КЛІНІКО-ПАТОГЕНЕТИЧНЕ ЗНАЧЕННЯ ЗМІН ЦИТОКІНОВОЇ СІТКИ ТА ВМІСТУ МІКРОЕЛЕМЕНТІВ В ОРГАНІЗМІ ХВОРИХ НА ПОДАГРИЧНИЙ АРТРИТ

Краткое описание

Донецький Національний медичний університет
Міністерство охорони здоров'я України

На правах рукопису

ВОЛОДКІНА НАТАЛЯ ОЛЕКСІЇВНА

УДК 616-002.77+616.72-002.78+577.17.049]-092

КЛІНІКО-ПАТОГЕНЕТИЧНЕ ЗНАЧЕННЯ
ЗМІН ЦИТОКІНОВОЇ СІТКИ ТА ВМІСТУ МІКРОЕЛЕМЕНТІВ
В ОРГАНІЗМІ ХВОРИХ НА ПОДАГРИЧНИЙ АРТРИТ

14.01.12 ревматологія

Дисертація
на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук

Науковий керівник:
Ігнатенко Григорій Анатолійович
член-кореспондент АМН України,
доктор медичних наук, професор

Донецьк 2008

ЗМІСТ

стор.

ПЕРЕЛІК умовних скорочень.................................................

4

ВСТУП....................................................................................................

6

Розділ 1. ЗМІНИ ЦИТОКІНОВОЇ СІТКИ ТА МІКРОЕЛЕМЕНТНОГО СТАТУСУ В ОРГАНІЗМІ ХВОРИХ НА ПОДАГРИЧНИЙ ТА ІНШІ АРТРИТИ (огляд літератури) .................................................................

11

1.1.Зміни цитокінової сітки при артритах .............................

11

1.2.Зміни мікроелементного статусу при артритах ..............

16

Розділ 2. МАТЕРІАЛ І МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ ........................

22

2.1. Характеристика обстежених хворих ...............................

22

2.2. Методи дослідження ........................................................

34

Розділ 3. КЛІНІКО-ПАТОГЕНЕТИЧНЕ ЗНАЧЕННЯ ЗМІН ЦИТОКІНОВОЇ СІТКИ У ХВОРИХ З ПОДАГРИЧНИМ АРТРИТОМ ..........................................

36

3.1 Зміни цитокінової сітки у хворих з різним перебігом подагричного артриту .............................................................

36

3.2 Взаємозв’язок цитокінової сітки і пуринового обміну у хворих на подагричний артрит ...............................................

46

Розділ 4. КЛІНІКО-ПАТОГЕНЕТИЧНЕ ЗНАЧЕННЯ ЗМІН МІКРОЕЛЕМЕНТНОГО СКЛАДУ В ОРГАНІЗМІ ХВОРИХ З ПОДАГРИЧНИМ АРТРИТОМ ......................

55

4.1. Зміни мікроелементного складу в організмі хворих з різним перебігом подагричного артриту ...............................

55

4.2. Взаємозв’язок показників мікроелементного складу в організмі хворих на подагричний артрит зі станом пуринового обміну .................................................................

66

Розділ 5. ЦИТОКІНИ ТА МІКРОЕЛЕМЕНТИ ПРИ ЛІКУВАННІ ХВОРИХ НА ПОДАГРИЧНИЙ АРТРИТ..........................

73

АНАЛІЗ І УЗАГАЛЬНЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ ДОСЛІДЖЕНЬ ......

83

ВИСНОВКИ ..........................................................................................

93

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ .........................................................

95

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ ...........................................

96

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ
АДА аденозиндезаміназа
КСк кліренс сечової кислоти
КО ксантиноксидаза
ММП матриксна металопротеїназа
НПЗП нестероїдні протизапальні препарати
5НТ 5-нуклеотидаза
СК сечова кислота
СКк сечова кислота крові
СКс сечова кислота сечі
СОД супероксиддисмутаза
ЦОГ циклооксигеназа
Cu мідь
D критерій дисперсії
IL інтерлейкін
m похибка середнього значення
M середнє значення
Mn марганець
Mo молібден
NO оксид азоту
NOS оксидазотна синтетаза
p критерій достовірності
Pb свинець
r коефіцієнт кореляції
R критерій регресії
S критерій Стьюдента
Sr стронцій
TNF туморонекротичний фактор
WR критерій Вілкоксона-Рао
Zn цинк
χ2 критерий хі-квадрат
σ средньоквадратичне відхилення

