КЛІНІКО-ПАТОГЕНЕТИЧНІ ОСОБЛИВОСТІ ПЕРЕБІГУ ТА ЛІКУВАННЯ ХРОНІЧНОГО ОБСТРУКТИВНОГО ЗАХВОРЮВАННЯ ЛЕГЕНЬ У ХВОРИХ, ІНФІКОВАНИХ СHLAMIDIA PNEUMONIAE : Клинико-патогенетические особенности ТЕЧЕНИЯ И ЛЕЧЕНИЯ ХОБЛ У БОЛЬНЫХ, инфицированных Сhlamidia PNEUMONIAE



  • Название:
  • КЛІНІКО-ПАТОГЕНЕТИЧНІ ОСОБЛИВОСТІ ПЕРЕБІГУ ТА ЛІКУВАННЯ ХРОНІЧНОГО ОБСТРУКТИВНОГО ЗАХВОРЮВАННЯ ЛЕГЕНЬ У ХВОРИХ, ІНФІКОВАНИХ СHLAMIDIA PNEUMONIAE
  • Альтернативное название:
  • Клинико-патогенетические особенности ТЕЧЕНИЯ И ЛЕЧЕНИЯ ХОБЛ У БОЛЬНЫХ, инфицированных Сhlamidia PNEUMONIAE
  • Кол-во страниц:
  • 171
  • ВУЗ:
  • ІВАНО-ФРАНКІВСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ
  • Год защиты:
  • 2006
  • Краткое описание:
  • МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ
    ІВАНО-ФРАНКІВСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

    На правах рукопису


    КОРЖ Галина Зіновіївна

    УДК : 616.233-002-08+577.118+577.15

    КЛІНІКО-ПАТОГЕНЕТИЧНІ ОСОБЛИВОСТІ ПЕРЕБІГУ ТА ЛІКУВАННЯ ХРОНІЧНОГО ОБСТРУКТИВНОГО ЗАХВОРЮВАННЯ ЛЕГЕНЬ У ХВОРИХ, ІНФІКОВАНИХ СHLAMIDIA PNEUMONIAE


    14.01.27 - пульмонологія


    Дисертація на здобуття наукового ступеня
    кандидата медичних наук


    Науковий керівник:
    ОСТРОВСЬКИЙ Микола Миколайович
    доктор медичних наук, професор



    Івано-Франківськ 2006









    ЗМІСТ






    ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ.............................................................
    Вступ...................................................................................................................
    Розділ 1. аНАЛІЗ ПРИЧИН ПРОГРЕСУВАННЯ ТА НЕДОСТАТНЬОЇ ЕФЕКТИВНОСТІ ЛІКУВАННЯ ХРОНІЧНОГО ОБСТРУКТИВНОГО ЗАХВОРЮВАННЯ ЛЕГЕНЬ У ХВОРИХ, ІНФІКОВАНИХ СHLAMIDIA PNEUMONIAE (Огляд літератури)............................................................
    1.1. Патогенетичні механізми прогресування хронічного обструктивного захворювання легень у хворих, інфікованих Сhlamydia pneumoniae.................................................................................
    1.2. Сучасні проблеми лікування хламідійної інфекції в пульмонологічній практиці........................................................................
    Розділ 2. Матеріал і методи дослідження.......................................
    2.1. Об’єм і методи клінічного дослідження........................................
    2.2.

