Запрягаева Марина Евгеньевна. Вазодвигательная функция эндотелия и ее роль в нарушении состояния сосудов микроциркуляторного русла у больных ревматоидным артритом и системной красной волчанкой

Краткое описание

Запрягаева Марина Евгеньевна. Вазодвигательная функция эндотелия и ее роль в нарушении состояния сосудов микроциркуляторного русла у больных ревматоидным артритом и системной красной волчанкой : диссертация ... кандидата медицинских наук : 14.00.39 / Запрягаева Марина Евгеньевна; [Место защиты: Государственное учреждение "Институт ревматологии РАМН"].- Москва, 2004.- 124 с.: ил.

Российская академия медицинских наук ГУ Институт ревматологии РАМН
На правах рукописи
04.20 0.4 1 9595 -
Запрягаева Марина Евгеньевна
Вазодвигательная функция эндотелия и ее роль в нарушении состояния сосудов микроциркуляторного русла у больных ревматоидным артритом и системной красной волчанкой.
14.0. 39 - ревматология
Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Научный руководитель доктор медицинских наук
профессор Э.С. Мач
Москва- 2004
Содержание
Список сокращений 4
ВВЕДЕНИЕ 6
Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1 Система микроциркуляторного русла и ее значение в диагностике сосудистой патологии при РА и СКВ 14
1.2 Роль функционального состояния эндотелия в развитии сосудистой патологии, методы его определения 21
1.3 Значение антигена фактора фон Виллебранда как маркера тяжести сосудистой патологии при РА и СКВ 28
1.4 Лабораторные параметры оценки активности васкулита 30
Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
2.1 Общая характеристика больных 32
2.1.1 Клиническая характеристика больных СКВ 32
2.1.2 Клиническая характеристика больных РА 38
2.2 Клинические и лабораторные методы исследования 42
Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ
3.1 Состояние микроциркуляции у больных РА и СКВ по данным лазер-допплер флоуметрии( ЛДФ) 50
3.2 Анализ амплитудно-частотного спектра по данным ЛДФ 57
3.3 Оценка функционального состояния эндотелия при РА и СКВ..60
3.4 Антиген фактора фон Виллебранда (ФВ: Аг) и его взаимосвязь с
функцией эндотелия 86
Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ 95
Выводы : 103
Практические рекомендации 104
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 105
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
АГ - артериальная гипертензия
АДФ - аденозинфосфат
АРА - американская ассоциация ревматологов
АТФ - аденозинтрифосфат
АФС - антифосфолипидный синдром
АХ - ацетилхолин
АЧС - анализ частотного спектра
ВАШ - визуальная аналоговая шкала
ДФЭ - дисфункция эндотелия
ИБС - ишемическая болезнь сердца
ЛДФ - лазер-допплер флоуметрия
МЦ - микроциркуляция
МЦР - микроциркуляторное русло
НПВП - нестероидные противовоспалительные препараты
ПМ - показатель микроциркуляции
РА - ревматоидный артрит
РКК - резерв капиллярного кровотока
РФ - ревматоидный фактор
СКВ - системная красная волчанка
СКО - среднеквадратическое отклонение
СОЭ - скорость оседания эритроцитов
УЗИ - ультразвуковое исследование ФВ:Аг - антиген фактора фон Виллебранда ФЭ - функция эндотелия цАМФ - циклический аденозинмонофосфат ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы ЦНС - центральная нервная система ЭЗВД - эндотелийзависимая вазодилятация
DAS -disease activity score, комбинированные индексы активности РА, рекомендованые EULAR KV -коэффициент вариации N0 -оксид азота
ВВЕДЕНИЕ АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ Ревматоидный артрит (РА) и системная красная волчанка (СКВ) относятся к группе ревматических заболеваний (РЗ), медико-социальная значимость которых определяется как распространенностью (для РА> 1% населения), так и преимущественным поражением лиц трудоспособного возраста [1, 3, 43, 75, 78]. За последние 10 лет временная потеря трудоспособности в Российской федерации за счет РЗ выросла на 40% [57].
Особую актуальность в связи с вышесказанным приобретает изучение патогенетических механизмов и ранняя диагностика РЗ для своевременного и адекватного лечения.
