені для екстракорпоральної гемокорекції:
- елімінація ендотоксинів і суперантигенів індукторів імунного дистресу;
- зниження концентрацій патогенетично значущих медіаторів імунної відповіді;
- керування активацією моноцитів/макрофагів;
- регуляція й протезування мікробіцидних функцій нейтрофілів;
- регуляція активності ефекторних ланок імунітету;
- модуляція активності системи комплементу.
Для поліпшення результатів лікування даного контингенту хворих необхідне вивчення механізмів впливу різних методів екстракорпоральної гемокорекції на неспецифічний імунітет і оптимізація тактики їх диференційованого застосування.
Мета дослідження: поліпшити результати лікування пацієнтів з тяжкою хірургічною інфекцією і сепсисом шляхом оптимізації тактики інтенсивної терапії з включенням методів екстракорпоральної гемокорекції.
Для досягнення мети було визначено основні завдання дослідження:
1. Вивчити роль порушень конституціонального й адаптивного імунітету в патогенезі критичного стану у хворих з тяжкою хірургічною інфекцією.
2. Провести порівняльну оцінку перебігу критичного стану при хірургічному сепсисі у дорослих і підлітків, вивчити особливості формування імунного дистресу й ефективності різних методів екстракорпоральної гемокорекції в даних вікових групах.
3. Виявити критичні компоненти імунологічних порушень, від впливу на які (у тому числі, методами екстракорпоральної гемокорекції) залежить результат тяжких хірургічних інфекцій і сепсису, а також імунологічні ознаки сприятливого й несприятливого прогнозу у хворих з тяжкою хірургічною інфекцією і сепсисом.
4. Обґрунтувати доцільність, безпечність й клінічну ефективність застосування методів екстракорпоральної гемокорекції з метою підвищення ефективності інтенсивної терапії пацієнтів з тяжкою хірургічною інфекцією та сепсисом.
5. Вивчити імунологічні механізми дії застосовуваних методів екстракорпоральної гемокорекції - плазмаферезу, екстракорпоральної антибактеріальної терапії, екстракорпоральної імунотерапії та обґрунтувати вибір конкретного методу екстракорпоральної гемокорекції з урахуванням імунологічних порушень при даної патології.
6. Оптимізувати методи діагностики стадії імунного дистресу для умов інтенсивної терапії тяжких хірургічних інфекцій і сепсису та своєчасного застосування адекватної методи екстракорпоральної гемокорекції.
Об'єкт дослідження: тяжкі хірургічні інфекції і сепсис.
Предмет дослідження: інтенсивна терапія тяжких хірургічних інфекцій і сепсису методами екстракорпоральної гемокорекції.
Методи дослідження: клінічні, біохімічні, імунологічні, мікробіологічні, інструментальні, статистичні.
Наукова новизна отриманих результатів.
Уперше обґрунтовано диференційоване застосування різних режимів плазмаферезу, екстракорпоральної антибактеріальної терапії й екстракорпоральної імунофармакотерапії в залежності від стадії імунного дістресу при тяжких хірургічних інфекціях і сепсисі.
Уперше вивчено роль імунотропних ефектів екстракорпоральної фармакотерапії, а саме екстракорпоральної антибактеріальної терапії та екстракорпоральної імунотерапії, у реалізації їх терапевтичної дії при тяжких хірургічних інфекціях і сепсисі.
Дістало подальший розвиток вивчення патогенезу імунного дістресу при тяжких хірургічних інфекціях і сепсисі.
Уточнено імунологічні механізми, що впливають на ефективність екстракорпоральної гемокорекції, а саме різних режимів плазмаферезу, екстракорпоральної антибактеріальної терапії та екстракорпоральної імунофармакотерапії.
Уточнено уявлення про фазність перебігу імунного дістресу при тяжких хірургічних інфекціях і сепсисі.
Практичне значення отриманих результатів.
Доведено високу ефективність і безпечність включення до плану інтенсивної терапії хворих з тяжкими хірургічними інфекціями і сепсисом методів екстракорпоральної гемокорекції різних режимів плазмаферезу, екстракорпоральної антибактеріальної терапії та екстракорпоральної імунофармакотерапії.
Обґрунтовано вибір методики екстракорпоральної гемокорекції залежно від стану конституціонального імунітету.
