ЕФЕКТИВНІСТЬ РІЗНИХ ВАРІАНТІВ НЕЙРОПРОТЕКТОРНОЇ ТЕРАПІЇ ПРИ КЕТОАЦИДОТИЧНИХ КРИЗАХ У ХВОРИХ НА ЦУКРОВИЙ ДІАБЕТ

Краткое описание

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ
ДНІПРОПЕТРОВСЬКА ДЕРЖАВНА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ

На правах рукопису

Седінкін Владислав Анатолійович
УДК 616-08-039.35:615.214.31:615.384:546.16-02:616.379-008.64:616.8-009.831

ЕФЕКТИВНІСТЬ РІЗНИХ ВАРІАНТІВ НЕЙРОПРОТЕКТОРНОЇ
ТЕРАПІЇ ПРИ КЕТОАЦИДОТИЧНИХ КРИЗАХ У ХВОРИХ
НА ЦУКРОВИЙ ДІАБЕТ

14.01.30 − анестезіологія та інтенсивна терапія

Дисертація
на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

Науковий керівник
Лауреат Державної премії України
у галузі науки та техніки,
доктор медичних наук, професор
Клигуненко Олена Миколаївна

Дніпропетровськ 2008

ЗМІСТ

Перелік умовних скорочень

4

Вступ

6

Розділ 1. Метаболічні зміни при ЦД та його ускладненнях і сучасні
погляди на нейропротекторну терапію (огляд літератури)

1.1. Роль енергодисрегуляцій в формуванні церебральних
розладів при ЦД та його ускладненнях

13

1.2. Способи та методи нейропротекторної енергокоригуючої терапії

23

1.3. Клініко-фармакологічні характеристики актовегіну і реамберину

29

Розділ 2. Матеріал і методи дослідження

2.1. Загальна характеристика хворих

37

2.2. Методи дослідження та їх обґрунтування

45

2.3. Методи статистичної обробки матеріалу

54

Розділ 3. Вплив КАК на обмін кисню, гемодинаміку та мозковий метаболізм у хворих на ЦД 1 типу

56

Розділ 4. Обмін кисню, гемодинаміка, мозковий метаболізм та когнітивні функції у хворих з КАК на тлі ЦД 1 типу при стандартній ІТ

62

Розділ 5. Обмін кисню, гемодинаміка, мозковий метаболізм та когнітивні функції у хворих з КАК на тлі ЦД 1 типу при ІТ з актовегіном

77

Розділ 6. Обмін кисню, гемодинаміка, мозковий метаболізм та когнітивні функції у хворих з КАК на тлі ЦД 1 типу при ІТ з реамберином

90

Розділ 7. Обмін кисню, гемодинаміка, мозковий метаболізм та когнітивні функції у хворих з КАК на тлі ЦД 1 типу при поєднаному застосуванні актовегіну та реамберину

104

Розділ 8. Порівняльна ефективність різних варіантів нейропротекторної терапії у хворих з КАК на тлі ЦД 1 типу (аналіз і узагальнення результатів дослідження)

117

Висновки

139

Практичні рекомендації

144

Список використаних джерел

145

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

АДА

Американська діабетична асоціація

АТ сист.

систолічний артеріальний тиск

АТ діаст.

діастолічний артеріальний тиск

АТФ

аденозинтрифосфорна кислота

ВІТ

відділення інтенсивної терапії

Глюкоза А

концентрація глюкози у крові, що притікає до
головного мозку

Глюкоза J

концентрація глюкози у крові, що відтікає від головного
мозку

ІТ

інтенсивна терапія

ЗПСО

загальний периферичний судинний опір

КАК

кетоацидотичний криз

КЄК

киснева ємність крові

КЛС

кислотно-лужний стан

КСУ

коефіцієнт стійкості уваги

KУО2

коефіцієнт утилізації кисню

Лактат А

концентрація лактату у крові, що притікає до головного
мозку

Лактат J

концентрація лактату у крові, що відтікає від головного
мозку

ЛПВЩ

ліпопротеїди високої щільності

ЛПНЩ

ліпопротеїди низької щільності

НАД

нікотинамідаденіндинуклеотид

НАДФ

нікотинамідаденіндинуклеотидфосфат

ПОЛ

перекисне окиснення ліпідів

САТ

середній артеріальний тиск

СІ

серцевий індекс

УІ

ударний індекс

УО

ударний об`єм серця

ЦД

цукровий діабет

ЦНС

центральна нервова система

ЧСС

частота серцевих скорочень

ШКГП

шкала ком Глазго-Пітсбург

АРАСНЕ II

Acute Physiology And Chronic Health Evaluation

BE

істинний залишок основ

СtaO2

вміст кисню у крові, що притікає до головного мозку

CtjO2

вміст кисню у крові, що відтікає від головного мозку

Ct(a-j)O2

різниця концентрацій загального кисню у крові, що
притікає до головного мозку та відтікає від нього

