МЕТАБОЛІЧНІ ФАКТОРИ РИЗИКУ У ХВОРИХ НА РЕВМАТОЇДНИЙ АРТРИТ: ЗВ’ЯЗОК З ПЕРЕБІГОМ ЗАХВОРЮВАННЯ ТА ХАРАКТЕРОМ ФАРМАКОТЕРАПІЇ

Краткое описание

міністерство охорони ЗДОРОВ’Я україни
ВІННИЦЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ
ім. М.І.ПИРОГОВА

На правах рукопису

ГАЛЮТІНА Олена Юріївна

УДК: 577.1:616.72-002:616.1:615.015

МЕТАБОЛІЧНІ ФАКТОРИ РИЗИКУ У ХВОРИХ НА РЕВМАТОЇДНИЙ АРТРИТ: ЗВ’ЯЗОК З ПЕРЕБІГОМ ЗАХВОРЮВАННЯ ТА ХАРАКТЕРОМ ФАРМАКОТЕРАПІЇ

14.01.12 ревматологія

Дисертація на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук

Науковий керівник:
доктор медичних наук, професор, завідувач кафедри внутрішньої медицини №1 Вінницького національного медичного університету ім. М.І.Пирогова
СТАНІСЛАВЧУК Микола Адамович

Вінниця - 2008

Зміст

Вступ

6

Розділ 1. Етіопатогенез ревматоїдного артриту. стан серцево-судинної системи та сучасне лікування при ревматоїдному артриті (Огляд літератури)

12

1.1. Етіологія ревматоїдного артриту

12

1.2. Патогенез ревматоїдного артриту

13

1.3. Стан серцево-судинної системи при ревматоїдному артриті

17

1.4. Сучасні погляди до лікування ревматоїдного артриту

32

Розділ 2. Матеріали та методи дослідження

37

2.1. Клінічна характеристика контингенту обстежених хворих

37

2.2. Методи дослідження

43

Розділ 3. МЕТАБОЛІЧНІ ФАКТОРИ РИЗИКУ У ХВОРИХ НА РЕВМАТОЇДНИЙ АРТРИТ, ЇХ ЗВ’ЯЗОК З ПЕРЕБІГОМ ЗАХВОРЮВАННЯ ТА СТРАТИФІКАЦІЯ РИЗИКУ

47

3.1. Ліпідний спектр крові у хворих на ревматоїдний артрит

47

3.2. Стратифікація індивідуального абсолютного ризику коронарних подій у хворих на ревматоїдний артрит

61

3.3. Гомоцистеїн новий фактор ризику ішемічних подій

71

Розділ 4. ФУНКЦІЯ ЕНДОТЕЛІЮ У ХВОРИХ НА РЕВМАТОЇДНИЙ АРТРИТ, ЇЇ ЗВ’ЯЗОК З ФАКТОРАМИ РИЗИКУ ТА ПЕРЕБІГОМ ЗАХВОРЮВАННЯ

81

4.1. Функція ендотелію у хворих на ревматоїдний артрит, зв’язок з перебігом захворювання

81

4.1. Зв’язок функції ендотелію у хворих на ревматоїдний артрит з основними факторами ризику ІХС

89

4.2. Фактор Віллєбранда у хворих на ревматоїдний артрит, як маркер ендотеліальної дисфункції

104

Розділ 5. СТАН СЕРЦЕВО-СУДИННОЇ СИСТЕМИ У ХВОРИХ
НА РЕВМАТОЇДНИЙ АРТРИТ, ЗВ’ЯЗОК З ФАКТОРАМ РИЗИКУ ТА ПЕРЕБІГОМ ЗАХВОРЮВАННЯ

112

5.1. Стан серцево-судинної системи у хворих на РА, зв’язок з факторами ризику ІХС

113

5.2. Стан серцево-судинної системи у хворих на РА, зв’язок з перебігом захворювання

125

аналіз та узагальнення одержаних результатів

143

висновки

159

практичні рекомендації

161

список використаних джерел

162

Перелік умовних скорочень

АГ артеріальна гіпертензія
АТ артеріальний тиск
ББІМ безбольова ішемія міокарда
ВТС відносна товщина стінок ЛШ
ГГЦ гіпергомоцистеїнемія
ГК глюкокортикостероїди
ГЦ гомоцистеїн
ЕД ендотеліальна дисфункція
ЕЗВД ПА ендотелійзалежна вазодилятація плечових артерій
ЗХС загальний холестерин
ІМ інфаркт міокарда
ІММЛШ індекс маси міокарда ЛШ
ІМТ індекс маси тіла
ІХС ішемічна хвороба серця
КДО кінцево-діастолічний об’єм ЛШ
КДР кінцево-діастолічний розмір ЛШ
КІМ ЗСА комплекс інтима-медіа загальної сонної артерії
КСО кінцево-систолічний об’єм ЛШ
КСР кінцево-систолічний розмір ЛШ
ЛШ лівий шлуночок
ММЛШ маса міокарда ЛШ
МС метаболічний синдром
НПЗП нестероїдні протизапальні препарати
РА ревматоїдний артрит
РФ ревматоїдний фактор
СРП C”-реактивний протеїн
ССС серцево-судинна система
ТГ тригліцериди
ТЗСЛШ товщина задньої стінки ЛШ
ТМШП товщина міжшлуночкової перетинки ЛШ
УО ударний об’єм
ФВ фактор Віллєбранда
ФВ ЛШ фракція викиду ЛШ
ФНП-α фактор некрозу пухлин-альфа
ХС ЛПВЩ холестерин ліпопротеїн високої щільності
ХС ЛПНЩ холестерин ліпопротеїн низької щільності
ЦІК циркулюючи імунні комплекси
ШАХ шкала активності хворого
HAQ опитувальник стану здоров’я
ІСАМ молекули міжклітинної адгезії
IL інтерлейкін
VCAM молекули адгезії судинних клітин