Интерес к изучению патологии сосудов при РЗ обусловлен не только их ролью в патогенезе, но и развитии таких осложнений как инфаркт миокарда, инсульт, тромбоэмболия легочной артерии, нередко приводящих к летальным исходам [21,43, 73, 78, 87, 149].
Отечественными учеными внесен большой вклад в изучение сосудистой патологии при РЗ. Поражение сосудистой стенки связывают с атеросклерозом, воспалительными процессами иммунного и неиммунного генеза (васкулиты) и с дистрофическими изменениями без характерных признаков воспаления(васкулопатии) [58, 68, 79].
Среди РЗ выделяется группа болезней с преимущественным поражением сосудов различного калибра: системная красная волчанка(СКВ), системная склеродермия(ССД), системные васкулиты. При других заболеваниях, например, ревматоидном артрите (РА), поражение сосудов может протекать субклинически и представлять сложности для диагностики.
В литературе приводятся данные о различной частоте выявления васкулита при РА - от 1 до 75% [3, 78, 67, 87]. Нередко ревматоидный васкулит протекает латентно, что не исключает субклиническое вовлечение внутренних органов в патологический процесс, увеличивая смертность от сосудистых осложнений.
При СКВ - не менее ярком представителе системных аутоиммунных заболеваний, признаки васкулита встречаются более чем у 40% больных [68]. Генерализованный волчаночный васкулит, как правило, ассоциированный с криоглобулинемией, может приводить к необратимой поли органной недостаточности [73].
В генезе поражения сосудов при РЗ одно из важнейших мест отводится повреждению эндотелия - метаболически активного монослоя клеток, который выстилает все сосуды организма человека, специфически реагируя на различные молекулярные сигналы, являясь основным органом - мишенью при атеросклерозе, диабете, иммунных нарушениях и др [9, 13, 14,41,50, 70, 123,154].
Эндотелиальные клетки участвуют во всех фазах острого и хронического воспаления, таких как начальная вазодилятация, увеличение сосудистой проницаемости, адгезия. В настоящее время эндотелий рассматривается и как эндокринный орган, продуцирующий биологически активные вещества, включая вазоактивные субстанции и медиаторы воспаления типа простагландинов и лейкотриенов [19, 96].
Дисфункция эндотелия приводит к изменению синтеза эндотелийзависимого релаксирующего фактора - оксида азота, с последующим нарушением расслабления гладких мышц артерий и повышению адгезии и агрегации тромбоцитов [22, 85,48, 113],.
Для оценки функционального состояния эндотелия предложен ряд методик. Методика определения состояния эндотелия с помощью УЗ высокого разрешения, предложенная в 1992 г. D.S. Celermajer и соавт., основана на изучении реакции эндотелия на фармакологические и физиологические стимулы , зависящей от его способности вырабатывать оксид азота (N0) [95, 96]. Расширение сосудов под действием эндотелий независимых вазодилятаторов связано с их непосредственным влиянием на гладкомышечные клетки, тогда как эндотелийзависимые вазодилятаторы действуют через выделение эндотелийзависимого релаксирующего фактора (ЭРФ)[20].
Доказано участие дисфункции эндотелия (ДФЭ) в развитии таких заболеваний, как ИБС, гипертоническая болезнь, атеросклероз, сахарный диабет [10, 14, 29, 72, 134, 141, 142]. В последние годы появились единичные публикации, отражающие связь ДФЭ с АФС при СКВ [12].
Отсутствие в отечественной и зарубежной литературе систематизированных данных о повреждении сосудистого русла при РЗ в свете современных взглядов на влияние функции эндотелия на сосуды микроциркуляторного русла, послужило основанием для проведения данной работы.
ЦЕЛЬ РАБОТЫ: изучить влияние функционального состояния
эндотелия на сосуды микроциркуляторного русла при ревматоидном артрите (РА) и системной красной волчанке (СКВ).
ЗАДАЧИ:
1. Исследовать кожную микроциркуляцию при РА и СКВ методом ЛДФ.
2. Оценить функциональное состояние эндотелия при РА и СКВ неинвазивным методом.
3. Определить взаимоотношения между функцией эндотелия и состоянием сосудов микроциркуляторного русла.