ВСТУП
Актуальність теми. Подагра є системним тофусним запальним захворюванням, яке розвивається внаслідок відкладення в органах солей мононатрієвого урату в осіб з гіперурикемією, обумовленою зовнішньосередовищними і/або генетичними факторами [26, 18, 30]. Подагра належить до найбільш частих ревматичних захворювань: на неї в Україні страждають 119 на 100 тис. населення, а у Вінницькій, Закарпатській, Харківській, Хмельницькій і Черкаській областях більше 150 на 100 тис. [17, 38]. Реальна розповсюдженість хвороби ще вища [16], а в чоловіків вона досягає 2% [32]. У результаті епідеміологічного обстеження шахтарів-вугільників віком від 18 до 62 років, що проживають у східному регіоні України, подагру діагностовано у 2,3% з них [34, 35].
Питання патогенезу подагри залишаються недостатньо вивченими. Останнім часом обговорюється роль дисбалансу цитокінової сітки в патогенетичних побудовах при подагричному артриті [25, 261, 49, 162, 230], причому високий рівень цих медіаторів запалення виявляють як у периферичній крові, так і в синовіальній рідині хворих [104, 191]. Крім того, розглядається патогенетична роль низки мікроелементів, що беруть участь у пуриновому обміні та визначають кістково-деструктивні зміни при подагричному артриті [12, 89, 219, 120]. Гіпотетично з’ясування ролі дисбалансу цитокінової сітки та мікроелементного статусу при подагричному артриті буде сприяти визначенню нових ланок патогенезу захворювання, розробленню медичної технології лікування хворих, надійних критеріїв оцінки та прогнозування терапевтичних заходів.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконувалася згідно з основним планом НДР Донецького національного медичного університету та є фрагментом конкурсних тем МОЗ України «Вивчення статевого диморфізму клінічного перебігу запальних ревматичних захворювань» (№ держреєстрації 0101U009002) та «Оптимізація патогенетичної терапії уражень опорно-рухового апарату та внутрішніх органів при ревматичних захворюваннях (клініко-експериментальні дослідження)» (№ держреєстрації 0105U008727). Здобувач є співвиконавцем цих тем.
Мета й завдання дослідження. Довести патогенетичну роль порушень цитокінової сітки та мікроелементного статусу в організмі хворих на подагричний артрит, розробити прогностичні критерії для оцінки перебігу характеру захворювання та контролю за проведеними лікувальними заходами. У зв’язку з цим було поставлено такі завдання:
1.Вивчити клініко-рентгенологічний перебіг подагричного артриту, визначити екстраартикулярні фактори, що його визначають, встановити зв’язок загострення суглобового синдрому та розвитку кістково-деструктивних змін з боку суглобів зі станом пуринового обміну.
2.Дослідити рівень прозапальних цитокінів IL1, IL2, IL6, IL8, TNF та імунорегуляторного IL4 у крові при активному подагричному артриті й суглобовій патології під час її ремісії, визначити ступінь взаємовпливу показників з характером ураження суглобів, нирок і серця, довести роль дисбалансу цитокінової сітки в патогенезі захворювання.
3.Виявити у хворих з різними варіантами перебігу подагричного артриту дисперсійні, регресійні та кореляційні взаємовідношення між вмістом цитокінів у крові та наявністю гіперурикемії, гіперурикурії, їх показниками, параметрами ниркового Кск, активністю КО, АДА і 5НТ.
4.Визначити вміст у волоссі мікроелементів: цинку, марганцю, молібдену, свинцю, стронцію, цинку які беруть участь в пуриновому обміні та розвиткові кістково-деструктивних змін при загостренні та ремісії подагричного артриту, встановити зв’язок мікроелементізів з екстраартикулярними проявами хвороби.
5.Оцінити взаємозв’язок мікроелементного статусу в організмі хворих на подагру зі станом пуринового метаболізму та цитокінової сітки, виявити патогенетичну значущість змін у волоссі мікроелементних металів, виділити критерії, що дозволять прогнозувати перебіг захворювання.
6.Вивчити ефективність лікування подагричного артриту, визначити вплив на неї клінічних факторів та використаних окремих уриконормалізуючих препаратів, ступінь впливу початкових показників пуринового обміну, цитокінової сітки та мікроелементного статусу на подальші результати терапії, виділити критерії, що дозволять прогнозувати ефективність лікувальних заходів.
Об’єкт дослідження хворі з різними варіантами перебігу подагричного артриту.
Предмет дослідження: клініко-рентгенологічний перебіг подагричного артриту й фактори, що його визначають, рівні прозапальних та імунорегуляторних цитокінів у крові хворих з різним перебігом захворювання, а у волоссі вміст мікроелементів, які беруть участь у пуриновому обміні та деструктивних процесах у суглобах, взаємозалежність параметрів між собою та з показниками метаболізму пуринів, ефективність медикаментозного лікування пацієнтів, що страждають на подагричний артрит, та її зв’язок з початковим станом цитокінової сітки та мікроелементного статусу.
Методи дослідження: клінічні (розпитування, фізичне обстеження хворих, оцінка суглобового рахунку), рентгенологічні (рентгенографія суглобів), ультразвукові (сонографія суглобів), біохімічні (дослідження рівнів СКк і СКс, активностей КО, АДА, 5НТ у крові), імуноферментні (вивчення показників IL1, IL2, IL4, IL6, IL8, TNF у крові), атомно-емісійно-спектрометричні та атомно-абсорбційно-спектрометричні (визначення вмісту міді, марганцю, молібдену, свинцю, стронцію, цинку у волоссі), статистичні (варіаційний, кореляційний, регресійний, одно- та багатофакторний дисперсійний комп’ютерний аналіз).
Наукова новизна одержаних результатів. Вперше встановлено рівень мікроелементів у волоссі хворих на подагру, доведено патогенетичну роль змін їх концентрацій в організмі та дисбалансу цитокінової сітки за наявності різних клініко-рентгенологічних ознак перебігу подагричного артриту, взаємозалежність вмісту цитокінів, мікроелементів і параметрів пуринового обміну у такої категорії пацієнтів.
Практичне значення одержаних результатів. На основі вивчення концентрацій прозапальних та імунорегуляторних цитокінів у крові, а також мікроелементів-металів у волоссі хворих на подагричний артрит виділено критерії оцінки перебігу патологічного процесу та прогнозування ефективності терапії захворювання.
Матеріали дисертаційної роботи впроваджено в практику ревматологічного відділення Донецького обласного клінічного територіального медичного об’єднання, у терапевтичних клініках Інституту невідкладної та відновної хірургії ім. В.К. Гусака АМН України та Донецького і Харківського національних медичних університетів, у Донецькому центрі «Біотична медицина», а також у педагогічний процес Донецького національного медичного університету ім М.Горького.
Особистий внесок здобувача. Внесок здобувача в одержані результати досліджень є основним і полягає в розробленні наукової концепції дисертації, аналізі літературних джерел з проблеми, доборі, обстеженні й медикаментозному лікуванні хворих на подагру. Автор запропонував критерії, що дозволяють прогнозувати перебіг подагричного артриту й контролювати ефективність терапевтичних заходів, самостійно виконав статистичну обробку результатів і їх впровадження в практику. Дисертант не використовував результати та ідеї співавторів публікацій.
Апробація результатів дисертації. Дисертаційну роботу апробовано на спільному засіданні кафедр пропедевтичної терапії та клінічної кардіології, пропедевтики внутрішніх хвороб, загальної практики сімейної медицини, госпітальної та факультетської терапії Донецького національного медичного університету ім. М.Горького. Основні положення дисертаційної роботи обговорено на II з’їзді нефрологів України (Харків, 2005), IV Національному конгресі ревматологів України (Полтава, 2005), Всеукраїнський науково-практичній конференції студентів і молодих вчених «Актуальні проблеми клінічної, експериментальної, профілактичної медицини та стоматології» (Донецьк, 2006), Всеукраїнській науково-практичній конференції «Сучасні аспекти діагностики й лікування в кардіології та ревматології» (Вінниця, 2007), Науково-практичній конференції «Метаболічний синдром в практиці терапевта» (Харків, 2008).
Публікації. За темою дисертації опубліковано 14 наукових робіт, серед яких 8 статей у журналах, 1 у збірнику, 5 у матеріалах наукових форумів. Дві роботи у спеціальних виданнях ВАК України виконанені здобувачем самостійно.
Структура та обсяг дисертації. Дисертацію викладено українською мовою на 124 сторінках тексту; вона складається зі вступу, 5 розділів (зокрема, огляду літератури, матеріалів і методів, 3 розділів власних досліджень), аналізу і узагальненню результатів досліджень, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел, який містить 273найменування (45 кирилицею та 228 латиницею). Роботу ілюстровано 32таблицями й 8 рисунками.