ВСТУП

Актуальність теми. Розробка і впровадження в клінічну практику сучасних ефективних препаратів базисної терапії ревматоїдного артриту (РА) призвели до подовження життя цієї категорії пацієнтів і на перший план виступила проблема лікування супутніх захворювань, зокрема атеросклерозу, артеріальної гіпертензії (АГ), тощо [24, 96, 251]. Патологія серцево-судинної системи (ССС) стала основною причиною летальності хворих на РА [95, 120], зокрема, 50% хворих на РА гинуть від серцево-судинних ускладнень в середньому на 2,5 роки раніше, ніж особи загальної популяції. Частота інфаркту міокарда (ІМ), серцевої недостатності та раптової коронарної смерті у хворих на РА перевищує таку в популяції від 3 до 5 разів [117, 185].
Причиною зростання частоти серцево-судинної патології серед хворих на РА вважається прискорення атерогенезу на тлі постійно персистуючого автоімунного запального процесу [39, 88, 101]. Отже, на сьогодні актуальною є проблема зв’язку між запаленням та атеросклерозом при РА [22, 76, 88, 248]. За сучасними уявленнями в основі атеросклерозу лежать два взаємопов’язані процеси: порушення метаболізму і транспорту ліпідів та локальне запалення судинної стінки, яке, можливо, пов’язане з автоімунними механізмами [39, 264]. На сучасному етапі атеросклероз розглядають як своєрідну форму хронічного запального захворювання [77]. У зв’язку з цим виявлення його ранніх, доклінічних, форм та їх зв’язку з маркерами запалення могло б слугувати основою розробки нових підходів до профілактики серцево-судинних ускладнень у хворих на РА.
Певний інтерес має питання щодо вагомості метаболічного синдрому (МС) в розвитку серцево-судинних ускладнень. За сучасними уявленнями, МС в цілому та його складові зокрема, є важливими чинниками акселерації атерогенезу та раннього розвитку серцево-судинних ускладнень [294, 303, 304]. Особи з МС мають вищий ризик ішемічної хвороби серця (ІХС), церебро-васкулярної патології тощо [202]. МС при РА присвячені лише окремі роботи, зокрема, Корочіна І.Е та співав. (2006) показали, що серед хворих на РА згаданий синдром реєструвався у 27% осіб з домінуванням АГ, дисліпідемії та ІХС. Іншим дослідженням було показано тісний зв’язок маркерів запалення, інсулінрезистентності та дисліпідемії у хворих РА [227].
Останніми роками широко обговорюється ціла низка нових факторів ризику атеросклерозу, серед яких гіпергомоцистеїнемія (ГГЦ) виступає чи не альтернативою гіперхолестеринемії, як головного патогенетичного чинника атеросклерозу. Показано, що рівень гомоцистеїну (ГЦ) є важливим фактором ризику серцево-судинної патології [8, 159]. Встановлено зв’язок ГГЦ з розвитком атеросклерозу сонних артерій, аорти та периферичних судин [164, 281]. З огляду на метаболізм ГЦ у хворих на РА створюються усі передумови до розвитку ГГЦ, оскільки фармакотерапія метотрексатом та/чи сульфасалазином (основними препаратами базисної терапії) асоціюється з формуванням дефіциту фолієвої кислоти, причетної до обміну ГЦ [118, 174]. Це може бути однією з причин зростання частоти серцево-судинної патології серед хворих на РА. При цьому, істині причини прискореного атерогенезу та високої летальності від патології ССС у хворих на РА залишаються до кінця не з’ясованими. Комплексних досліджень, присвячених вивченню ролі цитокінемії, дисліпідемії, ГГЦ в розвитку ураження серцево-судинної системи до сьогодні не проводилось.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Виконана робота є складовою частиною планової науково-дослідної роботи Вінницького національного медичного університету ім. М.І.Пирогова: Клініко-лабораторні та психологічні предиктори важкості перебігу та функціональної недостатності у хворих з системним захворюванням сполучної тканини та фіброміальгією” (№ держреєстрації 0107 V 003479). Здобувач є співвиконавцем роботи.
Мета роботи: на основі вивчення метаболічних факторів ризику (дисліпідемія, ГГЦ, C”-реактивний протеїн) серцево-судинної патології у хворих на РА, їх зв’язку з перебігом захворювання розробити підходи до виявлення предикторів ураження ССС у даної категорії хворих.
Задачі дослідження:
1. Вивчити частоту метаболічних факторів ризику у хворих на РА та оцінити їх зв’язок з тривалістю захворювання, особливостями його перебігу.
2. Оцінити функцію ендотелію у хворих на РА, її зв’язок з рівнем ГЦ в крові, показниками активності запального процесу та ліпідним спектром крові.
3. Визначити частоту АГ, МС та ІХС, оцінити наявність асоціативних зв’язків серцево-судинної патології з особливостями перебігу основного захворювання, ГГЦ, дисліпідемією, вмістом в крові СРП та прозапальних цитокінів.
4. Здійснити стратифікацію ризику розвитку ІХС у хворих на РА, оцінити взаємозв’язок основних факторів ризику з перебігом основного захворювання.
5. Провести пошук предикторів ураження серцево-судинної системи у хворих на РА.
Об’єкт дослідження: метаболічні фактори ризику при РА.
Предмет дослідження: гомоцистеїнемія, дисліпідемія, активність запалення (СРП, фактор некрозу пухлин-альфа (ФНП-α)), функціональний стан ендотелію, морфофункціональний стан міокарда у хворих на РА.
Методи дослідження: клінічні, рентгенологічні, біохімічні (показники ліпідного спектру сироватки крові), імуноферментні (вміст ГЦ в крові, ФНП-α, СРП, фактору Віллєбранда (ФВ)), інструментальні (ЕхоКГ, проба з реактивною гіперемією, комплекс інтима-медіа загальної сонної артерії (КІМ ЗСА), холтерівське моніторування ЕКГ).