Розроблено методику екстракорпоральної імунофармакотерапії із застосуванням тимічних пептидів та похідних інозину.
Розроблено критерії прогнозування несприятливого перебігу тяжких хірургічних інфекцій і сепсису.
Розроблено методику експрес-діагностики фази імунного дистресу при тяжких хірургічних інфекціях і сепсисі й тактику екстракорпоральної гемокрекції в залежності від фази імунного дистресу.
Впровадження результатів дослідження в практику. Матеріали дисертаційної роботи впроваджено в практику обласної дитячої клінічної лікарні м.Донецька (акт впровадження від 27.04.2009 р.) , міської лікарні №2 м. Макіївки (акт впровадження від 02.04.2009 р.), центральної міської лікарні м. Харцизька (акт впровадження від 24.04.2009 р.), центральної районної лікарні м. Старобешево (акт впровадження від 04.05.2009 р.), вузлової залізничної лікарні ст. Іловайськ (акт впровадження від 05.05.2009 р.).
Особистий внесок здобувача. Разом з науковим керівником, проф. В.І.Чернієм розроблено концепцію роботи й дизайн дослідження. Здобувачем був особисто зібраний клінічний матеріал з теми (обстежено 102 хворих). Проведено 89 операцій екстракорпоральної гемокорекції у 59 пацієнтів. З них 82 операції екстракорпоральної гемокорекції проведені власне здобувачем, 7 разом із завідувачем ВІТЕМД ОДКЛ м. Донецька Гриненко Д.В.). Здійснено патентний пошук і зроблено огляд вітчизняної і закордонної літератури з цієї теми. Виконано статистичну обробку й проведено клініко-фізіологічну інтерпретацію отриманих даних. Разом з науковим керівником сформульовано висновки дослідження й практичні рекомендації.
Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації викладені на засіданнях Асоціації анестезіологів Донецької області (м. Донецьк, 2008, 2009), II міжнародної науково-практичної конференції «Екстракорпоральні методи гемокорекції у акушерстві, гінекології і неонатології» (м. Донецьк, 2009), науковому симпозіумі «Сучасні проблеми медицини невідкладних станів» (м. Київ, 2009).
Апробація дисертації відбулася на спільному засіданні співробітників кафедри анестезіології, інтенсивної терапії, медицини невідкладних станів, лабораторної діагностики та клінічної фізіології ФІПО, кафедри загальної хірургії, анестезіології й реаніматології стоматологічного факультету, кафедри медичної біофізики, медичної апаратури та клінічної інформатики Донецького національного медичного університету ім. М. Горького від 29.05.2009, на апробаційному семінарі за спеціальністю 14.01.30 - анестезіологія та інтенсивна терапія у Донецькому державному медичному університеті ім. М.Горького.
Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 9 наукових праць, з них у фахових виданнях ВАК 8 праць. Особисто написані 2 наукові праці. Отримано 2 деклараційних патенти України на корисну модель.

Структура й обсяг дисертації. Дисертаційна робота викладена на 164 сторінках друкованого тексту, складається зі вступу, огляду літератури, 3 розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення отриманих результатів, висновків, практичних рекомендацій, списку літератури та додатку з актами впровадження і 2 патентами на корисну модель. Робота ілюстрована 30 таблицями, 32 рисунками. У бібліографічному покажчику вміщується 223 джерела (з них 72 кирилицею та 151 латиницею).

Список литературы

ВИСНОВКИ
Таким чином, на підставі проведених клінічних та клінико-лабораторних досліджень було обґрунтоване рішення актуального завдання - поліпшення результатів інтенсивної терапії пацієнтів з тяжкою хірургічною інфекцією і сепсисом шляхом оптимізації тактики інтенсивної терапії з включенням методів екстракорпоральної гемокорекції.
1. Всі пацієнти з тяжкими хірургічними інфекціями й сепсисом за сукупністю показників, що описують стан конституціонального й адаптивного імунітету, можуть бути розподілені на дві групи SIRS і CARS. До ознак, які найбільшою мірою обумовлюють відмінності виділених станів пацієнтів, можуть бути віднесені: сироваткові рівні TNF-a, ІЛ-1β, ІЛ-6 та рівні експресії HLA-DR, CD14 та CD22, активність нейтрофілів у НСТ-тесті які мають більш високе значення для пацієнтів, віднесених до SIRS, сироваткові рівні ІЛ-4 і ІЛ-10 які мають більш високе значення для пацієнтів, віднесених до CARS.
