КОМБІНОВАНЕ ЛІКУВАННЯ ХВОРИХ НА РАК ПЕРЕДМІХУРОВОЇ ЗАЛОЗИ В СТАДІЇ Т3 – Т4 З ВИКОРИСТАННЯМ МАЛИХ ДОЗ ЕСТРОГЕНІВ : Комбинированного лечения больных раком предстательной железы в СТАДИИ Т3 - Т4 С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ МАЛЫХ доз эстрогенов

Краткое описание

ЛЬВІВСЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ
ІМЕНІ ДАНИЛА ГАЛИЦЬКОГО
МОЗ УКРАЇНИ
На правах рукопису

Юсюк Максим Юрійович

УДК 616.65-006.6 - 089. 856

КОМБІНОВАНЕ ЛІКУВАННЯ ХВОРИХ НА РАК ПЕРЕДМІХУРОВОЇ ЗАЛОЗИ В СТАДІЇ Т3 Т4 З ВИКОРИСТАННЯМ МАЛИХ ДОЗ ЕСТРОГЕНІВ
14.01.06 -урологія Дисертація на здобуття вченого ступеня кандидата медичних наук
Науковий керівник:
Борис Юрій Богданович
доктор медичних наук, професор

Львів-2007

ЗМІСТ
Вступ 6
1 . Сучасні уявлення про лікування раку передміхурової залози....... 18
1 .1. Епідеміологія. 18
1.2. Патогенез та обґрунтування гормонотерапії.. 20
1.3. Еволюція методів гормонального лікування..23
1.4. Характеристика різних груп препаратів 24
1.5. Максимальна андрогенна блокада. 46
1.6. Інші методи лікування 47
1.7. Дослідження імунного статусу хворих на рак передміхурової
залози. 50
1.8. Резюме 52
2. Методи обстеження та лікування хворих 55
2.1. Методи обстеження хворих... 55
2.2. Критерії оцінки результатів лікування, 60
2.3. Загальноклінічна характеристика хворих та особливості
методів лікування.. 61
2.4. Симптоматика, методи та результати обстеження 62
2.5. Статистична обробка даних. 66
3. Результати комбінованої терапії з застосуванням кастрації і малих доз естрогенів..,,,,,,,,,,,, 66 3.1. Програма досліджень 66
3.2. Результати комбінованої терапії з застосуванням кастрації і
малих доз естрогену після 3-місячного лікування. 67
3.3. Результати комбінованої терапії з застосуванням кастрації і
малих доз естрогену після 6-місячного лікування.. 70
3.4. Резюме. 72
4. Результати максимальної андрогенної блокади стероїдним
антиандрогеном андрокуром в поєднанні з орхіектомією.. 74
4.1. Програма досліджень 74
4.2. Результати максимальної андрогенної блокади стероїдним
антиандрогеном андрокуром в поєднанні з орхіектомією після
3-місячного лікування.. 74
4.3. Результати максимальної андрогенної блокади стероїдним
антиандрогеном андрокуром в поєднанні з орхіектомією після
6-місячного лікування 77
4.4. Резюме. 79
5. Результати лікування естрогенами 82
5.1. Програма досліджень.. 82
5.2. Результати 3-місячного лікування естрогенами.............. 83
5.3. Результати 6-місячного лікування естрогенами 85
5.4. Резюме. 88
6. Ефективність хірургічної кастрації в лікуванні РПЗ 89
6.1. Програма досліджень 89
6.2. Ефективність хірургічної кастрації протягом 3-місяного
спостереження . 90
6.3. Ефективність хірургічної кастрації протягом 6-місячного
спостереження 92
6.4. Резюме . 95
7. Порівняльна оцінка результатів лікування 96
7.1. Резюме 107
8. Віддалені результати лікування . 112
8.1. Резюме 114
9. Імунний статус хворих на рак передміхурової залози. 114
9.1. Програма досліджень. 114
9.2. Клітинний імунітет у хворих на рак передміхурової залози
до операції білатеральна орхіектомія 116
9.3. Клітинний імунітет у хворих на рак передміхурової залози в
ранньому післяопераційному періоді після орхіектомії 119 9.4. Резюме 124
10. Цитокіновий статус у хворих на рак передміхурової залози. 125
10.1. Програма досліджень. 125
10.2. Цитокіновий статус у хворих на рак передміхурової залози
до операції - хірургічної кастрації.. 127
10.3. Цитокіновий статус у хворих на рак передміхуровоїзалози
в ранньому післяопераційному періоді після хірургічної кастрації . 129
10.4. Резюме 131
11. Аналіз і узагальнення результатів осліджень. 133
Висновки 1 48
Список використаних джерел 151

