Клинико-иммунохимическая оценка эффекта защиты мозга при тяжёлой черепно-мозговой травме

Краткое описание

ХАРЬКОВСКИЙ НАЦИОНАЛЬНЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ
«ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР СОЦИАЛЬНОЙ И СУДЕБНОЙ ПСИХИАТРИИ ИМ. В.П. СЕРБСКОГО ФЕДЕРАЛЬНОГО АГЕНТСТВА ПО ЗДРАВООХРАНЕНИЮ И СОЦИАЛЬНОМУ РАЗВИТИЮ»

УДК 617.51+616.831]-001-036-074-083.98
На правах рукописи

ЛИЗОГУБ НИКОЛАЙ ВИТАЛЬЕВИЧ

Клинико-иммунохимическая оценка
эффекта защиты мозга
при тяжёлой черепно-мозговой травме

14.01.30 анестезиология и интенсивная терапия

Диссертация на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Научные руководители:
доктор медицинских наук, профессор
Хижняк Анатолий Антонович

доктор медицинских наук
Гурина Ольга Ивановна

Харьков 2008 г.

СОДЕРЖАНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

6

РАЗДЕЛ 1. Обзор литературы

12

1.1.

Эпидемиология черепно-мозговой травмы

12

1.2.

Современные представления о патогенезе повреждения головного мозга при черепно-мозговой травме

14

1.3.

Понятие о гематоэнцефалическом барьере и его повреждении при ЧМТ

17

1.4.

Нейроспецифические белки и их значение в диагностике ЧМТ

20

1.5.

Эффективность различных методов интенсивной терапии в профилактике вторичных повреждений головного мозга

29

РАЗДЕЛ 2. Материал и методы

38

2.1.

Характеристика обследованных пациентов

38

2.2.

Методы интенсивной терапии

43

2.3.

Подготовка исследуемого биологического материала

47

2.4.

Разработка тест-систем иммуноферментного анализа нейроспецифических антигенов (GFAP и NSE)

47

2.4.1.

Получение нейроспецифических белков GFAP и NSE в чистом виде из ткани мозга человека

47

2.4.2.

Получение гибридных клеток, продуцирующих моноклональные анти-НСБ-антитела

48

2.4.3.

Получение моноклональных антител

55

2.4.4.

Иммуноферментный анализ

55

2.5.

Методы статистического анализа

59

РАЗДЕЛ 3. Результаты собственных исследований

60

3.1.

Эпидемиология и проявления тяжёлой черепно-мозговой травмы в г. Харькове.

60

3.2.

Концентрация нейроспецифических белков GFAP и NSE в сыворотке крови пациентов с тяжёлой черепно-мозговой травмой при поступлении и здоровых доноров

63

3.3.

Динамика концентрации нейроспецифических белков GFAP и NSE в сыворотке крови пациентов, получавших стандартную интенсивную терапию (группа 1)

66

3.4.

Влияние оптимизированных методов интенсивной терапии на динамику концентрации глиофибриллярного кислого протеина и нейронспецифической енолазы в сыворотке крови пострадавших с тяжёлой ЧМТ

69

3.4.1.

Иммунохимический анализ нейроспецифических антигенов у пациентов, получавших стандартную терапию в сочетании с L-лизина эсцинатом (группа 2)

69

3.4.2.

Иммунохимический анализ нейроспецифических антигенов у пациентов, получавших стандартную терапию в сочетании с L-лизина эсцинатом и мексидолом (группа 3)

72

3.5.

Клиническое исследование эффективности L-лизина эсцината и мексидола при включении их в интенсивную терапию тяжёлой черепно-мозговой травмы

76

3.5.1.

Анализ динамики уровня сознания и длительности ИВЛ у выживших пациентов

76

3.5.2.

