Розробка критеріїв діагностики та лікування подагри в поєднанні з остеоартрозом

Краткое описание

АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ
НАЦІОНАЛЬНИЙ НАУКОВИЙ ЦЕНТР
«ІНСТИТУТ КАРДІОЛОГІЇ ІМЕНІ АКАД. М.Д. СТРАЖЕСКА»
__________________________________________________________________

На правах рукопису

Бойчук Наталія Сергіївна

УДК: 616.72-002.78+616.71-007.234]-07/-08

Розробка критеріїв діагностики та лікування подагри в поєднанні з остеоартрозом

14.01.12-ревматологія

Дисертація на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук

Науковий керівник-
Борткевич О. П.
доктор медичних наук

Київ-2009

ЗМІСТ

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ. .4
ВСТУП... .5

РОЗДІЛ 1
ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ..13
1.1 Епідеміологія подагри та остеоартрозу................................13
1.2 Етіологі та патогенез подагри .......19
1.3 Етіологія та патогенез остеоартрозу..27
1.3 Методи лікування подагри і остеоартрозу31

РОЗДІЛ 2
МАТЕРІАЛИ ТА МЕТОДИ ПРОВЕДЕНИХ ДОСЛІДЖЕНЬ
2.1 Загальна клінічна характеристика обстежених хворих...44
2.1.1 Характеристика хворих на подагру44
2.1.2 Характеристика хворих на остеоартроз.51
2.2. Методи і об’єм клінічних досліджень..54

РОЗДІЛ 3
ОЦІНКА ТА ВИБІР КРИТЕРІЇВ ДІАГНОСТИКИ ПОДАГРИ В ПОЄДНАННІ З ВТОРИННИМ ДЕФОРМУЮЧИМ ОСТЕОАРТРОЗОМ
3.1 Клінічні особливості подагри в поєднанні з остеоартрозом61
3.2 Біохімічні та імунологічні маркери у хворих на подагру та остеоартроз
75
3.2.1 Особливості біохімічних показників пуринового обміну у хворих на подагру та остеоартроз..75
3.2.2. Імунологічні особливості у хворих на подагру та остеоартроз.79
3.3 Інструментальні методи обстеження хворих на подагру та остеоартроз .....90
3.3.1. Рентгенологічні особливості хворих на подагру та остеоартроз90
3.3.2 Особливості ультразвукового дослідження у хворих на остеоартроз та подагру94

РОЗДІЛ 4
ОЦІНКА ОСОБЛИВОСТЕЙ ПЕРЕБІГУ ПОДАГРИ У ЖІНОК
Оцінка особливості перебігу подагри у жінок..99

РОЗДІЛ 5
АНАЛІЗ ЕФЕКТИВНОСТІ ТА БЕЗПЕЧНОСТІ ЛІКУВАННЯ ХВОРИХ НА ПОДАГРУ ТА ОСТЕОАРТРОЗ
5.1. Лікування гострого приступу подагри...109
5.2 Базисна терапія подагри...115
5.2.1 Віддалені результати лікування гострого подагричного артриту натуропатичними препаратами на основі колхіцину..115
5.2.2 Вплив тривалої терапії алопуринолом на перебіг подагри.118
5.3. Застосування інгібіторів IL-1 у хворих на подагру та остеоартроз... 126

РОЗДІЛ 6
АНАЛІЗ ТА УЗАГАЛЬНЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ ДОСЛІДЖЕННЯ136
ВИСНОВКИ.....154
ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ.155
СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ.......................157

СПИСОК СКОРОЧЕНЬ

АГ - артеріальна гіпертензія
ГК глюкокортикостероїди
ГГ глюкозаміна гідро хлорид
ІПП інгібітор протонної помпи
ІХС ішемічна хвороба серця
КС колінний суглоб
МС метаболічний синдром
МУН - моноурат натрію
НПЗП нестероїдні протизапальні препарати
ОА - остеоартроз
ПЕ - побічний ефект
РДК- рандомізовані контрольовані клінічні дослідження
СК - сечова кислота
СКХ сечокам’яна хвороба
СР синовіальна рідина
СРП С-реактивний протеїн
УЗД ультразвукове дослідження
ФНП-α фактор некрозу пухлини альфа
ХС хондроїтин сульфат
ЦОГ циклооксигеназа

ВСТУП

Ревматичні захворювання суглобів мають значну питому вагу в структурі загального захворювання населення, носять виражене соціально-економічне забарвлення в зв’язку із швидко наступаючою ранньою інвалідизацією в найбільш працездатному віці. Проблема вивчення метаболічних порушень та зумовлені ними особливості структурно-функціональних змін у кістковій тканині викликає великий клінічний та теоретичний інтерес і впродовж останніх років привертає увагу науковців різних фахів терапевтів, ревматологів, геронтологів, ортопедів.
Патологія суглобового апарату широко розповсюджена в популяції та належить до числа однієї з найбільш частих захворювань. Дані захворювання являються ведучою причиною непрацездатності, часто мають хронічний перебіг, значно обмежують фізичну активність пацієнтів, погіршуючи якість життя [26, 33]. Згідно даних ВООЗ 30% тимчасової непрацездатності та 10% інвалідизації пов’язано із ревматичними захворюваннями, більше 4% населення страждає на захворювання суглобів та хребта [37, 126].
За останні роки у вивченні ревматологічних захворювань досягнуто великі успіхи, які перш за все пов’язані із більш глибоким вивченням механізмів їх розвитку, імунологічних особливостей, розробкою стандартних критеріїв діагностики, оцінкою активності запального процесу, нових підходів до фармакологічної терапії.
.
Актуальність теми

