Светлова Марина Станиславовна. Ганартроз ранних стадий: клинико-инструментальная, лабораторная характеристика и болезнь-модифицирующая терапия

Краткое описание

Светлова Марина Станиславовна. Ганартроз ранних стадий: клинико-инструментальная, лабораторная характеристика и болезнь-модифицирующая терапия : диссертация ... доктора медицинских наук : 14.00.39 / Светлова Марина Станиславовна; [Место защиты: ГОУВПО "Ярославская государственная медицинская академия"].- Ярославль, 2009.- 265 с.: ил.

Федеральное агентство по образованию
Государственное образовательное учреждение высшего
профессионального образования
«ПЕТРОЗАВОДСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ»
на правах рукописи
05200901304
Светлова
Марина Станиславовна
Гонартроз ранних стадий: клинико-инструментальная, лабораторная
характеристика и болезнь-модифицирующая терапия
14.00.39 - ревматология
Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук
Научный консультант доктор медицинских наук, профессор Мач Э.С.
Петрозаводск 2009 
Глава VI. Качество жизни больных гонартрозом
ранних стадий 116
VI. 1. Качество жизни больных гонартрозом ранних стадий и в здоровом контроле 116
VI. 2. Качество жизни больных гонартрозом ранних стадий, протекающим без синовита и с синовитом 119
VI. 3. Качество жизни больных гонартрозом
ранних стадий в зависимости от рентгенологической стадии 122
Глава VII. Клиническая характеристика больных, вошедших в исследование по изучению влияния длительной терапии Алфлутопом, Терафлексом, назначенной на ранних стадиях процесса, на симптомы и течение гонартроза 125
VII. 1. Характеристика основной группы 125
VII. 2. Характеристика контрольной группы 126
VII. 3. Протокол исследования 128
Глава VIII. Влияние длительной терапии Алфлутопом, назначенной на ранних стадиях гонартроза, на
симптомы и течение заболевания 130
VIII. 1. Динамика клинических показателей 130
VIII. 2. Динамика артросонографических показателей 139
VIII. 3. Рентгенологическое прогрессирование гонартроза 152
VIII. 4. Динамика показателей качества жизни 160
Глава IX. Влияние длительной терапии Терафлексом,
назначенной на ранних стадиях гонартроза, на симптомы и течение заболевания 176
IX. 1. Динамика клинических показателей 176
IX. 2. Динамика артросонографических показателей 183
IX. 3. Рентгенологическое прогрессирование гонартроза 191
IX.4. Динамика показателей качества жизни 196
IX.5.Оценка факторов риска рентгенологического
Введение
■ Актуальность проблемы
Остеоартроз (ОА) - наиболее распространенная форма суставной патологии. До 70 % всех ревматических заболеваний приходится на долю ОА. Мониторинг этого контингента больных позволяет причислить ОА к крайне тяжелому недугу, существенно ухудшающему качество жизни и поражающему суставной хрящ и субхондральную кость людей уже в 40—50-летнем возрасте,
имеющему склонность к хронизации и прогрессированию [3, 18, 26, 39, 53, 54, 134].
Усиливающиеся неблагоприятные воздействия урбанизированной среды на организм- человека, демографические изменения, вызванные быстрым старением населения, привели к росту заболеваемости- ОА. Актуальные вопросы ранней диагностики, профилактики, лечения и прогнозирования ОА являются сегодня не только. медицинскими, экономическими, но и социально¬экологическими [51,53,72]. .
Из всех локализаций ОА, гонартроз (ГА) привлекает к себе особое внимание исследователей. ГА проявляется
инвалидизирующей симптоматикой приблизительно у 10 %
населения старше 55 лет. Риск утраты трудоспособности вследствие развития ГА также велик, как при сердечно-сосудистой патологии, и выше, чем при любых других заболеваниях у лиц пожилого возраста. Ежегодные расходы, связанные с ГА огромны, что обусловлено высокой'; распространенностью заболевания и большими затратами на лечение [49, 51, 222]. В этой связи изучение особенностей ранних стадий заболевания, на которых
структурные изменения в коленных суставах еще минимальны, а также влияния на течение патологического процесса препаратов, возможно, обладающих болезнь-модифицирующим эффектом, способных замедлить темпы прогрессирования ГА, представляется весьма актуальным.