2. За рахунок особливостей регуляції конституціонального імунітету (висока активність СФМ) та цітокінового профілю (відносно вищі, ніж у дорослих рівні прозапальних цитокінів та ІЛ-10 при нижчому рівні ІЛ-4) у підлітків SIRS-фаза імунного дістресу відрізняється більшою тривалістю й стабільністю, внаслідок чого знижена, у порівнянні з дорослими, імовірність розвитку імунопаралічу (CARS-фази імунного дістресу). Разом з тим, відсутність істотних вікових відмінностей в імунологічних характеристиках окремо взятих SIRS і CARS фаз імунного дістресу дозволяє уніфікувати терапевтичну тактику й інтерпретацію результатів імунологічних тестів в різних вікових групах залежно від стадії імунного дістресу.
3. Критичними компонентами імунологічних порушень при тяжких хірургічних інфекціях та сепсисі є дисфункція конституціонального імунітету, а ознаки депресії конституціональної й ефекторної ланок імунітету, а саме CARS-фаза імунного дістресу, зниження рівня експресії HLA-DR і CD14 на моноцитах периферичної крові, зниження фагоцитарного індексу у НСТ-тесті, зниження рівня експресії CD22 є факторами несприятливого прогнозу.
4. Застосовувані методи екстракорпоральної гемокорекції (ПА, ЕКАТ і ЕІФТ) демонструють високу клінічну ефективність при тяжкій хірургічній інфекції і сепсисі. За умови проведення адекватного клініко-лабораторного моніторингу та корекції виявлених гомеостатичних порушень їх застосування безпечне й не пов'язане з ризиком розвитку фатальних ускладнень. Включення методів екстракорпоральної гемокорекції до комплексу ІТ тяжких хірургічних інфекцій і сепсису дозволяє поліпшити результати лікування, знизити летальність і покращити якість життя за MOSSTHS у пацієнтів, які перенесли цю патологію.
5. Основними механізмами лікувальної дії ПА й ПА+ЕКАТ є елімінація бактеріальних метаболітів-індукторів системної запальної відповіді й зниження надвисоких концентрацій прозапальних цитокінів, а ЕІФТ протезування регуляторних функцій клітин конституціонального й адаптивного імунітету за механізмом каскадної активації з відновленням здатності АПК до презентації антигену й скасуванням ендотоксинової толерантності макрофагів.
6. Доцільним є диференційоване застосування методів екстракорпоральної гемокорекції залежно від стадії імунного дістрес-синдрому. Оптимальною тактикою є застосування ЕКАТ у стадію SIRS і ЕІФТ і/або плазмаферезу із замісною інфузією в/в імуноглобулінів при імунопаралічі у стадію CARS.
7. Для оптимізації тактики використання екстракорпоральної гемокорекції необхідні швидкі й легко відтворювані способи діагностики фази імунного дістресу, зокрема дослідження активності нейтрофілів у НСТ-тесті і співвідношення моноцити/лімфоцити.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ
1. Несприятливий результат тяжких хірургічних інфекцій і сепсису треба прогнозувати при таких вихідних ознаках анергії зниженні незрілих форм нейтрофілів менше 8 %, відносної лімфопенії менше 6%, а також при наростанні кількості незрілих форм ПМЯЛ і абсолютній лімфопенії (менше 0,8 Г/л) на тлі лікувальних заходів інтенсивної терапії. Збереження високого ризику несприятливого прогнозу сепсису, незважаючи на проводиму терапію є підставою для застосування у комплексі лікувальних заходів екстракорпоральної гемокорекції.
2. Експрес-діагностику фази імунного дистресу при тяжких хірургічних інфекціях і сепсисі рекомендується здійснювати дослідженням активності нейтрофілів у НСТ-тесті й співвідношення моноцити/лімфоцити. При значеннях фагоцитарного індексу у НСТ-тесті більше 15 у.о., а співвідношенні моноцити/лімфоцити більше 0,5 діагностують SIRS, а при значеннях менше зазначених CARS.