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ ПОЗНАЧЕНЬ

ПЗ передміхурова залоза
РПЗ рак передміхурової залози
PSA простато - специфічний антиген
УЗД ультразвукове дослідження
Т тестостерон
ЛГ лютеінізуючий гормон
ДГТ дигідротестостерон
ЛГ-РГ лютеінізуючого гормону рилізінг-гормон
ТЕЗГ тестостерон-естрадіол зв'язуючий глобулін
МАБ максимальна андроген на блокада
Л А К лімфокін - активовані кіллерні клітини
Т І Л тумор - інфільтруючі лейкоцити
C D поверхневі кластери на поверхні лімфоцитів
для їх диференціації N K природні кіллерні клітини
а Ф Н П а - фактор некрозу пухлин I L інтерлейкін

ВСТУП

Актуальність теми. Рак передміхурової залози (РПЗ) є найбільш поширеним захворюванням чоловіків похилого та старечого віку. В структурі онкологічної захворюванності в США РПЗ займає 3 місце після раку легенів і шлунка, а в Україні на 4 місці після раку легенів, шлунка, шкіри. До теперішнього часу в більшості країн світу та в Україні РПЗ обіймає перше місце серед онкоурологічних захворювань. Прогнозується, що впродовж наступних 30 років, у зв’язку з постарінням населення, поширеність РПЗ збільшиться удвічі[1,2,3].
В останні роки як в Україні, так і у світі відзначають зростання захворюваності на рак передміхурової залози чоловіків працездатного віку[4,5].
Рак передміхурової залози друга по частоті причина смерті чоловіків внаслідок злоякісних новоутворень, поступаючись тільки раку легень. Серед чоловіків, померлих від раку, 10% помирає власне від раку передміхурової залози. В Україні понад 25% хворих вмирають вже протягом першого року після встановлення діагнозу [6,7,8,9].
На протязі життя РПЗ діагностують у одного чоловіка з шести. Діагностика РПЗ ускладнена через особливості клінічного перебігу захворювання безсимптомного у ранніх стадіях та без патогмонічної симптоматики у задавнених випадках. Це в основному пов'язано з тим, що приблизно у 70% випадків РПЗ розвивається в периферичній зоні у віддалені від уретри і тому пухлина не викликає ні обструктивної, ні ірітативної симптоматики аж до досягнення великих розмірів. Радикальне лікування РПЗ можливе при локалізованих формах, які виявляються лише у 30% хворих [10,11,12,13].
РПЗ у значної частини хворих відрізняється латентним перебігом, а тому у 30-40% чоловіків у віці понад 50 70 років виявляється тільки при аутопсії і лише у 10% із них має клінічні прояви [38]. Латентний період пухлини може бути тривалим та іноді складає 20 і більше років.
В даний час арсенал діагностичних засобів і методик для виявлення РПЗ включає пальцеве ректальне дослідження, трансабдомінальне і трансректальне ультразвукове дослідження, комп'ютерну томографію, ядерно магнітно - резонансну томографію, МРТ з використанням МРТ контрастних речовин з над малими парамагнітними частками окису заліза, специфічних до лімфатичних вузлів; динамічну сцинтиграфію кісток скелету, імунологічні дослідження сироватки крові на наявність простатичного специфічного антигена, гістологічні дослідження біопсійного і операційного матеріалу [15,16,17,18].
У діагностиці злоякісних новоутворень величезним кроком вперед стало відкриття органоспецифічного маркера передміхурової залози(РАР). Завдяки даному маркеру було виявлено підвищений рівень простатичної кислої фосфатази у крові хворих на аденокарциному передміхурової залози [19] другим органоспецифічним антигеном виявленим у 1979р. Naga, M.C. Wahg [20] є простатичний специфічний антиген (PSA), який є одним із високочутливих тестів для ранньої діагностики РПЗ [21,22].
Сьогодні спостерігається нова хвиля інтересу до цього антигену. Це пояснюється тим, що PSA є більш чутливим, ніж РАР біологічним маркером для ранньої діагностики РПЗ [24].
При раку передміхурової залози усі, або більшість ракових клітин, є імунопозитивними при проведенні PSA. Однак експресуються цей пухлинний маркер, на відміну від експресії у доброякісно гіперплазованій тканині нерівномірно щодо рівня експресії та кількості клітин, які залучені до його виробітку. Тільки при низькодиференційованому раку передміхурової залози відмічається рівномірна інтенсивна експресія PSA, що суперечить висновкам інших дослідників про те, що при зниженні диференціювання ракових клітин рівень експресії PSA спадає. На думку Л.Б.Забарко(2000) [25] це можна пояснити різним внутрішньоклітинним розподіленням органоспецифічного антигену передміхурової залози у ракових клітинах. При доброякісній гіперплазії органоспецифічний антиген локалізується виключно в лізосомах, у той час як у ракових клітинах, внаслідок порушення проникненості мембран лізосом, відбувається його пасаж через плазматичні мембрани в екстрацелюлярний простір та в кровообіг [26].