В современной зарубежной и отечественной литературе данные изучения клинических показателей на ранних стадиях ГА представлены крайне ограничено [50, 2, 263]. Актуальной и дискутабельной остается проблема влияния прогрессирования структурных изменений в коленных суставах на выраженность симптомов ГА на ранних стадиях процесса. Мало изучены вопросы взаимосвязи клинических показателей с демографическими признаками (полом, возрастом, конституциональными особенностями пациента).
Как известно, диагностика ГА основывается помимо характерных клинических признаков на данных рентгенологического исследования, но начальная рентгенологическая стадия не является критерием раннего диагноза заболевания. Рентгенологический метод дает представление об изменениях субхондральной кости, характерных для ОА. Однако начальные изменения в хряще, являющемся эпицентром при ОА, имеют место еще до появления рентгенологических, а в ряде случаев, и клинических признаков заболевания. Вышесказанное должно определять лечебную тактику при ГА.
Метод артросонографии все шире используется в целях ранней диагностики ГА, позволяя оценить состояние хряща, синовии, костных структур, наличие и выраженность синовита, ширину суставной щели [14, 15, 40, 158, 173, 179, 180, 243, 268, 269]. Однако следует отметить, что особенности артросонографических признаков у больных ГА ранних стадий, их взаимосвязь с демографическими показателями, выраженностью симптомов заболевания изучены недостаточно.
Роль воспаления в развитии и прогрессировании ОА в настоящее время является общепризнанной. Доказано, что при ОА воспаление захватывает все структуры хряща. Активация матриксных металлопротеиназ и гиперэкспрессия провоспалительных цитокинов, в первую очередь ИЛ-1(3, в сочетании с дефицитом антивоспалительных цитокинов инициируют процессы деградации хряща, приводят к развитию синовита [16, 31, 81, 93, 161, 198, 245, 251,
260] . Исследования, посвященные изучению особенностей цитокинового профиля, оценке уровней провоспалительных цитокинов (ИЛ-1(3, ИЛ-6, рецепторного антагониста ИЛ-1(3) в крови больных на ранних стадиях ГА единичны [93].
Синовит выявляется на всех стадиях ГА, в том числе и на самых ранних, усиливает процессы деградации суставного* хряща. Успех патогенетической' терапии определяется ранней диагностикой локального воспаления в коленных суставах, нередко' протекающего субклинически. В последние годы помимо методов визуализации, ведется активный поиск биологических маркеров синовита при ОА. Данной проблеме посвящено ряд "проведенных в последние годы исследований [88, 130, 184, 200, 214, 240, 247, 248, 250, 254, 257,
261] . Однако диагностическая значимость при ГА С-реактивного протеина, олигомерного матриксного протеина хряща, одного из биологических маркеров метаболизма хрящевой ткани, продукция которого синовией значительно возрастает в условиях воспаления, изучены недостаточно.
Оценка качества жизни больного весьма распространена в современной ревматологии, дополняет клинические данные о характере воздействия болезни и процесса лечения на жизнедеятельность пациента, является независимым прогностическим фактором, представляя данные об общих закономерностях реакции больного на патологический процесс, позволяет оценить
эффективность лечения у конкретного больного и использовать эти данные для коррекции программ терапии [8, 58, 61, 66, 67, 83, 185, 236]. Проблеме качества жизни больных ГА было посвящено ряд исследований последних лет [43, 61, 75, 83, 103, 237, 252]. Однако вопросы оценки качества жизни больных ГА на ранних стадиях процесса, влияние синовита, прогрессирования структурных изменений в суставах на физическое, эмоциональное и психологическое функционирование больного в современной зарубежной и отечественной литературе освещены недостаточно.