3. У стадію SIRS доцільним є включення до інтенсивної терапії ПА в обсязі 20-30% ОЦП і ЕКАТ.
4. У стадію CARS показане проведення ЕІФТ або плазмаферезу в обсязі 1 ОЦП із замісною терапією препаратами нормальних донорських імуноглобулінів.

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

1) Sessler C.N. Management of severe sepsis and septic shock / C.N. Sessler, J.C. Perry, K.L. Varney // Curr. Opin. Crit. Care. 2004. №5. P. 354-363.
2) Hauber H.P. Pathophysiology and pathogens of sepsis / H.P. Hauber , P. Zabel // Internist (Berl). 2009. - №5. P. 14.
3) CD14 expression in the first 24h of sepsis: effect of -260C>T CD14 SNP / B.B. de Aguiar, I. Girardi , D.D. Paskulin [et al.] // Immunol. Invest. 2008. - №8. P. 752-769.
4) PD-1 expression by macrophages plays a pathologic role in altering microbial clearance and the innate inflammatory response to sepsis / X. Huang , F. Venet , Y.L. Wang [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. 2009. №15. P. 6303-6308.
5) Giuliano K.K. Physiological monitoring for critically ill patients: testing a predictive model for the early detection of sepsis / K.K. Giuliano // Am. J. Crit. Care 2007. V. 16(2). P. 122-130.
6) GoldsteinB. International pediatric sepsis consensus conference: definitions for sepsis and organ dysfunction in pediatrics / B.Goldstein, B.Giroir, A. Randolph // Pediatr. Crit. Care. Med. 2005. V. 6(1). P. 2-8.
7) Sepsis incidence and outcome: contrasting the intensive care unit with the hospital ward / A. Esteban, F. Frutos-Vivar, N.D. Ferguson [et al.] // Crit. Care Med. 2007. V. 35(5). P. 1284-1289
8) Effect of plasmapheresis on the immune system in endotoxin-induced sepsis / P. Toft , R. Schmidt , A.C. Broechner [et al.] // Blood Purif. 2008. V. 26(2). P. 145-150.
9) Цитокиновый баланс в патогенезе системного воспалительного ответа: новая мишень иммунотерапевтических воздействий при лечении сепсиса / Е.Р. Черных, О.Ю. Леплина, М.А. Тихонова [и др.] // Мед. иммунология. 2001. Т.3. №3. С. 415-429
10) Борисов Д.Б. Прогноз госпитальной летальности при абдоминальном сепсисе / Д.Б.Борисов, Э.В.Недашковский // Укр. журнал екстремальної медицини ім. Г.О. Можаєва. 2005. Т. 6, №1. С. 26-30.
11) Белобородова Н.В. Сепсис-индуцированный иммунопаралич: патогенез, диагностика и возможные пути коррекции / Н.В. Белобородова, И.В. Дмитриева, Е.А. Черневская // Анест. и реаниматол. 2008. - №6. С. 42-48.
12) Kyles D.M. Adjunctive use of plasmapheresis and intravenous immunoglobulin therapy in sepsis: a case report / D.M. Kyles, J. Baltimore // Am. J. Crit. Care. 2005. №2. P. 109-112.
13) Ratanarat R. Roles of extracorporeal blood purification in sepsis / R. Ratanarat, C. Permpikul // J. Med. Assoc. Ther. 2007. - №5 - P. 1021-1031.
14) Оценка эффективности экстракорпоральной антибиотикотерапии у больных с острыми гнойными воспалительными процессами / В.И.Черний, Е.К.Шраменко, Л.В.Логвиненко [и др.] // Біль, знеболювання та інтенсивна терапія. 2007. №1(д). С. 64-68.
15) Мембранний плазмаферез у комплексному лікуванні ендогенної інтоксикації при розлитому перитоніті апендикулярного ґенезу у дітей / І.І. Пастернак, Б.М. Боднар, В.Л. Брожик [та ін.] // Клінічна хірургія. 2004. №2. С. 23-25
16) Підгірний Я.М. Імунотерапія: стратегічний напрямок лікування хворих з тяжким сепсисом / Я.М. Підгірний // Клінічна хірургія. 2005. №7. С. 32-37.
17) House A. A. Extracorporeal blood purification in sepsis and sepsis-relatide acute kidney injury / A. A. House, C. Ronco // Blood Purif. 2008. - №1. P. 30-35.