DO2

доставка кисню

Hb

гемоглобін

НвА1с

глікозильований гемоглобін

Ht

гематокрит

O2

кисень

pН

водневий показник

PаCO2

парціальний тиск двоокису вуглецю у крові, що
притікає до головного мозку

PjCO2

парціальний тиск двоокису вуглецю у крові, що відтікає
від головного мозку

PjO2

напруга кисню у крові, що відтікає від головного мозку

SaO2

насичення киснем гемоглобіну крові, що притікає до
головного мозку

SjO2

насичення киснем гемоглобіну крові, що відтікає від
головного мозку

VO2

споживання кисню

ВСТУП

Актуальність теми. Цукровий діабет (ЦД) залишається серйозною медико-соціальною проблемою, що обумовлено високим розповсюдженням патології, тенденцією до зростання кількості хворих, високим відсотком інвалідизації, хронічним перебігом, який визначає кумулятивний характер захворювання [1-5]. Сьогодні в усьому світі нараховується понад 190 млн. хворих. Щорічно загальне число хворих зростає на 5−7 %. За прогнозами експертів ВООЗ вже в 2025 році кількість осіб, які страждають від цієї недуги, буде складати близько 300 млн. [6, 7]. В Україні зареєстровано понад мільйон хворих на ЦД, однак ця цифра в 2−2,5 разів менша від справжньої внаслідок недостатньо активного виявлення ЦД [8, 9].
Актуальною проблемою ІТ залишається лікування ЦД, декомпенсованого до КАК − одного з найбільш тяжких ускладнень, яке безпосередньо загрожує життю хворих, оскільки супроводжується глибокими метаболічними змінами та потребує застосування комплексної ІТ за типом метаболічної реанімації” [10-14]. Гіперглікемія з комплексом водно-електролітних розладів та кетоацидоз є провідними метаболічними синдромами, які лежать в основі патогенезу КАК [15-19]. На базі цих синдромів розвивається безліч вторинних (обмінних органних і системних) порушень і, в першу чергу, виражена гіпоксія, яка постійно супроводжує декомпенсацію діабету і багато в чому визначає перебіг КАК та їх тяжкість [20-23]. Неврологічні зміни при КАК спостерігаються в 80% хворих, з них 10% надходять у клініку в стані комі [24-27]. Летальність при кетоацидотичній комі коливається від 4 % у спеціалізованих відділеннях до 31 % у стаціонарах загальнотерапевтичного профілю [28,29].
Серед життєво важливих органів і систем головний мозок найбільш вразливий навіть до незначних проявів гіпоксії [30, 31]. Тому для відновлення соціально повноцінної особистості й працездатності громадянина своєчасно розпочата та патогенетично обґрунтована ІТ повинна мати нейропротекторну складову, яка попереджує виникнення незворотних ушкоджень в головному мозку. Разом з тим, принципи такої терапії до кінця не розроблені через відсутність систематизованих даних про психоневрологічні розлади при КАК у хворих на ЦД. Ступінь відновлення когнітивних функцій після перенесеної декомпенсації ЦД залежить від багатьох факторів, зокрема, від загальної тривалості порушень свідомості та від вибору варіанту ІТ [32-40]. Обґрунтування та розробка технологій нейропротекторної терапії у хворих з КАК на тлі ЦД дасть змогу зберегти когнітивні функції від ушкоджуючого впливу гіпоксії та буде сприяти поліпшенню відновлення психоневрологічного стану, що є необхідним для збереження високої якості життя пацієнтів.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота є фрагментом науково-дослідницької роботи кафедри анестезіології, інтенсивної терапії та медицини невідкладних станів ФПО Дніпропетровської державної медичної академії Обґрунтування та розробка органопротекторних технологій знеболення та інтенсивної терапії (у тому числі з використанням ГБО, плазмозамінників з функцією переносу кисню, озону) у хворих різних вікових категорій у критичних станах” (IH.08.04. № 0103U002383).
Мета і задачі дослідження. Метою дослідження є підвищення ефективності ІТ КАК на тлі ЦД 1 типу шляхом розробки та обґрунтування доцільності нейропротекторної терапії з подальшим впровадженням у клініку її найбільш оптимальних варіантів.
Для досягнення мети були поставлені наступні завдання:
1. Вивчити особливості обміну О2, мозкового метаболізму, гемодинаміки у хворих з КАК на тлі ЦД 1 типу, а також вплив КАК на стан когнітивних функцій.
2. Виявити вплив стандартної ІТ діабетичних КАК на кисневий бюджет, мозковий метаболізм, гемодинаміку та когнітивні функції.
3. Визначити характер змін кисневого обміну, мозкового метаболізму,
гемодинаміки та когнітивних функцій у хворих з КАК на тлі ЦД 1 типу при нейропротекторній терапії з актовегіном.
4. Встановити зміни в кисневому бюджеті, церебральному метаболізмі, гемодинаміці та стані когнітивних функцій при використанні реамберину в ІТ КАК у хворих на ЦД 1 типу.
5. Оцінити вплив поєднаного застосування актовегіну та реамберину на перебіг діабетичних КАК, обмін кисню, метаболізм головного мозку, гемодинаміку та когнітивні функції.
6. На підставі порівняльного аналізу обміну О2, мозкового метаболізму, гемодинаміки та стану когнітивних функцій виявити особливості та обґрунтувати найбільш ефективну технологію нейропротекторної терапії у хворих з КАК на тлі ЦД 1 типу.
Об`єкт дослідження: хворі з КАК на тлі ЦД 1 типу з порушенням свідомості до коми або прекоми.
Предмет дослідження: кисневий бюджет, мозковий метаболізм, гемодинаміка, стан когнітивних функцій при різних варіантах ІТ.
Методи дослідження: комплекс клінічних, лабораторних, електрофізіологічних, нейропсихологічних обстежень, спрямованих на дослідження обміну кисню, мозкового метаболізму, гемодінамики, когнітивних функцій.
Наукова новизна одержаних результатів. У роботі вперше здійснено психоневрологічне дослідження впливу довготривалого (15,1 ± 3,9 років) ЦД 1 типу з періодичними КАК на стан когнітивних функцій та доведена наявність їх дефіциту.
Вперше проведено комплексне вивчення стану кисневого бюджету і церебрального метаболізму, гемодинаміки і когнітивних функцій у хворих з КАК на тлі ЦД 1 типу при різних варіантах ІТ. Встановлено залежність тяжкості перебігу та тривалості КАК з порушенням свідомості до прекоми/коми від варіанту нейрометаболічного захисту. Виявлено, що КАК на тлі ЦД 1 типу супроводжуються відсутністю утилізації глюкози клітинами головного мозку та дисрегуляцією енергетичного обміну в них, яка підтверджується збільшенням лактату у крові, що притікає до головного мозку і відтікає від нього, та декомпенсованим метаболічним ацидозом.