Імуногістохімічні дослідження експресії PSA клітинами простатичної інтраепітеліальної неоплазії показали, що рівень експресії цього антигену, у порівнянні з нормальним або доброякісно гіперплазованим, різнорідний як по інтенсивності, так і по кількості залучених до експресії клітин. Виявлення простатичного специфічного антигену найчастіше використовують при визначенні гістологічного типу тканини метастазів. Інтенсивна експресія PSA клітинами метастазів раку передміхурової залози говорить про високу пухлинну прогресію та являє собою негативну прогностичну ознаку. Це пов'язано з тим, що, PSA, як фермент, розщеплює протеїни, які зв'язують інсулін - подібний фактор росту та супресор клітинного росту фібронектин. Пригнічення супресора та звільнення активатора клітинного росту призводить до збільшення швидкості пухлинної прогресії. Визначення загальної та вільної фракції PSA і їх співвідношення у відсотку щільності PSA (відношення рівня загального PSA до об’єму передміхурової залози в нг/мл/см3) суттєво підвищують діагностичне значення цього маркера [27,28,29].
Дані літератури останніх років [18,30,31,32,33,34,] свідчать про те, що експресія різних поверхневих молекул на пухлинних клітинах та лімфоцитах має принципове значення для їх взаємодії, а кінцевий результат цієї взаємодії багато в чому визначає долю пухлини в організмі.
Важливу роль у виникненні і прогресуванні РПЗ, особливо його запущених формах, відіграють цитокіни - різні групи низькомолекулярних внутрішньоклітинних білків, які мають багатоцільовий вплив. Зв’язуючись із специфічними рецепторами на поверхні клітин-мишеней, вони беруть участь у багатьох процесах, у тому числі розвитку пухлин та імунітеті. Цитокіни і рецептори до них забезпечують баланс між епітеліальними і стромальними клітинами в здоровій залозі, визначаючи і контролюючи ріст і розмноження клітин. Серед широкого спектру цитокінів провідне місце займають інтерферони та фактор некрозу пухлин. Тому визначення цитокінів і рецепторів до них є перспективним для використання в діагностиці, прогнозуванні протікання раку передміхурової залози і при контролі лікування [36].
Доведено, що рівень розвитку метастатичного потенціалу залежить від двох головних показників: метастатичного потенціалу пухлинних клітин та стану захисно регуляторних систем організму. На кожному етапі метастатичного процесу пухлинні клітини постійно взаємодіють з нормальними клітинами та розчинними факторами мікрооточення, перш за все з цитокінами, і ця взаємодія значною мірою визначає долю потенційних метастазів[32,34].
Сьогодні за даними літератури загальний принцип лікування базується на депривації андрогенної стимуляції пухлинних клітин передміхурової залози [36]. Досягти цього можна різними шляхами: за допомогою лікарських засобів, які здатні блокувати стимуляцію продукції гіпофізом андрогенів, або конкурувати за рецептори на злоякісних клітинах простати із тестостероном. До таких препаратів відносять аналоги рілізінг-гормону, естрогени, нестероїдні антиандрогени, стероїдні антиандрогени (препарати подвійної дії) та інші.
Результати досліджень гормонального статусу хворих на РПЗ свідчать про значне збільшення вмісту в крові андрогенів у порівнянні з естрогенами, підвищення концентрації гонадотропінів у сечі, зниження 17-кетостероїдів та порушення співвідношення естрогенних фракцій. Вважають, що виникнення ракового процесу у ПЗ залежить від наявності в організмі канцерогенних речовин, які утворилися в результаті порушення обміну статевих гормонів, котрі можуть спричинити малігнізацію епітелію органу, вражаючи генетичний апарат клітин [38].
Клінічна картина РПЗ має дві основні особливості. Перша полягає в тому, що захворювання може довгий час тривати безсимптомно. Друга особливість полягає у надзвичайній різноманітності симптоматики та відсутності патогномонічних ознак, що значно утруднює вилучення чітко визначеної групи симптомів. Прихований перебіг хвороби, схильність до раннього метастазування причина того, що частота виявлення РПЗ на стадії внутрішнього залозистого вогнища становить біля 10%, а у 85-95% радикальне хірургічне лікування є неможливим. У близько третини хворих виявляють під час звернення віддалені метастази, переважно у кістках [39,40]. Таким чином, у наш час неможливо встановити ранні симптоми захворювання, а можна лише вказувати на перші клінічні прояви РПЗ. На жаль, їх наявність часто свідчить вже про розповсюдження процесу. У зв'язку з безсимптомним клінічним перебігом РПЗ у початкових cтадіях, 70-80% хворих звертаються за медичною допомогою у ІІІ - ІV стадії захворюван