Наукова новизна одержаних результатів Вперше комплексно вивчено метаболічні фактори ризику серцево-судинної патології у хворих на РА в їхньому взаємозв’язку з особливостями перебігу основного захворювання та зі станом серцево-судинної системи. Встановлено, що у хворих на РА має місце підвищення рівня ГЦ в крові, яке асоціювалось з традиційними факторами ризику (чоловічою статтю, віком, дисліпідемією, АГ та тютюнопалінням) та маркерами активності запального процесу (СРП, ФНП-α та шкали активності хвороби (ШАХ)). Дисліпідемія у хворих на РА характеризується зростанням вмісту в крові тригліцеридів (ТГ) та помірним зниженням в крові рівня холестерину ліпопротеїнів високої щільності (ХС ЛПВЩ). Продемонстровано, що виразність дисліпідемії у хворих на РА асоціюється з віком, тривалістю захворювання та активністю запального процесу. Показано, що достовірно вищі рівні загального холестерину (ЗХС), холестерину ліпопротеїнів низької щільності (ХС ЛПНЩ), ТГ та нижчі значення ХС ЛПВЩ реєструються у хворих з високим вмістом СРП та ФНП-α. Доведено, що у хворих на РА має місце порушення функції ендотелію у вигляді зменшення ендотелійзалежної вазодилятації плечової артерії (ЕЗВД ПА) та збільшення активності ФВ, яке поєднується з потовщенням КІМ ЗСА та збільшенням кількості атеросклеротичних бляшок. Встановлено, що морфофункціональний стан міокарда у хворих на РА характеризується збільшенням маси міокарда лівого шлуночка (ММЛШ) та його ремоделюванням. Збільшення ММЛШ асоціювалось з АГ та, особливо, наявністю МС. Вперше у хворих на РА доведено тісні прямі кореляційні зв’язки між ММЛШ та вмістом ГЦ в крові. Показано, що гіпертрофія міокарда лівого шлуночка (ЛШ) та діастолічна дисфункція частіше зустрічалися серед хворих з високим вмістом СРП та ФНП-α, високим значенням ШАХ та HAQ.
Практичне значення одержаних результатів. Практичне значення роботи полягає у встановленні причетності ГГЦ до розвитку серцево-судинної патології у хворих на РА. Показано, що ГГЦ асоціюється з порушенням функції ендотелію, потовщенням КІМ ЗСА, гіпертрофією міокарда ЛШ. Вперше встановлено, що потовщення КІМ ЗСА та ендотеліальна дисфункція (ЕД) у хворих на РА в більшій мірі асоціюються з підвищенням вмісту ГЦ в крові, показниками активністю запального процесу, лікуванням метотрексатом, ніж з дисліпідемією. Показано, що серед хворих на РА достовірно частіше зустрічалась АГ, МС, безбольова ішемія міокарда (ББІМ) порівняно з групою контролю. Доведено, що виразність ББІМ у хворих на РА асоціюється з ГГЦ та маркерами активності запального процесу. Проведення стратифікації індивідуального 10-річного ризику коронарних катастроф у хворих на РА виявило, що більшість з обстежених хворих належать до групи з низьким ризиком. При цьому відсоток осіб з високим ризиком коронарних подій серед хворих на РА в п’ять разів перевищував такий серед осіб контрольної групи. Існуючі методики стратифікації ризику в загальній популяції не відображають реальний ризик розвитку коронарних подій у хворих на РА, оскільки встановлена частка хворих з німою” ішемією серед хворих на РА значно перевищувала частку з високим ризиком ішемічних подій.
Результати дисертаційної роботи впроваджені в практику терапевтичної клініки Вінницького національного медичного університету ім. М.І.Пирогова, Донецького національного медичного університету ім. М.Горького, Українського державного науково-дослідного інституту реабілітації інвалідів (м. Вінниця), Хмельницької обласної клінічної лікарні, а також у педагогічний процес Вінницького національного медичного університету ім. М.І.Пирогова, Донецького національного медичного університету ім. М.Горького.
Особистий внесок здобувача. Самостійно проведено патентно-інформаційний пошук, поставлена мета, сформульовані задачі дослідження, проведено аналіз літератури з обраної теми, підбір та клінічне обстеження хворих згідно з розробленим протоколом, всі клінічні, біохімічні та інструментальні дослідження, статистичну обробку та аналіз отриманих результатів, сформульовано висновки і практичні рекомендації. Здобувачем не були використані результати та ідеї співавторів публікацій.
Апробація результатів дисертації. Дисертаційна робота апробована на спільному засіданні кафедр внутрішньої медицини №1, пропедевтики внутрішньої медицини, внутрішньої медицини №3 та внутрішньої медицини медичного факультету №2 Вінницького національного медичного університету ім. М.І.Пирогова (лютий, 2008). Основні положення дисертації доповідались на Всеукраїнський науково-практичній конференції Актуальні питання медико-соціальної експертизи та реабілітації інвалідів” (Вінниця, 2004); міжнародному конгресі ревматологів (Бірмінгем, 2005, Велика Британія); міжнародному конгресі ревматологів (Глазго, 2006, Велика Британія); міжнародному конгресі ревматологів (Бірмінгем, 2007, Велика Британія); Всеукраїнський науково-практичній конференції Сучасні проблеми реабілітації інвалідів” (Вінниця, 2007); міжнародному конгресі ревматологів (Ліверпуль, 2008, Велика Британія).
Публікації. За темою роботи опубліковано 18 наукових робіт, із них 5 статей в фахових виданнях, рекомендованих ВАК України, 13 у матеріалах конгресів, конференцій, пленумів.
Структура та обсяг дисертації. Дисертація викладена українською мовою на 195 сторінках машинописного тексту, з яких залікового тексту 160 сторінок і складається зі вступу, 5 розділів (зокрема огляду літератури, матеріалів і методів дослідження, 3 розділів власних досліджень), узагальнення й аналізу одержаних результатів, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних літературних джерел, який містить 336 найменувань (51 кирилицею й 285 латиницею). Роботу ілюстровано 86 таблицями та 11 рисунками.