18) Procalcitonin, interleukin 6 and systemic inflammatory response syndrome (SIRS): early markers of postoperative sepsis after major surgery / D.Mokart, M. Merlin, A. Sannini [et al.] // Br. J. Anaesth. 2005. V.94(6). P. 767-773.
19) Шейко В.Д. Сепсис у постраждалих з політравмою / В.Д. Шейко, Б.П. Лисенко, Р.Б. Лисенко // Шпитальна хірургія. 2005. №4. С. 15-18.
20) Роль ендогенної інтоксикації у розвитку порушень неспецифічної резистентності та імунологічної реактивності у хворих з токсикоз-септичним міліарним синдромом / Стець М.М., Насташенко І.Л., Осадча О.І. [та ін.] // Шпитальна хірургія. 2005. №4. С. 19-22.
21) Гнійно-септичні ускладнення синдрому діабетичної стопи. Діагностика та тактика хірургічного лікування / С.Г. Бєлов, Є.І. Гірка, Є.А.Кравцов, [та ін.] // Шпитальна хірургія. 2005. №4. С. 23-27.
22) Сучасні можливості підвищення ефективності лікування хірургічного сепсису / Ф.І. Гюльмамедов, О.М. Нестеренко, П.Ф. Гюльмамедов [та ін.] // Шпитальна хірургія. 2005. №4. С. 28-31.
23) Системна запальна реакція і сепсис у хворих на гострий міліарний некротичний панкреатит, ускладнений синдромом жовтяниці / М.Г.Шевчук, І.М.Шевчук, Р.П. Герич [та ін.] // Шпитальна хірургія. 2005. №4. С. 32-35.
24) Імунокорекція в комплексному лікуванні хворих на важку гнійно-септичну інфекцію / В.О.Шидловський, І.М.Дейкало, І.В. Чепіль [ та ін.] // Шпитальна хірургія. 2005. №4. С. 36-39.
25) Системна запальна відповідь, сепсис та його ускладнення у хворих з гнійно-некротичними ураженнями діабетичної ступні / А.Я. Кузнєцов, О.Г. Краснов, І.Є. Соловйов [та ін.] // Шпитальна хірургія. 2005. №4. С. 40-43.
26) . Бенедикт В.В. Деякі патогенетичні аспекти абдомінального сепсису і можливі шляхи їх корекції після операції у хворих на гострий розповсюджений перитоніт / В.В. Бенедикт // Шпитальна хірургія. 2005. №4. С. 67-70.
27) Варианты лечения критических состояний с учетом патогенеза SIRS синдрома системного воспалительного ответа / В.П. Шано, Ф.И.Гюльмамедов, А.Н. Нестеренко [и др.] // Анест. и реаниматол. 1997 №6. С. 48-53.
28) Clinical effects of ulinastatin and thymosin alpha1 on immune-modulation in septic patients / L. Su , F.S. Meng , Y.Q. Tang [et al.] // Zhongguo Wei Zhong Bing Ji Jiu Yi Xue. 2009. V. 21 №3. P. 147-150.

29) Ward N.S. The compensatory anti-inflammatory response syndrome (CARS) in critically ill patients / N.S. Ward , B. Casserly , A. Ayala // Clin. Chest. Med. 2008. V. 29 №4. P. 617-625.
30) Goh A.Y. Sepsis and Multiple Organ Dysfunction in Children / A.Y.Goh, M. Paed // Crit. Care. 2000. №5-6. P. 6-9.
31) Bone R.C. A personal experience with SIRS and MODS / R.C. Bone // Crit. Care Med. 1996. P. 1417-1418.
32) Bone R.C. Toward a theory regarding the pathogenesis of the systemic inflammatory response syndrome: what we do and do not know about cytokine regulation / R.C. Bone // Crit. Care. Med. 1996. Jan. P. 163-72.
33) Дзюбановський І.Я. Роль синдрому ентеральної недостатності у розвитку абдомінального сепсису в хворих на гострий поширений перитоніт / І.Я. Дзюбановський, Б.О. Мігенько // Шпитальна хірургія. 2005. №4. С. 71-73.