Список литературы

Висновки:

1. Використання низьких доз естрогенів в поєднанні з хірургічною кастрацією в лікуванні хворих на рак простати є клінічно найбільш виправданим після 6 місячного лікування цієї групи хворих прогресування процесу виявлено в 3,0%, в той час як в II основній групі(орхіектомія+андрокур) прогресування через 6 місяців лікування виявлено в 8,3% хворих, в III основній групі(синестрол в традиційних дозах) 14,3%, в групі порівняння(орхіектомія в режимі монотерапії) 10,5%. Частота кардіоваскулярних ускладнень в І основній групі(низькі дози естрогенів в поєднанні з хірургічною кастрацією) складала 15,1%, в ІІ основній групі(орхіектомія+андрокур) - 16,6%, в ІІІ основній групі(синестрол в традиційних дозах) - 65,7%, в групі порівняння(орхіектомія в режимі монотерапії) - 10,5%.
2. У хворих I основної групи(низькі дози естрогенів в поєднанні з хірургічною кастрацією) рівень ЛГ та Т в крові через 3 місяці від початку лікування знижувався в 1,3 і 6,5 рази, і через 6 місяців залишався зниженим на такомуж рівні в порівнянні з базальним; у хворих II основної групи(орхіектомія+андрокур) рівень Т через 3 і 6 місяців від початку лікування знижувався в 6,4 і 5,5 рази відповідно, рівень ЛГ знижувався в 1,4 рази через 3 місяці від початку лікування і залишався на тому ж рівні і через 6 місяців від початку лікування в порівнянні з базальним. В III основній групі(синестрол в традиційних дозах) рівень Т через 3 місяці знижувався в 2 рази і залишався зниженим в 1,7 раз через 6 місяців спостереження. Вміст ЛГ в крові через 3 місяці від початку лікування знижувався в 1,4 рази порівнянно з фоновим і залишався зменшеним в 1,1 рази від фонового через 6 місяців. В групі порівняння(орхіектомія в режимі монотерапії) рівень Т через 3 місяці знижувався в 4,8 рази і залишався зниженим в 4,3 рази через 6 місяців спостереження. Рівень ЛГ від початку лікування підвищувався, перевищуючи показники фонового значення через 3 і 6 місяців в 1,1 і 1,2 рази відповідно.
3. У хворих на РПЗ до операції спостерігається дисбаланс Т-клітинних субпопуляцій лімфоцитів, який проявляється зростанням кіллерів/супресорів та зниженням пропорції CD4+/CD8+. У хворих з пухлинами Т3 - Т4 більш виражені ознаки дисбалансу Т-клітинних субпопуляцій лімфоцитів: у них поряд із зниженням пропорції CD4+/CD8+ знижується вміст Т-хелперів та кіллерів-супресорів, встановлено зниження експресії рецепторів до інтерлейкіну-2, підвищена здатність імунокомпетентних клітин до апоптозу та зниження кількості імуноцитів з експресією рецепторів HLA-DR.
4. У хворих на РПЗ з пухлинами Т3-Т4 в ранньому післяопераційному періоді після орхектомії спостерігається дисбаланс Т-клітинних субпопуляцій лімфоцитів, який проявляються зниженням пропорції CD4+/CD8+, зростанням кількості кіллерів-супресорів CD8+, зниженням в 2 рази порівняно з контрольною групою відносної кількості NK-клітин, що сприяє дисемінації неоплазматично змінених клітин, виявлено зростання кількості імунокомпетентних клітин з експресією рецепторів HLA-Dr.