Актуальність роботи обумовлена епідеміологічними даними, що свідчать про достовірне збільшення захворюваності на подагру та остеоартроз [60, 31, 233, 234]. На Україні поширеність сольових артропатій, та остеоартрозу залишаються на високому рівні протягом останніх років. Так на 2007 поширеність сольових артритів, в тому числі подагри склала 124,4 на 100 тис. населення, захворюваність 24,4 на 100 тис. населення [95]. Розповсюдженість остеоартрозу при цьому складає 1402,3 на 100 тис. населення, та захворюваність 398,5 на 100 тис. населення [95]. При цьому діагноз подагри встановлюється в середньому на 5-7 році захворювання [60].
Підтвердження облігатності формування та накопичення в організмі кристалів МУН сприяло тому, що подагру стали розглядати як хронічну системну патологію, що протікає з постійним утворенням та накопиченням мікротофусних структур [17, 202]. Наявність кристалів МУН продемонстровано в багатьох органах і тканинах, а саме в зв’язковому апараті суглобів, структурах хребця, хрящевій тканині, аорті. [17, 201].
Остеоартроз слід розглядати з позицій мультидисциплінарності, перш за все в зв’язку з тим, що вторинний ОА виникає внаслідок різноманітних причин: вроджені захворювання сполучної тканини, артрити хондропатії, ендокринні, метаболічні захворювання, хвороба Педжета, внаслідок прийому медикаментів, насамперед глюкокортикоїдів (ГК) та являє собою серйозну медичну проблему.
Аспект вторинних змін хрящової тканини при подагрі безпосередньо пов’язаний з вивченням ролі запалення в розвитку та прогресуванні дегенеративно-дистофічного процесу. Особливістю хворих на подагру є латентний перебіг запального процесу суглобів, навіть у міжприступний період, коли півищений синтез ІЛ-1 стимулює катаболізм матриксу, призводить до посилення синтезу ферментів та усугубляє деградацію колагенового матриксу [201].
Наукових робіт, що присвячені особливостям структурно-функціональної перебудови кісткової тканини при порушенні пуринового та інших обмінів небагато і їх відрізняє суттєва суперечливість [22]. В останні роки ведуть інтенсивний пошук можливих біологічних маркерів деградації та репарації тканин суглобів, головним чином хрящової і кісткової, які повинні відображати ці динамічні зміни, служити предикторами прогнозу ОА та маркерами ефективності лікування [125, 197]. Із найбільш розповсюджених форм захворювань суглобів подагрі належить найбільш високий процент діагностичних помилок, які пов'язані як з недооцінкою ранніх класичних проявів захворювання, так і з багаточисленістю варіантів початку. Пізня діагностика захворювання часто викликає прогресування артропатії та розвиток вторинного деформуючого артриту, який, в свою чергу веде до подальшої деструкції хряща з узурацією кісток.
Удосконалення методів діагностики й лікування даних захворювань залишається вельми актуальною задачею [33, 88, 89]. Багаточисленість етіологічних факторів та неоднорідність ураженя суглобових, периартикулярних структур при остеоартрозі та подагрі диктують необхідність тривалого та комплексного лікування з дією на різні патогенетичні механізми. В зв’язку з цим виникла необхідність вивчення можливостей застосування повільно-діючих препаратів для лікування ОА із структурно-модифікуючою дією у хворих на подагру.
Питання боротьби з ревматичними захворюваннями суглобів залишається актуальним для сучасної медицини, а гострота цієї проблеми, враховуючи її соціальну значущість, змушує клініцистів приділяти особливу увагу, розробляти нові сучасні безпечні підходи до лікування. Таким чином, поява нових даних про механізми вторинного ураження хрящової тканини у хворих на подагру, розробка нових підходів до діагностики цих станів, оптимізація лікування даної категорії хворих, є необхідною.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами.

Робота виконувалась відповідно до основного плану НДР відділу некоронарогенних хвороб серця та клінічної ревматології ННЦ «Інститут кардіології імені акад. М. Д. Стражеска»: Вивчення порушень мінерального обміну у пацієнтів з патологією опорно-рухового апарата”, № держреєстрації 0107U001438. Автор є співвиконавцем даної теми.

Мета і задачі дослідження.
на підставі визначення клініко-інструментальних, лабораторних ознак ураження кісткової та хрящової тканини у хворих на подагру та остеоартроз встановити ознаки їх поєднання, розробити нові методи оцінки ранніх змін суглобового апарата, провести обґрунтування та оцінку клінічної ефективності довгострокового лікування хворих на П та ОА інгібіторами ксантиноксидази та симптоматичними препаратами повільної дії.
Для реалізації поставленої мети сформульовані такі завдання дослідження:
1. Вивчити клінічні, лабораторні, ультразвукові та рентгенологічні особливості ураження кісткової та хрящової тканини у хворих на подагру в поєднанні з остеоартрозом.
2. Оцінити роль запального компоненту в розвитку вторинного остеоартрозу у хворих на подагру, а саме, рівнів прозапальних цитокінів залежно від перебігу, поширеності та тяжкості патологічного процесу.
3. Вивчити залежність ураження суглобового хряща від ступеня порушення пуринового обмінів.
4. Визначити клінічну ефективність та безпечність діацереїну при лікуванні ОА у хворих наП.
5. На підставі отриманих при динамічному спостереженні даних, оцінити ефективність гіпоурикемічної терапії у хворих на П із включенням до комплексного лікування натуропатичного засобу на основі колхіцну, а також алопуринолу.