Список литературы

ВИСНОВКИ

У дисертації наведено теоретичне узагальнення та нове вирішення наукової задачі, що полягає у встановленні закономірностей змін рівнів ГЦ, ліпідів та маркерів функції ендотелію у хворих на РА в залежності від перебігу захворювання, стану серцево-судинної системи та характеру фармакотерапії, а також доведено проатерогенну роль ГГЦ.
1. У хворих на РА реєструється підвищення вмісту ГЦ в крові. Частота ГГЦ серед хворих на РА становить 41%, що в 4 раза вище, ніж серед осіб контрольної групи. Підвищення вмісту ГЦ в крові асоціюється з високою активністю запального процесу та лікуванням метотрексатом. Ліпідний спектр крові хворих на РА характеризується зниженням в крові рівня ХС ЛПВЩ та підвищенням вмісту ТГ. Гіперхолестеринемію виявлено у 18,1% пацієнтів, підвищення рівнів ХС ЛПНЩ 31,7%, ТГ 27,3% та зниження вмісту ХС ЛПВЩ у 38,5%. Дисліпідемія асоціюється з віком хворих та активністю запального процесу.
2. У хворих на РА спостерігається порушення функції ендотелію, яке супроводжується достовірним зменшенням ЕЗВД ПА та збільшенням активності ФВ в крові. Виявлено потовщення КІМ ЗСА (на 16,9%) та збільшення кількості атеросклеротичних бляшок. Виразність даних порушень в більшій мірі асоціюється з підвищенням вмісту ГЦ в крові, високою активністю запального процесу та лікуванням метотрексатом, ніж з дисліпідемією.
3. Серед хворих на РА значно частіше виявляється ББІМ (59,1%), АГ (34,6%) та МС (25%), ніж серед осіб контрольної групи (12,8%, 12,7% та 6,6%, відповідно). Виразність німої ішемії” у хворих на РА асоціюється з ГГЦ та маркерами запалення. Встановлено, що МС у хворих на РА асоціюється з підвищенням рівнів в крові СРП, ФНП-α, індексом ШАХ та дисліпідемією, тоді як у хворих на РА з АГ без МС таких асоціацій не виявлено. У хворих на РА встановлено збільшення маси міокарда ЛШ зі структурно-функціональною перебудовою серця, формуванням ексцентричної ГЛШ (у 31%) та концентричної ГЛШ (у 29%). ГЛШ асоціюється з підвищенням вмісту ГЦ в крові.
4. На основі стратифікації індивідуального 10-річного ризику ішемічних подій у хворих на РА було встановлено, що більшість з обстежених пацієнтів належать до групи з низьким ризиком подій. Частка обстежених з високим ризиком коронарних подій серед хворих на РА (в 5 разів) перевищувала таку серед осіб контрольної групи. Існуючі шкали ризику не дозволяють адекватно оцінити ризик ішемічних подій у хворих на РА, що підтверджується невідповідністю частоти високого ризику (11,3%) та частці хворих з ББІМ (59,1%).
5. Предикторами ураження серцево-судинної системи у хворих на РА є висока активність запального процесу (підвищений вміст в крові СРП, ФНП-α), ГГЦ та зниження вмісту ХС ЛПВЩ в крові.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. У хворих на РА, які отримують лікування метотрексатом, слід контролювати рівень ГЦ в крові.
2. Хворим на РА з ГГЦ (більше 15 мкмоль/л) та високою активністю запального процесу для виявлення ранніх маркерів ураження ССС комплекс діагностичних тестів слід доповнити пробою з реактивною гіперемією, УЗД серця, ЗСА та холтерівським моніторуванням ЕКГ.

