КЛІНІКО-ПАТОГЕНЕТИЧНЕ ЗНАЧЕННЯ ЗМІН ВМІСТУ МЕТАЛІВ В ОРГАНІЗМІ ХВОРИХ НА ОСТЕОАРТРОЗ

Краткое описание

Міністерство охорони здоров’я України
Донецький національний медичний університет ім. М.Горького

На правах рукопису

УДК 616.72-018.3-007.17/.18-007.248:616.15:616.594+546.3]-092

СЕВЕРІН Микита Олександрович

КЛІНІКО-ПАТОГЕНЕТИЧНЕ ЗНАЧЕННЯ
ЗМІН ВМІСТУ МЕТАЛІВ
В ОРГАНІЗМІ ХВОРИХ НА ОСТЕОАРТРОЗ

14.01.12 — ревматологія

Дисертація
на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук

Науковий керівник:
Синяченко Олег Володимирович,
доктор медичних наук, професор,
член-кор. АМН України

Донецьк — 2008

ЗМІСТ

Стор.
СПИСОК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ 4
ВСТУП 7
Розділ 1. ПАТОГЕНЕЗ ОСТЕОАРТРОЗУ ТА МІСЦЕ ПОРУШЕНЬ СИСТЕМИ ХІМІЧНИХ ЕЛЕМЕНТВ У НЬОМУ
(ОГЛЯД лІтератури) 13
Розділ 2. МАТЕРІАЛ І МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ 36
2.1. Характеристика обстежених хворих 36
2.2. Методи дослідження 39
Розділ 3. КЛІНІКО-ПАТОГЕНЕТИЧНЕ ЗНАЧЕННЯ ЗМІН РІВНІВ МЕТАЛІВ У ВОЛОССІ ХВОРИХ НА ОСТЕОАРТРОЗ 42
Розділ 4. КЛІНІКО-ПАТОГЕНЕТИЧНЕ ЗНАЧЕННЯ ЗМІН РІВНІВ МЕТАЛІВ У КРОВІ ХВОРИХ НА ОСТЕОАРТРОЗ 62
Розділ 5. МІКРОЕЛЕМЕНТИ У ВОЛОССІ ТА КРОВІ ХВОРИХ НА ОСТЕОАРТРОЗ ЯК ФАКТОРИ ПЕРЕКИСНОГО ОКИСНЕННЯ ЛІПІДІВ І АНТИОКСИДАНТНОГО ЗАХИСТУ 80
Розділ 6. ЗВ’ЯЗОК ПЕРЕБІГУ ОСТЕОАРТРОЗУ Й КОНЦЕНТРАЦІЇ МЕТАЛІВ У ВОЛОССІ ТА КРОВІ З РІВНЕМ МЕТАЛІВ У ДОВКІЛЛІ ЗА МІСЦЕМ ПРОЖИВАННЯ ХВОРИХ 91
6.1. Зв’язок концентрації металів у волоссі та крові хворих на остеоартроз з рівнем металів у довкіллі 91
6.2. Зв’язок перебігу остеоартрозу з рівнем металів у довкіллі за місцем проживання хворих 102
Розділ 7. РІВЕНЬ МІКРОЕЛЕМЕНТІВ У ВОЛОССІ ТА КРОВІ ХВОРИХ НА ОСТЕОАРТРОЗ У ПРОЦЕСІ ЛІКУВАННЯ 115
УЗАГАЛЬНЕННЯ Й АНАЛІЗ ОДЕРЖАНИХ РЕЗУЛЬТАТІВ
ДОСЛІДЖЕННЯ 140
ВИСНОВКИ 154
ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ 156
СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ЛІТЕРАТУРНИХ ДЖЕРЕЛ 157

СПИСОК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

АОЗ антиоксидантний захист
ГПО глутатіонпероксидаза
ДК дієнові кон’югати
ДНК дезоксирибонуклеїнова кислота
Кат каталаза
КО ксантиноксидаза
МД малоновий діальдегід
ММП матриксна металопротеїназа
НПЗП нестероїдні протизапальні препарати
ОА остеоартроз
ПКК природні кілерні клітини
ПОЛ перекисне окиснення ліпідів
ПФС поліферментні суміші
РА ревматоїдний артрит
РНК рибонуклеїнова кислота
СОД супероксиддисмутаза
ТФ токоферол
Фер феритин
ЦОГ циклооксигеназа
Al алюміній
Ba барій
Be берилій
Bi вісмут
Ca кальцій
Cd кадмій
Co кобальт
Cr хром
Cs цезій
Cu мідь
D критерій дисперсії
Fe залізо
Hg ртуть
Ig імуноглобулін
IL інтерлейкін
K калій
Lа лантан
Li літій
m похибка середнього значення
M середнє значення
Mg магній
Mn марганець
Mo молібден
Na натрій
NFkB ядерний фактор kB
Ni нікель
NO оксид азоту
NO2 нітрити
NOS оксидазотна синтетаза
p критерій достовірності
P фосфор
Pb свинець
Pg простагландин
r коефіцієнт кореляції
R критерій регресії
Rb рубідій
S критерій Стьюдента
Sb сурма
Se селен
Sn олово
Sr стронцій
Ti титан
Tl талій
TNF туморонекротичний фактор
Tx тромбоксан
V ванадій
WR критерій Вілкоксона-Рао
Zn цинк
c2 критерій хі-квадрат