Об’єкт дослідження: остеоартроз, різні варіанти перебігу подагричного артриту.
Предмет дослідження: клінічні особливості суглобового синдрому у хворих на П та ОА, рентгенологічні та ультразвукові ознаки ураження суглобового апарату (СА) у хворих на П в поєднанні з ОА, показники пуринового обміну, рівні прозапальних цитокінів, їх динаміка залежно від тяжкості ураження, вплив на показники суглобового синдрому інгібіторів ксантиноксидази, діацереїну, препаратів на основі колхіцину.
Методи дослідження:
- клінічний ( скарги, анамнез, фізикальні методи обстеження)
- анкетний ( заповнення пацієнтами опитувальників: визначення тяжкості гонартрозу згідно М. Lequesne, оцінка якості життя за EuroQol-5D)
- лабораторний (рівні сечової кислоти в крові та в сечі, СРП, трансамінази, ФНП-α, IL- 6, IL 10, кліренс сечової кислоти та добова екскреція); вивчення їх динаміки протягом лікування та спостереження
- рентгенологічний ( характер змін суглобів )
- ультразвуковий (дослідження стану суглобового апарату)
- статистичний (визначення середніх значень, їх похибки, статистичної достовірності, наявність кореляційних зв’язків)

Наукова новизна одержаних результатів
У дисертації наведено теоретичне узагальнення результатів дослідження та досягнуто нове вирішення наукової проблеми ревматології, а саме на основі вивчення маркерів ураження кісткової та хрящової тканини у хворих на подагру виявлено прямий зв’язок між концентрацією ІЛ-6, ТНФ-α та наявністю антитіл до колагену ІІ та ІІІ типів, що свідчить про ураження хрящової тканини у хворих подагричним артритом (ПА).
Вперше проведено порівняння варіантів перебігу суглобового синдрому у хворих на П та П+ОА. Відмічено суттєво тяжче ураження СА у хворих із поєднаною патологією, що обумовлено ураженням багатьох суглобів, частою хронізацією процесу (у 25,6% хворих на П та 43,3% у осіб з П+ОА).
Встановлено особливості перебігу ПА у жінок в порівнянні із чоловіками, зокрема, тенденція до залучення в процес верхніх кінцівок, міжфалангових суглобів кистей, дебют П із розвитком «ревматоїдоподібного» перебігу.
Вперше на основі клініко-лабораторних даних проведено оцінку ознак ураження хрящової тканини у хворих наП.
Доведена висока інформативність УЗД в кількісній оцінці характеру ураження суглобів.
Розроблені показання для диференційованого застосування комбінованого рослинного препарату на основі колхіцину при лікуванні гострого ПА, доведена його протирецидивна дія. Для корекції порушень пуринового обміну у хворих на П та П+ОА, доведена доцільність та ефективність тривалого прийому інгібіторів ксантиноксидази.
Вперше отримано дані щодо застосування препаратів повільної модифікуючої дії, а саме, діацереїну, у хворих на П+ОА. Доведено клінічну ефективність і безпечність діацереїну при лікуванні даної категорії хворих. Відсутність загострень ПА у більшості хворих (85%) протягом періоду лікування, свідчать про можливу антицитокінову дію препарату.

Практичне значення одержаних результатів
На основі ретельного вивчення клінічних ознак, лабораторного та інструментального моніторингу, сформовано уявлення про розвиток вторинного дегенеративно-дистофічного ураження СА у вигляді ОА у хворих наП.
Вперше проведено дослідження рівнів прозапальних цитокінів у таких хворих, визначено титр автоантитіл до колагену ІІ та ІІІ типів, що свідчить про ураження хрящової тканини у осіб із ПА, тобто, розвиток вторинного ОА.
Вперше отримано віддалені результати лікування гострого артриту натуропатичними засобами на основі колхіцину у хворих на П.Проведено моніторинг тривалого лікування хворих на П гіпоурикемічними засобами. На основі порівняльного аналізу обґрунтована доцільність використання симп-томатичного повільнодіючого препарату діацереїну у хворих на П+ОА.
Запропоновані методи діагностики та лікування можуть використовуватись у клінічній практиці стаціонарних відділень терапевтичного, ревматологічного, ортопедичного профілів, а також лікарями загальної практики для первинної оцінки стану хворого, перебігу та прогнозу П та її поєднання з ОА, прогнозування ефективності терапії.
Матеріали дисертаційної роботи впроваджено в лікувально-діагностичний процес відділу некоронарогенних хвороб серця та клінічної ревматології та консультативної поліклініки Національного наукового центру «Інститут кардіології ім. академіка М.Д.Стражеска» АМН України, в педагогічний процес кафедри терапії та ревматології Національної медичної академії післядипломної освіти імені П.Л.Шупика, в практику терапевтичного та ортопедо-травматологічного відділення Тернопільської міської комунальної лікарні №3, що підтверджено актами впровадження. Видано методичні рекомендації.

Особистий внесок здобувача
Пошукачем самостійно визначена мета та завдання дослідження, проаналізована наукова література та патентна інформація з проблеми, що вивчалась.
Автор самостійно проводила клінічне обстеження хворих вказаного профілю з формуванням контрольної та дослідної груп, визначенням функціональних, клінічних індексів та ступеня функціональної недостатності суглобів. Самостійно проведено обробку результатів клінічних, біохімічних, інструментальних методів досліджень: створена база даних, проведений статистичний аналіз результатів дослідження. Автором самостійно написано всі розділи дисертації, сформульовані висновки та запропоновані практичні рекомендації.