34) Оценка состояния системы транспорта и потребления кислорода при тяжелом сепсисе у детей / М.А. Георгиянц, В.А. Корсунов, Д.И. Кухарь [и др.] // Укр. Журнал екстремальної медицини ім. Г.О.Можаєва. 2005. Т. 6. №1. С. 63-67.
35) Василюк М.Д. Сепсис при гнійних процесах та синдромі діабетичної стопи М.Д. Василюк, С.М. Василюк // Шпитальна хірургія. 2005. №4. С. 52-54.
36) Проблемні питання етіології та патогенезу сепсису / М.Д. Процайло, М.М. Орел, Ю.М. Орел [та ін.] // Шпитальна хірургія. 2005. №4. С. 118-121.
37) Инфузионная терапия при тяжелом сепсисе и септическом шоке Б.Р.Гельфанд, А.А. Еременко, Д.Н. Проценко [и др.] // Вестник интенсивной терапии. 2006. №3. С. 33-38.
38) Adib-Conquy M. Compensatory anti-inflammatory response syndrome / M. Adib-Conquy , J.M. Cavaillon // Thromb Haemost. 2009. - №1. P. 36-47.
39) Cinel I. Molecular biology of inflammation and sepsis: a primer / I. Cinel , S.M. Opal // Crit. Care Med. 2009. -№1. P. 291-304.
40) Bone R.S. Sir Isaac Newton, sepsis, SIRS, and CARS / R.S. Bone // Crit. Care. Med. 1996. № 7. P. 183-188.
41) NishinoH., TodaG. Role of immunological disorders in the pathophysiology of severe acute pancreatitis / H. Nishino, G. Toda / Nippon. Rinsho. 2004. №11. Р. 2009-2014.
42) Winter V. Сепсис и полиорганная недостаточность патофизиология и актуальные концепции лечения / V. Winter, E. Czeslick, A. Sablotzki // Анест. и реаниматол. 2007. - №5. С. 66-72.
43) Wheeler D.S. Novel pharmacologic approaches to the management of sepsis: targeting the host inflammatory response / D.S. Wheeler , B. Zingarelli , W.J. Wheeler , H.R. Wong // Recent. Pat. Inflamm. Allergy Drug Discov. 2009. V. 3 №2. P. 96-112.
44) Концепція імунного дистресса в інтенсивній терапії критичних станів / Т.Д.Бахтєєва, В.П.Шано, А.Н.Нестеренко [та ін.] // Біль, знеболювання та інтенсивна терапія. 2002. №2 (д). С. 77-81.
45) Lolis E. Therapeutic approaches to innate immunity: severe sepsis and septic shock / E. Lolis, R. Bucala // Nat. Rev. Drug. Discov. 2003. №8. P. 635-645.
46) Krawczyk K. Toll-like receptors and their role in regulation of the inflammatory response in sepsis / K. Krawczyk , A. Glapiński , E. Brzezińska-Błaszczyk // Anesteziol. Intens. Ter. 2008. - №4. P. 201-206.
47) Ventetuolo C.E. Biomarkers: diagnosis and risk assessment in sepsis / C.E. Ventetuolo , M.M. Levy // Clin. Chest. Med. 2008. - №4. P. 591-603.
48) Granule-dependent mechanisms of lysis are defective in CD8 T cells of HIV-infected, antiretroviral therapy-treated individuals / D. Trabattoni, S.Piconi, M. Biasin [et al.] // AIDS. 2004. №6. P. 859-869.
49) Marked elevation of human circulating CD4+CD25+ regulatory T cells in sepsis-induced immunoparalysis / G. Monneret, A.L. Debard, F. Venet [et al.] // Crit. Care. Med. 2003. №7. P. 2068-2071.
50) The anti-inflammatory response dominates after septic shock: association of low monocyte HLA-DR expression and high interleukin-10 concentration / G. Monneret, M.E. Finck, F. Venet [et al.] // Immunol. Lett. 2004. №2. P. 193-198.
51) Кузнєцов А.Я. Хірургічний сепсис: проблема сьогодення та її перспективи / А.Я. Кузнєцов // Шпитальна хірургія. 2005. №4. С.6-11.
52) Polymorphisms in innate immunity genes predispose to bacteremia and death in the medical intensive care unit / L. Henckaerts , K.R. Nielsen , R. Steffensen [et al.] // Crit. Care Med. 2009. - №1. P. 357-360.