Анализ летальности у пациентов с тяжёлой черепно-мозговой травмой

84

РАЗДЕЛ 4. Анализ и обобщение полученных результатов

88

ВЫВОДЫ

100

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

103

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ

104

СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

GFAP

глиофибриллярный кислый протеин

MBP

основной белок миелина

NCAM

нейрональные молекулы клеточной адгезии

NMDA

N-метил-D-аспартат

NSE

нейронспецифическая енолаза

SBDP

alphaII-spectrin breakdown product

АГ

антиген

АС

антисыворотка

АТ

антитело

АФК

активные формы кислорода

ВАП

вентилятор-ассоциированная пневмония

ВЧД

внутричерепное давление

ГМ

головной мозг

ГЭБ

гематоэнцефалический барьер

ИВЛ

искусственная вентиляция лёгких

ИТ

интенсивная терапия

МРТ

магнитно-резонансная томография

НСБ

нейроспецифические белки

ПААГ

полиакриламидный гель

ПК

плотные контакты

ПОЛ

перекисное окисление липидов

САД

среднее артериальное давление

СРО

свободно-радикальное окисление

ТЧМТ

тяжёлая черепно-мозговая травма

ЦВД

центральное венозное давление

ЦНС

центральная нервная система

ЦПД

церебральное перфузионное давление

ЧМТ

черепно-мозговая травма

ШКГ

шкала ком Глазго

ЭКГ

электрокардиография

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность. Ежегодно в мире от черепно-мозговой травмы погибает 1,5 млн. человек, а 2,4 млн. становятся инвалидами [24]. Частота черепно-мозговых травм в различных регионах Украины составляет от 2,3 до 4,2‰ [3], летальность при тяжелых ее формах привышает 40% [56]. Поэтому, усовершенствование методов лечения больных тяжелой черепно-мозговой травмой является актуальной проблемой современной медицины [22, 36, 60, 45, 106, 171].
Одной из ведущих проблем интенсивной терапии тяжелой ЧМТ является борьба с отеком головного мозга и вторичным ишемическим его поражением [22, 36, 39], развитие которых определенным образом зависит от нарушения проницаемости гематоэнцефалического барьера.
Методы оценки степени повреждения головного мозга и проницаемости ГЭБ у пациентов с различными неврологическими и нейрохирургическими заболеваниями находятся в последнее время под повышенным вниманием: во-первых, они помогают расшифровать патогенез вторичных ишемических повреждений головного мозга [72, 147, 158, 160] на клеточном и молекулярном уровне, а, во-вторых, с ними тесно связаны методы направленного транспорта в мозг различных веществ [68].
Исследования последних лет доказали [32, 67, 140, 147], что повреждения головного мозга и нарушение проницаемости ГЭБ сопровождаются элиминацией в кровь нейроспецифических веществ, в том числе нейроспецифических белков. На сегодняшний день известно более 65 НСБ, однако наиболее изученными являются белок S-100 [72, 161, 167,], глиофибриллярный кислый протеин (GFAP) [26, 107, 108], нейронспецифическая енолаза (NSE) [94, 130]. Исследования GFAP и NSE в комплексе позволяет оценить повреждения различных клеток головного мозга [67].
Вопросы медикаментозной профилактики вторичных ишемических повреждений головного мозга продолжают активно разрабатываться [17, 43, 45]. Часть средств интенсивной терапии, которые входили в алгоритмы лечения ЧМТ еще несколько лет назад, сегодня уже используются ограниченно или вообще не используются на основании данных доказательной медицины глюкокортикоиды [75], лечебная гипотермия [76], большие дозы барбитуратов [149].
Разработанные в последнее время препараты L-лизина эсцинат (противоотечный и эндотелиопротекторный препарат) и мексидол (антиоксидант и антигипоксант) уже доказали свою клиническую эффективность [1, 7, 21, 43, 52, 65]. Использование обоих препаратов в комплексе имеет под собой патогенетическое обоснование и соответствует концепции мультимодальной нейропротекторной терапии, направленной на несколько звеньев патогенеза церебральной ишемии.

Связь работы с научными программами, планами, темами. Работа выполнена в рамках программ кафедры медицины неотложных состояний и анестезиологии Харьковского национального медицинского университета «Антистрессорная защита при повреждениях головного мозга различной этиологии» (№ госрегистрации 0104U002242) (Ректор ХНМУ д.мед.н. профессор В. Н. Лесовой, заведующий кафедрой МНСиА д.мед.н. профессор А. А. Хижняк) и программы Отдела биологической психиатрии ФГУ «Научный Центр социальной и судебной психиатрии им. В. П. Сербского Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации» «Научное обоснование и разработка новых направлений, технологий и управления качеством оказания психиатрической и медико-психологической помощи населению в условиях реформирования здравоохранения и социальных преобразований, совершенствование на этой основе судебно-психиатрической экспертизы и профилактики общественно-опасных действий психических больных» (№ госрегистрации 0120.0803299) (Директор ФГУ «НЦССП Росздрава» академик РАМН Т. Б. Дмитриева, руководитель Отдела биологической психиатрии академик РАМН В. П. Чехонин).