Список литературы

ВИСНОВКИ
У дисертації представлено теоретичне узагальнення результатів і досягнуто вирішення наукового завдання: доведено патогенетичну роль порушень балансу цитокінової сітки (IL1, IL2, IL4, IL6, IL8, TNF) і мікроелементного статусу (Cu, Mn, Mo, Pb, Sr, Zn) в організмі хворих на подагричний артрит, продемонстровано зв’язок показників з окремими клініко-лабораторними ознаками хвороби та станом пуринового обміну, визначено критерії, що дозволяють прогнозувати перебіг і ефективність лікування захворювання.
1.На форму подагричного артриту та його розповсюдженість впливають вік хворих, характер ниркової патології, периферичний судинний опір, порушення збудливості міокарда, ураження аорти, розміри порожнин серця, діастолічна функція лівого шлуночка, тип гіперурикемії, рівень СКк, активність КО в крові та нирковий Кск, а від особливостей суглобового синдрому залежить стан пуринового обміну та формування вторинного остеоартрозу.
2.Розвиток подагричного артриту супроводжується збільшенням у крові параметрів IL1 у 2,5 раза, IL2 в 14,3 раза, IL4 в 1,1 раза, IL6 в13,1раза, IL8 в 1,4 раза, TNF в 3,3 раза, що відповідно зареєстровано в 66%, 100%, 25%, 100%, 59% і 60% хворих, причому тільки вміст IL8 не визначається активністю артикулярного синдрому, а інтегральний стан цитокінової сітки залежить від форми та розповсюдженості артриту, типу нефропатії, функції нирок, діастолічної функції лівого шлуночка серця, кістково-деструктивних змін з боку суглобів; у свою чергу, вміст цитокінів впливає на патогенетичні побудови при ураженні суглобів у хворих на подагру.
3.Інтегральний стан цитокінової сітки та рівень IL6 в крові при подагричному артриті визначаються типом гіперурикемії, а окремі показники прозапальних та імунорегуляторних інтерлейкінів і TNF залежать від вмісту СКк, СКс, Кск, активностей КО, АДА й 5НТ, які, у свою чергу, впливають на концентрації IL1, IL2, IL4, IL6, IL8 і TNF.
4.Подагра проявляється збільшенням вмісту у волоссі міді в 1,4 раза, молібдену в 24,2 раза і цинку в 1,2 раза на фоні зменшення марганцю в 2,3 раза і свинцю в 3,6 раза, що відповідно спостерігається у 79%, 100%, 23%, 83% і 76% хворих, причому, за винятком рівня молібдену, параметри змінюються тільки в разі загострення суглобового синдрому, залежать від форми й розповсюдженості артриту, наявності периферичних і кісткових тофусів, остеопорозу та остеокістозу, типу нефропатії, функціонального стану нирок і лівого шлуночка серця, а визначають кістково-деструктивні зміни з боку суглобів і хронізацію артикулярного патологічного процесу.
5.Мікроелементний склад в організмі хворих на подагричний артрит, зокрема рівні міді, свинцю, стронцію, цинку, тісно пов’язаний з типом порушень пуринового обміну, залежить від параметрів СКк, СКс, Кск і активності КО, але не АДА і 5НТ, а вміст міді, молібдену, свинцю та цинку визначають рівень продуктів метаболізму пуринів, концентрацію прозапальних та імунорегуляторних цитокінів у крові, з якими у міді, марганцю та свинцю є достовірні кореляційні зв’язки, за винятком лише IL8.
6.У хворих на подагру поліпшення та значне поліпшення від проведеного лікування досягається у 82% випадків, на що впливають характер артриту й нефропатії, наявність остеокістозу та узурацій суглобових поверхонь кісток, початковий рівень IL2, IL4, IL6 і TNF у крові, причому ефективність терапії тісно пов’язана з динамікою параметрів IL4-емії, а зміни показників цитокінової сітки й мікроелементного складу у волоссі при подагричному артриті пов’язані з використанням у комплексному лікуванні урикодепресора алопуринолу, урикозурика лозартану й антиагрегантів з групи інгібіторів АДА й фосфодіестерази пентоксифіліну, дипіридамолу.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ
1.У хворих на подагру показники IL1>208 пг/мл, TNF>257 пг/мл, Cu>9,5 мкг/г і Mn<0,9 мкг/г у крові завжди вказують на активний запальний процес у суглобах, а рівень IL4<22 пг/мл свідчить про хронічну форму подагричного артриту.
2.При подагричному артриті активність 5НТ>6,6 нмоль/мг/хв. відбиває високий вміст прозапальних цитокінів IL2 і IL8 у крові.
3.Параметри Mo>2 нг/г у волоссі є прогностично несприятливими щодо можливого розвитку подагричного артриту, а рівень Zn>214 мкг/г вказує на формування навколосуглобового остеопорозу.
4.Прогнозпозитивними критеріями для подальшого лікування хворих на подагру можуть бути початкові показники IL2<43 пг/мл, IL6<63 пг/мл і TNF<113 пг/мл у крові.