Апробація результатів дисертації
Дисертаційну роботу розглянуто і рекомендовано до захисту на розширеному засіданні Апробаційної ради ННЦ «Інститут кардіології імені академіка М.Д.Стражеска» АМН України за участю співробітників відділів некоронарогенних хвороб серця та клінічної ревматології, фармакотерапії та функціональної діагностики ННЦ «Інститут кардіології імені академіка М.Д.Стражеска» АМН України (протокол №163 від 22 жовтня 2008р.). Матеріали дисертаційної роботи були представлені на конкурсі молодих вчених, що був проведений на підсумковій сесії Національного наукового центру «Інститут кардіології імені академіка М.Д.Стражеска» АМН України (Київ, 2223 лютого 2007 р.), підсумковій науковій конференції присвяченій пам’яті М.Д.Стражеска «Актуальні питання сучасної кардіології» (2122 лютого 2008 р., Київ). Опубліковано 2 інформаційні листи: Застосування препарату «Хомвіо-ревман» в лікуванні хворих на подагричний артрит. КоваленкоВ.М., ПроценкоГ.О., БорткевичО.П., БойчукН.С., №45. 2006; Технологія застосування рослинного колхіцинвмісного препарату для упередження нападів подагри. КоваленкоВ.М., ПроценкоГ.О., БорткевичО.П., БойчукН.С., №78. 2008. Отримано один патент на деклараційний винахід України. Опубліковано одні методичні рекомендації: Ультразвукове дослідження опорно-рухового апарата : [методичні рекомендації] / В.М.Коваленко, Н.М.Шуба, О.П.Борткевич, А.Г.Дубкова [та ін.]. К. : «Четверта хвиля», 2008. 39 с.

Публікації
За матеріалами дисертації опубліковано 8 наукових праць: з них 5статей, у виданнях, рекомендованих ВАК України, двоє тез у матеріалах наукових конференцій, один патент України.

Список литературы

ВИСНОВКИ
У дисертації наведено теоретичне узагальнення результатів дослідження і досягнуто вирішення поставленої мети: на основі вивчення особливостей клінічного перебігу подагри та остеоартрозу, інтенсивності суглобового синдрому, визначення сироваткового рівня сечової кислоти, наявності системних проявів захворювання, а також поєднання специфічних рентгенологічних та ультразвукових змін, що характерні для подагри та остеоартрозу, визначено ознаки поєднання П та ОА. Оцінено клінічну ефективність інгібіторів ксантиноксидази, комбінованого рослинного препарату на основі колхіцину для лікування ПА. Обґрунтовано доцільність застосування симптоматичних препаратів повільної дії при лікуванні ОА у хворих наП.
1. Основними ознаками поєднаної патології, яке виявляється при УЗД, є зниження висоти СЩ (64,3%), остеофіти (46,2% при УЗД і 33,3% при рентгенологічному обстеженні), субхондральний склероз (33,6%), зниження висоти гіалінового хряща (39,2%), а також тофуси в ділянці досліджуваного суглобу (75,0%) у хворих на П.Проведення УЗД дозволяє виявити ранні відкладення сечової кислоти як внутрісуглобові, так і в прилеглих м’яких тканинах у 75,0% хворих, які не візуалізуються при рентгенологічному обстеженні.
2. Визначені особливості перебігу ПА в осіб жіночої статі. Так, відмічено тенденцію до залучення в процес суглобів верхніх кінцівок, міжфалангових суглобів кистей (33,3% випадків порівняно із 8,3% у чоловіків), маніфестацію симптомів захворювання «ревматоїдоподібного» варіанту клінічного перебігу.
3. Відмічено достовірно вищий рівень ФНП-α у хворих із системними проявами подагри (р<0,05). Виявлена пряма кореляційна залежність між його концентрацією в сироватці та ШОЕ, СРП у хворих різних груп.
4. Встановлено прямий кореляційний зв’язок між рівнями прозапальних цитокінів, а саме, ІЛ-6 та колагеном ІІІ типу у хворих на остеоартроз (р<0,05); між ФНП-α та колагеном ІІІ типу у хворих на подагру (r=0,3, р<0,05); між ФНП-α та колагеном ІІ типу (r=0,9, р<0,05) у групі хворих на подагру в поєднанні з остеоартрозом, що доводить участь імунних механізмів при ПА, які пов’язані з варіантом перебігу артриту, а саме при приєднанні вторинного дегенеративно-дистрофічного процесу у хворих наП.
5. Застосування натуропатичних засобів на основі колхіцину при лікуванні гострої атаки є ефективним та безпечним. Відмічено зменшення ЗІ на 64,0% в ОГ і на 45,0% у КГ (р<0,05) та СІ на 77,0% в ОГ і на 54,2% у КГ (р<0,05). У хворих з високим ступенем активності запального процесу препарат ефективний у складі комплексної терапії із НПЗП.
6. Відмічено позитивну клініко-лібораторну динаміку застосування інгібіторів ІЛ-1 (діацереїну) у хворих на ОА та П+ОА уже через 3 місяці лікування. Рівні ФНП-α та ІЛ-6 в обох групах зменшувались в порівнянні з вихідними даними (р<0,05).
7. Застосування у хворих на П інгібіторів ксантиноксидази, а саме алопуринолу, сприяє стійкому зниженню рівня гіперурикемії на 19% через 6 місяців та на 27% через рік лікування (р<0,05); зменшенню кількості атак на 36,5% (р<0,05); зворотному розвитку тофусних відкладень у 27,5% хворих через 6 місяців та у 53,6% (р<0,05) через рік лікування, що призводить до зниження щоденної дози НПЗП на 23% у даної категорії хворих.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ
1. Виявлені ознаки ОА у хворих на П можна використовувати для індивідуальної оцінки тяжкості ураження ОРА у хворих, в тому числі і для визначення методів лікування.
2. УЗД є перспективним методом дослідження ОРА, що дозволяє оцінювати та виявляти ранні ознаки ураження суглобів, навколосуглобових м’яких тканин, а також виявити ранні ознаки наявності вторинного дегенеративного процесу у вигляді ОА у хворих наП.
3. Протиподагрична терапія повинна бути спрямована на лікування симптомів гострого приступу прийомом НПЗП або аналогів колхіцину, систематичного лікування порушень пуринового обміну інгібіторами ксантиноксидази (алопуринолом), тобто проведення вторинної профілактики.
4. У хворих на П при формуванні вторинного ОА, доцільне застосування ІL-1 інгібіторів (діацереїну).

CПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

1.

Алексеева Л. И. Современные представления о диагностике и лечении остеоартроза / Л. И. Алексеева // Русский медицинский журнал. — 2000. — Т. 8, № 9. — С. 377—379.

2.

Алексеева Л. И. Остеоартроз (ОА): диагностика и лечение / Л. И. Алексеева // Саратовский научно- медицинский вестник. — 2003. — Т. 2, № 12. — С. 16—23.

3.

Алешкевич А. И. Ультразвуковая диагностика поражений коленного сустава / А. И. Алешкевич // Новости лучевой диагностики. — 2002. — № 1—2. — С. 48—51.

4.

Анализ структуры XIII класса болезней / О. М. Фоломеева, В. Н. Амирджанова, Е. О. Якушева [и др.] // Российская ревматология. — 1998. — № 1. — С. 2—7.

5.

Артеменко Н. А. Особенности прогрессирования и лечения остеоартроза / Н. А. Артеменко, М. А. Чвамания // Человек и лекарство. — 2005. — Т. 13, № 7. — С. 403— 407.

6.

Астахова Н. Ю. Роль иммунных нарушений, провоспалительных цитокинов и простагландинов в патогенезе подагрической нефропатии / Н. Ю. Астахова // Український медичний альманах. — 2005. — Т. 8, № 4. — С. 10— 12.

7.

Барскова В. Г. Метаболический синдром и кардиоваскулярные нарушения при подагре : автореф. дисс. на соискание научн. cтепени докт. мед. наук : спец. 14.01.12 «Ревматология» / В. Г. Барскова. — М., 2006. — 40 с.

8.

Барскова В. Г. Подагра и синдром инсулинорезистентности / В. Г. Барскова, В. А. Насонова // Русский медицинский журнал. — 2003. — Т. 11, № 23. — С. 31—41.

9.

Барскова В. Г. Противовоспалительная терапия острого и хронического подагрического артрита / В. Г. Барскова, И. А. Якунина // Consilium medicum. — 2005. — Т. 7, № 2. — C. — 103—106.

10.

Баятова К. В. Подагра у женщин / К. В. Баятова // Терапевтический архив — 1987. — № 4. — С. 7—11.

11.

Беловол А. Н., Анализ современной лечебной тактики при заболеваниях суставов / А. Н. Беловол, И. И. Князькова // Здоров’я України. — 2007. — № 21/1. — С. 71—72.

12.

Бенца Т. Подагра: діагностика та лікування / Т. Бенца // Ліки України. — 2005.— Т. 99, № 10. — С. 25—29.

13.

Бобоходжаев М. Х. Поражение печени при подагре / М. Х. Бобо-ходжаев, С. М Шукурова, М. М. Шифрина // Терапевтический ар- хив. — 1991. — № 2. — С. 64—68.

14.

Борткевич О. П. Артродар./ Борткевич О. П., Шуба Н. М. К.: Галицький фонд, 2007. — 48 с.

15.

Бунчук Н.В. Фармакотерапия подагры / Н. В. Бунчук // Российский медицинский журнал. — 2000. — № 9. — С. 392—395.

16.

Вплив хондроїтину сульфату на клініко-біохімічні показники у хворих на остеоартроз колінних суглобів / Л. С. Мхітарян, Т. І. Гавриленко, Г. О. Проценко [та ін.] // Український ревматологічний журнал. — 2005. — Т. 22, № 4. — С. 13—16.

17.

Выявление кристаллов моноурата натрия в биоптатах слизистой оболочки желудка у больных подагрой / В. А. Насонова, М. М. Захарова, В. Г. Барскова [и др.] // Терапевтический архив. —2004. — № 6. — С. 47—51.

18.

Голубев Г. Молекулярная патология остеоартроза как основа для создания патогенетически обоснованной структурно— модифицирующей терапии / Г. Голубев, О. Кригштейн // Международный журнал медицинской практики. — 2005. — № 2. — С. — 30—37.

19.

Гончарик И.И. Остеоартроз / И. И. Гончарик // Медицина. — 2002. — № 2. — С. 27—29.

20.

Дифференциальная диагностика деформирующего остеоартроза и ревматоидного артрита при поражении коленного сустава с использованим УЗИ / О. М. Курзанцева, А. Л. Мурашковский, А. Ф. Трофимов [и др.] // SonoAce— International. — 2005. — № 13. — С. 78—81.

21.

Діагностика, перебіг та лікування метаболічного синдрому у хворих на подагру / О. В. Синяченко, Г. А. Ігнатенко, В. М. Петрова [та ін.] // Український ревматологічний журнал. — 2007. — Т. 28, № 2. — С. 3—8.

22.

Елисеев М. С. Применение хондропротектора Пиаскледин ® в терапии остеоартроза у больных подагрой / М. С. Елисеев, В. Г. Барскова, Е. Л. Насонов // Научно-практическая ревматология. — 2007. — № 4. — С. 66—71.