ВСТУП

Актуальність теми. Найчастішим захворюванням локомоторного апарата й однією з основних причин непрацездатності людей є остеоартроз (ОА) [19, 23, 50, 56, 61, 66] — хронічне прогресуюче незапальне захворювання синовіальних суглобів, яке характеризується дегенерацією артикулярного хряща, структурними змінами субхондральної кістки й очевидним або прихованим синовітом [21, 22, 68, 109, 128, 137, 138].
За данними епідеміологічних досліджень, розповсюдженість ОА в різних регіонах земної кулі складає 5-29% [10], причому серед осіб старше 60 років — 97% [36]. В Австралії на ОА страждають 15% населения [218], а в Саудівській Аравії тільки клінічно маніфестний гонартроз встановлено в 13% людей [69]. У деяких місцевостях Італії на гонартроз хворіють 87% жителів, а на коксартроз — 63% [216]. Розповсюдженість ОА в Україні досягає 220-240 на 10000 людей (захворюваність — 49-52 на 10000), причому ці показники щорічно зростають [22, 23, 30]. Первинна інвалідність внаслідок ОА в Україні складає 0,8 на 10000 населення [22]. Економічні витрати в США, пов’язані з ОА, перевищують 60 млрд доларів на рік [88], а в Гонконзі тільки один хворий, у середньому, витрачає за рік більше 40 тис. доларів [357]. У Франції щорічні витрати зростають на 8%, складаючи 1,8 млрд євро.
В останні роки стала обговорюватися роль мікро- та макроелементів у розвитку ОА, в ушкодженні хряща та періартикулярних тканин [163, 191, 273, 364]. До того ж вказується на несприятливий вплив на розвиток ОА факторів довкілля, зокрема, забруднення повітря, ґрунту й води важкими металами [20, 166, 192]. Можна припустити, що з’ясування змін вмісту окремих істинних, лужних і лужноземельних металів у організмі хворих на ОА сприятиме визначенню нових ланок патогенезу захворювання, поліпшенню якості ранньої діагностики патологічного процесу, розробленню критеріїв, які дозволяють прогнозувати перебіг хвороби й ефективність лікувальних заходів.
Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконана згідно з основним планом НДР Донецького національного медичного університету ім.М.Горького і є фрагментом теми МОЗУкраїни «Оптимізація патогенетичної терапії уражень опорно-рухового апарату та внутрішніх органів при ревматичних захворюваннях (клініко-експериментальні дослідження)» (№держреєстрації 0105U008727). Здобувач є співвиконавцем цієї теми.
Мета і задачі дослідження. Метою дослідження стало визначення патогенетичного значення порушень вмісту металів у організмі при ОА, їх зв’язку з рівнями макро- й мікроелементів у довкіллі, впливу концентрацій металів на ефективність лікувальних заходів у такої категорії хворих. В зв’язку з цим поставлено такі задачі:
1. Вивчити вміст есенціальних і токсичних істинних, лужних і лужноземельних металів у волоссі хворих на ОА з різним клініко-рентгенологічним перебігом захворювання, оцінити їх кореляційні зв’язки.
2. Визначити рівень есенціальних і токсичних істинних, лужних і лужноземельних металів у крові хворих на ОА з різним перебігом хвороби, встановити клініко-патогенетичне значення їх змін, провести співставлення показників з параметрами таких мікро- й макроелементів у волоссі.
3. Оцінити роль мікроелементів у процесах ПОЛ і АОЗ у хворих на ОА з різним перебігом захворювання.
4. Провести зіставлення концентрацій металів у волоссі та крові хворих на ОА із вмістом макро- й мікроелементів у ґрунті та ґрунтових водах середовища проживання людей.
5. Встановити значення рівнів викиду токсичних продуктів у атмосферу й накопичення промислових відходів у зоні проживання хворих з ОА на окремі ознаки захворювання, виділити у ґрунті та ґрунтових водах метали, що визначають клініко-рентгенологічні особливості перебігу патологічного процесу.
6. Оцінити ефективність медикаментозного лікування хворих на ОА, дослідити вплив концентрацій окремих істинних, лужних і лужноземельних металів у волоссі та крові пацієнтів на результати терапевтичних заходів, виділити прогностичні критерії.
Об'єкт дослідження: хворі з різними варіантами перебігу ОА.
Предмет дослідження: клініко-рентгенологічний перебіг периферичного ОА та спондилопатії (спондилоартрозу, міжхребцевого остеохондрозу), вміст істинних, лужних і лужноземельних металів у волоссі й крові хворих на ОА з різним перебігом захворювання, їх взаємозв’язки й патогенетична значущість, роль металів у порушенні процесів ПОЛ і АОЗ, залежність концентрацій макро- та мікроелементів в організмі від факторів довкілля, ступінь впливу рівнів металів у ґрунті та ґрунтових водах на перебіг патологічного процесу, ефективність медикаментозного лікування пацієнтів, що страждають на ОА, та її зв’язок з початковими показниками металів у волоссі й крові.
Методи дослідження: клінічні (опитування, фізичне обстеження хворих, оцінка суглобового рахунку, індексів Річі та Лансбурі), рентгенологічні (рентгенографія периферичних суглобів і хребта), ультразвукові (сонографія суглобів), атомно-емісійно- та атомно-абсорбційно-спектрометричні (визначення вмісту 24 металів у крові і/або волоссі), біохімічні (дослідження продуктів ПОЛ і АОЗ у крові), імуноферментні (вивчення показників Фер, С-реактивного протеїну та фібриногену в крові), статистичні (варіаційний, кореляційний, регресійний, одно- та багатофакторний дисперсійний комп’ютерний аналіз).
Наукова новизна отриманих результатів. Вперше встановлено рівень істинних, лужних і лужноземельних металів у волоссі та крові хворих на ОА, доведено патогенетичну роль змін їх концентрацій за наявності різних клініко-рентгенологічних ознак перебігу захворювання, залежність вмісту металів в організмі пацієнтів і перебігу патологічного процесу від факторів довкілля, зокрема, від параметрів металів у ґрунті та ґрунтових водах зон проживання людей.
Практичне значення отриманих результатів. На основі вивчення концентрацій істинних, лужних і лужноземельних металів у волоссі та крові хворих на ОА виділено критерії для оцінки перебігу патологічного процесу та прогнозування ефективності терапії захворювання.
Матеріали дисертаційної роботи впроваджено в практику ревматологічного відділення Донецького обласного клінічного територіального медичного об’єднання, у терапевтичних клініках Інституту невідкладної та відновної хірургії ім.В.К.Гусака АМНУкраїни та Донецького національного медичного університету ім.М.Горького, у Донецькому центрі «Біотична медицина», у Донецькій міській лікарні №17, а також у педагогічний процес Донецького національного медичного університету ім.М.Горького.
Особистий внесок здобувача. Внесок здобувача в одержані результати досліджень є основним і полягає в розробці наукової концепції дисертації, аналізі літературних джерел з проблеми, доборі, обстеженні й медикаментозному лікуванні хворих на ОА, в аналізі гігієнічної оцінки регіонів проживання пацієнтів і складу металів у ґрунті та ґрунтових водах. Автор запропонував критерії, що дозволяють прогнозувати перебіг ОА й контролювати ефективність терапевтичних заходів, самостійно виконав статистичну обробку результатів і їх впровадження в практику. Дисертант не використовував результати та ідеї співавторів публікацій.
Апробація результатів дисертації. Дисертаційну роботу апробовано на спільному засіданні кафедр пропедевтики внутрішніх хвороб, пропедевтичної терапії та клінічної кардіології, загальної практики-сімейної медицини, внутрішньої медицини №2 та №3 Донецького національного медичного університету ім.М.Горького (вересень, 2008). Основні положення дисертаційної роботи обговорено на II Українській конференції «Актуальні проблеми біомінералогії» (Луганськ, 2006), засіданні наукового товариства терапевтів ім.В.П.Образцова (Донецьк, 2006), науково-практичній конференції з міжнародною участю «Метаболічний синдром в практиці кардіолога» (Харків, 2006), всеукраїнській науково-практичній конференції «Сучасні аспекти діагностики й лікування в кардіології та ревматології» (Вінниця, 2006), науково-практичній конференції з міжнародною участю «Актуальні аспекти неспецифічних запальних захворювань суглобів» (Хмельницький, 2007), науково-практичній конференції Патогенетичні і терапевтичні аспекти метаболічного синдрому” (Харків, 2008).
Публікації. За темою дисертації опубліковано 16 наукових праць, серед яких 2 розділи в монографії «Металлы при остеоартрозе», 7 робіт у журналах, 2 - у збірниках, 5 - у матеріалах наукових форумів.
Структура і об'єм дисертації. Дисертація викладена українською мовою на 203 сторінках тексту, складається зі вступу, 7 розділів (зокрема, огляду літератури, матеріалів і методів, 5 розділів власних досліджень), узагальнення й аналізу одержаних результатів, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних літературних джерел, який представлений на 47 сторінках і містить 375 найменувань (66 кирилицею та 309 латиницею). Робота ілюстрована 43 таблицями й 10 рисунками.