53) Kalyan S. Staphylococcal toxic shock syndrome toxin-1 induces the translocation and secretion of high mobility group-1 protein from both activated T cells and monocytes / S. Kalyan , A.W. Chow // Mediators Inflamm. 2008. - №8. P. 121-126.
54) Tschoeke S.K. Human leukocyte antigen expression in sepsis: what have we learned? / S.K. Tschoeke, L.L. Moldawer // Crit. Care. Med. 2005. №1. P. 236-237.
55) Імунний дистресс і інфекційні ускладнення при політравмі з ушкодженням кишечнику / Ф.І. Гюльмамедов, А.М. Нестеренко, А.П.Кухто [та ін.] // Травма. 2003. №2. С. 156-160.
56) Downregulation of CD40 ligand response in monocytes from sepsis patients / A. Sinistro , C. Almerighi , C. Ciaprini [et al.] // Clin. Vaccine Immunol. 2008. - №12. P. 1851-1858.
57) Pinsky M.R. Dysregulation of the immune response in severe sepsis / M.R.Pinsky // Am. J. Med. Sci. 2004. №4. P. 220-229.
58) Fumeaux T. Role of interleukin-10 in the intracellular sequestration of human leukocyte antigen-DR in monocytes during septic shock / T.Fumeaux, J. Pugin // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 2002. №11. P. 1475-1482.
59) Is low monocyte HLA-DR expression helpful to predict outcome in severe sepsis? / S.E. Perry, S.M. Mostafa, R. Wenstone [et al.] // Intensive. Care. Med. 2003. №8. P. 1245-1252.
60) Yoshida S. Monocyte HLA-DR expression as predictors of clinical outcome for patients with sepsis / S. Yoshida. // Nippon. Rinsho. 2004. №12. P. 2281-2284.
61) McDunn J.E. Leukocyte phenotyping to stratify septic shock patients / J.E. McDunn , R.S. Hotchkiss // Crit. Care. 2009. -№2. P. 127.
62) Козлов В.К. Сепсис: иммунные дисфункции в патогенезе сепсиса. Возможности диагностики / В.К. Козлов // Укр. журнал екстремальної медицини ім. Г.О.Можаєва. 2005. Т. 6. №1. С. 19-25.
63) TLR signaling pathway in patients with sepsis / R. Salomão , P.S. Martins , M.K. Brunialti [et al.] // Shock. 2008. - №1. P. 73-77.
64) Системна запальна реакція і сепсис у хворих на гострий біліарний некротичний панкреатит, ускладнений синдромом жовтяниці / М.Г.Шевчук, І.М. Шевчук, Р.П. Герич [та ін.] // Шпитальна хірургія. 2005. №4. С. 32-35.
65) Ward N.S. The compensatory anti-inflammatory response syndrome (CARS) in critically ill patients / N.S. Ward , B. Casserly , A. Ayala // Clin. Chest Med. 2008. - №4. P. 617-625.
66) Дроняк М.М. Абдомінальний сепсис / М.М. Дроняк / Укр. журнал хірургії. 2008. №1. С. 100-104.
67) HLA-DR as a marker for increased risk for systemic inflammation and septic complications after cardiac surgery / W. Oczenski, H. Krenn, R.Jilch [et al.] // Intensive. Care. Med. 2003. №8. P. 1253-1257.
68) Predictive value of monocyte histocompatibility leukocyte antigen-DR expression and plasma interleukin-4 and -10 levels in critically ill patients with sepsis / M. Hynninen, V. Pettila, O. Takkunen [et al.] // Shock. 2003. №1. P. 1-4.
69) Monocyte human leukocyte antigen-DR expression in elderly patients with sepsis / J. Wu , Z. Liu , J. Sun [et al.] // Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao. 2008. - №9. P. 1657-1659.
70) Mononuclear histocompatibility leukocyte antigen-DR expression in the early phase of acute pancreatitis / W.K. Yu, W.Q. Li, N. Li [et al.] // Pancreatology. 2004. №3-4. P. 233-243.
71) Хирургический сепсис. Иммунологические маркеры системной воспалительной реакции / А.А. Останин, О.Ю. Леплина, М.А.Тихонова [и др.] // Вестник хирургии. 2002. Т.161, №3. С. 101-107.