Новейшие достижения в изучении патогенеза ОА наметили определенный прогресс в лечении заболевания. Терапия ОА, назначенная на ранних стадиях патологического процесса, должна быть направлена на решение следующих задач: уменьшение боли и воспаления, снижение частоты обострений и поражения новых
суставов, замедление прогрессирования и предотвращение
инвалидности, улучшение качества жизни больного.
Наиболее широкое применение в лечении ОА в последние годы нашли структурные аналоги хряща, к которым относятся хондроитинсульфат и глюкозамин, рекомендации по использованию которых имеют высокий уровень доказательности (1А-1В). В многочисленных исследованиях, проведенных в период 1984-2008 годов был продемонстрирован не только симптом-модифицирующий, но и возможный болезнь-модифицирующий эффект хондроитинсульфата и глюкозамина [19, 50, 65, 77, 85, 108, 111, 117, 132, 149, 150, 162, 164, 181, 201, 210, 219, 235, 241, 244, 262, 270, 279, 280, 281].
Принимая во внимание данные о том, что хондроитинсульфат и глюкозамин оказывают разнообразное фармакологическое воздействие на метаболизм хряща, относительно недавно появились исследования по сочетанному применению этих
6
препаратов при ОА, показавших перспективность такого их
использования [2, 4, 6, 13, 23, 33, 34, 42, 70]. Однако исследования, посвященные изучению влияния длительной терапии комбинацией хондроитинсульфата и глюкозамина, назначенной на ранних стадиях процесса, на симптомы Г А, выраженность синовита, рентгенологическое прогрессирование, показатели качества жизни больных единичны.
К препаратам, способным не только уменьшить болевой
синдром, но и, возможно, замедлить прогрессирование ОА, относится. Алфлутоп. Алфлутоп — антиартрозный препарат, способный одновременно увеличивать синтез гиалуроновой кислоты и
уменьшать ее деградацию путем снижения, активности гиалуронидазы. В проведенных исследованиях препарат продемонстрировал
отчетливое влияние на симптомы ГА, противовоспалительный и хондропротективный эффекты [21, 29, 30, 32, 35, 36, 37, 38, 74]. Следует _ отметить, что исследования по изучению влияния длительной,
многолетней терапии препаратом, назначенной на ранних стадиях FA, на течение заболевания не проводились.
С учетом вышеизложенного, требуют изучения клинические симптомы, артросонографические признаки воспалительных и ' структурных изменений в суставах на ранних стадиях ГА, влияние тяжести структурных изменений и местного воспаления на клинические проявления заболевания, качество жизни пациентов, во многом определяющие лечебную тактику. Малоизученными представляются методы лабораторной диагностики синовита и особенности цитокинового профиля1 на ранних стадиях ГА. Требуют изучения вопросы влияния длительно проводимой
терапии комбинацией хондроитинсульфата и глюкозамина, Алфлутопом, назначенной на начальных стадиях заболевания, на симптомы ГА (боль, скованность, функциональные нарушения), активность локального воспаления, процессы деградации суставного
7
хряща, рентгенологическое прогрессирование процесса, а следовательно, качество жизни больного.
Цель исследования
Обосновать необходимость раннего начала болезнь-
модифицирующей терапии у больных гонартрозом.
Задачи исследования
1. Изучить клинические показатели больных гонартрозом ранних стадий.
2. Оценить размеры суставного хряща и выраженность локального воспалительного процесса в коленных суставах у больных гонартрозом ранних стадий с использованием метода артросонографии.
3. Изучить уровни ИЛ-1|3, ИЛ-6, рецепторного антагониста ИЛ-ір у больных гонартрозом ранних стадий.
4. Оценить диагностическую значимость С-реактивного протеина
и олигомерного матриксного протеина хряща на ранних
стадиях гонартроза.