Встановлена наявність порушення обміну О2 на всіх етапах: від надходження із легень до утилізації тканинами. Доведено, що стандартна ІТ не усуває розладів надходження О2 із легень, підвищеної десатурації венозної крові, порушень DО2 та VO2, що уповільнює швидкість відновлення когнітивних функцій як безпосередньо при виході з КАК, так і у віддаленому на 28 добу періоді.
Виявлено, що включення актовегіну до ІТ сприяє нормалізації вихідних порушень обміну О2 та прискоренню відновлення споживання глюкози клітинами головного мозку, що підвищує якість відновлення когнітивних функцій як на 5 добу спостереження, так і у віддаленому від КАК періоді.
Вперше показано, що використання реамберину у хворих з КАК формує відносно гіпердинамічний тип гемодинаміки, що збільшує DО2 і VO2 та зменшує дисрегуляцію метаболізму у клітинах головного мозку і саме тим забезпечує високу якість відновлення когнітивних функцій на всіх етапах. Доведено, що поєднане застосування актовегіну з реамберином, завдяки синергізму дії препаратів, сприяє швидкій нормалізації кисневого бюджету та метаболізму клітин головного мозку, формує гіпердинамічний тип гемодинаміки та забезпечує не тільки якісне відновлення когнітивних функцій при виході з КАК, але і більш високий рівень їх у віддаленому від КАК періоді.
Практичне значення одержаних результатів. Розроблена, науково обґрунтована і впроваджена у клінічну практику програма ІТ з використанням нейрометаболічних препаратів, яка дозволяє перебудувати компенсаторно-пристосувальну реакцію хворих на КАК, прискорити відновлення свідомості на 19,2 ± 3,8 годин, відновити з перевищенням норми для хворих на ЦД 1 типу в стадії компенсації такі когнітивні функції, як мислення, увага, пам’ять та забезпечити високий рівень збереження їх на 28
добу після КАК.
Результати роботи впроваджено в клінічну практику ВАІТ та ВІТ міської клінічної лікарні №9 (акт впровадження від 23.10.2006 р.), міської багатопрофільної клінічної лікарні №4 (акт впровадження від 21.12.2007 р.) м. Дніпропетровська, міської клінічної лікарні швидкої та невідкладної медичної допомоги ім. проф. О.І. Мещанінова м. Харкова (акт впровадження від 17.01.2007 р.), обласної лікарні м. Кіровограду (акт впровадження від 16.04.2007 р.), КРУ Клінічна лікарня ім. М.О. Семашка” м. Сімферополя (акт впровадження від 25.06.2007 р.), КУ Міська клінічна лікарня №1” м. Суми (акт впровадження від 25.12.2007 р.), КЗ Міська клінічна лікарня №2” м. Кривий Ріг (акт впровадження від 28.01.2008 р.). Матеріали дисертаційної роботи використовуються в учбовому процесі на кафедрах анестезіології, ІТ та медицини невідкладних станів ФПО Дніпропетровської державної медичної академії (акт впровадження від 22.03.2007 р.), медицини невідкладних станів та анестезіології ФПО Кримського державного медичного університету ім. С.І. Георгієвського (акт впровадження від 27.04.2007 р.), швидкої і невідкладної медичної допомоги Харківської медичної академії післядипломної освіти (акт впровадження від 18.01.2007 р.), ортопедії і травматології з курсами анестезіології та ІТ, урології, отоларингології, невідкладних станів, офтальмології медичного інституту при Сумському державному університеті (акт впровадження від 25.12.2007 р.).
Особистий внесок здобувача. Дисертація є самостійною роботою, у якій автором особисто проведено патентно-інформаційний пошук, аналіз літературних джерел стосовно предмету дослідження. Ідея використання нейропротекторної терапії у хворих на ЦД 1 типу з тяжким кетоацидозом належить здобувачу та науковому керівнику д.мед.н., професору О.М. Клигуненко. У клінічному та інструментальному обстеженнях хворих автор брав безпосередню участь. Лікування хворих здійснювалось спільно з співробітниками ВІТ міської клінічної лікарні №9 м. Дніпропетровська. Самостійно відпрацьовані програми ІТ з використанням актовегіну, реамберину та їх поєднанням у хворих з КАК на тлі ЦД 1 типу. Лабораторні показники визначалися на базі лабораторії ВІТ міської клінічної лікарні №9 м. Дніпропетровська (лікар-лаборант Е.І. Таджиєва) і лабораторії комунального закладу Обласний діагностичний центр” м. Дніпропетровська (зав. лабораторією Т.Ю. Білозерова). Вивчення показників обміну О2, мозкового метаболізму, центральної гемодинаміки та когнітивних функцій проведено автором самостійно. Аналіз результатів дослідження когнітивних функцій проводився у лабораторії психофізіологічних методів дослідження ДДМА (зав. лабораторією Г.С. Канюка). Здобувачем особисто написано текст дисертації, виконано обробку отриманих результатів та їх аналіз. Разом з науковим керівником сформульовані висновки, розроблені практичні рекомендації. У спільно надрукованих роботах здобувачу належить значна частка ідей.
Апробація результатів роботи. Основні положення дисертаційної роботи були повідомлені й обговорені на науково-практичній конференції асоціації анестезіологів України Досягнення сучасної анестезіології та інтенсивної терапії” (м. Вінниця, 2006 р.), Всеросійському з'їзді анестезіологів-реаніматологів Современные направления и пути развития анестезиологии-реаниматологии в Российской Федерации” (Російська Федерація, м. Москва, 2006 р.), IV Міжнародному медико-фармацевтичному Конгресі Ліки та Життя” (м. Київ, 2007 р.), симпозіумі (V школа-семінар) Проблемні питання медицини невідкладних станів” (м. Київ, 2007 р.), науково-практичній конференції асоціації анестезіологів України Проблемні питання анестезіології та інтенсивної терапії на сучасному етапі” (м. Київ, 2007 р.), ІІ з’їзді Всеукраїнської Асоціації працівників швидкої, невідкладної медичної допомоги та медицини катастроф (м. Київ, 2008 р.), V Національному конгресі анестезіологів України (м. Київ, 2008 р.), засіданнях Дніпропетровської обласної асоціації анестезіологів (2004, 2006 рр.).
Апробація дисертації відбулася на фаховому семінарі кафедри
анестезіології та інтенсивної терапії й кафедри анестезіології, інтенсивної терапії та медицини невідкладних станів ФПО Дніпропетровської державної медичної академії (21 квітня 2008 року).
Публікації. За темою дисертації опубліковано 13 наукових праць. З них 6 у фахових виданнях, затверджених ВАК, 4 у збірниках науково-практичних конференцій, 1 стаття написана без співавторів.