5. До операції орхіектомії у хворих з пухлинами простати спостерігається збільшення в 2 рази - інтерферону, зниження IL-10 в 2 рази порівняно з контролем, зниження IL-2 та -ФНП. Після операції у цій групі хворих концентрація - інтерферону незначно підвищується, але залишається більш ніж в 2 рази вищою контролю; IL-10 знижується більше ніж в 4 рази порівняно з доопераційним показником; концентрація IL-2 підвищується, але залишається в 3 рази нижчою від базового рівня, -ФНП зростає в 3 рази порівняно з контролем, недосягаючи фонових показників.
6. У хворих I основної групи(низькі дози естрогенів в поєднанні з хірургічною кастрацією) протягом 6 місяців спостеження в 3,0% з них виявлено прогресування основного процесу, а показники гормонального статусу найбільш оптимальні концентрація в крові ЛГ та Т достовірно залишається зниженою в 1,3 і 6,5 рази протягом 6 місяців спостереження; у хворих II основної групи(орхіектомія+андрокур) в 8,3% випадках виявлено прогресування процесу, що відповідає гіршим показникам гормонального статусу в порівнянні з I групою рівень Т знижується в 2 рази, рівень ЛГ знижується але не так різко як в I основній групі, але все ж залишається нижчим контролю ; в III основній групі(синестрол в традиційних дозах), де досягнуто найгірші результати прогресування процесу в 14,7% - рівень Т через 6 місяців знижується в 1,7 рази, а рівень ЛГ через 6 місяців залишався зменшеним в 1,1 рази від початкових значень. В групі порівняння(орхіектомія в режимі монотерапії), де прогресування процесу спостерігалось в 10,5% - рівень Т через 6 місяців знижується в 4,3 рази, а рівень ЛГ через 6 місяців перевищував показники контролю в 1,2 рази.
7. Комбіноване лікування РПЗ з застосуванням кастрації у поєднанні з синестролом в малих дозах забезпечує досягнення стійкого клінічного ефекту у хворих на РПЗ з III IV стадією та трирічне виживання в 88% та 63% пацієнтів відповідно. Після застосування андрокуру в поєднанні з кастрацією швидше досягали позитивного ефекту, проте терапія справляла меньш постійну та тривалу дію, трирічне виживання з III IV стадією становило 84,6% та 60% відповідно. Призначення синестролу в великих дозах приводило до швидкого позитивного ефекту, однак показники оцінки стану хворих виявилися невисокими через виникнення значної кількості тяжких ускладнень з боку серцево-судинної системи, трирічне виживання з III IV стадією становило 86,4% та 53,8% відповідно. При використанні білатеральної орхіектомії спостерігали лише короткочасний позитивний ефект у хворих з наявністю віддалених метастазів, трирічне виживання з III IV стадією становило 79,2% та 50% відповідно.