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ
1. Балкаров И.М. Острый подагрический артрит / Балкаров И.М. // Врач. 1999. №5. С.3234.
2. Баринов Э.Ф. Почечные механизмы регуляции уровня мочевой кислоты при подагре / Э.Ф.Баринов // Патол. физиол. экспер. терапия. 1997. №4. С.4045.
3. Боровиков В.П. STATISTICA / В.П. Боровиков, И.П. Боровиков М.: Б.и., 1998. 583с.
4. Варшавский Б.Я. Клиренс уратов в диагностике почечной патологии у детей / Б.Я.Варшавский, В.А.Цемахович // Клин. лаб. диагн. 1998. №6.С.1516.
5. Влияние аденозина на уровень простагландинов в крови и агрегацию тромбоцитов при экспериментальном инфаркте миокарда / В.А.Алмазов, В.С.Гуревич, В.В.Елисеев // Бюлл. экспер. биол. мед. 1999. №7. С.3738.
6. Григлевски Р.Е. Участие свободных радикалов в преображениях эндотелиального простациклина и окиси азота / Р.Е.Григлевски // Новости фармац. мед. 1997. №12. С.28.
7. Дядык А.И. Патогенез системной красной волчанки: настоящее и будущее (сообщение 1) / А.И.Дядык, А.Э.Багрий, И.В.Ракитская // Укр. ревматол. журн. 2003. Т.11, №1. С.39.
8. Жаворонков А.А.. Микроэлементы и естественная киллерная активность / А.А.Жаворонков, А.В.Кудрин // Арх. патол. 1999. №6. С.6267.
9. Зборовский А.Б. Ферменты пуринового метаболизма в диагностике и дифференциальной диагностике остеоартроза и подагрического артрита / А.Б.Зборовский, М.Ю.Стажаров, В.Ф.Мартемьянов // Тер. арх. 2000. Т.72, №4. С.2124.
10. Зборовский А.Б. Клинико-патогенетическое значение исследования активности энзимов пуринового метаболизма при ревматоидном артрите / А.Б.Зборовский, В.Ф.Мартемьянов, Е.Э.Мозговая // Укр. ревматол. журн. 2001. Т.56. №34. С.6467.
11. Казимирко В.К. Остеопороз: патогенез, клиника, профилактика и лечение / В.К.Казимирко, В.Н.Коваленко, В.И.Мальцев Киев: Морион, 2004. 160 с.
12. Казимирко В.К. Первичный (возрастзависимый, инволюционный) остеоартроз / В.К.Казимирко, В.Н.Коваленко, В.И.Мальцев Киев: Морион, 2006. 176 с.
13. Казмірчук В. Роль цитокінів у виявленні функціональних порушень імунітету / В.Казмірчук, Д.Мальцев // Ліки України. 2004. Т.79, №2.С.1518
14. Клеточный состав и содержание цитокинов в жидкости бронхоальвеолярного лаважа у больных бронхиальной астмой с различной чувствительностью бронхиального дерева к метахолину / В.И.Блажко, В.В.Ефимов, Л.С.Воейкова (та ін) // Укр. терапевт. журн. 2004. №3. С.9295.
15. Коваленко В.Н. Остеоартроз / В.Н.Коваленко, О.П.Борткевич Киев: Морион, 2003. 448 с.
16. Коваленко В.М. Ревматичні хвороби суглобів: медико-соціальні проблеми в Україні та шляхи їх вирішення / В.М.Коваленко, Н.М.Шуба // Укр. ревматол. журн. 2003. Т.13, №3. С.37.
17. Коваленко В.Н. Ревматоидный артрит: этиопатогенез, клиника, диагностика, лечение / В.Н.Коваленко // Ліки України. 2005. Т.90, №1. С.2426.
18. Кудаева Ф.М. Сравнение скорости наступления анальгетического и противовоспалительного эффектов различных форм нимесулида и диклофенака натрия при подагрическом артрите / Ф.М.Кудаева, М.С.Елисеев, В.Г.Барскова, В.А.Насонова // Тер. арх. 2007. Т.79, №5. С.3540.
19. Кудрин А.В. Микроэлементы в онкологии: Часть 2: Микроэлементы и противоопухолевый иммунитет / А.В.Кудрин, А.В.Скальный // Микроэлементы в медицине. 2001. Т.2, №2. С.3139.
20. Мухин Н.А.. Подагра старые и новые проблемы / Н.А.Мухин, И.М.Балкаров, М.В.Лебедева // РМЖ. 1998. №4. С.1823.
21. Мухин Н.А. Некоторые клинические аспекты проблемы этиологии внутренних болезней / Н.А.Мухин // Клин. мед. 2000. Т.78 №8. С.711.
22. Насонов Е.Л. Роль нарушений иммунитета и воспаления при ревматических заболеваниях // В кн.: Ревматические болезни / Под ред. В.А.Насоновой и Н.В.Бунчука. М.: Медицина, 1997. С.2952.
23. Насонов Е.Л. Неоптерин: новый иммунологический маркер аутоиммунных ревматических заболеваний / Е.Л.Насонов, М.Ю.Самсонов, Г.Тилз (та ін) // Клин. мед. 2000. Т.78, №8. С.4346.
24. Насонов Е.Л. Современные направления иммунологических исследований пи хронических воспалительных и аутоиммунных заболеваниях человека / Е.Л.Насонов // Тер. арх. 2001. Т.73, №8. С.4346.
25. Насонов Е.Л. Механизмы развития подагрического воспаления / Е.Л.Насонов, В.А.Насонова, В.Г.Барскова // Тер. арх. 2006. Т.78, №6. С.7784.
26. Насонова В.А. Ранние диагностика и лечение подагры научно обоснованное требование улучшения трудового и жизненного прогноза больных / Насонова В.А., Барскова В.Г. // Науч.-практ. ревматол. 2004. №1. С.57.