Список литературы

ВИСНОВКИ

У дисертації представлено теоретичне узагальнення результатів і досягнуто вирішення наукової задачі — на основі вивчення концентрації есенціальних і токсичних металів у волоссі та крові при ОА у співставленні зі станом процесів ПОЛ і АОЗ в організмі, а також із рівнем металів у довкіллі (ґрунті, ґрунтових водах) доведено клініко-патогенетичну роль окремих металів у таких пацієнтів, встановлено вплив патогенетичної терапії на вміст мікро- та макроелементів в організмі хворих на ОА, виділено критерії, що дозволяють прогнозувати перебіг захворювання та ефективність подальших лікувальних заходів.
1. У хворих на ОА відзначається зростання рівнів токсичних Bi і Pb у волоссі на фоні пригнічення есенціальних Co, Cu, Fe, Mn, Mo, Zn, Li, Ca і Mg, але при цьому реєструється зниження вмісту токсичних Al, Sn, Ba і Sr; концентрація Mo змінюється в усіх пацієнтів, Co — у 91%, Ba — у 90%, Li — у 59%, Ca — у 57%, Mn — у 48%, Mg — у 41%, Sr і Sn — у 38%, Cu — у 26%, Zn — у 24%, Al — у 22%, Fe — у 21%, Pb — у 14% і Bi — у 5%, а показники корелюють між собою, залежать від статі та віку хворих, розповсюдженості патологічного процесу, стадії захворювання, наявності синовіту й тяжкості спондилопатії, визначають розвиток окремих рентгенологічних ознак ОА.
2. ОА супроводжується підвищенням концентрацій Cd, Li, Na, Mg, Sr у крові та зменшенням Fe, Mn, Pb, Zn, Ca, що спостерігається відповідно у 4%, 74%, 52%, 76%, 91%, 57%, 81%, 41% і 100% хворих, показники яких корелюють між собою та з вмістом металів у волоссі, визначаються клінічним перебігом захворювання, статтю та віком пацієнтів, обтяжують деструктивні зміни в суглобах і викликають розвиток реактивного синовіту.
3. Підвищення вмісту токсичного Cd в організмі хворих на ОА посилює процеси ПОЛ, а зменшення есенціальних Cu, Fe, Mn, Se і Zn пригнічує систему АОЗ, що підтверджується відповідною спрямованістю кореляційних зв’язків вивчених мікроелементів у волоссі та крові з параметрами ДК, МД, NO2, Фер, ТФ, активністю СОД, ГПО та Кат.
4. Вміст металів в організмі хворих на ОА залежить від рівнів хімічних елементів у довкіллі, причому показники Pb повністю визначають концентрацію Mg, Ni впливає на параметри Mn у волоссі, Ва — Zn, Mn — К, Mg і Sr, Ti — тільки Mg, Pb — тільки Sr, показники Ве у ґрунті впливають на вміст в організмі Со, Cr — Pb, Bi — Zn, Cr, Ni, V і Mg — Mg, Co, Hg, Mo і Sn — Sr, рівні в ґрунтових водах Ti і Zn — Сd, тільки Ti — Pb і Sr, Pb — Mn, Ba — К, Mn і Zn — Li, Ва і Zn — на Mg.
5. Перебіг ОА пов’язаний із рівнями викиду в атмосферу токсичних продуктів і накопиченням промислових відходів у зоні проживання хворих людей, розповсюдженість периферичного суглобового синдрому визначається низьким вмістом Ti у довкіллі, стадія патологічного процесу — Li, розвиток синовіту — Li, Ni і Pb, остеофітозу — Pb і Ti, лігаментозу — Cu, Zn і Mn, а функціональна тяжкість хвороби — з високою концентрацією Mn у ґрунтових водах.
6. Ефект від медикаментозного лікування досягається у 90% хворих на ОА, він залежить від клінічного перебігу захворювання та початкового вмісту у волоссі та крові окремих токсичних і есенціальних металів, а під впливом патогенетичної терапії спостерігається підвищення рівнів Mn і Ca в організмі на фоні зниження Sr, причому тільки антиагреганти виражено впливають на Fe і Pb, а кальцемін — на Сu.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Вміст у волоссі хворих на ОА Ве>3,9 нг/г свідчить про несприятливий перебіг захворювання.
2. Прогнознегативними критеріями щодо подальшої ефективності терапевтичних заходів при ОА є концентрації Be>3,9 нг/г, Bi>0,7 мкг/г, Cr>197 нг/г і Na>274 мкг/г у волоссі і рівнів Zn>6,2 мг/л і Ba>3,8 мкг/л у крові.
3. Прогнозпозитивним критерієм ефективності лікування ОА є початковий вміст Bi<0,5 мкг/г у волоссі.