ЛІТЕРАТУРА
1. Григоренко В. М. Епідеміологічні аспекти та організація скринінгу раку передміхурової залози в Україні / В. М. Григоренко, І.О.Кліменко, В.С.Сакало // Урологія. 2005. - №2. С. 59-61.
2. Чиссов В.И. Злокачественные новообразования в России в 2000 году (заболеваемость и смертность) / В.И.Чиссов, В.В.Старинский . М., 2002. - С. 12-23.
3.Сергеева Н.С. Рак предстательной железы и простатспецифический антиген. / Н.С.Сергеева, М.П.Мишунина, Н.Е.Кушлинский //Рос.онкол.журнал. - 2000. - №1. - С. 44-48.
4. Горєв Б.С. Епідеміологічні аспекти раку передміхурової залози / Б.С.Горєв, С.В.Жеро, В.Г.Ширінкін // Урологія. - 2002. - № 3. - С. 83 - 85.
5. Jemal A. Cancer statistiks, 2003. / А.Jemal, Т.Myrray, А.Samuels // Cancer J. Clin. - 2003. - V.53, № 5. - Р. 48-51.
6. Павлова Н.О. Основні показники урологічної та нефрологічної допомоги в Україні за 1994 рік / Л.П.Павлова, Н.О.Сайдакова, Л.М.Старцева, М.С.Пількевич. - К., 1995. - С. 90 -107. 7. Корнієнко Н.А. Тенденція смертності від злоякісних пухлин перед мі-хурової залози населення України / Н.А.Корнієнко // Праці 7 Плену-му наукового товариства урологів України. - К.,1993. - С.113 -114. 8. Сагtег Н.В. Тhе prostate: an increasing medical problem / Н.В.Сагtег, D. I.Соffеу // Prostate. - 1990. - Vol. 1.- P. 39 - 48.
9. Чураянц В.В. Роль магнитно-резонансной томографии в диагностике рака предстательной железы / В.В.Чураянц, О.В.Божко, О.В.Олькина, И.Ю.Сачкова // Мед. Визуализация. - 2000. - №4. С. 34 - 41.
10. Зезеров Е.Г. Патогенетическое, диагностическое и ерапевтичес-кое значение факторов роста цитокинов, индукторов и ингибиторов апоптоза при раке предстательной жел езы: секционный доклад / Е.Г.Зезеров // Клин. лаб. диагностика. - 1999. - № 9. - С. 1 - 11.
11. Зезеров Е.Г. Простатический специфический мембранный антиген как новый высокоспецифический маркер рака предстательной железы / Е.Г.Зезеров // Клин. лаб.диагностика. - 1999. - № 9. - C. I9 - 20.
12. Матвеев Б. П. Рак предстательной железы. / Б.П.Матвеев . - М., 2004. 47 с.
13. Бухаркін Б В. Роль диферелина в гормональной терапии диссеменированного рака предстательной железы / Б.В.Бухаркін // РМЖ. - 2004. - №12. Р. 657.
14. Сакало В.С. Диферелін у лікуванні розповсюдженого раку передміхурової залози / В.С.Сакало, В.М.Григоренко,І.О.Кліменко, А.В.Сакало // Урологія. - 2005. - № 2. - С. 55 - 58.
15. Серегин С.П. Значение определения показателей антиокисли-тельной активности в диагностике хронического простатита / С.П.Серегин // Клин. лаб. диагностика. - 1997. - №.7. - С.52-53.
16. Гажонова В.Е, Зубарев А В. Комплексная ультразвуковая диагностика рака предстательной железы / В.Е.Гажонов, А.В.Зубарев // Эхография. - 2000.- №2. С. 223-32.
17. Свиридов Н.К. Железосодержащие магнитно-резонансные контрастные средства и перспективы их применения в лучевой диагностике / Н.К.Свиридов,Н.Л.Шимановский // Мед визуализация. 2002. - №3. - С. 125 - 127.
18. Хаитов Р.М. Оценка иммунного статуса человека в норме и при патологии / Р.М. Хаитов, Б.В.Пинешн // Иммунология. - 2003. - № 4. - С.4 - 6.