27. Новиков В.В. Растворимые формы дифференцировочных антигенов гемопоэтических клеток / В.В.Новиков // Гематол. трансфузиол. 1996. Т.41, №6. С.4043.
28. Поворознюк В.В. Остеоартроз крупных суставов у людей старших возрастных групп / В.В Поворознюк, О.Б Шеремет, Н.В Григорьева (та ін) // Doctor. 2002. №5. С.4049.
29. Поворознюк В.В. Остеоартроз / В.В.Поворознюк // Мистецтво лікування. 2004. Т.9, №3. С.1623.
30. Проценко Г.О. Ефективність тривалого лікування аллогексалом хворих на подагру / Г.О.Проценко, Н.С.Бойчук // Укр. ревматол. журн. 2007. Т.27, №1. С.3436.
31. Ремизова М.И. Роль оксида азота в норме и при патологии / М.И.Ремизова // Вестн. службы крови России. 2000. №2. С.5357.
32. Свинцицкий А.С. Подагра, подагрические артриты / А.С.Свинцицкий // Мистецтво лікування. 2004. Т.9, №3. С.3037.
33. Синяченко О.В. Подагра. / О.В.Синяченко, Э.Ф.Баринов Донецк: Донеччина, 1994. 248 с.
34. Синяченко О.В. Сучасні погляди на патогенетичне лікування подагри / О.В. Синяченко // Укр. ревматол. журн. 2003. Т.11, №1. С.3541.
35. Синяченко О.В. Клініко-лабораторні аспекти пуринового обміну: норма та патологія / О.В.Синяченко, Г.А.Ігнатенко, І.В. Мухін // Медиц. залізн. трансп. України. 2004. Т.9, №1. С.96100.
36. Синяченко О.В. Медикаментозное лечение артериальной гипертензии у больных подагрой / О.В.Синяченко // Мистецство лікування. 2005. Т.20, №4. С.2831.
37. Система цитокинов, комплемента и современные методы иммунного анализа / (Л.В.Ковальчук, Л.В.Ганковская, М.В.Хорева, Е.В.Соколова ) Москва: Медицина, 2001. 158с.
38. Стан здоров’я населення України та забезпечення надання медичної допомоги (аналітично-статистичний посібник) / (Ю.О.Гайдаєв, В.М.Коваленко, В.М. Корнацький та інш.) Київ: МОЗ України, 2007. 98 с.
39. Сумбаев В.В. Ксантиноксидаза как компонент системы генерирования активных форм кислорода / В.В.Сумбаев, А.Я.Розанов // Совр. пробл. токсикол. 2001. №3. С.1622.
40. Сучасний стан здоров’я народу та напрямки його покращення в Україні / (В.М.Коваленко, В.М.Корнацький, Т.С.Манойленко та інш.) Київ: АМН України, 2005. 141 с.
41. Терещенко С.Н. Уровень мочевой кислоты в крови больных с постинфарктной сердечной недостаточностью / С.Н.Терещенко, Н.Н.Левчук, В.Н.Дроздов (та ін) // Тер. арх. 2000. Т.72, №9. С.5760.
42. Тюрин Ю.Н. Статистический анализ данных на компьютере / Ю.Н.Тюрин, А.А. Макаров М.: Инфра-М, 1998. 528с.
43. Федорова Н.Е. Подагра: современные представления, лечение на разных этапах заболевания / Н.Е.Федорова, В.Д.Григорьева // Тер. арх. 2002. Т.74, №2. С.913.
44. Яременко О.Б. Сучасна медикаментозна терапія остеоартрозу // Укр. ревматол. журн. 2003. Т.13, №3. С.2432.
45. Ярилин А.А. Система цитокинов и принципы ее функционирования в норме и при патологии / А.А.Ярилин // Иммунология. 1997. №5. С.714.
46. Aarvak T. IL-17 is produced by some proinflammatory Th1/Th0 cells bat not by Th2 cells / Aarvak T., Chabaud M., Miossec P. et al // J. Immunol. 1999. Vol.162. P.12461251.
47. Abedat S. Effect of colchicine and cytokines on MEFV expression and C5a inhibitor activity in human primary fibroblast cultures / Abedat S., Urieli-Shoval S., Shapira E. et al. // Isr. Med. Assoc. J. 2002. Vol.4, N1. P.712.
48. Adkins W.K.. Role of xanthine oxidase and neutrophils in ischemia-reperfusion injury in rabbit lung / Adkins W.K., Taylor A.E. // J. Appl. Physiol. 1999. Vol.69, N6. P.20122018.
49. Akahoshi T. Recent advances in crystal-induced acute inflammation / Akahoshi T., Murakami Y., Kitasato H. // Curr. Opin. Rheumatol. 2007.Vol.19, N2. P.146150.
50. Aleshko-Ozhevskii Iu.P. The homeostatic changes of mineral and trace elements during of year at rheumatoid arthritis / Aleshko-Ozhevskii Iu.P., Sharafetdinov Kh.Kh., Pogozheva A.V. et al. // Vopr. Pitan. 2006. Vol.75, N3. P.914.
51. Altindag O. Increased oxidative stress and its relation with collagen metabolism in knee osteoarthritis / Altindag O., Erel O., Aksoy N. et al. // Rheumatol. Int. 2007. Vol.27, N4. P.339344.
52. Alvarez-Nemegyei J.. Prevalence and risk factors for urolithiasis in primary gout: is a reappraisal needed? / Alvarez-Nemegyei J., Medina-Escobedo M., Villanueva-Jorge S.et al // J. Rheumatol. 2005. Vol.32, N11. P.21892191.