Цель исследования: улучшение результатов лечения больных тяжёлой черепно-мозговой травмой путём усовершенствования диагностики повреждения гематоэнцефалического барьера и оптимизации нейропротекторных компонентов интенсивной терапии.
Задачи исследования:
1. Изучить особенности эпидемиологии и проявлений изолированной тяжёлой черепно-мозговой травмы.
2. Изучить концентрацию нейронспецифической енолазы и глиофибриллярного кислого протеина в сыворотке крови здоровых доноров.
3. Оценить целостность гематоэнцефалического барьера у пострадавших с тяжёлой черепно-мозговой травмой в момент поступления путём изучения концентрации нейроспецифических белков глиофибриллярного кислого протеина и нейронспецифической енолазы в сыворотке крови.
4. Изучить динамику концентрации нейроспецифических белков глиофибриллярного кислого протеина и нейронспецифической енолазы в сыворотке крови больных черепно-мозговой травмой, получавших стандартную терапию.
5. Исследовать влияние оптимизированных нами методов интенсивной терапии на динамику концентрации нейроспецифических белков глиофибриллярного кислого протеина и нейронспецифической енолазы в сыворотке крови пациентов тяжёлой черепно-мозговой травмой.
6. Оценить влияние оптимизированных нами методов интенсивной терапии на течение и результаты лечения тяжёлой черепно-мозговой травмы.

Объект исследования - пациенты с тяжёлой черепно-мозговой травмой, находившиеся на лечении в отделении интенсивной терапии Харьковской городской клинической больницы скорой и неотложной медицинской помощи им. профессора А.И. Мещанинова (ХГКБСНМП); здоровые д

Список литературы

ВЫВОДЫ

В диссертации приведено обобщение и новое решение актуальной научной задачи определение диагностической роли нейроспецифических белков нейронспецифической енолазы и глиофибриллярного кислого протеина при повреждении гематоэнцефалического барьера у больных с тяжёлой черепно-мозговой травмой, - и решение актуальной клинической задачи усовершенствование интенсивной терапии тяжёлой черепно-мозговой травмы благодаря введению в её состав комплекса препаратов L-лизина эсцината и мексидола.

1. Изолированная тяжёлая черепно-мозговая травма наиболее часто встречается у лиц, страдающих хроническим алкоголизмом (67,5%), в результате падения с высоты роста (84,8%). Наиболее характерным её проявленим является субдуральная гематома (64,9%).

2. В сыворотке крови условно здоровых доноров определяются нейроспецифические белки в концентрациях, не превышающих: 4,1 нг/мл для глиофибриллярного кислого протеина и 12,4 нг/мл для нейронспецифической енолазы.

3. В первые 6 часов тяжёлой черепно-мозговой травмы имеет место повышение концентрации нейроспецифических белков сравнении с донорским уровнем. Это позволяет предположить наличие прорыва гематоэнцефалического барьера в остром периоде тяжёлой черепно-мозговой травмы.
Нейронспецифическая енолаза (NSE), являющаяся маркером нейронального повреждения, повышается в первые сутки в 1,4 раза в сравнении с верхней границей нормы. Концентрация нейронспецифической енолазы коррелирует с уровнем нарушения сознания (r = - 0,57), что позволяет считать её маркером тяжести нейротравмы.
Глиофибриллярный кислый протеин (GFAP), являющийся маркером повреждения астроглии, повышается в первые сутки в среднем в 2,5 раза по сравнению с верхней границей нормы.

4. У пациентов, получавших стандартный комплекс интенсивной терапии тяжёлой черепно-мозговой травмы динамика концентрации нейроспецифических белков была следующей:
- концентрация нейронспецифической енолазы была максимальной в течение первых 2 - 3 суток, что свидетельствует о наиболее выраженной гибели нейронов в этот период, с последующим достоверным (р = 0,005) снижением к 6 - 7 суткам и нормализацией на 13 - 15 сутки.
- концентрация глиофибриллярного кислого протеина наиболее значимо повышалась после 7 суток, без тенденции к нормализации до конца исследования (13 - 15 сутки), что является свидетельством развития реактивного астроглиоза в этот период.

5. Раннее (с первых часов) назначение препарат L-лизина эсцинат в дозе 20 мл/сут в комплексе интенсивной терапии тяжёлой черепно-мозговой травмы позволяет уменьшить элиминацию в кровь глиофибриллярного кислого протеина на 46,9%, а нейронспецифической енолазы на 23%, в сравнении со стандартной терапией, и прекратить поступление NSE в кровь к 6-7 суткам.
Раннее (с первых часов) назначение L-лизина эсцината в дозе 20 мл/сут совместно с мексидолом 800 мг/сут в комплексе интенсивной терапии тяжёлой черепно-мозговой травмы позволяет уменьшить элиминацию в кровь нейронспецифической енолазы на 44,2%.