    Комплекс використаних методик при спостереженні за хворими на хронічне обструктивне захворювання легень..............................
    Розділ 3. Клініко-патогенетичні ОСОБЛИВОСТІ Хронічного обструктивного ЗАХВОРЮВАННЯ ЛЕГЕНЬ у інфікованих СHLAMIDIA PNEUMONIAE та ІНТАКТНИХ осіб .....................................
    3.1. Особливості клінічної симптоматики та даних інструментального дослідження хворих на хронічне обструктивне захворювання легень...................................................
    3.2. Особливості сурфактантної системи легень при хронічному обструктивному захворюванні легень...............................................
    3.3. Стан імунологічної реактивності та неспецифічних факторів захисту слизових респіраторного тракту у хворих на хронічне обструктивне захворювання легень...................................................
    Розділ 4. Медикаментозна корекція ХРОНІЧНОГО ОБСТРУКТИВНОГО ЗАХВОРЮВАННЯ ЛЕГЕНЬ У ХВОРИХ, ІНФІКОВАНИХ СHLAMIDIA PNEUMONIAE.................................................
    4.1 Вплив препаратів протефлазід та кверцетин на клініко-функціональні та лабораторні характеристики хронічного обструктивного захворювання легень у хворих, інфікованих Сhlamydia pneumoniae.........................................................................
    4.2 Шляхи медикаментозної корекції системи сурфактанту легень у хворих на хронічне обструктивне захворювання легень, інфікованих Сhlamydia pneumoniae...................................................
    4.3 Вплив препаратів протефлазід та кверцетин на субпопуляційний вміст лімфоцитів периферійної крові хворих із хронічним обструктивним захворюванням легень за умови детекції Сhlamydia pneumoniae.........................................................................
    4.4 Динаміка показників цитокінової мережі у хворих на хронічне обструктивне захворювання легень, інфікованих Сhlamydia pneumoniae, під впливом медикаментозної терапії..........................
    4.5 Корекція вмісту імуноглобулінів при хронічному обструктивному захворюванні легень у хворих, інфікованих Сhlamydia pneumoniae...........................................................................................
    4.6 Динаміка показників лізоциму в сироватці крові та бронхіальному вмісті при використанні протефлазіду та кверцетину в комплексній терапії хронічного обструктивного захворювання легень, за умови детекції Сhlamydia pneumoniae.............................
    Аналіз та узагальнення результатів дослідження..................
    Висновки ..........................................................................................................
    Практичні рекомендації ..........................................................................
    СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ ............................................................








    Вступ

    Актуальність теми.
    Перед сучасною медициною дедалі більше постає питань, пов’язаних із необхідністю розвитку новітніх методик виявлення, профілактики та лікування пульмонологічної патології, спрямованих на забезпечення та всебічне сприяння реалізації програм ранньої випереджувальної діагностики, адекватної терапевтичної тактики та профілактики розвитку незворотніх патологічних змін із генерацією на цьому підґрунті ряду важких ускладнень [1-4]. В умовах несприятливої демографічної ситуації з негативним природнім приростом населення питання його збереження та подовження тривалості життя громадян набуває державного значення [5].
    Одне з чільних місць серед проблем практичної пульмонології посідають хронічні обструктивні захворювання легень [1-4]. Численні наукові напрацювання не вирішують усіх питань цієї важливої проблеми сьогодення, а частота вказаної патології залишається стабільно високою і, за даними ВООЗ, до 2020 року за соціально-економічними витратами вона посяде 5-те місце в світі [1, 3].
    Дослідження у різних країнах показують, що хронічне обструктивне захворювання легень у середньому діагностується у 4-6% дорослої популяції: в 14,2% серед курців, у 6,9% серед тих, хто припинив курити та у 3,3% серед осіб, які ніколи не зловживали курінням [3].
    Станом на сьогодні в світі нараховується близько 600 міліонів хворих на хронічні обструктивні захворювання легень [1, 6]. Враховуючи поширеність даної патології, за даними Національного інституту серця, легень та крові США, загальні витрати на лікування даної недуги тільки протягом одного року складають 23,9 міліардів доларів, причому ця сума у три рази перевищує аналогічний показник при бронхіальній астмі та більш ніж у 2 раз при пневмоніях [7].У країнах Західної Європи та США звернення з приводу хронічного обструктивного захворювання легень становлять близько 50-60 візитів на рік на 1000 населення старших вікових груп [3, 6-8].
    Згідно даних провідних вчених смертність при даній патології коливається в межах 250-300 випадків на 100 тисяч населення у віці 55-84 роки (200 на 100 тисяч мужчин та 80 на 100 тисяч жінок) [1, 2]. Таким чином, щорічно реєструється більше 3 міліонів смертей, зумовлених хронічним обструктивним захворюванням легень, що дозволить даній патології посісти четверте місце серед провідних причин смертності після захворювань серця, онкопатології та цереброваскулярних захворювань [2].
    За період 1999-2000 років загальна захворюваність органів дихання в Україні зросла на 16,1%, а захворюваність хронічним бронхітом на 3,4%, склавши 236,1 випадки на 100 тисяч населення [1-3]. Згідно сучасних даних провідних вчених в Україні середня кількість хворих цією патологією складає 10-14% від дорослого населення країни, а це близько 3 міліонів людей. За статистичними показниками МОЗ України в структурі загальної смертності від захворювань органів дихання хронічний обструктивний бронхіт складає 68,8% [1].
    За даними Ю.І. Фещенка (2005), в Україні непрацездатність, зумовлена хронічним бронхітом, становить 11,2 дні на 100 працюючих, а її середня тривалість складає 12,6 дні [1-3]. Повідомлення зарубіжних авторів говорять, що хронічне обструктивне захворювання легень призводить до щорічної втрати більш ніж 280 міліонів робочих днів [7-8].
    Ряд науковців відзначає, що клінічний перебіг хронічного обструктивного захворювання легень за останні роки помітно змінився, і в першу чергу це пов’язано зі збільшенням кількості верифікації атипової мікрофлори, насамперед вірусної та хламідійної інфекції як етіологічного чинника генерації фази загострення патології [1, 9-11].