4. Выявить взаимосвязи между степенью поражения сосудистой стенки и клиническими проявлениями васкулита и васкулопатии при РА и СКВ.
5. Оценить влияние терапии на состояние вазодвигательной функции эндотелия.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА:
• Впервые при РА и СКВ было проведено комплексное изучение патологии сосудов неинвазивными методами, включая определение функционального
состояния эндотелия с помощью ультразвука высокого разрешения, лазер- допплер флоуметрии с анализом амплитудно-частотного спектра сосудов микроциркуляторного русла.
• Впервые проведено сопоставление клинических проявлений кожного васкулита у больных РА и СКВ с данными комплексного
инструментального исследования сосудов.
• Впервые проведена оценка влияния вазомоторной функции эндотелия на состояние сосудов микроциркуляторного русла у больных РА и СКВ.
• Определена значимость ФВ:Аг в качестве маркера вазодвигательной функции эндотелия у больных СКВ.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ:
• Учитывая высокую информативность окклюзионной пробы,
применяемой при ЛДФ, в оценке функционального состояния
эндотелия, оправдано ее использование для ранней диагностики
сосудистой патологии при РА и СКВ.
• Высокая концентрация ФВ:Аг в сыворотке крови может служить маркером дисфункции эндотелия у больных СКВ.
• При наличии клиники кожного васкулита (васкулопатии) при РА и СКВ предпочтительны комбинации ГК и цитостатиков.
Положения выносимые на защиту
1. ЛДФ позволяет уже в дебюте РА и СКВ выявить нарушения в системе кожной микроциркуляции, выражающиеся в повышении базального кровотока за счет стаза эритроцитов в венулах, увеличением резерва капиллярного кровотока (РКК) и амплитуды медленных (вазомоторных) колебаний, что свидетельствует о высоких компенсаторных возможностях микроциркуляторного русла.
2. Снижение ЭЗВД у больных РА и СКВ связано с длительностью основного заболевания, клиникой капиллярита и дигитального артериита, высокой воспалительной активностью, возрастом пациенток. В дебюте РА и СКВ снижение ЭЗВД встречается в единичных случаях.
3. Окклюзионная функциональная проба ЛДФ-граммы позволяет оценить функциональное состояние эндотелия.
4. Высокая концентрация ФВ.'Аг в сыворотке крови может служить маркером дисфункции эндотелия у больных СКВ.
Внедрение в практику
Результаты диссертации внедрены в практику ГУ Института ревматологии
РАМН и используются при чтении лекций на практических занятиях со
слушателями на кафедре ревматологии ФППО ММА им. И.М.Сеченова.
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 2 статьи и 3 тезиса. Апробация работы Материалы диссертации доложены на Всероссийском съезде ревматологов (Саратов, май 2003), школе молодых ревматологов (Москва, май 2004)
Апробация диссертации проведена на заседании Ученого Совета ГУ Института Ревматологии РАМН (июнь, 2004г.)
Объем и структура диссертации Диссертация изложена на 125 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, глав с изложением клинической характеристики больных, используемых методов обследования, собственных результатов, их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, содержащего 159 источников ( 85 отечественных и 74 зарубежных). Диссертация проиллюстрирована 33 таблицами и 7 рисунками.
Работа выполнена на базе лаборатории инструментальной и УЗ- диагностики (руководитель- профессор, д.м.н. Э.С. Мач) ГУ Института ревматологии РАМН ( директор—чл.-корр. РАМН, д.м.н., профессор Е.Л.Насонов), при участии курса клинической лабораторной диагностики Ярославской государственной медицинской академии( заведующий - проф., д.м.н. А.А. Баранов)

Список литературы

ВЫВОДЫ:
Исследование вазодвигательной функции эндотелия и состояния сосудов микроциркуляторного русла показало:
1. Уже в дебюте РА и СКВ нарушения в системе микроциркуляторного русла выявлены в 100% случаев, характеризующиеся высокой перфузией и повышенной вазомоторной активностью микрососудов. Наиболее выраженные изменения показателей микроциркуляции достоверно коррелировали с возрастом, высокой воспалительной активностью и длительным течением заболевания, а также с клиническими признаками ладонных/ подошвенных капилляритов и дигитального артериита(р<0,05).