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ЛІТЕРАТУРНИХ ДЖЕРЕЛ

1. Атлас гигиенических характеристик экологической среды Донецкой области / В. И. Агарков, С. В. Грищенко, В. П. Грищенко. Донецк : ДМУ, 2001. 140 с.
2. Агарков В. И. Гигиена экологической среды Донбасса / В. И. Агарков, С. В. Грищенко, В. Я. Уманский. Донецк : ДМУ, 2004. 172 с.
3. Александров А. В. Анализ механизма модуляции межклеточных молекул адгезии ICAM / А. В. Александров, А. М. Джексон, А. Г. Румянцев // Иммунология. 1997. № 1. С. 413.
4. Бабов К. Д. Роль нарушений активности локального регулятора хондрогенеза инсулиноподобного фактора роста 1 в патогенезе артроза / К. Д. Бабов, Т. В. Богатырева // Укр. ревматол. журн. 2001. Т.6, № 4. Додаток. С. 20.
5. Боровиков В. П. STATISTICA / В. П. Боровиков, И. П Боровиков. Москва : Б.и., 1998. 583 с.
6. Бунчук Н. В. Основные средства и методы лечения больных с ревматическими заболеваниями: Фармакотерапия / Н.В.Бунчук // Ревматические болезни / [под ред. В. А. Насоновой и Н. В. Бунчука]. М. : Медицина, 1997. С. 94116.
7. Випартене Д. Показатели про- и антиоксидантной системы в крови больных ревматоидным артритом и системной красной волчанкой / Д. Випартене, Л. Ясювеличуте, Б. Буткене // Тер. арх. 2006. Т. 78, № 6. С. 1014.
8. Гайко Г. В. Остеоартроз медикосоціальна проблема та шляхи її вирішення / Г. В. Гайко // Вісн. ортопед. травматол. протезування. 2003. № 4. С. 58.
9. Галицкая А. К. Оценка эффективности препарата нимегезик в лечении больных остеоартрозом / А. К. Галицкая, Е. А. Гармиш, В. И. Толок // Укр. ревматол. журн. 2000. Т. 2, № 2 . С. 5254.
10.Герцен Г. І. Деформівний артроз великих суглобів / Г. І. Герцен, М. П. Остапчук, А. М. Буштрук // Укр. мед. часопис. 2003. Т. 37, № 5. С. 5560.
11.Голиков П. П. Оксид азота и перекисное окисление липидов как факторы эндогенной интоксикации при неотложных состояниях / П. П. Голиков, Н. Ю. Николаева, И. А. Гавриленко // Пат. физиол. экспер. терапия. 2000. № 2. С. 69.
12.Дзяк Г. Нимесулид в лечении больных ревматоидным артритом и остеоартрозом / Г. Дзяк, Т. Симонова, М. Гетман // Doctor. 2002. № 1. С. 4851.
13.Дзяк Г.В. Нестероидные противовоспалительные препараты / Г. В. Дзяк, А. П. Викторов, Е. И. Гришина. К. : Морион, 1999. 122с.
14.Жаворонков А. А. Микроэлементы и естественная киллерная активность / А. А. Жаворонков, А. В. Кудрин // Арх. патол. 1999. № 6. С. 6267.
15.Жамбалтарова Г. Г. Локальная инъекционная терапия ревматоидного артрита / Г. Г. Жамбалтарова, Ю. А. Олюнин // Тер. арх. 2001. Т. 73, № 5. С. 5255.
16.Иваницкая Л. Н. Результаты длительного мониторинга больных с ревматоидным артритом и остеоартрозом / Л. Н. Иваницкая // Укр. ревматол. журн. 2000. Т. 2, № 2. С. 4547.
17.Ігнатенко Г. А. Локальна терапія ксидифином захворювань суглобів / Г. А. Ігнатенко // Ліки. 1997. № 6. С. 8588.
18.Казимирко В. К. Остеопороз: патогенез, клиника, профилактика и лечение / В. К. Казимирко, В. Н. Коваленко, В. И Мальцев. К. : Морион, 2004. 160 с.
19.Казимирко В. К. Первичный (возрастзависимый, инволюционный) остеоартроз / В. К. Казимирко, В. Н. Коваленко, В. И. Мальцев. К. : Морион, 2006. 176 с.
20.Кайсаров Г. А. Дегенеративно-дистрофические заболевания локомоторной системы у металлургов / Г. А. Кайсаров, В. В. Багирова // Тер. арх. 2004. Т. 76, № 2. С. 5763.
21.Коваленко В. М. Ревматичні хвороби суглобів: медико-соціальні проблеми в Україні та шляхи їх вирішення / В. М. Коваленко, Н. М. Шуба // Укр. ревматол. журн. 2003. Т. 13, № 3. С. 37.
22.Коваленко В. М. Дослідження ефективності й переносимості препаратів вольтарен рапід і сирдалуд порівняно з диклофенаком натрію у хворих на остеоартроз / В. М. Коваленко, Н. М. Шуба, О. Ю. Тимошенко // Укр. ревматол. журн. 2003. Т. 14, № 4. С. 5358.
23.Коваленко В. М. Оцінка можливостей застосування препарату структум у модифікації перебігу остеоартрозу та морфологічній стабілізації суглобового хряща; дані відкритого багатоцентрового 9-місячного дослідження / В. М. Коваленко, Г. В. Дзяк, Н. М. Шуба // Укр. ревматол. журн. 2004. Т. 17, № 3. С. 6570.
24.Коваленко В. Н. Системная энзимотерапия в ревматологии / В. Н. Коваленко, Ю. Ж. Головков // Укр. кард. журнал. 1995. № 5. С. 1517.
25.Коваленко В. Н. Обоснование и клиническое применение системной энзимотерапии / В. Н. Коваленко // Врач. практика. 1997. № 2. С. 5964.
26.Коваленко В. Н. Системная энзимотерапия заболеваний внутренних органов / В. Н. Коваленко, О. В. Синяченко, Г. А. Игнатенко // Арх. клин. экспер. мед. 1998. Т. 7, № 2. С. 206212.