СПИСОК
використаних джерел

1. Абидова Л.Р. Значение эндотелина-1 в регуляции функций сердечно-сосудистой системы / Л.Р. Абидова // Врач. дело. 1999. №7 (8). С. 22 27.
2. Артериальное давление и вариабельность сердечного ритма у больных ревматоидным артритом и артериальной гипертонией при лечении ксефокамом / Е. Парнес, О. Тарасова, М. Красносельський, В. Цурко // Врач. 2001. №10. С. 30 32.
3. Бережницький М.М. Зміна ненасичених жирних кислот і перикисного окислення ліпідів в процесі лікування хворих на ревматоїдний артрит / М.М. Бережницький, Н.Г. Вірстюк, О.С. Макарчук // Лік. справа. 1996. №3-4. С. 53 56.
4. Бідненко С.І. Мікробіологічні аспекти розвитку ревматоїдного артриту / С.І. Бідненко, О.Б. Лютко, С.І. Герасименко // Український ревматологічний журнал. 2007. №4 (30). С. 59 63.
5. Взаимосвязь фактора Виллебранда с сосудодвигательной функцией эндотелия у больных с разной степенью выраженностью атеросклероза венечных артерий / М.И. Лутай, С.И. Голикова, С.И. Деяк [и др.] // Укр. ревматол. журн. 2003. №6. С. 13 17.
6. Визир В.А. Перспективы реверсии эндотелиальной дисфункции у больных с застойной сердечной недостаточностью / В.А. Визир, А.Е. Березин // Клин. мед. 2000. №7. С. 36 40.
7. Выраженность нарушения функции эндотелия в зависимости от длительности заболевания и иммунологического варианта ревмотоидного артрита / А.Б. Благодаренко, Т.В. Мещерякова, И.И. Покрышка [и др.] // Матеріали нац. конгр. ревматологів України, 18-21 жовтня 2005 р.: тези наук. доп. С. 76 77.
8. Гіпергомоцистеїнемія: стан проблеми / В.Б. Жукова, Ю.В. Протас, К.Ю. Гніденко, І.І. Зелена // Сучасна гастроентерологія. 2006. № 1 (27). С. 87 92.
9. Горячев Д.В. Роль вирусов в развитии ревматоидного артрита / Д.В. Горячев, О.Н. Егоров, Р.М. Балабанова // Терапев. арх. 2001. №2. С.72 75.
10. Григоренко О.Г. Зміни діастолічної функції лівого шлуночка у хворих на ревматоїдний артрит / О.Г. Григоренко // Укр. Мед. Часопис. 2000. №1 (15). С. 124 125.
11. Громов А.А. Показатели гемостаза при ювенильном ревматоидном артрите в зависимости от степени активности воспалительного процесса / А.А. Громов // Педиатрия. 1999. №4. С. 14 18.
12. Дамбровски А. Суточное мониторирование ЭКГ / Дамбровски А., Дамбровски Б., Пиотрович Р. М.: Медпрактика, 2000. 208 с.
13. Динамическое натяжение крови и синовиальной жидкости при ревматоидном артрите / О.В. Синяченко, В.Н. Козаков, Г. Мюллер [и др.] // Тер. архів. 1998. №1. С. 46 49.
14. Еров Н.К. Фибролитическая активность крови и синовиальной жидкости у больных ревматоидным артритом с системными проявлениями / Н.К. Еров // Тер. арх. 1998. №4. С. 94 100.
15. Затейшикова А.А. Эндотелиальная регуляция сосудистого тонуса: методы исследования и клинического значение: Обзор / А.А. Затейшикова, Д.А. Затейшиков // Кардиология. 1998. №9. С. 68 80.
16. Зверева К.В. Особенности артериальной гипертензии при ревматоидном артрите / К.В. Зверева, Е.А. Грунина, Н.Н. Надирова // Тер. арх. 1997. №5. С. 26 27.
17. Зимин Ю.В. Метаболические расстройства в рамках метаболического синдрома Х (синдрома инсулинорезистентности): необходимость строгого применения критериев диагностики синдрома / Ю.В. Зимин // Кардіологія. 1999. №4. С. 37 41.
18. Ильяш М.Г. Преимущества комбинированной базисной терапии ревматоидного артрита / М.Г. Ильяш, Г.И. Зенина // Сімейна медицина. 2004. №2. С. 9 11.
19. Иммунопатология застойной сердечной недостаточности: роль цитокинов / Е.Л. Насонов, М.Ю. Самсонов, Ю.Н. Беленков [и др.] // Кардіологія. 1999. №3. С. 66 73.
20. Камышников В.С. Справочник по клинико-биохимической лабораторной диагностике: В 2 т. / В.С. Камышников. Мн.: Беларусь, Т.2. 2000. 463 с.
21. Каратаев Д.Е. Оценка влияния ГКС и НПВП на развитие эрозивно-язвенного поражения желудочно-кишечного тракта у больных с ревматическими заболеваниями / Д.Е. Каратаев, В.А. Насонова, Ю.В. Муравьев // Тер. архив. 1999. №2. С. 26 30.
22. Кардиоваскулярные проблемы в ревматологии / В.И. Мазуров С.В. Столов В.А. Якушева [и др.] // Научно-практическая ревматология. 2006. №4. С. 28 34.
23. Кишко О.С. Частота життєвоважливої патології серця при ревматоїдному атриті / О.С. Кишко, Н.Ю. Андрашко // Укр. ревматол. журн. 2001. №4 (додаток). С. 26-27.
24. Коваленко В.Н. Ревматоидный артрит: этиопатогенез, клиника, диагностика, лечение / В.Н. Коваленко // Ліки України. 2005. №3 (92). С. 24 26.
25. Колотова Г.Б. Структурно-функциональное состояние левых отделов сердца у больных ревматоидным артритом / Г.Б. Колотова, Д.Е. Завалина, И.Ф. Гришина // Научно-практическая ревматология. 2007. №1. С. 22 27.