19. Лоран О.Б. Возможности использования показателей фракцій РSA для ранней диагностики рака предстательной железы у здоровых мужчин старше 50 лет / О.Б.Лоран, Л.В.Крохотина, Д.Ю Пушкар // Урология. - 1999. - № 1. - С.19 - 21.
20. Мазо Е.Б. Простатический специфический антиген в скрининге и мониторинге больных ДГПЖ / Е.Б.Мазо, М.Э.Григорьев, А.Б.Степенский, Д.В.Лебедев // Рус. Мед. Журн. 2001. - № 9. - С. 533 - 536.
21. Кашкин К.П. Цитокины иммунной системи: основные свойства и иммунобиологическая активность (лекция) / К.П.Кашкин //Клин.лаб.диагностика. - 1998. - № 11. - С. 21 - 32. 22. Лоран О.Б. Простат - специфический антиген и морфологическая характеристика рака предстательной железы /О.Б.Лоран, Д.Ю.Пушкар, Г.А. Франк . - М: Медпресс, 1999. - 144с.
23. Karazanashvili G. Prostate specific antigen fund human glandular kallikrein 2 in earli detection jf hrostate cancer / G.Karazanashvili, P.A.Abrahamson // J. Urol. 2003. -V. 169 . - №2. - Р. 445-457.
24. Щербіна О.В. Простатичний специфічний антиген та ультразвукове дослідження в діагностиці раку передміхурової залози / О.В.Щербіна, В.І.Ящик, Л.Ю.Гладка, О.М.Шевченко // Променева діагностика, променева терапія : збірка наук. робіт Асоціації радіологів України . К. , 2002. Вип. 13 . - С. 219 - 224.
25. Забарко Л.Б. Деякі імуногістохімічні особливості доброякісної гіперплазії, простатичної інтраепітеліальної неоплазії та раку передміхурової залози / Л.Б.Забарко // Урологія. - 2001. - Т.5, №2. - С. 7 - 11.
26. Клименко І.О. Простатичний специфічний антиген і рак передміхурової залози / І.О.Клименко, В.С.Сакало, В.М.Григоренко // Онкологія. 2003. - Т. 5, № 2. - С. 21 - 45.
27. Возіанов О.Ф. Онкоурологія сьогодні: досягнення, проблеми, перспективи / О.Ф.Возіанов, А.М. Романенко, І.О.Кліменко // Онкологія. - 2006. - Т.2, №2. - С.156 - 159.
28. Автандилов Г.Г. Дифференциально -диагностическое значение изменений плоидности ядер зпителиальных клеток предстательной железы в процессе канцерогенеза /Г.Г Автандилов, Л.В.Гундорова, К.Б.Саниев // Урологія. - 2002. - №3 . - С. 8 -11.
29. Резник Г.Л. Успехи теоретической и клинической медицины / Г.Л.Резник . - М., 1999. - Вып. 3. - С. 99 100.
30. Дудниченко А.С. Современные направления гормонотерапии рака предстательной железы / А.С.Дудниченко // Онкология . - 2001. - №2. - С.110 - 112.
31. Лісовий В.М. Сучасні схеми гормонотерапії гормонорезистентного раку передміхурової залози / В.М.Лісовий, Г.Г.Халеба // Урологія. - 2002. - № 3. - С. 98 - 105.
32. Прокопович С.К. Дендритные клетки и перспективы их использования в иммуннотерапии злокачественных новообразований / С.К.Прокопович, В.Б.Винницкий // Онкологія. - 2001. - №2. - С.126 - 31.
33. Кудрявець Ю.Й. Інтерферон - альфа посилює розвиток апоптозу, індукованого різними чинниками в пухлинних клітинах in vitro / Ю.Й.Кудрявець // Experimental Oncology. - 2001. - V.23. - P. 267 - 273.
34. Пальцев М.А. Цитокины и их роль в межклеточных вза-имодействиях / М.А.Пальцев //Архив патологии . - 1996. - № 6. - C. 3 - 7.
35. Переяслав А.А. Застосування антицитокінів у лікуванні гострого панкреатиту / А.А.Переяслав, С.М.Чуклін, Я.Б.Дерик // Клінічна хірургія. - 1999. - №11. - С. 6 - 8.
36. Муравьев В.Б. Иммунотерапия рака предстательной железы / В.Б.Муравьев ,И.Е. Альтвайн // Урология и нефрология. - 1997. - № 4. - С. 46 - 48.