27.Коваленко В. Н. Системная энзимотерапия в ревматологии / В. Н. Коваленко, Г. В. Дзяк, О. В. Синяченко, [под ред. К. Н. Веремеенко, В. Н. Коваленко] // Системная энзимотерапия: Теоретические основы, опыт клинического применения. К. : Морион, 2000. С. 141164.
28.Коваленко В. Н. Эффективность селективных ингибиторов ЦОГ-2 при лечении больных с остеоартрозом / В. Н. Коваленко, Л. Б. Шолохова // Укр. ревматол. журн. 2000. Т. 1, № 1. С. 3740.
29.Коваленко В. Н. Остеоартроз / В. Н. Коваленко, О. П. Борткевич. К. : Морион, 2003. 448 с.
30.Коваленко В. Н. Оценка эффективности и безопасности применения препарата зинаксин в лечении пациентов с остеоартрозом коленных суставов: данные открытого трехмесячного исследования / В. Н. Коваленко, О. П. Борткевич, Е. Ю. Тимошенко // Укр. ревматол. журн. 2004. Т. 18, № 4. С. 4952.
31.Коваленко В. Н. Результаты комбинированного применения глюкозамина гидрохлорида и хондроитин сульфата в терапии гонартроза / В. Н. Коваленко, Н. К. Креминская, Е. А. Гармиш // Укр. ревматол. журн. 2004. Т. 18, № 4. С. 6265.
32.Комаров В. Т. Побочные действия при использовании нестероидных противовоспалительных средств у больных с ревматическими болезнями / В. Т. Комаров, Н. С. Хичина, О. В. Девина // Клин. мед. 2001. Т. 79, № 1. С. 6061.
33.Королюк М. А. Метод определения активности каталазы / М. А. Королюк, Л. И. Иванова, И. Г. Майорова // Лабор. дело. 1988. № 1. С. 1619.
34.Кудрин А. В. Микроэлементы в онкологии: Часть 2: Микроэлементы и противоопухолевый иммунитет / А. В. Кудрин, А. В. Скальный // Микроэлементы в медицине. 2001. Т. 2, № 2. С. 3639.
35.Лапчинська І. І. Циклооксигеназа-2: активатор чи інгібітор атерогенезу? / І. І. Лапчинська, М. Ф. Стефанюк // Укр. ревматол. журн. 2003. Т. 11, № 1. С. 7275.
36.Лила А. И. Остеоартроз: социально-экономическое значение и фармакоэкономические аспекты патогенетической терапии / А. И. Лила, О. И. Карпов // РМЖ. 2003. Т. 28, № 11. С. 2834.
37.Лукина Г. В. Хондропротективный препарат алфлутоп в лечении остеоартроза / Г. В. Лукина, Я. А. Сигидин // Науч.-практ. ревматология. 1996. № 4. С. 4043.
38.Магомедов С. Особливості біохімічних маркерів метаболізму кісткової тканини у хворих з вродженими захворюваннями опорно-рухового апарату / С. Магомедов, О. Г. Гайко, Т. А. Кузуб // Вісн. ортопед. травматол. протезування. 2003. № 2. С. 1114.
39.Мазуров В. И. Клиническая ревматология / В. И. Мазуров. СПб. : Фолиант, 2001. С. 338-371.
40.Масик О. М. Остеоартроз та мінеральна щільність кісткової тканини / О. М. Масик, О. П. Борткевич // Укр. ревматол. журн. - 2004. Т. 16, № 2. С. 2125.
41.Меерсон Ф. З. Адаптация к стрессорным ситуациям и физическим нагрузкам / Ф. З. Меерсон, М. Г. Пшенникова.М. : Медицина, 1998. 256 с.
42.Муравьев Ю. В. Локальная лекарственная терапия / Под ред. В. А. Насоновой и Н. В. Бунчука // Ревматические болезни. М. : Медицина, 1997. С.117125.
43.Насонов Е. Л. Роль нарушений иммунитета и воспаления при ревматических заболеваниях / Е.Л.Насонов // Ревматические болезни / [под ред. В. А. Насоновой и Н. В. Бунчука]. М. : Медицина, 1997. С. 2952.
44.Насонов Е. Л. Ингибиторы циклооксигеназы-2: Современная концепция / Е. Л. Насонов // Тер. арх. 1999. Т. 71, № 11. С. 5458.
45.Насонова В. А. Локальная терапия суставного синдрома кремом «Долгит» или системное применение нестероидных противовоспалительных препаратов? / В. А. Насонова, Ю. В. Муравьев, Н. Н. Кузьмина // Тер. арх. 1998. Т. 70, № 11. С. 6566.
46.Нейко Є. М. Сучасні уявлення про патогенез деформуючого остеоартрозу / Є. М. Нейко, І. Ю. Головач // Укр. ревматол. журн. - 2000. Т. 1, №1. С. 912.
47.Панасюк А. Ф. Хрящевая ткань / Под ред. В. А. Насоновой и Н. В. Бунчука // Ревматические болезни. М. : Медицина, 1997. С. 1821.
48.Паніна Л. В. Роль окису азоту в розвитку антигіпоксичної адаптації / Л. В. Паніна, М. Ф. Тимочко, О. І. Терлецька // Експер. клін. фізіол. біохім. 1999. № 4. С. 2938.
49.Парамонов А. Д. Ферритин и другие белки острой фазы при различных формах ишемической болезни сердца / А. Д. Парамонов, С. В. Моисеев, В. В. Фомин // Клин. мед. 2005. Т. 83, № 2. С. 2529.
50.Поворознюк В. В. Остеоартроз крупных суставов у людей старших возрастных групп / В. В. Поворознюк, О. Б. Шеремет, Н. В. Григорьева // Doctor. 2002. № 5. С. 4049.
51.Поворознюк В. В. Остеоартроз / В. В. Поворознюк // Мистецтво лікування. 2004. Т. 9, № 3. С. 1623.
52.Сабадишин Р. О. Рівень глікозаміногліканів у крові хворих з первинним деформуючим остеоартрозом в процесі комплексної терапії / Р. О. Сабадишин, І. В. Гашинський, Я. О. Маслій // Укр. ревматол. журн. 2001. Т. 6, № 4. Додаток. С. 32.