5. Изучить качество жизни больных гонартрозом ранних стадий.
6. Оценить влияние длительной (на протяжении 5 лет) терапии
Алфлутопом, назначенной на ранних стадиях гонартроза, на симптомы и течение заболевания с использованием клинических, инструментальных показателей.
7. Оценить влияние длительной (на протяжении 3 лет) терапии
Терафлексом, назначенной на ранних стадиях гонартроза, на симптомы и течение заболевания с использованием клинических, инструментальных показателей.
8. Выявить факторы риска рентгенологического прогрессирования гонартроза на фоне болезнь-модифицирующей терапии.
В ходе исследования впервые изучены клинические показатели больных ГА ранних стадий, продемонстрирована их корреляция с тяжестью структурных изменений в коленных суставах. Показана высокая частота выявления синовита и признаков «потери хряща» при артросонографии на ранних стадиях патологического процесса.
В проведенном исследовании впервые оценены уровни ИЛ-1(3 и его рецепторного антагониста в крови больных ГА ранних стадий. Показано, что на ранних стадиях процесса имеет место гиперпродукция ИЛ-1(3 и снижение в крови больных уровня рецепторного антагониста ИЛ-1(3, наиболее выраженные на «дорентгенологической» стадии ГА. •
В ходе исследования показано, что С-реактивный протеин не отражает активность локального воспаления в суставах на начальных стадиях ГА. Впервые изучена диагностическая значимость олигомерного матриксного протеина хряща, как возможного маркера синовита у больных ГА ранних стадий.
Впервые оценены показатели качества жизни больных на ранних стадиях ГА в сравнении со здоровым контролем, их взаимосвязь с рентгенологической стадией ГА и выраженностью локального воспаления в суставах.
С использованием клинических, артросонографических,
рентгенологических показателей впервые продемонстрировано положительное влияние длительной терапии препаратами Алфлутоп (на протяжении 5 лет), Терафлекс (на протяжении 3 лет), назначенной на ранних стадиях ГА, на симптомы и течение (процессы деградации хряща, выраженность локального воспаления, рентгенологическое прогрессирование) заболевания, качество жизни больных.
На основании оценки клинических, артросонографических, лабораторных показателей больных ГА ранних стадий обоснована необходимость раннего (в том числе на «дорентгенологической» стадии процесса) начала болезнь-модифицирующей терапии, направленной, на уменьшение выраженности симптомов заболевания, локального воспаления в коленных суставах, сдерживание процессов деградации хряща, темпов рентгенологического прогрессирования ГА, а, следовательно, улучшение качества жизни больных.
Показано, что определение уровня. С-реактивного протеина в крови больных на ранних стадиях ГА не имеет диагностической значимости, тогда как уровень олигомерного матриксного протеина хряща коррелирует с синовитом, что создает предпосылки для использования данного маркера в качестве маркера локального воспаления на начальных стадиях ГА.
В ходе исследования продемонстрировано, что назначенная на ранних стадиях ГА терапия препаратами Алфлутоп шит Терафлекс, проводимая в течение длительного времени (повторные курсы лечения препаратами), уменьшает выраженность симптомов заболевания, снижает частоту выявления синовита, оказывает
положительное влияние на процессы деградации суставного хряща (по данным артросонографии), замедляет темпы рентгенологического прогрессирования ГА, а, следовательно, улучшает качество жизни больных. В ходе исследования показано, что наилучшие результаты терапии достигаются у больных с 0 и I стадиями патологического процесса (на момент включения в исследование). Длительная терапия Алфлутопом, Терафлексом безопасна, не оказывает неблагоприятного влияния на функции жизненно-важных органов и систем.
Показано, что рентгенологическое прогрессирование ГА на фоне болезнь-модифицирующей терапии возможно ожидать у пациентов с избыточной массой тела, рецидивирующим синовитом коленных суставов, а также у женщин в менопаузальном периоде.