    Таку ситуацію пов’язують із порушенням загальних і локальних адаптаційно-захисних механізмів людини та виникненням антибіотикорезистентних штамів збудників [12-16]. Хочемо окремо зазначити, що згідно даних ВООЗ хламідіоз є однією з найрозповсюдженіших інфекцій: щорічно в світі реєструється близько 100-120 міліонів хворих [17]. Відомо, що хламідійною інфекцією уражено близько 60% жінок і 50% чоловіків [18-19]. У таких соціально достатніх країнах як Великобританія та США захворювання викликані інфікуванням хламідіями є на сьогодні найбільш розповсюдженою інфекцією [19].
    За останні роки помітно розширилися уявлення про роль хламідій у патології людини. Хламідіоз типовий приклад так званих „повільних бактеріальних інфекцій”, головні відмінні якості яких були сформульовані І.Blaser і J.Parsonnet у 1994 році [17, 19]. „Повільні бактерії” можуть існувати в організмі хазяїна десятиріччями чи навідь на протязі всього життя зберігаючи патогенні властивості [19]. Іншими словами, має місце третій варіант взаємодії паразит-хазяїн, коли не відбувається ні загибелі макроорганізму ні елімінації мікроорганізму, а зберігається рівновага між захисними силами і патогенним впливом збудника.
    Проте, хламідія не просто перебуває в організмі, вона включає складні каскади запальних та імунних реакцій, які призводять до поступового розвитку патологічних проявів [20]. Постійне антигенне подразнення викликає виснаження чи гіперреакцію зі сторони ряду систем організму людини, проте в першу чергу це стосується спотворення імуної відповіді [21]. Здатність хламідій до персистенції в лейкоцитах та лімфоцитах дозволяє їм потрапляти практично у всі органи і тканини, викликаючи несприятливі патологічні зсуви [17]. Саме це й підкреслює важливість та актуальність вивчення цієї проблеми вцілому при патології органів дихання та при хронічному обструктивному захворюванні легень зокрема. В значній мірі ефективність лікування залежить від глибокого знання всіх ланок патогенезу хронічного обструктивного захворювання легень, а його профілактика визначається усвідомленням ролі факторів ризику виникнення даної недуги та генерації фази загострення.
    Отже, проблема впливу хламідійної інфекції на патологію органів дихання є вкрай актуальною. Глибокого вивчення потребують й аспекти імунопатогенетичних та саногенетичних механізмів в умовах загострення хронічного обструктивного захворювання легень, зумовленого хламідійною інфекцією [9, 22-23]. Не дослідженими залишаються можливості корекції патогенетичних ланок та імунного гомеокінезу в хворих на дану недугу при хламідійній присутності, шляхом використання препаратів природного походження з імуномодулюючими, антиоксидантними та протизапальними властивостями.
    Власне тому, подальше вивчення складних та мультисистемних процесів, котрі відбуваються в організмі хворих на хронічне обструктивне захворювання легень за умови наявності хламідійної інфекції, особливостей формування регенераторно-відновного потенціалу, разом із встановленням нових клініко-лабораторних критеріїв прогнозування та своєчасної медикаментозної корекції, є актуальним і буде сприяти розвитку сучасної пульмонологічної науки та покращенню надання медичної допомоги населенню нашої держави.
    Зв’язок роботи з науковими планами, програмами і темами.
    Робота виконана у рамках наукової тематики академічної групи академіка АМН України Є.М.Нейка та згідно з планом науково-дослідницьких робіт Івано-Франківського державного медичного університету: „Розробка нових медичних технологій та стандартів якості лікування найважливіших захворювань”. Дисертаційне дослідження затверджене Республіканською експертною комісією МОЗ та АМН України „Пульмонологія і фтизіатрія” (Протокол №71, від 15.06.2004 р.) і є фрагментом комплексної науково-дослідної роботи кафедри госпітальної терапії №2 Івано-Франківського державного медичного університету „Вивчення клініко-імунологічних, спірографічних та пікфлуометричних особливостей перебігу пневмоній із затяжним перебігом і захворювань, що супроводжуються порушенням бронхіальної прохідності в процесі медикаментозної корекції” (номер державної реєстрації 0103U001100). Здобувач є співвиконавцем вказаної роботи.