53.Сагач В. Ф. Вивчення ролі оксиду азоту у змінах споживання кисню та кисневої вартості роботи серцевого м’яза /В. Ф. Сагач, Т. В. Шиманська, С. Н. Надточий // Фізіол. журн. 2000. Т. 46, № 2. С. 3340.
54.Свінціцький А. С. Ендогенний кортизол як фактор клінічної гетерогенності остеартрозу (ОА) та гастротоксичності нестероїдний протизапальних препаратів (НПЗП) / А. С. Свінціцький, Н. І. Хомченкова, О. Г. Пузанова // Укр. ревматол. журн. 2001. Т. 6, № 4. Додаток. С. 33.
55.Семенів І. П. Концентрація агрекану в сироватці крові як показник метаболізму хрящевої тканини при остеоартрозі / І. П. Семенів, І. Ю. Головач // Укр. ревматол. журн. 2003. Т. 14, № 4. С. 1517.
56.Семенів І. П. Оцінка якості життя хворих на остеоартроз колінних суглобів під впливом лікування / І. П. Семенів, І. Ю. Головач, В. С. Сулима // Укр. ревматол. журн. 2004. Т. 16, № 2. С. 61 65.
57.СиняченкоО.В. Роль нарушений кальциевого обмена в патогенезе деформирующего остеоартроза у шахтеров / О.В.Синяченко, Г.А.Игнатенко, Э.Ф.Баринов // Ортопед. травмат. протезир. 1994. №4. С.111112.
58.СиняченкоО.В. Изменения кальциевого обмена при остеоартрозе у шахтеров О.В.Синяченко, Э.Ф.Баринов, А.С.Руднев // Мед. труда пром. экол. 1996. №7. С. 3335.
59.Синяченко О. В. Остеоартроз у шахтеров / О. В. Синяченко, В. К. Гринь, Г. А. Игнатенко. Донецк : Юго-Восток, 2006. 202 с.
60.Тюрин Ю. Н. Статистический анализ данных на компьютере / Ю. Н. Тюрин, А. А. Макаров. Москва : Инфра-М, 1998. 528 с.
61.Цветкова Е. С. Перспективы применения ингибиторов циклооксигеназы-2 у пациентов с остеоартрозом / Е. С. Цветкова, Е. Ю. Панасюк, Н. Г. Иониченок // Укр. ревматол. журн. 2004. Т. 18, № 4. С. 5356.
62.Цурко В. В. Остеоартроз / В. В. Цурко, Н. А. Хитров // Тер. арх. 2000. Т. 72, № 5. С. 6266.
63.Шолохова Л.Б. Оценка эффективности системной энзимотерапии в лечении остеоартроза / Л. Б. Шолохова // Укр. ревматол. журн. 2001. Т. 4, № 2. С. 3638.
64.Шуба Н. М. Порівняльний вплив різних нестероїдних протизапальних препаратів на загострення та розвиток гастропатій у хворих на остеоартроз / Н. М. Шуба, В. К. Казимирко, Л. М. Іваницька // Укр. ревматол. журн. 2002. Т. 8, № 2. С. 3638.
65.Юрлов В. М. Использование комбинированного препарата тилда в лечении болевого синдрома у больных с остеоартрозом различной тяжести / В. М. Юрлов, В. В. Бугерук, С. А. Тихонова // Мистецтво лікування. 2004. Т. 11, № 5. С. 6567.
66.Яременко О.Б. Сучасна медикаментозна терапія остеоартрозу / О. Б. Яременко // Укр. ревматол. журн. 2003. Т. 13, № 3. С. 2432.
67.Aarvak T. IL-17 is produced by some proinflammatory Th1/Th0 cells bat not by Th2 cells / Т. Aarvak, М. Chabaud, Р. Miossec // J. Immunol. 1999. Vol. 162, № 3. P. 1246-1251.
68.Aigner T. Aging theories of primary osteoarthritis: from epidemiology to molecular biology / Т. Aigner, J. Rose, J. Matrin, J. Buckwalter // Rejuvenation Res. 2004. Vol. 7, № 2. P. 134-145.
69.Al-Arfaj A. S. Knee osteoarthritis in Al-Qaseem, Saudi Arabia / A. S. Al-Arfaj, S. R. Alballa, S. S. Al-Saleh // Saudi Med. J. 2003. Vol. 24, № 3. P. 291-293.
70.Aleshko-Ozhevskii Iu. P. The homeostatic changes of mineral and trace elements during of year at rheumatoid arthritis / Iu. P. Aleshko-Ozhevskii, Kh. Kh. Sharafetdinov, A. V. Pogozheva // Vopr. Pitan. 2006. Vol. 75, № 3. P. 9-14.
71.Altindag O. Increased oxidative stress and its relation with collagen metabolism in knee osteoarthritis / О. Altindag, О. Erel, N. Aksoy // Rheumatol. Int. 2007. Vol. 27, № 4. P. 339-344.
72.Altman R. D. Effects of a ginger extract on knee pain in patients with osteoarthritis / R. D. Altman, K. C. Marcussen // Arhtr. Rheum. 2001. Vol. 44, № 11. P. 2531-2538.
73.Amin A. R. The role of nitric oxide in articular cartilage breakdown in osteoarthritis / A. R. Amin, S. B. Abramson // Curr. Opin. Rheumatol. 1998. Vol. 10, № 3. P. 263-268.
74.Amin A. R. Nitric oxide synthase and cyclooxigenases: distribution, regulation, and intervention in arthritis / A. R. Amin, М. Attur, S. B. Abramson // Curr. Opin Rheumatol. 1999. Vol. 11, № 3. P. 202-209.
75.Amirahmadi S. F. An arthritogenic monoclonal antibody to type II collagen, CII-C1, impairs cartilage formation by cultured chondrocytes / S. F. Amirahmadi, M. H. Pho, R. E. Gray // Immunol. Cell. Biol. 2004. Vol. 82, № 4. P. 427-434.
76.Arner E. C. Signal transduction through chondrocyte integrin receptors induces matrix metalloproteinase synthesis and synergizes with interleukin-1 / E. C. Arner, M. D. Tortorella // Arthr. Rheum. 1999. Vol. 38, № 9. P. 1304-1314.
77.Barceloux D. G. Molybdenum / D. G. Barceloux // J. Toxicol. Clin. Toxicol. 1999. Vol. 37, № 2. P. 231-237.