2. Анализ амплитудно-частотного спектра ЛДФ-граммы выявил достоверно
высокую амплитуду медленных колебаний (ALF) у больных РА и СКВ, с максимальными значениями при наличии клиники ладонных/ подошвенных капилляритов, что свидетельствует о повышении вазомоторной активности сосудов микроциркуляторного русла в ответ на ухудшение транскапиллярного кровотока.
3. Снижение вазодвигательной функции эндотелия, определяемое с помощью ультразвука высокого разрешения, несколько чаще отмечалось при СКВ(44%), чем у больных РА (30%). При РА вазодвигательная активность эндотелия достоверно ухудшалась у пациенток старшей возрастной группы (г=-0,48, р<0,006), с длительность заболевания > 3 лет (г=-0,59, р<0,03), высокой активностью заболевания (р<0,05), клиникой ладонных и подошвенных капилляритов (Х2=6,82, р<0,01), наличием высоких титров ЦИК (г=-0,60, р<0,05) .
4. При СКВ вазодвигательная активность эндотелия достоверно ухудшалась
при длительности заболевания более 3 лет (г=-0,51, р<0,04), клиникой
*
ладонных и подошвенных капилляритов (X =5,24, р<0,05), наличии криоглобулинемии (р<0,05).
5. Выявлена высокая информативность окклюзионной функциональной пробы ЛДФ в оценке вазодвигательной функции эндотелия: снижение резервных возможностей капиллярного кровотока (РКК) в сочетании с высоким уровнем биологического нуля достоверно коррелировали с дисфункцией эндотелия (р<0,05).
6. Высокая (>2,1 Me/мл) концентрации ФВ:Аг в сыворотке крови выявлена у 6% больных РА и 43% с СКВ. Выявлена непрямая достоверная корреляция концентрации ФВ:Аг с вазодвигательной функцией эндотелия у больных СКВ(г=-0,46, р<0,002).
7. Снижение функции эндотелия наблюдалось достоверно реже у больных СКВ, леченных комбинацией ГК (5-10 мг) с циклофосфаном по сравнению с группой больных СКВ, получавшей монотерапию ГК (X =4,82, р<0,05).
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:
• Метод лазер-Допплер флоуметрии достаточно информативен для выявления патологии со стороны сосудов микроциркуляторного русла, а окклюзионная функциональная проба, наряду с УЗ методикой, позволяет оценить функциональное состояние эндотелия сосудистого русла
• Высокая концентрация в сыворотке крови ФВ:Аг может служить маткером снижения функции эндотелия у больных СКВ.
• Для комплексной оценки воспалительной активности при СКВ и РА наряду с клиническими показателями целесообразно использовать такие лабораторные тесты как СРБ, ФВ:Аг.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ:
1. Астапенко М.Г.: Характеристика основных клинических вариантов РА. Ревматоидный артрит, под редакцией Насоновой В.А., М, 1983, с 73-74
2. Атрощенко Е.С., Шаги султанова Э.Р.: Микроциркуляция у больных стенозирующим коронарным атеросклерозом после повторных гемосорбций. Здравоохранение, Минск, 1996, № 12, 5-6
3. Балабанова P.M.: Ревматоидный артрит. Книга Ревматические болезни, М, 1997, с 257-295
4. Балахонова Т.В., Погорелова О.А., Сусеков А.Р. и др: Влияние аторвастина на функциональное состояние эндотелия у больных наследственной гиперхолестеринемией. Кардиология, 2002, №1, 27
5. Баранов А.А., Ковалев В.Ю., Гайнутдинов И.К., Насонов Е.Л. : Антиген фактора Виллебранда (ФВ:Аг) и антифосфолипидный синдром при системной красной волчанке. II Всероссийский съезд ревматологов. Тезисы докладов. Тула 16-18 июня 1997, с 14-15
6. Баранов А.А., Артеменко Н.В., Сизякина Л.П., Насонов E.JL: ФВ:Аг при ревматоидном артрите: Там же с 9
7. Баранов А.А.: Клинико-иммунологические аспекты патологии сосудов при системных васкулитах и некоторых ревматических заболеваниях. Диссертация дмн, 236 с. Ярославль. 1998