26. Корочина И.Э. Метаболический синдром и ревматические болезни / И.Э. Корочина, Г.Г. Багирова // Терапевтический архив. 2006. №6. С. 39 47.
27. Курята Л.В. Липидный профиль, функция эндотелия сосудов у больных с ревматоидным артритом / Л.В. Курята Е.В. Бондарюк // Матеріали нац. конгр. ревматологів України 18-21 жовтня 2005 р.: тези докл. Полтава, С. 86 87.
28. Лабораторные методы исследования в клинике: справочник / [под ред. Меншикова В.В.]. М.: Медицина, 1987. 368 с.
29. Лутай М.И. Атеросклероз: современный взгляд на патогенез / М.И. Лутай // Український кардіологічний журнал. 2004. №1. С. 22 34.
30. Мазуров В.И. Динамика уровней провоспалительных цитокинов у больных в зависимости от различных форм ИБС / В.И. Мазуров, С.В. Столов, М.Э. Линецкая // Клин. мед. 1999. №11. С. 23 27.
31. Нарушения диастолической функции левого желудочка у больных ревматоидном атритом / Р.П. Чинцов, Е.Б. Ильина, А.Ю. Шобина, С.И. Мартюшов // Научно-практическая ревматология. 2004. №2. С. 144.
32. Насонов Е.Л. Применение метотрексата в ревматологии / Е.Л. Насонов, С.К. Соловьев. М.: Медицина, 2000. 310 с.
33. Насонов Е.Л. С-реактивный белок маркер воспаления при атеросклерозе (новые данные) / Е.Л. Насонов, Е.В. Панюкова, Е.Н. Александрова // Кардиология. 2002. №7. С.53 62.
34. Насонов ЕЛ. Перспективы применения статинов в ревматологии / Е.Л. Насонов // Русский медицинский журнал. 2003. № 11 (23) С. 12731276.
35. Нетяженко В.З. Основні сучасні погляди на патогенез, діагностику та лікування в ревматології / В.З. Нетяженко, Т.Й. Мальчевська // Клін. Фармакологія, фізіологія, біохімія. 1998. №3. С. 76 123.
36. Особенности поражения клапанного аппарата сердца у больных ревматоидным артритом / А.И. Дядык, Н.И. Шпилевая, Н.З. Арутинова [и др.] // Укр. ревматол. журн. 2001. №4 (додаток). С. 25 27.
37. Парнес Е.Я. Артериальная гипертония и центральная гемодинамика у больных ревматоидным артритом пожилого возраста / Е.Я. Парнес, Е.А. Ермоленко // Клин. геронтол. 2000. №3 (4). С. 24 27.
38. Петров А.В. Персистенция различных инфекционных агентов в мононуклеарных лейкоцитах крови в дебюте ревматоидного артрита / А.В. Петров, Л.В. Дударь, К.Д. Малый // Тер. Архив. 2004. № 5. С. 3235
39. Полякова С.А. Кардиоваскулярные факторы риска и толщина комплекса интима-медиа у женщин репродуктивного возраста, больных ревматоидным артритом / С.А. Полякова Т.А. Раскина // Научно-практическая ревматология. 2007. №2. С. 24 29.
40. Ребров А.П. Предпосылки развития эндотелиальной дисфункции при ревматоидном артрите / А.П. Ребров, О.В. Инамонова // Тер. архив. 2004. №5. С. 79 85.
41. Ревматоидный артрит и бактериальные инфекции / Н.Л. Прокопьева, Н.Н. Везикова, И.М. Марусенко, В.А. Рябков // Научно-практическая ревматология. 2008. № 1 С. 2530.
42. Ревматоидный артрит. Диагностика и лечение / [Коваленко В.М., Шуба Н.М., Шолохова Л.Б., Борткевич О.П.]. К.: МОРИОН”, 2001. 272 с.
43. Cавельев И.В., Стратификация больных с желудочковыми аритмиями по группам смерти / И.В. Савельев // Кардіологія. 1997. №8. С. 82 96.
44. Сигидин А.Я. Избранные лекции по клинической ревматологии / А.Я. Сигидин, Н.В. Бунчук. М. : Медицина, 2001. 270 с.
45. С-реактивный белок и нарушения липид-транспортной системы у больных ревматоидным артритом / Л.Н. Казначеев, Н.В. Перова, Е.Н. Александрова, [и др.] // Клин. мед. 2001. №4. С. 48 50.
46. Ушакова М.А. К вопросу о возможной роли протеус мирабилис в развитии ревматоидного артрита / М.А. Ушакова, Ю.В. Муравьев, В.В. Лебедева // Научно-практич. ревматол. 2001. № 5. С. 5257.
47. Характеристика электрического поля сердца, систолической и диастолической функции левого желудочка у больных ревматоидным артритом / Д.С. Иванов, Н.А. Шостак, А.В. Струтынский [и др.] // Научно-практическая ревматология. 2004. №2. С. 129.
48. Эндотелиальная дисфункция и артериальная гипертензия у больных ревматоидным артритом / Д.К. Хусаинова, Ю.Э. Терегулов, И.Г. Салихов [и др.] // Научно-практическая ревматология. 2006. №3. С. 27 32.
49. Эндотелиальная дисфункция у больных с дебютом ИБС в разном возрасте / В.А. Алмазов, О.А. Беркович, М.Ю. Ситникова [и др.] // Кардиология. 2001. №5. С. 26 29.
50. Якушева В.А., Мазуров В.И. Влияние системных проявлений ревматоидного артрита и его продолжительности на течение ишемической болезни сердца / В.А. Якушева, В.И. Мазуров // Научно-практ. Ревматология. 2003. №2. С. 117.