78.Bassleer C. T. Effect of chondroitin sulfate (structum) and interleukin-1 on human articular chondrocytes cultivated in clusters / C. T. Bassleer, J. P. A. Combal, S. Bougaret, M. Malaise // Ukr. Rheumatol. J. 2004. Vol. 16, № 2. P. 41-48.
79.Baykan M. Iron status and its relationship with lipid peroxidation in patients with acute myocardial infarction / M. Baykan, U. Celik, А. Orem // Acta Cardiol. 2001. Vol. 56. P. 277-281.
80.Bellometti S. Mud pack treatment increases serum antioxidant defenses in osteoarthrosic patients / S. Bellometti, M. Cecchettin, А. Lalli // Biomed. Pharmacother. 1996. Vol. 50, № 1. P. 37-38.
81.Beren J. Effect of pre-loading oral glucosamine HCl/chondroitin sulfate/manganese ascorbate combination on experimental arthritis in rats / J. Beren, S. L. Hill, M. Diener-West // Exp. Biol. Med. 2001. Vol. 226, № 2. P. 144-151.
82.Bevis P. J. An open study to assess the safety and tolerability of meloxicam 15 mg in subjects with rheumatic disease and mild renal impairment / P. J. Bevis, H. A. Bird, G. Lapham // Br. J. Rheumatol. 1996. Vol. 35, № 1. P. 56-60.
83.Bitar M. S. Insulin and glucocorticoid-dependent suppression of the IgF-1 system in diabetic wounds / M. S. Bitar // Surgery. 2000. Vol. 127, № 6. P. 687-695.
84.Bjordal J. M. Non-steroidal anti-inflammatory drugs, including cyclo-oxygenase-2 inhibitors, in osteoarthritic knee pain: meta-analysis of randomised placebo controlled trials / J. M. Bjordal, A. E. Ljunggren, А. Klovning // BMJ. 2004. Vol. 329, № 74-78. P. 1317-1318.
85.Borthakur A. Quantifying sodium in the human wrist in vivo by using MR imaging / А. Borthakur, E. M. Shapiro, S. V. Akella // Radiology. 2002. Vol. 224, № 2. P. 598-602.
86.Boschetti F. Biomechanical properties of human articular cartilage under compressive loads / F. Boschetti, G. Pennati, F. Gervaso // Biorheology. 2004. Vol. 41, № 3 4.-P. 159-166.
87.Brewer G. J. Anticopper therapy against cancer and diseases of inflammation and fibrosis / G. J. Brewer // Drug Discov. Today. 2005. Vol. 10, № 16. P. 1103-1109.
88.Buckwalter J. A. Sports, joint injury, and posttraumatic osteoarthritis / J. A. Buckwalter // J. Orthop. Sports Phys. Ther. 2003. Vol. 33, № 10. P. 578-588.
89.Burmester G. R. Molecular mechanisms of action of gold in treatment of rheumatoid arthritis / G. R. Burmester // Z. Rheumatol. 2001. Vol. 60, № 3. P. 167-173.
90.Cake M. A. The nitric oxide donor glyceryl trinitrate increases subchondral bone sclerosis and cartilage degeneration following ovine meniscectomy / M. A. Cake, R. A. Read, R. C. Appleyard // Osteoarthr. Cartilage. 2004. Vol. 12, № 12. P. 974-981.
91.Caldwell J. R. Venoms, copper, and zinc in the treatment of arthritis / J. R. Caldwell // Rheum. Dis. Clin. North. Am. 1999. Vol. 25, № 4. P. 919-928.
92.Campbell J. D. Lifestyle, minerals and health / J. D. Campbell // Med. Hypotheses. 2001. Vol. 57, № 5. P. 521-531.
93.Carlo M. D. J. Increased oxidative stress with aging reduces chondrocyte survival: correlation with intracellular glutathione levels / M. D. J. Carlo, R. F. Loeser // Arthr. Rheum. 2003. Vol. 48, № 12. P. 3419-3430.
94.Castagnetta L. A. Increased estrogen formation and estrogen to androgen ratio in the synovial fluid of patients with rheumatoid arthritis / L. A. Castagnetta, G. Carruba, O. M. Granata // J. Rheumatol. 2003. Vol. 30, № 12. P. 2597-2605.
95.Cerhan J. R. Antioxidant micronutrients and risk of rheumatoid arthritis in a cohort of older women / J. R. Cerhan, K. G. Saag, L. A. Merlino // Am. J. Epidemiol. 2003. Vol. 157, № 4. P. 345-354.
96.Cermak J. M. Nutrient intake in women with primary and secondary Sjogren's syndrome / J. M. Cermak, A. S. Papas, R. M. Sullivan // Eur. J. Clin. Nutr. 2003. Vol. 57, № 2. P. 328-334.
97.Chen Y. Apoptosis of chondrocytes in cartilage / Y. Chen, A. Wang, J. Zhou // Zhongguo Yi Xue Ke Xue Yuan Xue Bao. 2000. Vol. 22, № 4. P. 364-367.
98.Cheung H. S. Biologic effects of calcium-containing crystals / H. S. Cheung // Curr. Opin. Rheumatol. 2005. Vol. 17, №. 3 P. 336-340.
99.Chi S.S. Communication between paired chondrocytes in the superficial zone of articular cartilage / S. S. Chi, J. B. Rattner, J. R. Matyas // J. Anat. 2004. Vol. 205, № 5. P. 363-370.
100. Chikanza I. Novel strategies for the trheatment of osteoarthritis / I. Chikanza, L. Fernandes // Exp. Opin Inv. Drugs. 2000. Vol. 9, № 7. P. 1499-1510.
101. Christgan S. Osteoarthritic patients with high cartilage turnover show increased responsiveness to the cartilage protecting effects of glucosamine sulphate / S. Christgan, Y. Henrotin, L. B. Tanko // Clin. Exp. Rheumatol. 2004. Vol. 22, № 1. P. 36-42.