6. Включение в состав интенсивной терапии L-лизина эсцината в дозе 20 мл/сут позволяет уменьшить летальность на 2,4%, ускорить восстановление сознания на 4,2%, уменьшить длительность ИВЛ на 16,9%, в сравнении со стандартной терапией. Наиболее значимо снижается летальность в период до 10 суток, когда проявления отёка головного мозга максимальны.
Включение в состав интенсивной терапии комплекса препаратов L-лизина эсцината в дозе 20 мл/сут и мексидола 800 мг/сут позволяет уменьшить летальность на 10,1%, ускорить восстановление сознания на 17,4%, уменьшить длительность ИВЛ на 29,2%, в сравнении со стандартной терапией.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Для оценки степени проницаемости гематоэнцефалического барьера и оценки эффективности интенсивной терапии тяжёлой черепно-мозговой травмы рекомендуем:
- использование метода иммунохимического анализа нейроспецифических белков глиофибриллярного кислого протеина и нейронспецифической енолазы в сыворотке крови в комплексе, и, если концентрация NSE превышает 12,4 нг/мл и концентрация GFAP превышает 4,2 нг/мл диагностируют повышение проницаемости гематоэнцефалического барьера.
Для повышения эффективности интенсивной терапии тяжёлой черепно-мозговой травмы рекомендуем:
- раннее (с первых суток) включение комплекса препаратов L-лизина эсцината в дозе 20 мл/сут и мексидола 800 мг/сут в схему интенсивной терапии пациентов с тяжёлой черепно-мозговой травмой.

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ

1. Акшулаков С. К. Оценка эффективности препарата мексидол в лечении ушибов головного мозга / С. К. Акшулаков, Г. С. Макимова, Е. Т. Махамбетов // Нейрохирургия и неврология Казахстана. 2006. - №2. С. 3-5.
2. Алгоритм коррекции нарушений гемодинамики при тяжёлой черепно-мозговой травме с помощью неинвазивной биоимпедансной технологии / Н. В. Говорова, В. Н. Лукач, В. В. Семченко [та ін.] // Материалы Х съезда Федерации анестезиологов и реаниматологов, (Санкт-Петербург, 2006 г.). Санкт-Петербург, 2006. - С. 34-35.
3. Анализ факторов, формирующих неблагоприятные исходы в остром периоде ЧМТ / А. В. Марков, А. П. Богоявленский, М. М. Козарь, А. Б. Головашич // Поленовские чтения, (Санкт-Петербург, 2005). СПб., 2005. - С. 75-76.
4. Бабаич Н. П. Принципы применения статистических методов при проведении клинических испытаний лекарственных средств / Н. П. Бабаич, А. В. Чубенко, С. Н. Лапач // Здоров’я України. 2004. - №109. С. 23.
5. Березин В. А. Специфические белки нервной ткани / В. А. Березин, Я. В. Белик К.: Наукова думка, 1990. 264 с.
6. Бредбери М. Концепция гематоэнцефалического барьера / М. Бредбери — М.: Мир, 1983.- 232 с.
7. Влияние мексидола и его структурных компонентов на содержание углеводов и перекисное окисление липидов при остром стрессе / Т. А. Девяткина, Р. В. Луценко, Е. М. Важничая, Л. Д. Смирнов // Вопросы медицинской химии. 1999. - №3. С. 19-21.
8. Герасименко В. И. Эпидемиология черепно-мозговой травмы при дорожно-транспортных происшествиях / В. И. Герасименко // Материалы ІІІ съезда нейрохирургов России, (Санкт-Петербург, 2002.). Санкт-Петербург, 2002. - С. 16-17
9. Горбунов В. И. Иммунопатология травматической болезни головного мозга / В. И. Горбунов, Л. Б. Лихтерман, И. В. Ганнушкина - Ульяновск: Изд-во СВНЦ, 1996. 270 с.
10. Гурина О. И. Моноклональные антитела к нейроспецифическим антигенам. Получение, иммунохимический анализ, исследование проницаемости гематоэнцефалического барьера: дис. д-ра мед. наук / Гурина Ольга Ивановна. - М., 2005. - 319 с.
11. Динамика содержания в ликворе плазминоген/плазмина и его ингибиторов при черепно-мозговой травме различной степени / [В. С. Карпенко, Д. Н. Ставицкий, О. Ф. Лыкова и др. // Материалы ІІІ съезда нейрохирургов России, (Санкт-Петербург, 2002 г.) Санкт-Петербург, 2002. - С. 31-32.
12. Ельский В. Н. Патофизиология, диагностика и интенсивная терапия тяжёлой черепно-мозговой травмы / В. Н. Ельский, А. М. Кардаш, Г. А. Городник; под ред. В. И. Черния Донецк: Изд-во, 2004. 200 с.
13. Зозуля О. О. Прогностичні критерії перебігу та виходів тяжкої черепно-мозкової травми (клініко-біохімічне дослідження): Автореф. дис канд. мед. наук : спец. 14.01.05 / О. О. Зозуля Харків, 2005. 18 с.
14. Иевлева В. И. Эмоксипин в коррекции нарушений свободнорадикального окисления, связанных с расстройствами церебральной гемодинамики, у больных с тяжёлой черепно-мозговой травмой / В. И. Иевлева, С. В. Курсов // Харківська хірургічна школа. 2003. - №3. С. 81-82.