23.

Задiрний I.М. Сучаснi погляди на етiологiю i патогенез остеоартрозу / I. М. Задiрний // Лiкувальна справа. — 1999. — № 2 — С. 7—12.

24.

Заболеваемость населения России ревматическим болезнями в 2001-2002 годах / О. М. Фоломеева, И. Д. Тарасова, Т. В. Дубинина [и др.] Научно-практическая ревматология. — 2004. — № 2.— С. 4—8.

25.

Ігнатенко Г.А. Вплив системної ензимотерапії на прогресування пода-гричного гломерулонефриту / Г. А. Ігнатенко, І. В. Мухін // Ліки. — 2003. — № 5—6. — С. 36—40.

26.

Избранные вопросы ревматологи в клинике внутренних болезней / [Коваленко В. М., Коваленко Л. Л., Мальцев В. И. и др.]; под ред. В. Н. Коваленко, Н. М. Шубы —К., 1994. — Ч. І. — 208 с.

27.

Избранные вопросы ревматологи в клинике внутренних болезней / [Коваленко В. М., Коваленко Л. Л., Мальцев В. И. и др.]; под ред. В. Н. Коваленко, Н. М. Шубы — К., 1994. — Ч. ІІ. — 232 с.

28.

Итоги многоцентрового клинического исследования препарата структум* в России / В. А. Насонова, Л. И. Алексеева, Г. С. Архан-гельская [и др.] // Терапевтический архив. — 2001. — № 11. — С. 84—87.

29.

Казимирко В. К. Первичный (возрастзависимый, инволюцонный) остеоартроз / Казимирко В. К., Коваленко В. Н., Мальцев В. И. — К. : Морион, 2006. — 176 с.

30.

Коваленко В. М. Ревматологія в Україні: Стан і актуальні напрямки подальшого розвитку / В. М. Коваленко // Національний конгрес ревматологів України : матеріали / В. М. Коваленко. — К., 1997. — С. 5—6.

31.

Коваленко В. М. Ревматичні хвороби в Україні: медико-соціальна актуальність, напрямки, вдосконалення діагностики та лікування / В. Коваленко.// Пленум правління асоціації ревматологів України 4-5 жовтня 2006: тези наукових доповідей / Коваленко В. М. — К., 2006. — С. 12.

32.

Коваленко В. М., Шуба Н. М. (ред). Номенклатура, критерії діагностики та програми лікування ревматичних хвороб. Київ, «Зовніштогрвидав України», 2004. — 156 с.

33.

Коваленко В. Н. Остеоартроз. Практическое руководство. — [2-е изд., перераб. и доп.] / В. Н. Коваленко, О. П. Борткевич. — К. : Морион, 2005. — 592 с.

34.

Коваленко В. Н. Нестероидные противовоспалительные препараты: роль и место в современной ревматологической практике на основе данных доказательной медицины / В. Н. Коваленко, О. П. Борткевич, Г. А. Проценко // Украинский ревматологический журнал. — 2006. — Т. 23, № 1. — С. 17—29.

35.

Коваленко В. М. Ураження кісткової та хрящової тканини у хворих на ревматичні хвороби суглобів: моніторинг та напрямки фармакотерапії / В. М. Коваленко // Тези пленуму правління Асоціації ревматологів України, Київ 25—26 жовтня 2007 р. — Український ревматологічний журнал. — 2007.— Т. 29, № 3. С.— 66-69.

36.

Коваленко В. М. Дослідження впливу хондроїтину сульфату, глюкозаміну гідрохлориду та їх комбінації на культуру стовбурових стромальних клітин кісткового мозку людини / В. М. Коваленко, І. В. Лисенко, Л. М. Панченко // Український ревматологічний журнал. — 2007. — T. 28, № 2. — C. 51—55.одагричного гломерулонефриту. ирок при подагричному гломерулонефриті
атуса, пере

37.

Коваленко В. М. Сучасний стан ревматологічної служби в Україні / В. М. Коваленко, Н. М. Шуба, В. М. Корнацький // Український ревматологічний журнал. — 2001. — Т. 5—6, № 3—4. — С. 3—7.

38.

Комбіноване лікування остеоартрозу: [методичні рекомендації] / Коваленко В. М., Борткевич О. П., Проценко Г. О., Лисенко І. В. — К.: 2007. — 28 с.

39.

Корнацький В. М. Динаміка показників стану здоров’я населення України за 1995-2005 роки: аналітично-статистичний посібник/ В. М. Корнацький, Т. С. Манойленко, О. І. Прокопишин. — К.: Віпол, 2006. —72 с.

40.

Королев А. Роль цитокинов в развитии остеоартроза / А. Королев, В. Цурко // Врач. — 2000. — № 1— С. 58—61.

41

Логинова Т. К. Эволюция представлений о подагре. Подагра и метаболический синдром / Т. К. Логинова, Н. А. Шостак, В. В. Хоменко // Клиническая геронтология. —2005. — № 4. — С. 22—24.

42.

Лысикова М., Вальд М., Масиновски З. Механизмы воспалительной реакции и воздействие на них с помощью протеолитических энзимов / М. Лысикова, М. Вальд, З. Масиновски // Цитокины и воспаление. — 2004. — Т. 3, № 3. — С. 48— 53.

43.

Лялина В. В. Остеоартроз коленного сустава: современные тенденции медикаментозного лечения, роль селективных ингибиторов циклооксигеназы-2 / В. В. Лялина // Consilium medicum. — 2007. — Т. 1, № 1. — С. 24—28.