37. Справочник по онкологии /Под ред. акад. Н.Н. Трапезникова и проф. Й.В. Трубной. - М.:КАППА, 1996. - 538 c. 38. Hendrikx A.TRUS and Biopsy; practical aspects/ А.Hendrikx, L.Sataric, P.Hammerer // Eur. Urol. - 2002.- V. 41, № 6.- C. 1 - 10. 39. Матвеев В. Б. Диагностика и лечение рака простаты / .Б.Матвеев // Вместе против рака. 2004. - №1. - С. 3 - 9. 40. Портной А.С. Хирургическое лечение аденомы и рака предстательной железы / А.С.Портной . - Москва: Медицина, 1989. С. 209 - 230. 41. Vaidya A. Salvage radical prostatectomy for radiorecurrent prostate cancer: morbidity revisited / А.Vaidya , М.S.Soloway //J Urol. - 2000. V.164. P. 380 - 389. 42. Hahn J.M. Patient Information PSA (prostate-specific antigen) Screening for Prostate Cancer / J.M. Hahn,P.J. Roberts //J. Family Pract. - 1993. - V. 37,№5.- P. 435 - 436. 43. Возианов А.Ф.Принципы медикаментозной терапии рака предстательной железы: пособие для врачей / А.Ф.Возианов, А.Г.Рєзников, И.А.Клименко. К., 2003. С. 67 - 78. 44. Алексеев К.В. Разработка лекарственных форм с локализованным антиандрогенным действием / К.В.Алексеев , В.Н.Ли .- М: Медицина, 1986. - 87с. 45. Синицын П.В. Потенцирование диэтилстильбэстролом антиандро-генных эффектов нифтолида в предстательной железе / .В.Синицын, С.В.Варга, А.П.Резников //Фармакология и токсикология. - 1988. - № 4. - С.75 - 77. 46. Cancer incidence in five continents. - Lyon, 1992. - Vol. 6. 1033 р. 47. Матвеев Б.П. Рак предстательной железы / Б.П.Матвеев . М., 2004. - 47 с. 48. Вітрук В.Й. Комплексна характеристика тенденції розповсюд-ження раку педміхурової залози з обгрунтуванням заходів ранньої діагнос-тики та індивідуальної лікувальної тактики хворих: автореферат дис. на здобуття наук. ступеня докт. мед. наук / В.Й.Вітрук . - К.,1994. - 20с. 49. Павлова Л.П. Основні показники урологічної та нефрологічної допомоги в Україні за 1995 р./ Л.П.Павлова , Н.О.Сайдакова, Л.М.Старцева . - К.,1996. - С. 95 - 110. 50. Возіанов О.Ф. Аналіз діяльності урологічної служби України / О.Ф.Возіанов , С.П.Пасечніков , Н.О.Сайдакова // Урологія. - 2004. - Т.8, №1. - С. 5 - 7. 51. Федоренко З.П. Рак в Україні, 2002 - 2003. Захворюваність, смертність, показники діяльності онкологічної служби / З.П.Федоренко , Л.О.Гулак , Є.Л.Горох та ін. // Бюлетень національного канцер - реєстру України. - К., 2004. - С. 47 - 48. 52. Aus G. EAU Guidelines on Prostate Cancer / G.Aus, C.C.Abbou, D.Pacik et all // Eur. Urol. 2001. - V. 40. - P. 97 - 101. 53. Григоренко В.М. Епідеміологія, скринінг та тактика ведення хворих на рак передміхурової залози / В.М.Григоренко, І.О.Кліменко, В.С.Сакало та ін. // Тези доповідей Громадського онкофоруму Онко-логія ХХI. К., 2003. С. 27. 54. Федоренко З.П. Рак в Україні, 2002 -2003. Захворюваність, смерт-ність, показники діяльності онкологічної служби / З.П.Федоренко, Л.О.Гулак, Є.Л.Горох та ін. // Бюлетень національного канцер -реєстру України. М., 2002. С. 12 23. 55. Статистика России и некоторых других странах СНГ в 1994г. // В.Двойрин , Е.М. Аксель , А.Н. Трапезников , Н.Н.Трапезников - М. : РАМН, 1995. - С. 4 - 8.