53. Andrade F. Apoptosis in systemic lupus erythematosus / Andrade F., Casciola-Rosen L., Rosen A. // Rheum. Dis. Clin. N. Am. 2000. Vol.26, N2. P.324330.
54. Aringer M. Tumour necrosis factor and other proinflammatory cytokines in systemic lupus erythematosus: a rationale for therapeutic intervention / Aringer M., Smolen J.S. // Lupus. 2004. Vol.13, N5. P.344347.
55. Azizah M.R. Association of the tumor necrosis factor alpha gene polymorphism with susceptibility and clinical-immunological findings of systemic lupus еrythematosus / Azizah M.R., Kuak S.H., Ainol S.S. et al. // Asian Pac. J. Allergy Immunol. 2004. Vol.22, N23. P.159163.
56. Bachurski C.J. Tumor necrosis factor-alpha inhibits surfactant protein C gene transcription / Bachurski C.J., Pryhuber G.S., Glasser S.W. et al. // J. Biol. Chem. 2005. Vol.270, N33. P.1940219407.
57. Bastow M.D. Hypertriglyceridaemia and hyperuricaemia: effects of two fibric acid derivatives (bezafibrate and fenofibrate) in a double-blind, placebo-controlled trial // Metabolism. 1998. Vol.37. P.217220.
58. Baumann H. The acute phase response/Baumann H., Gauldie J. // Immun. Today. 1999. Vol.15. P.7480.
59. Bellometti S. Mud pack treatment increases serum antioxidant defenses in osteoarthrosic patients / Bellometti S., Cecchettin M., Lalli A., Galzigna L. // Biomed. Pharmacother. 1996. Vol.50, N1. P.3738.
60. Beren J. Effect of pre-loading oral glucosamine HCl/chondroitin sulfate/manganese ascorbate combination on experimental arthritis in rats / Beren J., Hill S.L., Diener-West M., Rose N.R. // Exp. Biol. Med. 2001. Vol.226, N2. P.144151.
61. Berisha H. Vasoactive intestinal peptide prevents lung injury due to xanthine/xanthine oxidase / Berisha H., Foda H., Sakakibara H. et al. // Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. 2000. Vol.259, N2. P151155.
62. Bouchard L. Inflammatory microcrystals alter the functional phenotype of human osteoblast-like cells in vitro: synergism with IL-1 to overexpress cyclooxygenase-2. / Bouchard L., Lussier A., Naccache P.H et al. // J. Immunol. 2002. Vol.168, N10. P.53105317.
63. Brewer G.J. Anticopper therapy against cancer and diseases of inflammation and fibrosis // Drug Discov. Today. 2005. Vol.10, N16. P.11031109.
64. Bull P.W. Intermittent control of hyperuricemia in the treatment of gout / Bull P.W., Scott J.T. // J. Rheumatol. 1999. Vol.16. P.12461248.
65. Caldwell J.R. Venoms, copper, and zinc in the treatment of arthritis // Rheum. Dis. Clin. North. Am. 1999. Vol.25, N4. P.919928.
66. Caligaris-Cappio F. Circulating levels of soluble CD30, a marker of cells producing Th2-type cytokines, are increased in patients with systemic lupus erythematosus and correlate with disease activity / Caligaris-Cappio F., Bertero M., Converso M. et al. // Clin. Exp. Rheumatol. 1995. Vol.13.P.339343.
67. Campbell J.D. Lifestyle, minerals and health // Med. Hypotheses. 2001.Vol.57, N5. P.521531.
68. Carlo M.D.J. Increased oxidative stress with aging reduces chondrocyte survival: correlation with intracellular glutathione levels / Carlo M.D.J., Loeser R.F. // Arthr. Rheum. 2003. Vol.48, N12. P.34193430.
69. Castagnetta L.A. Increased estrogen formation and estrogen to androgen ratio in the synovial fluid of patients with rheumatoid arthritis / Castagnetta L.A., Carruba G., Granata O.M. et al. // J. Rheumatol. 2003. Vol.30, N12. P.25972605.
70. Cerhan J.R. Antioxidant micronutrients and risk of rheumatoid arthritis in a cohort of older women / Cerhan J.R., Saag K.G., Merlino L.A. et al. // Am. J. Epidemiol. 2003. Vol.157, N4. P.345354.
71. Chen M.L. Interleukin-1beta gene polymorphisms in Taiwanese patients with gout / Chen M.L., Huang C.M., Tsai C.H.et al // Rheumatol. Int. 2005. Vol.25, N3. P.179182.
72. Chen M.L. Tumor necrosis factor-alpha and interleukin-4 gene polymorphisms in Chinese patients with gout / Chen M.L., Tsai F.J., Tsai C.H.et al. // Clin. Exp. Rheumatol. 2007. Vol.25, N3. P.385389.
73. Cheng C.J. An unrecognized cause of recurrent hypercalcemia: immobilization / Cheng C.J., Chou C.H., Lin S.H. // South. Med. J. 2006.Vol.99, N4. P.371374.
74. Cheng X.Y. Spectrophotometric determination of copper in the hair of the patients with rheumatoid arthritis / Cheng X.Y., Li Z.H. // Hunan Yi Ke Da Xue Xue Bao. 2000. Vol.25, N2. P.117118.