15. Кармен Н. Б. Состояние мембран клеток в острый посттравматический период тяжёлой сочетанной черепно-мозговой травмы / Н. Б. Кармен // Вестник интенсивной терапии. 2001. - №1. с. 31-34.
16. Клебанов Г. И. Антиоксидантные свойства производных 3-оксипиридина: мексидола, эмоксипина и проксипина / Г. И. Клебанов, О. Б. Любицкий, О. В. Васильева // Вопросы медицинской химии. 2001. - №3. С. 3-6.
17. Клигуненко Е. Н. Протекция когнитивных функций в остром периоде тяжёлой черепно-мозговой травмы / Е. Н. Клигуненко, Е. А. Емельянова // Біль, знеболювання та інтенсивна терапія. 2007. №3(д). С.65-66.
18. Кондратьев А. В. Анестезия и интенсивная терапия травмы ЦНС / А. В. Кондратьев, И. М. Ивченко СПб.: Санкт-Петербургское медицинское издательство, 2002. 128 с.
19. Контроль церебрального перфузионного давления у больных с острой мозговой патологией / Ю. П. Алексеенко, Е. К. Киберник, С. А. Клименко [та ін.] // Біль, знеболювання та інтенсивна терапія. 2007. №3(д). С. 3-4.
20. Котрелл Дж. Защита мозга / Дж. Котрелл // Анестезиология и реаниматология. 1996. - №2. С. 81-85
21. Курсов С. В. Мексидол в коррекции нарушений процессов свободнорадикального окисления у больных с тяжёлой черепно-мозговой травмой / С. В. Курсов // Біль, знеболювання і інтенсивна терапія. 2006. №1(д). С. 87-88
22. Кореляція між показниками внутрішньочерепного тиску (ВЧТ) та визначенням стану свідомості за шкалою ком Глазго (ШКГ) у хворих з тяжкою черепно-мозковою травмою (ТЧМТ) / Ф. С. Глумчер, С. О. Дубров, Ю. Л. Кучин [та ін.] // Матеріали 4 з’їзду нейрохірургів України, (м. Дніпропетровськ, 27-30 травня, 2008 р.). Дніпропетровськ, 2008. С. 186.
23. Лисянский М. С. Интенсивная инсулинотерапия в лечении больных с тяжёлой изолированной черепно-мозговой травмой / М. С. Лисянский // Патология. 2005. №3. с. 41-43.
24. Лихтерман Л. Б. Черепно-мозговая травма: итоги века / Л. Б. Лихтерман // Медицинская газета. 2000. - №16. С. 3-4.
25. Моноклональные анти-GFAP антитела: получение характеристика и иммуноферментный анализ / [В. П. Чехонин, О. И. Гурина, Т. Б. Дмитриева и др.] // БЭБМ 2001 № 8 c.188-191
26. Моноклональные анти-NSE-антитела: получение, характеристика и иммуноферментный анализ / [В. П. Чехонин, О. И. Гурина, Т. С. Портная и др.] // Вопросы медицинской химии 2002 вып. 5 т. 48 с. 477-484
27. Морозов А. Н. Динамика и прогноз при острой черепно-мозговой травме в Украине / А. Н. Морозов // Бюлетень Української Асоціації Нейрохірургів. 1999. - №1. С. 23-25.
28. Мхоян Г.Г. Сравнительная характеристика гипертонического раствора NaCl и маннитола при применении в качестве осмотерапии у больных с черепно-мозговой травмой / Г. Г. Мхоян, М. И. Егиазарян // Материалы Х съезда Федерации анестезиологов и реаниматологов, (Санкт-Петербург, 2006). СПб, 2006. - С. 27-29.
29. Назаров И. П. Тяжёлая черепно-мозговая травма как экстремальное состояние организма / И. П. Назаров // Вестник интенсивной терапии. 2001. №1. С. 25-30.
30. Нейропротекторная терапия на догоспитальном этапе у пациентов с черепно-мозговой травмой / Г. И. Постернак, М. Ю. Ткачёва, Ю. В. Збаражский, В. Л. Загородний // Медицина неотложных состояний. 2007. - №1(8). С. 53-55.
31. Нейропротекция кетамином и допаминсберегающими препаратами в остром периоде тяжёлой черепно-мозговой травмы и апаллического синдрома / Е. И. Верещагин, Р. С. Тарасов, С. В. Астраков [та ін.] // Анестезиология и реаниматология. 2004. - №4. С. 54-56.
32. О проницаемости гематоэнцефалического барьера при тяжёлой черепно-мозговой травме / Ю. А. Чурляев, Н. В. Никифорова, Д. Л. Шукевич [та ін.] // Анестезиология и реаниматология. 2002. - №6. с. 17-19.