Список литературы

ВИСНОВКИ

У дисертації на підставі результатів комплексного нейропсихологічного, клінічного, електрофізіологічного та біохімічного обстеження хворих з КАК на тлі ЦД 1 типу надано клінічне узагальнення і вирішення наукового завдання оптимізації ІТ КАК з порушенням свідомості до прекоми/коми нейрометаболічними препаратами. На підставі отриманих даних розроблена технологія вірогідного збереження порушених когнітивних функцій.
1. КАК на тлі ЦД 1 типу порушують обмін О2 на всіх етапах: при надходженні із легень (РаО2 на 18,8%, р<0,05, менше від норми), доставці до клітин (DO2 на 8,6%, р<0,05, нижче від норми), утилізації клітинами (VO2 на 40,1%, р<0,05, КУО2 на 29,4%, р<0,05, перевищують норму). Дефіцит доставки О2 підтримується відносно гіпердинамічним типом гемодинаміки (СІ 4,1 ± 0,3 л/хв×м2) з вираженою гіпервазотонією (ЗПСО на 52,03%, р<0,05, більше від норми). Відсутність утилізації глюкози клітинами головного мозку (рівень глюкози у крові, що притікає до головного мозку 18,56 ± 3,8 ммоль/л та відтікає від нього 19,91 ± 3,7 ммоль/л) та дисрегуляція енергетичного обміну у них підтверджується збільшенням лактату як у крові, що притікає до мозку (до 175% понад норму, р<0,01), так і у крові, що відтікає від нього (до 197,8% понад норму, р<0,01), декомпенсованим метаболічним ацидозом (рНа 7,0, рНj 6,9). ВЕ у крові, що притікає до головного мозку та відтікає від нього, знижується, відповідно, на 1569% (р<0,01) та на 5675% (р<0,01) від норми. Це порушує основну функцію клітин головного мозку свідомість до прекоми/коми (ШКГП 19,5 ± 7,2 балів). Наявність у хворих на ЦД 1 типу КАК в катамнезі обумовлює загальне зниження когнітивних функцій: показників мислення на 26,1% (р<0,05), уваги на 37,9% (р<0,05), пам’яті на 25,9% (р<0,05).
2. Стандартна ІТ не усуває дефіциту РаО2 (на 14,1 %, р<0,05, менше від
норми) до 5 доби спостереження. Це супроводжується підвищеною десатурацією венозної крові (Ct(a-j)О2 становить на 113,5 %, р<0,05 понад норму) та зменшенням CtО2 як у крові, що притікає до головного мозку (на 9,8%, р<0,05 від норми), так і крові, що відтікає від нього (на 18,8%, р<0,05 від норми). DО2 не досягає норми до кінця спостереження на тлі уповільненого переходу гемодинамічного профілю від відносно гіподинамічного на 1 добу до відносно нормодинамічного на 5 добу лікування. Розлади споживання О2 утримуються до 5 доби дослідження (КУО2 на 26,2%, р<0,05, перевищує норму), що свідчить про наявність енергодефіциту та підтверджується гіперлактатемією у крові, що притікає до головного мозку (на 73,7 %, р<0,05, понад норму) та відтікає від нього (на 64,5%, р<0,05, понад норму). Це уповільнює відновлення когнітивних функцій. На 5 добу лікування показник мислення становить 36,9% (р<0,05) від норми для здорових та 50% (р<0,05) від норми для хворих на ЦД 1 типу, КСУ 31,3% (р<0,05) від норми для здорових або 50,6% (р<0,05) від норми для хворих на ЦД, показник пам’яті 69,8% (р<0,05) від норми для здорових або 94,3% (р>0,05) від норми для хворих на ЦД. На 28 добу дослідження показник мислення становить 66,3% (р<0,05), уваги 49,7% (р<0,05), пам’яті 76,6% (р<0,05) від норми для здорових осіб або, відповідно, 89,7% (р>0,05), 80,1% (р<0,05) від норми для хворих на ЦД 1 типу в стадії компенсації.
3. Включення до ІТ актовегіну сприяє прискореній нормалізації вихідних порушень обміну О2 з 3 доби спостереження, коли РаО2 та РjО2 вірогідно не відрізняються від норми. Разом з тим, залишається дефіцит CtО2 у крові, що притікає та відтікає від головного мозку, невірогідне збільшення десатурації венозної крові. До 3 доби зберігається відносно гіподинамічний тип гемодинаміки з наступним переходом до відносно нормодинамічного (СІ 3,9±0,2 л/хв × м2) з помірною гіпервазотонією (ЗПСО 1681,5 ± 54,8 дин/см×с5), що забезпечує нормалізацію DO2 та VO2, значення яких вірогідно не відрізняються від норми. Про поліпшення під впливом актовегіну надходження та відновлення споживання глюкози клітинами головного мозку свідчать рівні глюкози у крові, що притікає до головного мозку (8,14 ± 0,36 ммоль/л) та відтікає від нього (8,02 ± 0,53 ммоль/л), та лактату у крові, що притікає (49,2%, р<0,05, від вихідного рівня) та відтікає від головного мозку (51,4%, р<0,05, від вихідного рівня). Це підвищує ступінь відновлення когнітивних функцій на 5 добу спостереження, коли показник мислення складає 45,6% (р<0,05) від норми для здорових осіб або 61,8% (р<0,05) від норми для хворих на ЦД, КСУ 44,4% (р<0,05) від норми для здорових та 71,7% (р<0,05) від норми для хворих на ЦД, показник пам’яті 80,0% (р<0,05) від норми для здорових або на 8,1% (р<0,05) перевищує норму для хворих на ЦД в стадії компенсації.