75. Chi S.S. Communication between paired chondrocytes in the superficial zone of articular cartilage / Chi S.S., Rattner J.B., Matyas J.R. // J. Anat.2004. Vol.205, N5. P.363370.
76. Collins-Racie L.A. ADAMTS-8 exhibits aggrecanase activity and is expressed in human articular cartilage / Collins-Racie L.A., Flannery C.R., Zeng W. et al. // Matrix. Biol. 2004. Vol.23, N4. P.219230.
77. Darlington L.G. Antioxidants and fatty acids in the amelioration of rheumatoid arthritis and related disorders / Darlington L.G., Stone T.W. // Br. J. Nutr. 2001. Vol.85, N3. P.251269.
78. Das A.J. Efficacy of a combination of FCHG49 glucosamine hydrochloride, TRH122 low molecular weight sodium chondroitin sulfate and manganese ascorbate in the management of knee osteoarthritis / Das A.J., Hammad T.A. // Osteoarthritis Cartilage. 2000. Vol.8, N5. P.343350.
79. De Leo M.E. Manganese superoxide dismutase, glutathione peroxidase, and total radical trapping antioxidant capacity in active rheumatoid arthritis / De Leo M.E., Tranghese A., Passantino M. et al. // J. Rheumatol. 2002.Vol.29, N10. P.22452246.
80. Deixler E Adult Still's disease as a manifestation of severe hypophosphatemia: Still's disease a disturbance of energy metabolism? / Deixler E., Helmke K. // Z. Rheumatol. 2003. Vol.62, N3. P.287293.
81. Devesa I. Effects of heme oxygenase-1 inducers on established rat adjuvant arthritis / Devesa I., Ferrandiz M.L., Busserolles J.et al. // Cell. Mol. Biol. 2005. Vol.51, N5. P.479485.
82. Devesa I. Potential role of heme oxygenase-1 in the progression of rat adjuvant arthritis / Devesa I., Ferrandiz M.L., Guillen I. et al. // Lab. Invest.2005. Vol.85, N1. P.3444.
83. Devesa I. Influence of heme oxygenase 1 modulation on the progression of murine collagen-induced arthritis / Devesa I., Ferrandiz M.L., Terencio M.C. et al. // Arthr. Rheum. 2005. Vol.52, N10. P.32303238.
84. Ea H.K. Chondrocalcinosis secondary to hypomagnesemia in Gitelman's syndrome / Ea H.K., Blanchard A., Dougados M., Roux C. // J. Rheumatol.2005. Vol.32, N9. P.18401842.
85. Eby G. Elimination of arthritis pain and inflammation for over 2 years with a single 90 min, topical 14% gallium nitrate treatment: case reports and review of actions of gallium III // Med. Hypotheses. 2005. Vol.65, N6.P.11361141.
86. Elisaf M. Effect of micronized fenofibrate and losartan combination on uric acid metabolism in hypertensive patients with hyperuricemia / Elisaf M., Tsimichodimos V., Bairaktari E., Siamopoulos K.C. // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1999. Vol.34. P.6063.
87. Ellis S. Controlling hyperuricaemia in general practice / Ellis S., Isenberg D. // Practitioner. 1999. Vol.243, N1605. P.886891.
88. Emmerson B.T. Identification of the causes of persistent hyperuricaemia // Lancet. 1999. Vol.337. P.14611463.
89. Facchini F.S. Near-iron deficiency-induced remission of gouty arthritis // Rheumatology. 2003. Vol.42, N12. P.15501555.
90. Fang W. Se-Mo-B deficiency and its possible effects on crops and Keshan-Beck disease (KBD) in the Chousang area, Yao County, Shaanxi Province, China / Fang W., Wu P., Hu R., Huang Z. Environmental // Environ Geochem. Health. 2003. Vol.25, N2. P.267280.
91. Fang Y.Z. Free radicals, antioxidants, and nutrition / Fang Y.Z., Yang S., Wu G. // Nutrition. 2002. Vol.18, N10. P.872879.
92. Feldman M. Role of cytokines in rheumatoid arthritis / Feldman M., Brenann F., Maini R.N. // Ann. Rev. Immunol. 1999. Vol.14. P.397440.
93. Felson D.T. Does excess weight cause osteoarthritis and, if so, why? // Ann. Rheum. Dis. 1996. Vol.55. P.668670.
94. Fiehn C. Successful treatment of chronic tophaceous gout with infliximab (Remicade) / Fiehn C., Zeier M. // Rheumatol. Int. 2006. Vol.26, N3. P.274276.
95. Gangi-Peterson L. Nucleotide pool imbalance and adenosine deaminase deficiency induce alterations of N-region insertions during V(D)J recombination / Gangi-Peterson L., Sorscher D.H., Reynolds J.W. et al. // J. Clin. Invest. 1999. Vol.103, N6. P.833841.
96. Garcia Nieto V. Chondrocalcinosis and hypomagnesaemia in a patient with a new mutation in the gene of the thiazide-sensitive Na-Cl cotransporter / Garcia Nieto V., Cantabrana A., Muller D., Claverie-Martin F. // Nefrologia. 2003. Vol.23, N6. P.504509.