33. Оптимизация послеоперационного ведения нейрохирургических больных / В. А. Пугонин, Д. Г. Мицуков, В. А. Полонская и др. // Современные достижения и будуще анестезиологии-реаниматологии в Российской Федерации : Всероссийский конгресс анестезиологов-реаниматологов и главных специалистов, Москва, 2007 г. : сб. тезисов. М., 2007. С. 95-96.
34. Особенности нейрофизиологического мониторинга интенсивной терапии тяжёлой черепно-мозговой травмы / В. И. Черний, Г. А. Городник, И. А. Андронова [та ін.] // Біль, знеболювання та інтенсивна терапія. 2007. - №3(д). С. 174-176.
35. Островая Т. В. Церебропротекция в аспекте доказательной медицины / Т. В. Островая, В. И. Черний // Медицина неотложных состояний. 2007. - №2. С. 48-52.
36. Отёчный синдром: современные возможности интенсивной терапии / Л. В. Усенко, В. И. Слива, Ю. А. Площенко [та ін.] // Международный неврологический журнал. 2006 - №2(6). С. 57-62.
37. Оценка функций гематоэнцефалического барьера при критических состояниях у пострадавших с черепно-мозговой травмой / [Н. В. Никифорова, Ю. А. Чурляев, С. Л. Канн и др.] // Анестезиология и реаниматология. 2004. - №4. с. 52-54.
38. Павленко А. Ю. Отёк мозга: концептуальные подходы к диагностике и лечению / А. Ю. Павленко // Медицина неотложных состояний. 2007. - №2. С. 11-15.
39. Патофизиология, диагностика, нейрофизиологический мониторинг интенсивной терапии тяжёлой черепно-мозговой травмы / В. И. Черний, Г. А. Городник, А. М. Кардаш [та ін.] // Патология. 2005. - №3.С. 29-31.
40. Петелкакі О.В. Патогенетичні особливості експериментальної черепно-мозкової травми за умов модуляції системи цитокінів та дофамінергічної системи мозку : автореф. дис канд. мед. наук : спец. 14.01.05 «Нейрохірургія» / О. В. Петелкакі. Одеса., 2007. 19 с.
41. Площенко Ю. О. Гемостаз, реологічні властивості еритроцитів та стан ендотеліоцитів при різних варіантах інтенсивної терапії тяжкої черепно-мозкової травми та корекція їх порушень (клініко-експериментальне дослідження): Автореф. дис канд. мед. наук : спец. 14.01.30 «Анестезіологія та інтенсивна терапія» / Ю. О. Площенко Дніпропетровськ, 2005. 24 с.
42. Порівняльна оцінка частоти виявлення черепно-мозкової травми у великих містах України / М. Є. Поліщук, О. В. Марков, Ю. О. Гайдаєв [та ін.] // Український нейрохірургічний журнал. 2002. - №4. С. 44-46.
43. Применение L-лизина эсцината при купировании локальных отёков в нейрохирургии и реаниматологии / Л. В. Усенко, В. И. Слива, А. А. Криштафор, С. М. Воротилищев // Новости медицины и фармации. 2002. - №7-8. С. 3.
44. Пути повышения эффективности комплексной интенсивной терапии пострадавших с сочетанной черепно-мозговой травмой / А. Д. Белявский, Т. С. Белицкая, П. Ж. Заварзин [та ін.] // Український журнал екстремальної медицини ім. Г.О. Можаєва. 2000. Т. 1, №2. С. 22-24.
45. Растворы многоатомных спиртов (реосорбилакт, сорбилакт) как компонент нейропротекции у пациентов с острой церебральной недостаточностью / В. И. Черний, А. Н. Колесников, Р. И. Чернявский [та ін.] // Медицина неотложных состояний. 2007. - №2. С. 79-83.
46. Результаты клинического применения антиоксиданта тиотриазолина в комплексном лечении больных с тяжёлой черепно-мозговой травмой / Л. А. Дзяк, Н. А. Зорин, Е. А. Анин [та ін.] // Здоров’я України. 2003. - №17. С. 31.
47. Розанов В. А. Современные представления о патогенезе необратимых повреждений нервных клеток при черепно-мозговой травме / В. А. Розанов, В. А. Цепколенко, Л. Э. Клаупик // Вопросы нейрохирургии им. Н. Н. Бурденко. 1998. № 2 С. 37-41.
48. Рябухин И. А. Гематоэнцефалический барьер. Часть І. Эмбриоморфогенез, клеточная и субклеточная биология плотных контактов эндотелиоцитов / И. А. Рябухин, Т. Б. Дмитриева, В. П. Чехонин // Нейрохимия. 2003. Т.20, №1. С. 12-23.