    Мета і задачі дослідження.
    Метою роботи є встановлення патогенетичних закономірностей розвитку хронічного обструктивного захворювання легень у хворих, інфікованих Chlamydia pneumoniae, та розробка на цій основі нових технологій діагностики та лікування.
    Для досягнення мети в роботі поставлені наступні задачі:
    1. Вивчити у порівняльному аспекті особливості клінічного перебігу, зміни локального захисного бар’єру слизових оболонок респіраторного тракту, імунної відповіді, сурфактанту легень, неспецифічної резистентності при хронічному обструктивному захворюванні легень різних ступенів тяжкості у хворих, інфікованих Chlamydia pneumoniae.
    2. Встановити клініко-функціональні та патогенетичні критерії необхідності цілеспрямованого пошуку хламідійної інфекції при хронічному обструктивному захворюванні легень.
    3. Оцінити вплив загальноприйнятої терапії на клінічні прояви, показники імунної відповіді, неспецифічної резистентності, сурфактанту легень при лікуванні хронічного обструктивного захворювання легень у хворих, інфікованих Chlamydia pneumoniae.
    4. Розробити показання та методики застосування сучасної патогенетично обгрунтованої медикаментозної корекції з використанням протефлазиду та кверцетину при лікуванні хронічного обструктивного захворювання легень у хворих, інфікованих Chlamydia pneumoniae.
    Об’єкт дослідження: хронічне обструктивне захворювання легень у хворих, інфікованих Chlamydia pneumoniae.
    Предмет дослідження: клініко-патогенетичні особливості, діагностика та лікування хронічного обструктивного захворювання легень у хворих, інфікованих Chlamydia pneumoniae.
    Методи дослідження: загальноклінічні, біохімічні, імуноферментні, імунофлюоресцентні, статистичні, оцінка системи сурфактанта легень.
    Наукова новизна одержаних результатів.
    Сформульовано концепцію визначальних факторів становлення та прогресування хронічного обструктивного захворювання легень у хворих, інфікованих Chlamydia pneumoniae.
    Обґрунтовано погляд на хронічне обструктивне захворювання легень в даних пацієнтів, як на патологічний стан, процеси становлення та прогресування якого визначаються характером самого захворювання, але відрізняються окремими ланками патогенетичних механізмів.
    Встановлено зв’язок між показниками імунітету, локальними факторами захисту слизових оболонок респіраторного тракту з активністю сурфактанта легень при хронічному обструктивному захворюванні легень різних ступенів тяжкості у хворих, інфікованих Chlamydia pneumoniae. та виявлено збільшення експресії CD95+ на лімфоцитах периферійної крові, що корелює із зменшенням вмісту активованих Т- і В-лімфоцитів та Т-хелперів, вмістом поверхневоактивної фракції системи сурфактанта легень і вказує на активацію механізмів апоптозу при досліджуваній патології.
    Дістало подальшого розвитку вивчення імунної резистентності, а саме: Т- і В-лімфоцитів, цитокінів та імуноглобулінів сироватки крові, сурфактанта легень при хронічному обструктивному захворюванні легень різних супенів тяжкості за наявності Chlamydia pneumoniae, та оцінка динаміки вказаних показників в процесі корекції запропонованим лікувальним комплексом. Доведено можливість використання вмісту CD95+ лімфоцитів периферійної крові, сурфактанта легень, sІgA та IЛ-6 в бронхо-альвеолярному вмісті в якості маркерів активності запального процесу при даній патології.
    Розроблено алгоритм патогенетичного модифікованого лікування з використанням препаратів протефлазид та кверцетин при хронічному обструктивному захворюванні легень у осіб, інфікованих Chlamydia pneumoniae, та доведено їх ефективність.
    Практичне значення одержаних результатів.