97. Gendron C. TIMP-3 inhibits aggrecanase-mediated glycosaminoglycan release from cartilage explants stimulated by catabolic factors / Gendron C., Kashiwagi M., Hughes C. et al. // FEBS Lett. 2003. Vol.555, N3. P.431436.
98. Gherardi R.K. Lessons from macrophagic myofasciitis: towards definition of a vaccine adjuvant-related syndrome // Rev. Neurol. 2003. Vol.159, N2. P.162164.
99. Goldring M.B. The regulation of chondrocyte function by proinflammatory mediators: prostaglandins and nitric oxide / Goldring M.B., Berenbaum F. // Clin. Orthop. 2004. Vol.427, Suppl. P.:S3746.
100. Greger J. Different effect of dGTP on 2’-deoxiadenosine metabolism in mitochondria and cytosol / Greger J., Fabianowska-Majewska K. // Z. Naturforsch. 1999. Vol.47, N1112. P.893897.
101. Guo X. Clinicopathology of gout in growing layers induced by high calcium and high protein diets / Guo X., Huang K., Tang J. // Br. Poult. Sci.2005. Vol.46, N5. P.641646.
102. Hamasaki M. Azaspirane (N-N-diethyl-8,8-dipropyl-2-azaspiro [4.5] decane-2-propanamine) inhibits human multiple myeloma cell growth in the bone marrow milieu in vitro and in vivo / Hamasaki M., Hideshima T., Tassone P. et al. // Blood. 2005. Vol.105, N11. P.44704476.
103. Hansson M. Exposure to mercuric chloride during the induction phase and after the onset of collagen-induced arthritis enhances immune/autoimmune responses and exacerbates the disease in DBA/1 mice / Hansson M., Djerbi M., Rabbani H. et al. // Immunology. 2005. Vol.114, N3. P.428437.
104. Hayashi H. Interleukin-1 (IL-1) alpha, beta, IL-1 receptor, IL-1 receptor antagonist (IL-1ra) / Hayashi H., Onozaki K. // Nippon Rinsho. 2005. Vol.63, suppl.8. P.6064.
105. Hepbum A.L. Fenofibrate reduces serum urate in patients with hyperuticaemia established on allopurino / Hepbum A.L., Hogarth M.B., Ball S.G. et al. // Ann. Rheum. Dis. 2001. Vol.60, Suppl.1. P.239.
106. Heraud F. Copper modulation of extracellular matrix synthesis by human articular chondrocytes / Heraud F., Savineau C., Harmand M.F. // Scand. J. Rheumatol. 2002. Vol.31, N5. P.279284.
107. Heraud F. Fenofibrate: a new treatment for hyperuricaemia and gout? / Herburn A.L., Feher M.D. // Ann. Rheum. Dis. 2001. Vol.60. P.984986.
108. Hoshi K. Successful treatment of fulminant pulmonary hemorrhage associated with systemic lupus erythematosus / Hoshi K., Matsuda M., Ishikawa M. et al. // Clin. Rheumatol. 2004. Vol.23, N3. P.252255.
109. Hoshi K., Houston M. Binding of xanthine oxidase to vascular endothelium / Houston M., Estevez A., Chumley P. et al. // J. Biol. Chem.1999. Vol.274, N8. P.49854994.
110. Huang W.Y Effects of colchicine on synthesis and excretion of cytokines and extracellular matrix by human renal fibroblasts / Huang W.Y., Sun H., Pan X.Q. et al. // Zhonghua Er Ke Za Zhi. 2004. Vol.42, N7. P.524528.
111. Inokuchi T. Plasma interleukin (IL)-18 (interferon-gamma-inducing factor) and other inflammatory cytokines in patients with gouty arthritis and monosodium urate monohydrate crystal-induced secretion of IL-18 / Inokuchi T., Moriwaki Y., Tsutsui H. et al. // Cytokine. 2006. Vol.33, N1. P.2127.
112. Ishibuchi S. Synthesis and structure-activity relationships of 1-phenylpyrazoles as xanthine oxidase inhibitors / Ishibuchi S., Morimoto H., Oe T. et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001. Vol.11, N7. P.879882.
113. Ishida K. Clinical aspect of diffuse alveolar hemorrhage syndrome / Ishida K., Seki R., Inoue T. et al. // Nihon Kokyuki Gakkai Zasshi. 2003.Vol.41, N12. P.851856.
114. Jaramillo M. Signaling events involved in macrophage chemokine expression in response to monosodium urate crystals / Jaramillo M., Godbout M., Naccache P.H., Olivier M. // J. Biol. Chem. 2004. Vol.279, N50.P.5279752805.
115. Jaramillo M. Monosodium urate crystals synergize with IFN-gamma to generate macrophage nitric oxide: involvement of extracellular signal-regulated kinase 1/2 and NF-kappa B / Jaramillo M., Naccache P.H., Olivier M.// J. Immunol. 2004. Vol.172, N9. P.57345742.
116. Jaramillo M. Thiol-reactive metal compounds inhibit NF-kappa B activation by blocking I kappa B kinase / Jaramillo M., Jeon K.I., Jeong J.Y., Jue D.M. // J. Immunol. 2000. Vol.164, N11. P.59815989.
117. Jeon K.I., Jeong J.Y., Jue D.M. Thiol-reactive metal