49. Середа Д. А. Клинико-биохимические аспекты обоснования антиоксидантной терапии в острый период ЧМТ / Д. А. Середа, И. Ф. Беленичев, Ю. К. Дейниченко // Бюллетень Украинской ассоциации нейрохирургов. 1998 - №5. - С. 13-14.
50. Скоропліт С. М. Інфузійна терапія хворих із тяжкою закритою черепно-мозковою травмою у післяопераційному періоді / С. М. Скоропліт // Український журнал екстремальної медицини ім. Г. О. Можаєва. Т.7. - №2. - 2006. С. 103-104.
51. Слёпушкин В. Д. Алгоритм ведения интенсивной терапии у больных с тяжёлой черепно-мозговой травмой / В. Д. Слёпушкин, Р. В. Єжов, В. И. Кочиева // Вестник интенсивной терапии. 2002. №1 С. 54-56.
52. Спасіченко П. В. Клінічні аспекти застосування L-лізину есцинату при черепно-мозковій травмі / П. В. Спасіченко // Ліки України. 2000. - №7-8. С.33-36.
53. Старченко А. А. Справочное руководство по клинической нейрореаниматологии / А. А. Старченко СПб.: ООО «Санкт-Петербугское медицинское издательство», 2002. 672 с.
54. Стратегия восстановления личности больных после перенесенных критических состояний: актовая речь член-корр. НАН и АМН Украины, профессора Л. В. Новицкой-Усенко на торжественном заседании Учёного совета ДГМА 13 сентября 2001 г. - Днепропетровск: ДГМА, 2001. 30 с.
55. Структурно-функциональная характеристика перифокальной зоны коры большого мозга в остром периоде черепно-мозговой травмы / В. В. Семченко, П. Н. Щербаков, С. С. Степанов [та ін.] // Общая реаниматология. 2005. - №1. С. 29-33.
56. Сук В. М. Проблемні питання термінології черепно-мозкової травми / В. М. Сук, Л. А. Дзяк, А. Г. Сірко // Матеріали 4 з’їзду нейрохірургів України, 27-30 тра. 2008 р. Дніпропетровськ, 2008. С. 222.
57. Сучасні проблеми антигіпоксичної терапії синдрому гострої церебральної недостатності / [С. В. Курсов, В. Г. Редькін, Ю. Д Дончак., К. М. Лобойко] // Медицина неотложных состояний. 2007. - №2. С. 72-74.
58. Фармакология антиоксидантов на основе 3-оксипиридина / В. Е. Новиков, С. О. Ковалёва, С. О. Лосенкова, Е. И. Климкина // Вестник Смоленской государственной медицинской академии. 2004. - №1. С. 12-14.
59. Фридман А. П. Основы ликворологии / А. П. Фридман. - Ленинград: Медицина, 1971. - С. 290-330.
60. Царенко С. В. Нейрореаниматология в начале нового тысячелетия / С. В. Царенко // Медицина неотложных состояний. 2007. - №2. С. 16-26.
61. Царенко С. В. Доказательная медицина и критические состояния / С. В. Царенко, Г. К. Болякина // Медицина неотложных состояний. 2007. - №1 С.29-33.
62. Церебропротекторные эффекты антиоксидантов при нейроиммуноэндокринных нарушениях, обусловленных токсическим действием кислородных радикалов / В. В. Дунаев, Ю. И. Губский, И. Ф. Беленичев [та ін.] // Сучасні проблеми токсикології. 2004. - №1. с. 52-54.
63. Чепкий Л. П. Интенсивная терапия отёка-набухания мозга / Л. П. Чепкий // Лікування та діагностика. 1998. - №2. С. 46-49.
64. 1
65. Черний В. И. Острая церебральная недостаточность / В. И. Черний, Г. А. Городник. К.: Здоров’я, 2001. 425 с.
66. Чехонин В. П. Моноклональные антитела к нейроспецифическим белкам / В. П. Чехонин, О. И. Гурина, Т. Б. Дмитриева. - М.: Медицина, 2007. 344 с.
67. Чехонин В. П. Иммунохимический анализ нейроспецифических антигенов / В. П. Чехонин, Т. Б. Дмитриева, Ю. А. Жирков М.: Медицина, 2000.
68. Чехонин В. П. Направленная доставка лекарственных средств в мозг / В. П. Чехонин, Т. Б. Дмитриева, Ю. А. Жирков // Вестн. РАМН. 2006. №8. С. 30-37.
69. Эффективность применения L-лизина эсцината в интенсивной терапии у больных с внутримозговыми гематомами различного ґенеза / В. З. Бурлай, Л. В. Васильева, В. А. Белименко [та ін.] // Новости медицины и фармации. 2002. - №19-20. С. 3.
70. A novel marker for traumatic brain injury: CSF alphaII-spectrin breakdown product levels / [N. Ringger, B. O'Steen, J. Brabham et al.] // J Neurotrauma. 2004. Vol. 21. P. 1443-1456.