102. Coats A. M . Material properties of subchondral bone from patients with osteoporosis or osteoarthritis by microindentation testing and electron probe microanalysis / A. M. Coats, P. Zioupos, R. M. Aspden // Calcif. Tissue Int. 2003. Vol. 73, № 1. P. 66-71.
103. Collins-Racie L. A. ADAMTS-8 exhibits aggrecanase activity and is expressed in human articular cartilage / L. A. Collins-Racie, C. R. Flannery, W. Zeng // Matrix. Biol. 2004. Vol. 23, № 4. P. 219-230.
104. Conrozier T. Death of articular chondrocytes: Mechanisms and protection / Т. Conrozier // Press Med. 1998. Vol. 21. P. 1859-1861.
105. Conrozier T. Glucosamine sulfate significantly reduced cartilage destruction in a rabbit model of osteoarthritis / Т. Conrozier, Р. Mathieu, М. Piperno // Arthr. Rheum. 1998. Vol. 41. P. 147-148.
106. Conte A. Biochemical and pharmacolinetic aspects of oral treatment with chondroitin sulfate / А. Conte, N. Volpi, L. Palmieri // Drug. Res. 1995. Vol. 45, № 11. P. 918-925.
107. Conzone S. D. In vitro and in vivo dissolution behavior of a dysprosium lithium borate glass designed for the radiation synovectomy treatment of rheumatoid arthritis / S. D. Conzone, R. F. Brown, D. E. Day // J. Biomed. Mater. Res. 2002. Vol. 60, № 2. P. 260-268.
108. Cordoba F. Chondroitin sulfate and other sulfate containing chondroprotective agents may exhibit their effects by overcoming a deficiency of sulfur amino acids / F. Cordoba, M. E Nimni // Osteoarthritis Cartilage. 2003. Vol. 11, № 3. P. 228-230.
109. Corti M. C. Epidemiology of osteoarthritis: prevalence, risk factors and functional impact / М. С. Corti, С. Rigon // Aging Clin. Exp. Res. 2003. Vol. 15, № 5. P. 359-363.
110. Costello J. C. Modulation of chondrocyte production of extracellular inorganic pyrophosphate / J. C. Costello, L. M. Ryan // Curr. Opin. Rheumatol. 2004. Vol. 16, № 3. P. 268-272.
111. Cremer P. Osteoarthritis / Р. Cremer, М. С. Hochberg // Lancet. 1997. Vol. 350. P. 503-509.
112. Cunnane G. Mechanism of joint destruction in rheumatoid arthritis / G. Cunnane, К. М. Hummel, U. Muller-Ladner // Arch. Immunol. Ther. Exp. 1998. Vol. 46, № 1. P. 1-7.
113. Darlington L. G. Antioxidants and fatty acids in the amelioration of rheumatoid arthritis and related disorders / L. G. Darlington, T. W. Stone // Br. J. Nutr. 2001. Vol. 85, № 3. P. 251-269.
114. Das A. J. Efficacy of a combination of FCHG49 glucosamine hydrochloride, TRH122 low molecular weight sodium chondroitin sulfate and manganese ascorbate in the management of knee osteoarthritis / A. J. Das, Т. А. Hammad // Osteoarthritis Cartilage. 2000. Vol. 8, № 5. P. 343-350.
115. Davies N. M. Celecoxib: a new option in the treatment of arthropathies and familial adenomatous polyposis / N. M. Davies, T. W. Gudde, M. A. De Leeuw // Expert. Opin. Pharmacother. 2001. Vol. 2, № 1. P. 139-152.
116. De Filipps L. Epidemiology and risk factors in osteoarthritis: literature review data from "OASIS" study / L. De Filipps, S. Gulli, А. Caliri // Reumatismo. 2004. Vol. 56, № 3. P. 169-184.
117. De Leo M. E. Manganese superoxide dismutase, glutathione peroxidase, and total radical trapping antioxidant capacity in active rheumatoid arthritis / М. Е. De Leo, А. Tranghese, М. Passantino // J. Rheumatol. 2002. Vol. 9, № 10. P. 2245-2246.
118. Deixler E. Adult Still's disease as a manifestation of severe hypophosphatemia: Still's disease a disturbance of energy metabolism? / Е. Deixler, К. Helmke // Z. Rheumatol. 2003. Vol. 62, № 3. P. 287-293.
119. Devesa I. Effects of heme oxygenase-1 inducers on established rat adjuvant arthritis / I. Devesa, M. L. Ferrandiz, J. Busserolles // Cell. Mol. Biol. 2005. Vol. 51, № 5. P. 479-485.
120. Devesa I. Potential role of heme oxygenase-1 in the progression of rat adjuvant arthritis / I. Devesa, M. L. Ferrandiz, I. Guillen // Lab. Invest. 2005. Vol. 85, № 1. P. 34-44.
121. Devesa I. Influence of heme oxygenase 1 modulation on the progression of murine collagen-induced arthritis / I. Devesa, M. L. Ferrandiz, М. С. Terencio // Arthr. Rheum. 2005. Vol. 52, № 10. P. 3230-3238.
122. Dieppe P. Recommended methodology for assesing the progression of osteoarthritis of the hip and knee joints / Р. Dieppe // Osteoarthr. Cart. 1995. Vol. 3. P. 73-77.
123. Dobashi К. Modulation of endogenous antioxidant enzymes by nitric oxide in rat C-6 glial cells / К. Dobashi, К. Pahan, А. Chahal // J. Neurochem. 1997. Vol. 68. P. 1806-1903.
124. Dorner T. I