4. Застосування реамберину в ІТ у хворих з КАК на тлі ЦД 1 типу вірогідно не змінює темп відновлення надходження О2 із легенів та нормалізації CtО2 у порівнянні з актовегіном. На 2 добу лікування десатурація венозної крові вірогідно не відрізняється від рівня стандартної ІТ, на 3 добу вірогідно (на 23,6%, р<0,05) перевищує рівень її у хворих, що отримують актовегін. Під впливом реамберину з 1 доби і до кінця строку спостереження формується відносно гіпердинамичний тип гемодинаміки на тлі прогресуючої нормалізації ЗПСО з 2 доби спостереження. Це збільшує DO2 проти попередніх груп на 22,3% - 28,1% (р<0,05) на 1 добу дослідження, на 11,5%-28,9 % (р<0,05) на 2 добу, на 29,3% - 21,8% (р<0,05) на 3 добу та підтримує VO2 на високому рівні (на 38,4%, р<0,05, понад норму на 1 добу, на 58,7%, р<0,05 на 2 добу, на 61,8%, р<0,05 на 3 добу, на 28,9%, р<0,05 на 5 добу). Незважаючи на те, що введення реамберину не має переваг щодо відновлення споживання глюкози клітинами головного мозку, вірогідне збільшення під його впливом DO2 та VO2 забезпечує високу якість відновлення когнітивних функцій на 5 добу спостереження, коли показник мислення становить 70,7% (р<0,05) від норми для здорових осіб або 95,6% (р>0,05) від норми для хворих на ЦД, КСУ 60,8% (р<0,05) від норми для здорових або 98,1% (р>0,05) від норми для хворих на ЦД, показник пам’яті 86% (р<0,05) від норми для хворих або на 16,3% (р<0,05) перевищує норму
для хворих на ЦД.
5. Поєднане застосування актовегіну з реамберином призводить до нормалізації надходження О2 із легенів вже з 3 доби лікування та вірогідно нормалізує Ct(a-j)О2 з 1 доби. Тільки під впливом спільного використання препаратів DО2 вірогідно та більшою мірою проти інших груп перевищує норму з 1 доби і до кінця спостереження, що доводить синергічний вплив препаратів на DО2 та забезпечується її гемодинамічною складовою: формуванням відносно гіпердинамічного типу гемодинаміки вже з 1 доби дослідження при нормалізації ЗПСО з 2 доби. Тенденція до нормалізації VO2 виникає з 2 доби спостереження. Це прискорює нормалізацію метаболічних змін у клітинах головного мозку та підтверджується динамікою лактату у крові, що притікає до головного мозку (до 43,4%, р<0,05, понад норму) та відтікає від нього (до 41,9%, р<0,05, понад норму), на 5 добу спостереження. Достовірна тенденція до нормалізації енергообміну у клітинах головного мозку підтверджується покращенням якості відновлення когнітивних функцій: показник мислення зростає до 85,3% (р<0,05) від норми для здорових або на 15,6% (р<0,05) перевищує її для хворих на ЦД, КСУ становить 66,2% (р<0,05) від норми для здорових або на 6,7% (р<0,05) перевищує її для хворих на ЦД, показник пам’яті збільшується до 93,2% (р>0,05) від норми для здорових або на 25,9% (р<0,05) перевищує норму для хворих на ЦД в стадії компенсації.
6. Застосування нейрометаболічних препаратів прискорює відновлення свідомості: на 8,7 ± 4,3 годин (р<0,05) під впливом актовегіну, на 10,8 ± 4,6 годин (р<0,05) під впливом реамберину та на 19,2 ± 3,8 годин (р<0,05) під впливом їх спільного використання, що поліпшує якість відновлення когнітивних функцій на 28 добу після КАК. Так, показник мислення становить 83,6% (р<0,05) від норми для здорових або 13,2% (р<0,05) понад норму для хворих на ЦД в групі з актовегіном; 89,1% (р<0,05) від норми для здорових або 20,6% (р<0,05) понад норму для хворих на ЦД в групі з реамберином; 93,6% (р>0,05) від норми для здорових або 26,6% (р<0,05) понад норму для хворих на ЦД в групі із сполученим їх застосуванням. КСУ становить 65,9% (р<0,05) від норми для здорових або 6,3% (р>0,05) понад норму для хворих на ЦД в групі з актовегіном; 81,9% (р>0,05) від норми для здорових або 32,2% (р<0,05) понад норму для хворих на ЦД в групі з реамберином; 82,6% (р>0,05) від норми для здорових або 33,2% (р<0,05) понад норму для хворих на ЦД в групі із сполученим їх застосуванням. Показник пам’яті становить 83,1% (р<0,05) від норми для здорових або 12,3% (р>0,05) понад норму для хворих на ЦД в групі з актовегіном; 92,5% (р>0,05) від норми для здорових або 25% (р<0,05) понад норму для хворих на ЦД в групі з реамберином; 96,7% (р>0,05) від норми для здорових або 30,7% (р<0,05) понад норму для хворих на ЦД в групі із сполученим їх застосуванням. Це дозволяє вважати за доцільне спільне використання актовегіну та реамберину в ІТ КАК з порушенням свідомості до прекоми/коми на тлі ЦД 1 типу.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. З метою збереження когнітивних функцій в ІТ КАК у хворих на ЦД 1 типу необхідно застосовувати препарати нейрометаболічної дії.
2. Актовегін дозою не меншою за 800 мг/добу доцільно застосовувати на тлі стабілізованої гемодинаміки протягом 5 діб з подальшим продовженням прийому препарату.
3. Реамберин дозою 400 мл/добу потрібно використовувати в ІТ КАК у хворих на ЦД 1 типу протягом 5 діб для стабілізації гемодинаміки та як додатковий енергетичний субстрат.
4. Найбільш ефективним методом збереження когнітивних функцій при КАК на тлі ЦД 1 типу є поєднане застосування актовегіну та реамберину.
5. Технологія застосування нейропротекторної терапії наступна:
а) для реалізації нейропротекторної терапії необхідно в асептичних умовах здійснити катетеризацію 2 периферичних вен;
б) 800 мг/добу актовегіну (ампули по 5 мл 200 мг у 1 ампулі) додається до 400 мл 0,9% розчину натрію хлориду. Інфузія суміші здійснюється зі швидкістю 50 мл/годину та розпочинається після попередньої регідратації пацієнта протягом не менше, ніж 2 годин;
в) інфузія 1,5% розчину реамберину дозою 400 мл/добу розпочинається відразу після надходження пацієнта до стаціонару паралельно основній інфузійній терапії;
г) тривалість нейропротекції не менше 5 діб.