71. A synopsis of brain pressures: which? when? are they all useful? / [M. Czosnyka, P. Smielewsky, A. Lavinio et al.] // Neurol Res. 2007. - №7. Р. 672-679.
72. Active secretion of S100B from astrocytes during metabolic stress / R. Gerlach, G. Demel, H. Konig [et al.] // J Neuroscience.- 2006. V. 141. P. 16971701.
73. Acute effects of changing plasma osmolality and colloid oncotic pressure on the formation of brain edema after cryogenic injury / [R. Kaieda, M.Todd, L. Cook, et al.] // Neurosurgery. - 1989. - V. 24. - Р. 671-678.
74. Alderson P. Corticosteroids in acute traumatic brain injury: systematic review of randomised controlled trials / Ph. Alderson, I. Roberts // BMJ 1997 Vol. 314. P. 1855.
75. Alderson P. Corticosteroids for acute traumatic brain injury / P. Alderson, I. Roberts // Cochrane Database of Systematic Reviews. 2005. - Issue 1. 17 P.
76. Alderson P. Therapeutic hypothermia for head injury / P. Alderson, C. Gadkary, D. Signorini // Cochrane Database of Systematic Reviews. 1999. - Issue 2. 14 P.
77. Amanullah S. Comparison of Albumin and Saline for Fluid Resuscitation in the Intensive Care Unit / S. Amanullah, R. Venkataraman // Crit Care. 2004. V. 8. P.2-5.
78. Andrews P. Cerebral perfusion pressure and brain ischaemia: can one size fit all? / P. Andrews // Crit Care. 2005. V. 9. P. 638-639.
79. Antioxidants and free radical scavengers for the treatment of stroke, traumatic brain injury and aging / J. Slemmer, J. Shacka, M. Sweeney, J. Weber // Curr. Med. Chem. 2008. - №4. Р. 404-414.
80. Arango M., Mejia-Mantilla J. Magnesium for acute traumatic brain injury / M. Arango, J. Mejia-Mantilla // Cochrane Database of Systematic Reviews. 2006. - Issue 4. 12 P.
81. Bench-to-bedside review: Apoptosis/programmed cell death triggered by traumatic brain injury / [X. Zhang, Y. Chen, L. Jenkins et al.] // Crit. Care. 2005. V. 9. P. 66-75.
82. Brain water measured by magnetic resonance imaging: correlation with the direct estimation and changes after mannitol and dexamethasone / [B. Bell, M. Smith, D. Kean et al.] // Lancet. 1987. Vol.1. P. 66-69.
83. Bystin as a novel marker for reactive astrocytes in the adult rat brain following injury / [J. Sheng, S. Yang, L. Xu et al.] // Eur. J. Neurosci. 2004. Vol. 20. P. 873-884.
84. Cell cycle inhibition provides neuroprotection and reduces glial proliferation and scar formation after traumatic brain injury / [S. Giovanni, V. Movsesyan, F. Ahmed et al.] // Proc Natl Acad Sci U S A. 2005. V. 102. - P. 8333-8338.
85. Cerebral blood flow and metabolism in severely head injured children: part 2. autoregulation / [J. Muizelaar, J. Ward, A. Marmarou, et al.] // J. Neurosurg. — 1989. — Vol. 71. — P.72-76.
86. Cerebral perfusion pressure and risk of brain hypoxia in severe head injury: a prospective observational study / [A. Marнn-Caballos, F. Murillo-Cabezas, A. Cayuela-Domнnguez et al.] // Crit Care. 2005. V. 9. P. 670-676.
87. Characterizing the Dose-Response Relationship between Mannitol and Intracranial Pressure in Traumatic Brain Injury Patients Using a High-Frequency Physiological Data Collection System / [M. Sorani, D. Morabito, G. Rosental et al.] // J Neurotrauma. 2008. - №4. Р. 291-298.
88. Clark R. boc-Aspartyl(OMe)-fluoromethylketone attenuates mitochondrial release of cytochrome c and delays brain tissue loss after traumatic brain injury in rats / R. Clark, P. Nathaniel, X. Zhang // Journal of Cerebral Blood Flow & Methabolism. 2006. - №1. Р. 3-14.
89. Colloid infusion after brain injury: effect on intracranial pressure, cerebral blood flow, and oxygen delivery / [J. Zhuang, S. Shackford, J. Schmoker et al.] // Crit.