Положения, выносимые на защиту
1. На ранних стадиях ГА имеет место: достаточно выраженная клиническая симптоматика, снижение высоты хряща мыщелков бедренной кости, высокая частота выявления синовита (по данным артросонографии), гиперпродукция ИЛ-1(3, сниженное по сравнению со здоровым контролем качество жизни пациентов.
2. Назначенная на ранних стадиях ГА (в том числе и на «дорентгенологической») болезнь-модифицирующая терапия, должна быть направлена на уменьшение выраженности симптомов заболевания, воспалительного процесса в суставах, снижение темпов деградации суставного хряща и рентгенологического прогрессирования патологического процесса.
3. Длительная терапия Алфлутопом (на протяжении 5 лет),
Терафлексом (на протяжении 3 лет), назначенная на ранних стадиях ГА, оказывает положительное влияние на симптомы и течение заболевания, улучшает качество жизни больных.
Структура диссертации
Диссертация изложена на 265 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, методов исследования, собственных исследований, представленных в 7 главах, обсуждения, выводов, библиографического указателя
литературы, включающего 83 отечественные и 198 иностранных
научных работ. Диссертация иллюстрирована 64 таблицами и 71 рисунком.
Реализация результатов работы
Материалы исследования нашли отражение в центральной медицинской печати, представлялись на IV, V съездах и конгрессах ревматологов России (г. Рязань, г. Москва, г. Нижний Новгород, г. Казань), II, III, V, VI, VIII Северо-Западных конференциях по ревматологии (г.Петрозаводск, г.Санкт-Петербург, г.Псков) республиканских конференциях. Результаты исследования (лабораторная диагностика синовита, длительное лечение препаратами Терафлекс, Алфлутоп больных ГА) внедрены в практику работы ревматологов Карелии и ревматологического отделения Республиканской больницы им. В.А. Баранова. Полученные материалы используются в учебном процессе для студентов 5-6 курсов медицинского факультета и врачей, проходящих специализацию по программе повышения квалификации на кафедре госпитальной терапии.
По материалам исследования опубликовано 34 печатных работы, в том числе 7 статей - в журналах, рецензируемых ВАК.

Список литературы

Выводы
1. На ранних стадиях гонартроза симптомы заболевания достаточно выражены, коррелируют с рентгенологической стадией процесса.
2. На ранних стадиях гонартроза снижение высоты хряща мыщелков бедренной кости констатируется при артросонографии во всех пораженных суставах, коррелирует с рентгенологической стадией процесса (г=-0,345, р=0,05). Синовит различной степени выраженности выявляется в 29,5 % суставов больных гонартрозом ранних стадий, коррелирует с выраженностью клинических симптомов (г=0,498, р=0,05 для выраженности боли по ВАШ при ходьбе и г=0,345, р=0,05 для индекса WOMAC глобального). Частота выявления синовита нарастает по мере утяжеления рентгенологической стадии гонартроза.
3. Уровень ИЛ-1р в крови больных гонартрозом ранних стадий в 4 раза превышает здоровый контроль (р=0,0065), рецепторного антагониста ИЛ-1 [3 — имеет в 2 раза более низкие значения (р=0,0083), а ИЛ-б - не отличается от контроля. Уровень ИЛ-1р отрицательно коррелирует с рентгенологической стадией гонартроза (г=-0,689, р=0,01) и не зависит от выраженности локального воспаления в суставах.
4. Уровень С-реактивного протеина в крови больных гонартрозом ранних стадий не отражает активности локального воспаления и не зависит от рентгенологической стадии процесса. Уровень олигомерного матриксного протеина хряща в 1,6 раза превышает здоровый контроль (р=0,038), коррелирует с синовитом (г=0,675, р=0,01). Данный биологический маркер может быть использован в качестве маркера синовита на ранних стадиях гонартроза.
5. Качество жизни больных гонартрозом ранних стадий достоверно ниже, чем в здоровом контроле. Наиболее снижены показатели таких шкал вопросника SF-36, как ролевое физическое
функционирование (на 38 %, р<0,05), боль (на 39 %, р<0,05), социальное функционирование (на 42 %, р<0,05).