44.

Лялина В. В. Лечебная санационная артроскопия при подагрической артропатии коленного сустава / В. В. Лялина, Ф. Л. Лазко // Современная ревматология. — 2007. — № 1. — С. 47—50.

45.

Мазуров В. И. Клиническая ревматология. — [2-е изд., перер. и доп.] / В. И. Мазуров — Спб.: Фолиант, 2005.— 520 с.

46.

Морфологические аспекты експериментального моделирования остеоартроза / В. Н. Коваленко, Н. А. Корж, Н. В. Дедух [и др.] // Украинский рематологичесикй журнал. — 2005. — Т. 20, № 2. — С. 18—22.

47.

Москалевич Б. Ревматические заболевания — проблема, недооценимая общественным здравоохранением в Польше / Б. Москалевич // Научно- практическая ревматология. — 2001. — № 1. — С. 11—15.

48.

Мухин Н. А. Многоликая подагра / Н. А. Мухин // Врач. — 1999. — № 5. — С. 15—18.

49.

Мухин Н. А. Подагра вчера и сегодня / Н. А. Мухин // Клиническая медицина. — 1991. — Т. 69, № 5. — С. 103—106.

50.

Мухин И. В. Медикаментозное лечение суставного синдрома при подагре / И. В. Мухин, В. Ю. Николенко // Український терапевтичний журнал. — 2002. — Т. 4, № 7. — С. 85—89

51.

Мухін І. В. Лікування подагричної нефропатії / І. В. Мухін // Ліки. — 2002. — № 3—4. — С. 59—64.

52.

Мухін І. В. Вплив системної ензимотрапії на показники пуринового обміну і функцію нирок при подагричному гломерулонефриті / І. В. Мухін // Ліки. — 2003. — № 1—2. — С. 30—36.

53.

Мухін І. В. Лікування вторинної гіперурикемії при подагрі та гломерулонефриті / І. В. Мухін // Ліки. — 2003. — № 3—4. — С. 26—32.

54.

Насонов Е. Л. Фактор некроза опухоли-α новая мишень для противо-воспалительной терапии ревматоидного артрита / Е. Л. Насонов // Русский медицинский журнал. —2000. — Т. 8., № 17. — С. 718—722.

55.

Насонов Е. Л. Нестероидные противовоспалительные препараты при ревматических заболеваниях: стандарт лечения / Е. Л. Насонов // Рус-ский медицинский журнал. — 2001. — Т. 9, № 7—8. — С. 265—270.

56.

Насонов Е. Л. Остеопороз и остеоартроз: взаимоисключающие или взаимодополняющие болезни? / Е. Л. Насонов // Consilium medicum. — 2000. — № 2. — С. 6—8.

57.

Насонов Е. Л. Хондроитин сульфат (структум) при лечении остеоартроза: патогенетическое обоснование и клиническая эффективность / Е. Л. Насонов, Л. И. Алексеева // Терапевтический архив. — 2001. — № 11. — С. 87—89.

58.

Насонова В. А. Диагностика и лечение подагры // Терапевтический архив.— 1987.— № 4.— С. 3— 7.

59.

Насонова В. А. Клиническая оценка нестероидных противовоспалительных препаратов в конце ХХ века / В. А. Насонова // Русский медицинский журнал. —2000. — Т. 8, № 17. — С. 714—717.

60.

Насонова В. А. Ранние диагностика и лечение подагры — научно обоснованное требование улучшения трудового и жизненного прогноза больных / В. А. Насонова, В. Г. Барскова // Научно-практическая ревматология. —2004. — № 1. — С. 5—7.

61.

Насонова В. А. Медико-социальные проблемы хронических заболеваний суставов и позвоночника / В. А. Насонова, О. М. Фоломеева // Терапевтический архив. — 2000. —№ 5. — С. 5—8.

62.

Насонова В. А. Медико-социальное значение ХІІІ класса болезней для населения России / В. А. Насонова, О. М. Фоломеева // Научно- практическая ревматология. — 2001. — № 1. С. 7—11.

63.

Насонова В. А. Ревматические болезни в свете международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем / В. А. Насонова, О. М. Фоломеева, В. Н. Алирджанова // Терапевтический архив. — 1998. — № 5. — С. 5—8.

64.

Насонова В. А. О всемирной декаде костно-суставных заболеваний 2000— 2010 / В. А. Насонова, Ш. Эрдес // Научно-практическая ревматология. — 2000. — № 4. — С. 14—16.

65.

Насонова В. А. Ревматические заболевания в России в начале ХХІ века / В. А. Насонова, О. М. Фоломеева, Ш. Ф. Эрдес // Научно-практическая ревматология. — 2003. — № 1.— С. 6—10.

66.

Ненашева Т. М. Диагностика подагры / Т. М. Ненашева // Саратовский научно-медицинский вестник. — 2003. — Т. 2, № 1. — С. 88—93.

67.

Некоторые методы оценки прогрессирования рентгенологических проявлений ревматоидного артрита / О. А. Кричевская, Д. В. Горячев, А. В. Смирнов [и др.] // Научно-практическая ревматология. — 2007. — № 2. — С. 56—63.

68.

Нестероїдні протизапальні засоби в лікуванні ревматичних захворювань суглобів: методичні рекомендації / Шуба Н. М., Лисенко Г. І., Шолохова Л. Б., Тер-Вартанян С. Х. — К.: РЦНМІ, 1999.—23 с.

69.

Никитин Н. А. Внутрисуставная терапия синовиита коленного сустава. / Н. А. Никитин, Е. В. Калмыкова // Современная ревматология. — 2007. — № 1. — С. 53-58.