Список використаних джерел

1. Report of the Committee on the classification and diagnostic criteria of diabetes mellitus / T. Kuzuya, S. Nakagawa, J. Satoh [et al.] // Diabetes Res. Clin. Pract. 2002. Vol. 55, № 1. P. 6585.
2. Haller M. J. Type 1 diabetes mellitus: etiology, presentation, and management / M. J. Haller, M. A. Atkinson, D. Schatz // Pediatr. Clin. North Am. 2005. Vol. 52, № 6. P. 15531578.
3. Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications: [report of a WHO Consultation]. Geneva : WHO, Department of noncommunicable disease, 1999. 59 p.
4. Балаболкин М. И. Лечение сахарного диабета и его осложнений : [руководство для врачей] / М. И. Балаболкин, Е. М. Клебанова, В. М. Креминская. М. : Медицина, 2005. 512 с.
5. Дедов И. И. Федеральная целевая программа Сахарный диабет”: [метод. рекомендации] / И. И. Дедов, М. В. Шестакова, М. А. Максимова. М. : МедиаСфера, 2003. 88 с.
6. Global prevalence of diabetes: estimates far the year 2000 and projections for 2030 / S. Wild, G. Roglic, A. Green [et al.] // Diabetes Care. 2004. Vol. 27, № 5. P. 10471053.
7. Zimmet P. Global and social implications of the diabetic epidemic / P. Zimmet, K. G. G. M. Alberti, J. Shaw // Nature. 2001. Vol. 414. P.782787.
8. Тронько М. Д. Епідеміологія цукрового діабету в Україні / М. Д. Тронько, А. Д. Чернобров // Здоров’я України. 2005. № 18. С.15.
9. Стан ендокринологічної служби України та перспективи розвитку медичної допомоги хворим з ендокринною патологією / Ю. О. Гайдаєв, Р. О. Мойсеєнко, М. П. Жданова [та ін.] // Міжнародний ендокринологічний журнал. − 2006. − № 2. − С. 9−14.
10. Богданович В. Л. Интенсивная и неотложная терапия в эндокринологии / В. Л. Богданович. − Н. Новгород : изд-во НГМА, 2000. 324 с.
11. Неотложная эндокринология : учебное пособие / [Л. А. Жукова, С. А. Сумин, Т. Ю. Лебедев и др.] М. : ООО Медицинское информационное агентство”, 2006. 160 с.
12. Radermacher L. Metabolic emergencies related to diabetes mellitus: ketoacidosis and hyperosmolar state / L. Radermacher, V. D'Orio // Rev. Med. Liege. 2005. Vol. 60, № 56. P. 466471.
13. Kwon K. T. Metabolic emergencies / K. T. Kwon, V.W. Tsai // Emerg. Med. Clin. North. Am. 2007. Vol. 25, № 4. P. 10411060.
14. Sharma V. Diabetic ketoacidosis : principles of management / V. Sharma, N. Hadebe // Br. J. Hosp. Med. (Lond). 2007. Vol. 68, № 4. P. 184189.
15. Жданов Г. Г. Интенсивная терапия диабетической (кетоацидотической) комы / Г. Г. Жданов, Т. Я. Немировская, М. И. Симонова // Анестезиология и реаниматология. 1990. − № 3. С. 59−63.
16. Коматозные состояния при сахарном диабете / [О. М. Белецкая, Т. Н. Паршина, В. Г. Лисица, И. В. Трофимова] // Харьковский медицинский журнал. 1997. − № 1. С. 80−86.
17. Демидова И. Ю. Кетоацидоз и кетоацидотическая кома / И. Ю. Демидова // Клин. лаб. диагностика. 1997. №9. С. 25−32.
18. Бицунов Н. С. К вопросу коррекции метаболических и водно-электролитных нарушений при диабетической кетоацидотической коме / Н. С. Бицунов, А. Д. Плохой, Н. А. Шилова // Вестник интенсивной терапии. 1999. − № 3. − С. 31−33.
19. Федорук О. Л. Комплексна інтенсивна терапія діабетичної кетоацидотичної коми / О. Л. Федорук, О. М. Стадник // Український журнал екстремальної медицини ім. Г. О. Можаєва. 2004. Т. 5, № 3. С. 9697.
20. Management of hyperglycemic crises in patients with diabetes / A. E. Kitabchi, G. E. Umpierrez, M. B. Murphy [et al.] // Diabetes Care. 2001.
Vol. 24, № 1. P. 131149.
21. Trachtenbarg D. E. Diabetic ketoacidosis / D. E. Trachtenbarg // Am. Fam. Physician. 2005. Vol. 71, № 9. P. 17051714.
22. Беляевский А. Д. Сахарный диабет: современные акценты в патогенезе и в подходах к интенсивной терапии / А. Д. Беляевский, А. А. Лагутина, Н. П. Милютина // Вестник интенсивной терапии. 2003. − № 1. − С. 3−9.
23. Ketoacidotic diabetic metabolic dysregulation: pathophysiology, clinical aspects, diagnosis and therapy / P. Kaufmann, K. H. Smolle, S. Fleck [et al.] // Wien. Klin. Wochenschr. 1994. Vol. 106, № 5. P. 119127.
24. Потемкин В. В. Диабетическая (гиперкетонемическая) кома / В. В. Потемкин // Рос. медицинский журнал. 1996. № 3. С. 2832.
25. Маньковский Б. Н. Неотложные состояния при сахарном диабете / Б. Н. Маньковский // Мистецтво лікування. 2004. − № 9. С. 86−91.
26. Monabeka H. G. Ketoacidosis coma auguring diabetes in black adults / H. G. Monabeka, N. Nsakala-Kibangou // Sante. 2001. Vol. 11, № 2. P. 127129.
27. Umpierrez G. E. Review: diabetic ketoacidosis and hyperglycemic hyperosmolar nonketotic syndrome / G. E. Umpierrez, M. Khajavi, A. E. Kitabchi // Am. J. Med. Sci. 1996. Vol. 311, № 5. P. 225233.
28. Therapy of severe diabetic ketoacidosis. Zero-mortality under very-low-dose insulin application / A. Wagner, A. Risse, H. L. Brill [et al.] // Diabetes Care. 1999. Vol. 22, № 5. P. 674677.
29. Impact of a multidisciplinary approach to guideline implementation in diabetic ketoacidosis / N. B. Volkova, C. C. Fletcher, R. W. Tevendale [et al.] // Am. J. Med. Qual. 2008. Vol. 23, № 1. P. 4755.