6. Назначенная на ранних стадиях гонартроза терапия Алфлутопом
(повторные курсы на протяжении 5 лет), оказывает положительное влияние на выраженность симптомов заболевания. Эффект терапии сохраняется во все сроки наблюдения за больными (процент положительных результатов - 95,8 %, 94,3 %, 89,1 %, 75,7 % —
через 1, 2, 3 года и 5 лет лечения соответственно).
7. Длительная терапия Алфлутопом, назначенная на ранних стадиях
гонартроза, оказывает сдерживающее влияние на процессы
деградации суставного хряща, сужение суставной щели,
прогрессирование остеофитоза, снижается частота выявления
синовита (р<0,05) (по данным артросонографии). Повторные
курсы Алфлутопа снижают темпы рентгенологического прогрессирования гонартроза (через 5 лет наблюдения
рентгенологическое прогрессирование на >1 стадию констатировано у 39,1 % больных, лечившихся Алфлутопом, и у 65,4 %
пациентов контрольной группы (р<0,05)).
8. Назначенная на ранних стадиях гонартроза терапия Терафлексом
(повторные курсы на протяжении 3 лет), оказывает положительное влияние на выраженность симптомов заболевания. Эффект терапии сохраняется во все сроки наблюдения за больными (процент положительных результатов - 96,8 %, 95,7 %, 93,5 %, 89,7 % -
через 6 месяцев, 1, 2 и 3 года лечения соответственно);
9. Повторные курсы Терафлекса оказывают сдерживающее влияние на процессы деградации суставного хряща, сужение суставной щели, прогрессирование остеофитоза, снижается частота выявления синовита (р<0,05) (по данным артросонографии). Терапия Терафлексом сдерживает темпы рентгенологического прогрессирования гонартроза (через 3 года лечения прогрессирование на >1 стадию констатировано у 24,1 % пациентов, лечившихся Терафлексом, и у 32,7 % пациентов контрольной группы (р<0,05).
10. Длительная терапия Алфлутопом или Терафлексом, назначенная
на ранних стадиях патологического процесса, улучшает качество жизни больных гонартрозом. Более выраженный положительный эффект терапии' достигается в отношении показателей
физического, в меньшей степени - эмоционального и психологического здоровья.
11. Факторами риска рентгенологического прогрессирования гонартроза на фоне болезнь-модифицирующей терапии являются: индекс массы тела >25 кг/м2 (ОШ=4,721), менопауза у женщин (0111=3,563) и рецидивирующий синовит (ОШ=5,452).
Практические рекомендации
Г. Метод определения олигомерного матриксного протеина хряща может быть использован в комплексной диагностике синовита у больных гонартрозом ранних стадий.
2. Артросонографичекое исследование показано всем пациентам с болью в коленных суставах с целью выявления ранних ультразвуковых признаков гонартроза (неровность суставного контура, мелкие остеофиты, снижение высоты хряща мыщелков бедренной кости), а также локального воспалительного процесса.
3. Болезнь-модифицирующая терапия у больных гонартрозом должна начинаться на ранних стадиях процесса (в том числе и на «дорентгено логической»).
4. Длительная терапия Алфлутопом (сочетание внутрисуставного введения препарата с внутримышечным, повторные курсы не реже 2 раз в год) показана при гонартрозе с целью уменьшения выраженности симптомов, синовита, замедления темпов прогрессирования структурных изменений в пораженных суставах, улучшения качества жизни больных.
Длительная терапия Терафлексом (непрерывный прием препарата на протяжении первых 6 месяцев, далее повторными курсами по 2 месяца с интервалами 1 месяц) показана при гонартрозе с целью уменьшения выраженности симптомов, синовита, замедления темпов прогрессирования структурных изменений в пораженных суставах, улучшения качества жизни больных.