70.

Особенности подагры у женщин / В.Г. Барскова, И.А. Якунина, Е.В. Ильиных, Ф.М. Кудаева, В.А. Насонова // Терапевтический Архив. — 2005. — Т. 5, № 75. — С. 58—62.

71.

Пастернак В. Н. Применение современных ингибиторов ЦОГ-2 (комбинация династат + целебрекс) в комплексе лечения при остеоартрозе / В. Н. Пастернак // Український ревматологічний журнал. — 2006. — Т. 26, № 4. — С. 19—26.

72.

Пішак О. В. Нові патогенетичні аспекти формування подагри / О. В. Пішак, О. П. Пірожок, Г. І. Арич // Клінічна та експериментальна патологія. —2005. — Т. 4, № 2. — С. 121—124.

73.

Поворознюк В. В. Остеоартроз / Поворознюк В. В. // Мистецтво лікування. — 2004. — № 3. — С. 16—23.

74.

Подагра острый подагрический артрит и возможности его лечения / Н. А. Шостак, Т. К. Логинова, В. В. Хоменко [и др.] // Русский медицинский журнал. — 2003. — Т. 11, № 23. — С. 1296—1298.

75.

Подагра: от этиологии и патогенеза к диагностике и рациональной фармакотерапии / Л. Э. Атаханова, В. В. Цурко, И. М. Булеева [и др.] // Современная ревматология. — 2007. — № 1. — С. 13—18.

76.

Подагра: современный взгляд на этиопатогенез и новые перспективы в лечении / Н. А. Дидковский, В. В. Цурко, С. П. Железнов [и др.] // Клиническая геронтология. — 2005. — № 4. — С. 26—29.

77.

Подагрическая кардиопатия у больных с метаболическим синдромом / Т. В. Мягкова, Е. А. Субботина, Г. А. Ігнатенко [та ін.] // Український медичний альманах. — 2006. — Т. 9, № 2. — С. 108—110.

78.

Подагрическая нефропатия / Ф. Т. Соляник, Н. Г. Строило, Е. Ю. Шутов [и др.] // Український медичний альманах. — 2004. — Т. 7, № 4. — С. 159—161.

79.

Попова Т. Д. Materia Medica. Гомеопатические препараты: [Справочник] / Т. Д. Попова Центр гомеопатии : НВЦ «Ламо». 1991. 190 с.

80.

Раденська-Лоповок С. В. Остеоартроз: возможности морфологической диагностики / С. В. Раденська-Лоповок // Клиническая геронтология. — 2004. — № 6. — С. 46—47.

81.

Рациональная фармакотерапия ревматических заболеваний. [Насонова В. А., Насонов Е. Л., Алекперов Р. Т., Алексеева Л. И.]: под ред. В. А. Насоновой, Е. Л. Насонова — М. : Литтерра, 2003. — 507 с.

82.

Ревматические болезни : руководство по внутренним болезням / под общей редакцией Е. И. Чазова; под ред. В. А. Насоновой, Н. В. Бун-чука. — М.: Медицина, 1997.— 520 с.

83.

Ретроспективный анализ причин поздней диагностики подагры / В. Г. Барскова, В. А. Насонова, И. А. Якунина [и др.] // Клиническая геронтология. — 2004. — № 6. — С. 12—17.

84.

Ройт А. Иммунология / Ройт А., Бростофф Дж., Мейл Д. : пер. с англ. В. И. Кандрора, А. Н. Маца, Л. А. Певницкого, М. А. Серовой. — М. : Мир, 2000. — 592 с.

85.

Рубасседа К. Месулид — селективный ингибитор циклооксигеназы-2: клиническая ефективность и безопасность. Новые пути лечения ревма тических болезней / К. Рубасседа // Лікування і діагностика. — 1998. — № 1. — С. 72—76.

86.

Свінцицький А. С. Подагра. Подагрические артриты / А. С. Свінциць-кий // Мистецтво лікування. — 2004. — № 3. — С. 30—37.

87.

Синяченко О. В. Сучасні погляди на патогенетичне лікування подагри / О. В. Синяченко // Український ревматологічний журнал. — 2003. — Т. 11, № 1. — С. 35—40.

88.

Синяченко О. В. Клініко-лабораторні аспекти пуринового обміну: норма та патологія / О. В. Синяченко, Г. А. Ігнатенко, І. В. Мухін // Медицина залізничного транспорту України. — 2004. — Т. 9, № 1. — С. 96—100.

89.

Синяченко О. В. Подагрическая нефропатия и ее лечение / О. В. Синя-ченко // Мистецтво лікування. — 2004. — № 3.— С. 24—29.

90.

Синяченко О.В. Страницы истории подагры / О. В. Синяченко // Український ревматологічний журнал. — 2004. — Т. 4, № 18. — С. 66—70.

91.

Синяченко О. В. Метаболический синдром у больных подагрой / О. В. Синяченко, Т. В. Мягкова, Г. А. Игнатенко // Врачебная практика. — 2006. — № 2. — С. 50—55.

92.

Системная энзимотерапия. Теоретические основы, опыт клинического применения / [В. В. Бережной, О. П. Борткевич, В. В. Братусь и др.], под. ред. К. В. Веремеенко, В. Н. Коваленко. — К.: Морион, 2000. —320 с.

93.

Смирнов А. В. Рентгенологическая диагностика изменений в костях и суставах стоп при ревматологических заболеваниях / А. В. Смирнов // Consilium medicum. — 2005. — Т. 7, № 8. — С. 76—83.

94.