51. Яременко О.Б. Ревматоидный артрит: современное состояние проблемы / О.Б. Яременко // Doctor. 2002. № 1. С. 3236.
52. A histochemical study of the rheumatoid synovium: focus on nitric oxide, nerve grawth factor high affinity receptor, and innervation / M. Pozza, M. Guerra, E. Manzini, L. Galza // J. Rheumatol. 2000. Vol.27, №5. Р. 1121 1127.
53. A quantitative assessment of plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease: Probable benefits of increasing folic acid intakes / C.J. Boushey, S.A. Beresford, G.S. Omenn, A.G. Motulsky // JAMA. 1995. Vol. 274. P. 1049 1057.
54. Aarvak T. Natvig Cell-cell interactions in synovitis: Antigen presenting cells and T cell interaction in rheumatoid arthritis / T. Aarvak, B. Jacob // Arthritis Res. 2001. Vol.3. Р. 13 17.
55. Abcence of an association between HLA-PRB1*04 and rheumatoid arthritis in newly diagnosed cases from the community / W. Thomson, L. Pepper, A. Payton, [et al.] // Ann. Rheum. Pis. 1993. Vol. 52. P. 539 541.
56. Abnormal homocysteine metabolism in rheumatoid arthritis / R. Roubenoff, P. Dellaripa, M.R. Nadeau [et al.] // Arthritis Rheum. 1997. Vol. 40. P. 718 722.
57. Abnormal vitamin B6 status in rheumatoid cachexia: association with spontaneous tumor necrosis factor alpha production and markers of inflammation / R. Roubenoff, R.A. Roubenoff, J. Selhub [et al.] // Arthritis Rheum. 1995. Vol. 38. P. 105 109.
58. Activation of the immune system and inflammatory activity in relation to markers of atherothrombotic disease and atherosclerosis in rheumatoid arthritis / S.W. Jonsson, J.T. Cvetkovic, K.G. Sundqvist [et al.] // J. Rheumatol. 2002. Vol. 29(5). P. 875 882.
59. Acute systemic inflammation impairs endothelium-dependent dilatation in humans / A.D. Hingorani, J. Cross, R.K. Kharbanda [et al.] // Circulation. 2000. Vol. 102. P. 994 999.
60. Adrenal androgen and glucocorticoid dissociation in premenopausal rheumatoid arthritis: a significant correlate or precursor to onset / A.T. Masi, J.C. Aldag, R.T. Chatterton [et al.] // Rheumatol. 2000. Vol.59. P. 54 61.
61. Aiming at remission when treating rheumatoid arthritis / A. Forster, J. Fransen, T. Lapgenegger [et al.] // Annual European Congress of Rheumatology EULAR 2002. Stockholm. Ann. Rheum. Dis. P. 45.
62. Aletaha D. Effectiveness profiles and dose dependent retention of traditional disease modifyng antirheumatic drugs for rheumatoid arthritis. An observational study / D. Aletaha, J.S. Smolen // J. Rheumatol. 2002. Vol. 29 (8). P. 1631 1638.
63. Alpasian M. Doppler echocardiographic evaluation of ventricular function in patients with rheumatoid arthritis / M. Alpasian, E. Onrat, D. Evcik // Clinical Rheumatology. 2003. Vol. 5. P. 84 88.
64. Alpasian M. Valvular, myocardial and pericardial involvement in patients with rheumatoid arthritis / M. Alpasian, D. Evcik., E. Onrat // Ann. Rheum. Dis. 2001. Vol. 1. P. 264 265.
65. Angiogenesis inhibitors endostatin or TNP-470 reduce intimal neovascularization and plaque growth in apolipoprotein E-deficient mice / K.S. Moulton, E. Heller, M.A. Konerding [et al.] // Circulation. 1999. Vol. 99. P. 1726 1732.
66. Angiopoietin-1 is expressed in the synovium of patients with rheumatoid arthritis and is induced by tumour necrosis factor alpha / E.M. Gravallese, A.R. Pettit, R. Lee [et al.] // Ann. Rheum. Dis. 2003. Vol. 62, №2. Р. 100-107.
67. Antibodies against oxidized low-density lipoprotein in in juvenile chronic arthritis / A. Savolainen, R. Von Essen, J. Leikola [et al.] // Scand. J. Rheumatol. 1995. Vol. 24. P. 209 211.
68. Anticardiolipin” autoantibodies recognize b-glycoprotein in absence of phospholipid: importance of antigen density and bivalent binding / R.A. Roubey, R.A. Eisenberg, M.F. Harper, J.B. Winfild // J. Immunol. 1995. Vol. 154. P. 954 958.
69. Anti-tumor necrosis factor-alpha treatment improves endothelial function in patients with rheumatoid arthritis / D. Hьrlimann, A. Forster, G. Noll [et al.] // Circulation. 2002. Vol. 106. P. 2184 2197.
70. Aoki S. Soluble intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) antigen in patients with rheumatoid arthritis / S. Aoki, K. Imai, A. Yachi // Scand. J. Immunol. 1993. Vol. 38. P. 485 490.
71. Are the Framingham and PROCAM coronary heart disease risk functions applicable to different European populations? / J.P. Empanaa, P. Ducimetie`reb, D. Arveilerc [et al.] // J. European Heart Journal. 2003. Vol. 24. P. 1903 1911.