8. Бекетова Т.В., Насонов E.JL, Семенкова Е.Н. и соавт: Иммунологические методы оценки активности некротизирующих васкулитов с поражением почек. Тер. Архив, 1996, №6, 50-52
9. Беркович О.А., Беляева О.Д., Баженова Е.А. и соавт: Влияние статинов на функциональное состояние эндотелия сосудов у больных с ишемической болезнью сердца. Русский мед журнал, Кардиология, 2002, т 10, №19, с 874-877
10. Винник Т.А.: Дисфункция эндотелия у больных гипертонической болезнью в сочетании с другими факторами риска сердечно-сосудистых осложнений. Автореферат дисс. кмн, С.-Петербург, 2002, 21с
11. Власов Т.Д.: Системные изменения функционального состояния сосудов микроциркуляторного русла при ИБС. Диссертация дмн., 241 с, 2001
12. Волин М.С., Девидсон К.А., Камински П.М. и др: Механизмы передачи сигнала оксидант- оксид азота в сосудистой ткани. Биохимия, 1998, 7, 958-965
13. Воскобой И.В., Семенов А.В., Мазуров А.В. и др : Активность тромбоцитов и функциональное состояние эндотелия у больных нестабильной стенокардией. Кардиология, 2002, №9,4
14. Гогин Е.Е., Седов В.П.: Неинвазивная инструментальная
диагностика центрального, периферического и мозгового кровообращения при гипертонической болезни. Тер. Архив, 1999,№4, 5-10
15. Гусєва Н.Г., Грицман Н.Н., Сысоев В.Ф.: Патогенетические механизмы нарушений микроциркуляции при ревматических заболеваниях. Тер. Архив, 1983, №7, с 7-11
16. Демин А.С.: Плазменный гемостаз и фактор Виллебранда при ревматоидном артрите. Автореферат дисс. кмн, М, 1991
17. Доан Ван Де: Состояние микроциркуляции при болезни Бехтерева. Автореф. Дисс кмн, М, 1990
18. Дроздова Т.В.: Комплексная оценка микроциркуляторных
нарушений у больных ревматическими заболеваниями. Автореферат диссертации кмн, Иваново, 1998
19.3адионченко B.C., Адашева Т.В., Сандомирская А.П.: Дисфункция эндотелия и артериальная гипертензия: терапевтические возможности. Русский медицинский журнал, том 10, №1, 2002 ,с11-15
20. Затейщиков А.А., Затейщиков Д.А.: Эндотелиальная регуляция сосудистого тонуса: методы исследования и клиническое значение. Кардиология, 1998, № 9, с 68-78
21. Зверева К.В., Грунина Е.А., Надирова Н.Н.: Особенности артериальной гипертензии при ревматоидном артрите. Тер. Архив., 1997, № 5, С26-27
22. Зотова И.В., Затейщиков Д.А., Сидоренко Б.А.: Синтез N0 и развитие атеросклероза. Кардиология, 2002, №4, 58
23. Иванова О.В., Соболева Г.Н., Карпов Ю.А.: Дисфункция эндотелия- важный этап развития атеросклеротического поражения сосудов. Терапевтический архив 1997, №6, с75-78
24. Иванова О.В., Рогоза А.Н., Балахонова Т.В и соавт: Определение чувствительности плечевой артерии к напряжению сдвига на эндотелии как метод оценки состояния эндотелий-зависимой вазодилатации у больных с гипертонической болезнью и лиц с гиперхолестеринемией по данным ультразвука высокого разрешения. Кардиология, 1998, №3, 37-41
25. Илич-Стоянович О., Насонов Е.Л., Баранов А.А.: Клиническое значение С-реактивного белка при ревматоидном артрите. Клиническая медицина, 1997,№6, 34-36
26. Инамова О.В.: Повреждение эндотелия и вазорегулирующая активность сосудистой стенки у больных ревматоидным артритом. Ревматология, 2003, №4, 33-38
27. Ионова С.В.: Характеристика нарушений микроциркуляции при РА во взаимодействии с клиническими проявлениями заболевания. Диссертация кмн, Иваново, 160с, 1998
28. Казначеев Л.Н., Перова Н.В., Александрова Е.Н.: С-реактивный белок и нарушения липидно-транспортной системы крови у больных ревматоидным артритом. Клин.мед., 2001, № 4, с 48-50