30. Острая церебральная недостаточность / [В. И. Черний, В. Н. Ельский, Г. А. Городник, А. Н. Колесников]. Донецк : ООО ИПП Промінь”, 2007. 514 с.
31. Mathé J. F. Clinical coma assessment / J. F. Mathé // Riv. neuroradiol. 2000. Vol. 13, Suppl. 2. P. 1317.
32. Безбах В. Н. Стратегия лечения и особенности клиники психических расстройств и психосоциальных проблем у больных сахарным диабетом / В. Н. Безбах // Міжнародний ендокринологічний журнал. 2005. № 1. С. 9298.
33. Віничук С. М. Метаболічні енцефалопатії: патофізіологія, клініка, лікування / С. М. Віничук // Мистецтво лікування. 2004. − № 9. С. 92−95.
34. Маньковский Б. Н. Функциональное состояние головного мозга у больных сахарным диабетом / Б. Н. Маньковский // Лікарська справа. − 1993. − № 5−6. − С. 98−101.
35. Зверев В. В. Биоэнергетическая гипоксия головного мозга у больных с декомпенсированным сахарным диабетом в состоянии прекомы и комы / В. В. Зверев, Е. А. Карпенко // Нейронауки: теоретичні та клінічні аспекти. 2007. Т. 3, № 1−2. С. 66−74.
36. Коркина М. В. Диабет и когнитивное старение / М. В. Коркина, Е. В. Елфимова // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. 2004. № 3. С. 8083.
37. Комплексная оценка эффективности лечения диабетической энцефалопатии / А. А. Скоромец, Е. Р. Баранцевич, Н. Н. Петрова [и др.] // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. 2002. Т. 102, № 3. С. 30−32.
38. Gregg E. W. Cognitive and physical disabilities and aging-related complications of diabetes / E. W. Gregg, A. Brown // Clin. Diabetes. 2003. Vol. 21. P. 113118.
39. Kunze K. Metabolic encephalopathies / K. Kunze // J. of Neurology. 2002. Vol. 251, № 9. P. 5059.
40. Mochio S. Diabetic central dysfunction / S. Mochio // Nippon Rinsho. 2005. Vol. 63, Suppl. 6. P. 572577.
41. Mortality in diabetes mellitus − data from a developing region of the world / A. H. Zargar, A. I. Wani, S. R. Masoodi [et al.] // Diabetes Res. Clin. Pract. 1999. Vol. 43, № 1. P. 6774.
42. Zimmet P. The global epidemiology of non-insulin-dependent diabetes mellitus and the metabolic syndrome / P. Zimmet, D. McCarty, M. de Courten // J. Diabetes Complications. 1997. №11. P. 6068.
43. Іваськіва К. Ю. Цукровий діабет та його ускладнення. VII з’їзд ендокринологів України / К. Ю. Іваськіва // Практична ангіологія. 2007. № 3. С. 34−37.
44. King H. Global burden of diabetes, 1995 2025 : prevalence, numerical estimates, and projections / H. King, R. E. Aubert, W. H. Herman // Diabetes Care. 1998. Vol. 21. P. 1414 1431.
45. Goldberg P. A. Critical issues in endocrinology / P. A. Goldberg, S. E. Inzucchi // Clin. Chest. Med. 2003. Vol. 24, № 4. P. 583606.
46. Prevalence of degenerative complications of diabetes in an outpatient population / S. Idriss-Kanoun, F. Kanoun, H. Hsairi [et al.] // Tunis Med. 2002. Vol. 80, № 7. P. 380386.
47. Kearney T. Diabetic and endocrine emergencies / T. Kearney, C. Dang // Postgrad. Med. J. 2007. Vol. 83, № 976. P. 7986.
48. Vantyghem M. C. Management strategies for brittle diabetes / M. C. Vantyghem, M. Press // Ann. Endocrinol (Paris). 2006. Vol. 67, № 4. P. 287296.
49. Бездетко П. А. Эпидемиология и частота сахарного диабета и диабетической ретинопатии / П. А. Бездетко, Е. В. Горбачева // Новости медицины и фармации. 2007. − № 8. С.19.
50. Дорогой А. П. Тривалість життя, потенційні втрати трудового потенціалу й повікова смертність при цукровому діабеті : динаміка показників / А. П. Дорогой // Міжнародний ендокринологічний журнал. 2007. − № 3. С. 17−22.
51. Тронько Н. Д. Государственная комплексная программа Сахарный диабет”/ Н. Д. Тронько // Доктор. 2003. № 5. С. 910.
52. Effect of intensive diabetes management on macrovascular events and risk factors in the Diabetes Control and Complications Trial : [Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) Research Group] / Am. J. Cardiol. 1995. Vol. 75. P. 894903.
53. Risk factors for coronary artery disease in non-insulin dependent diabetes mellitus: [UK Prospective Diabetes Study Group] / Br. Med. J. 1998. V. 316. P. 823828.
54. Приступюк О. М. Оксидантний стрес за наявності цукрового діабету / О. М. Приступюк // Український медичний часопис. 2002. № 3. С. 2325.
55. Feldman E. L. Oxidative stress and diabetic neuropathy: a new understanding of an old problem / E. L. Feldman // J. Clin. Invest. 2003. Vol. 111. P. 431 433.
56. Зуева Н. А. Новое в патогенезе и лечении сахарного диабета и его хронических осложнений / Н. А. Зуева, А. С. Ефимов. К. : Здоров’я Вашому дому, 2003. 88 с.
57. Boulton A. J. M. Diabetic Neuropathies / A. J. M. Boulton, A. I. Vinik, J. C. Arezzo // Diabetes Care. 2005. Vol. 28, № 4. P. 956962.
58. Strokov I. A. Predisposing genetic factors for diabetic polyneuropathy in patients with type 1 diabetes : a population-based case-control study / I. A. Strokov, T. R. Bursa, O. I. Drepa // Acta diabetologica. 2003. Vol. 40, Suppl. 2. P. 375379.