72. Assmann G. Simple scoring scheme for calculating the risk of acute coronary events based on the 10-year follow-up of the Prospective Cardiovascular Mьnster (PROCAM) Study / G. Assmann, P. Cullen, H. Schulte // Circulation. 2002. Vol. 105. P. 310 315.
73. Association between carotid atherosclerosis and markers of inflammation in rheumatoid arthritis patients and healthy subjects / I. del Rincon, K. Williams, M.P. Stern [et al.] // Arthritis Rheum. 2003. Vol. 48. P. 1833 1840.
74. Association between homocysteine and coagulation factors - a cross-sectional study in two populations of Central Europe / B. Kuch, M. Bobak, M. Fobker [et al.] // Atherosclerosis. 2001. Vol. 104 (4). Р. 265 273.
75. Association of mild hyperhomocysteinemia with cardiac graft vascular disease / P. Ambrosi, G. Habib, A. Ferracci [et al.] // In: Congress of the European Society of Cardiology. 20-st. Vienna, 1998. P. 2114.
76. Atherogenesis in rheumatology / S.I. Van Leuven, J.J.P. Kastelein, D.P. D’Cruz [et al.] // Lupus. 2006. Vol. 15. P. 117 121.
77. Atherosclerosis and inflammation: insights from rheumatoid arthritis / C.P. Chung, I. Avalos, P. Raggi, C.M. Stein // Clin Rheumatol. 2007. Vol. 26 (8). P. 12281233.
78. Atherosclerosis in rheumatoid arthritis: morphologic evidence obtained by carotid ultrasound / Y.B. Park, C.W. Ahn, H.K. Choi [et al.] // Arthritis Rheum. 2002. Vol. 46 (7). P. 1714 1719.
79. Atopic disorders in ankylosing spondylitis and rheumatoid arthritis / M. Rudwaleit, B. Andermann, R. Alten [et al.] // Ann. Rheum. Dis. 2002. Vol. 61. Р. 968 974.
80. Auer J. Homocysteine and risk of cardiovascular disease / J. Auer, R. Berent, B. Eber // J. Clin. Basic. Cardiol. 2001. Vol. 4. P. 261 264.
81. Banks M.S. Acute coronary syndromes present atypically and recur more frequently in rheumatoid arthritis than matched controls / M.S. Banks, A. Pase, G.P. Kitas // Arthritis Rheum. 2001. Vol. 44. P. S53.
82. Benefit of very early referral and therapy with disease modifying antirheumatic drugs in patients with early rheumatoid arthritis / V.P.K. Nell, K.P. Machold, G. Eberl [et al.] // Annual European Congress of Rheumatology EULAR 2002, 12-15 June 2002. Stockholm. Ann. Rheum. Dis. 2002. Vol. 61 (Suppl. 1). P. 37.
83. Benoit J.N. Vascular reactivity following ischemia reperfusion / J.N. Benoit, M.S. Taylor // Front. Biosci. 1997. Vol. 2. P. 28 33.
84. Beyond secondary prevention: identifying the high-risk patient for primary prevention: non-invasive tests of atherosclerotic burden: Writing Group III / P. Greenland, J. Abrams, G. Aurigemma [et al.] // Circulation. 2000. Vol. 101 Р. 16 22.
85. Bijl M. Endothelial activation, endothelial dysfunction and premature atherosclerosis in systemic autoimmune diseases / M. Bijl // Neth. J. Med. 2003. 61 (9). P. 273 277.
86. Blocking endogenous IL-17 during established murine collagen arthritis prevents bone destruction and downregulates synovial RANKL and IL-1 expression / E. Lubberts, B. Oppers, L. Joosten [et al.] // Annual European Congress of Rheumatology EULAR 2002, 12-15 June 2002. Stockholm. Ann. Rheum. Dis. Vol. 61 (Suppl.). P. 35.
87. Boers G.H.J. Mild hyperhomocysteinemia is an independent risk factor of arterial vascular disease / G.H.J. Boers // Semin. Thromb. Hemost. 2000. Vol. 26. P. 291295.
88. Book C. Prediction of mortality in rheumatoid arthritis based on disease activity markers / C. Book, T. Saxne, L.T. Jacobsson // J Rheumatol. 2005. Vol. 32 (3). P. 430434.
89. Breedveld F.C. Early arthritis clinic. Symposium Early Arthritis” / F.C. Breedveld. 2002. Stockholm, P. 21.
90. Buckley C.D. Science, medicine, and the future: treatment of rheumatoid arthritis / C.D. Buckley // BMJ. 1997. Vol. 315. P. 236 238.
91. Burger D. Cytokines, Acute-Phase Proteins, and Hormones: IL-1 and TNF-alpha Production in Contact-Mediated Activation of Monocytes by T Lymphocytes / D. Burger, J.M. Dayer // Annals. NYAS Online. 2002. Vol. 966. P.464 473.
92. Cardiac involvement in rheumatoid arthritis. Has it changed? / M.J. Banks, F. Ahmed, E.J. Flint [et al.] // Ann. Rheum. Dis. 2001a. Vol. 60. P. 120 120.
93. Cardiac involvement in rheumatoid arthritis: evidence of silent heart disease / S. Corrao, L. Salli, S. Amone [et al.] // Eur. Heart J. 1996. Vol. 16. P. 253 265.
94. Cardiac risk factors in patients with rheumatoid arthritis / A. Garnero, D. Fasciolo, S. Accarrdo, B. Seriolo // Ann. Rheum. Dis. 1999 (Suppl.). P. 69 70.
95. Cardiovascular death in rheumatoid arthritis: a population-based study