59. Зозуля Ю. А. Свободнорадикальное окисление и антиоксидантная защита при патологии головного мозга / Ю. А. Зозуля, В. А. Барабай, Д. А. Сутовой. М., 2000. 343 с.
60. Балаболкин М. И. Диабетическая нейропатия : [учебное пособие] / М. И. Балаболкин, Т. Е. Чернышева. М., 2003. 109 с.
61. Маньковский Б. Н. Поражение центральной нервной системы у больных сахарным диабетом : обзор литературы и собственные данные / Б. Н. Маньковский // Ендокрінологія. 1996. № 2. С. 97−103.
62. Федин А. И. Оксидантный стресс и применение антиоксидантов в неврологии / А. И. Федин // Атмосфера. 2002. № 1. С.1519.
63. The role of oxidative stress in the onset of diabetes and its
complications / P. Rosen, P. P. Nawoth, G. King [et al.] // Diabetes Metab. Res. Rev. 2001. Vol. 17. № 3. P. 189212.
64. Brownlye M. Biochemistry and molecular cell biology of diabetic complications / M. Brownlye // Nature. 2001. Vol. 414. P. 813 820.
65. Glucoseinduced oxidative stress and programmed death in diabetic neuropathy / D. A. Green, M. J. Stevens, I. Obrosova [et al.] // Eur. J. Pharmacol. 1999. Vol. 375, № 13. P. 217223.
66. Баранцевич Е. Р. Неврологические проявления сахарного диабета: автореф. дис. на соискание науч. степени док. мед. наук: спец. 14.00.13 Нервные болезни” / Е. Р. Баранцевич. СПб, 2000. 40 с.
67. Brownlye M. The Pathobiology of Diabetic Complications / M. Brownlye // A. Unifying Mechanism Diabetes. 2005. Vol. 54, № 6. P. 16151625.
68. Harati Y. Diabetes and the nervous system / Y. Harati // Endocrinol. Metab. Clin. North Am. 1996. Vol. 25, № 2. P. 325359.
69. Treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy with antioxidant a-lipoic acid: a meta-analysis / D. Ziegler, H. Nowak, P. Kempler [et al.] // Diabetic Medicine. 2004. Vol. 21. P. 114121.
70. Hotta N. New concepts and insights on pathogenesis and treatment of diabetic complications: poliol pathway and its inhibition / N. Hotta // Nagoya J. Med. Sci. 1997. Vol. 60, № 34. P. 89100.
71. Швыркова Н. А. Состояние центральной нервной системы при экспериментальном сахарном диабете: Обзор / Н. А. Швыркова // Проблемы эндокринологии. 1995. Т. 41, № 1. С. 3945.
72. Калинин А. П. Неврологические расстройства при эндокринных заболеваниях / А. П. Калинин, С. В. Котов. М. : Медицина, 2001. 272 с.
73. Маньковский Б. Н. Поражение нервной системы при сахарном диабете клинические проявления и лечение / Б. Н. Маньковский // Журнал практ. лікаря. 2003. − № 1. С. 27−32.
74. Аникеева С. П. Органоспецифические черты метаболизма кетоновых тел в тканях (обзор) / С. П. Аникеева // Вопросы мед. химии. 1988. − № 6. −
С. 11−16.
75. Circulating anions usually associated with the Krebs cycle in patients with metabolic acidosis / L. G. Forni, W. McKinnon, G. A. Lord [et al.] // Crit. Care. 2005. Vol. 9, № 5. P. 591595.
76. Nitenberg A. Vascular endothelium: a target organ for diabetes mellitus / A. Nitenberg // Ann. Endocrinol. 2002. V. 63. P. 1317.
77. Taubert D. Acute effects of glucose and insulin on vascular endothelium / D. Taubert // Diabetologia. 2004. Vol. 47, № 12. P. 20592072.
78. Lowering of glucose in critical care : a randomized pilot trial / J. McMullin, J. Brozek, E. McDonald [et al.] // J. Crit. Care. 2007. Vol. 22, № 2. P. 112 118.
79. Complications in IDDM are caused by elevated blood glucose level: the Stockholm Diabetes Intervention Study (SDIS) at 10-year follow up / P. Reichard, M. Pihl, U. Rosenqvist [et al.] // Diabetologia. 1996. Vol. 39, № 12. P. 14831488.
80. Щербак А. В. Патология органов и систем при сахарном диабете / А. В. Щербак. К. : Здоров’я, 1989. 152 с.
81. Скибчик В. А. Діабетична дисліпідемія: критерії діагностики і сучасна стратегія лікування / В. А. Скибчик, Т. М. Соломенчук // Український медичний часопис. 2005. № 1. С. 2633.
82. Gajer G. K. Skin manifestation of mixed hyperlipidaemia in the course of decompensated diabetes / G. K. Gajer, A. K. Krawczyk, I. T. Petrulewicz-Salamon // Wiad. Lek. 2006. Vol. 59, № 34. P. 265258.
83. O’Brien T. Hyperlipidemia and diabetes mellitus / T. O’Brien, T. Nguyen, B. Zimmerman // Mayo Clin. Proc. 1998. Vol. 73, № 10. P. 969 976.
84. Cameron N. E. Vascular factor and metabolic interaction in the pathogenesis of diabetic neuropathy / N. E. Cameron, S. E. M. Eaton, M. A. Cotter // Diabetologia. 2001. Vol. 44. P. 19731988.
85. Паньків В. І. Цукровий діабет, переддіабет і серцево-судинні
захворювання / В. І. Паньків // Практична ангіологія. 2007. № 1. С. 410.
86. Палеев Н. Р. Сахарный диабет и сердце / Н. Р. Палеев, А. П. Калинин, С. Р. Мравян // Клиническая медицина. 2005. Т. 83, № 8. С. 3741.
87. Рыбченко Ю. Б. Поражение сердца при сахарном диабете: факторы риска и механизмы развития: обзор / Ю. Б. Рыбченко, Л. К. Соколова // Український медичний часопис. 2004. № 4. С. 9299.
88. Marks J. B. Cardiovascular risk in &