    На підставі досліджень сформовано комплекс діагностичних ознак, які дають змогу ствердити розвиток фази загострення хронічного обструктивного захворювання легень при детекції Сhlamydia pneumoniae. Доведено, що верифікація хламідійної присутності при хронічному обструктивному захворюванні легень супроводжується порушеннями місцевої бар’єрної функції респіраторного тракту, змінами спектру Т- і В-лімфоцитів, цитокіновому каскаді, системах інтерферонів та сурфактанта легень.
    Встановлено, що відмінними ознаками хронічного обструктивного захворювання легень при детекції Chlamydia рneumoniae є: сухий малопродуктивний кашель; субфібрильні рівні температури тіла на фоні вираженого інтоксикаційного синдрому та явищ лейко- та лімфопенії; переважання мікробних асоціацій із перевагою у їх спектрі умовно-патогенних форм (за даними бактеріологічного дослідження харкотиння); виражена катаральна форма запалення та ознаки атрофії слизової оболонки бронхів, на тлі суттєвого зменшення ознак гнійного запаленням та явищ помірного катарального запалення (за даними фібробронхоскопії); дрібносітчатий, перібронхіальний й прикореневий пневмосклероз (за даними рентгенографії). Виділені диференціально-діагностичні критерії генерації фази загострення даної недуги є основою для скорочення терміну діагностичного процесу та формування групи ризику.
    Доведено, що в умовах детекції Chlamydia pneumoniae при хронічному обструктивному захворюванні легень комплексне лікування з включенням протефлазіду та кверцетину має більш виражений вплив на патогенетичні та клінічні прояви, порівняно з традиційною терапією. Застосування лікувальної програми попереджує можливу реверсію збудника, скорочує термін госпіталізації й дозволяє запобігти прогресуванню патології й розвитку ускладнень.
    Результати дослідження впроваджені в практику роботи Івано-Франківського обласного фтизіопульмонологічного (пульмонологічне та диференційно-діагностичне відділення) та перинатального центру (відділення екстрагенітальної патології), Чернівецької обласної клінічної лікарні, терапевтичних відділень ТМО Івано-Франківської області. Матеріали роботи використовуються в навчальному процесі на профільних кафедрах Національного медичного університету ім. О.О.Богомольця, Івано-Франківського державного медичного університету, Вінницького національного медичного університету ім. М.І.Пирогова.
    Особистий внесок здобувача.
    Дисертація є особистою роботою здобувача. Дисертантом самостійно проаналізована наукова література та патентна інформація з проблемами перебігу хронічного обструктивного захворювання легень в осіб, інфікованих Chlamydia pneumoniae, доведена пріоритетність, доцільність і необхідність здійснення роботи, визначено мету, завдання, об’єм та методи дослідження. Автор самостійно формувала групи хворих, проводила клінічні та лабораторні обстеження, обробку результатів клінічних, лабораторних та імунологічних досліджень. Дисертантом проведено статистичний аналіз результатів, написані розділи дисертації, сформульовані висновки та практичні рекомендації, забезпечено впровадження в практику, узагальнено результати і опублікувано їх.
    Апробація результатів дисертації.
    Основні положення дисертаційного дослідження доповідалися та обговорювалися на науково-практичній конференції, присвяченій 70-річчю заснування кафедри фтизіатрії з курсом пульмонології НМУ (Київ, 2004); VI Міждисциплінарній науково-практичній конференції Епідеміологія, імунопатогенез, діагностика, лікування хламідіозу та ТОRCH-інфекцій” (Київ, 2004); ІІ Всесвітньому конгресі по імунопатології та алергії (Москва, 2004); Всеукраїнській науково-практичній конференції з міжнародною участю Імунологічні аспекти туберкульозу і неспецифічних захворювань органів дихання” (Київ, 2005).
    Публікації.

    Основні положення дисертації опу­блі­ко­ва­ні в 7 наукових працях, в тому числі 5 в фахових наукових виданнях, рекомендованих ВАК України для публікації результатів дисертаційних досліджень. З них самостійних робіт 5, виконаних в співавторстві 2, в яких фактичний ма­теріал, основні положення і висновки належать здобувачу.
  • Список литературы:
  • ВИСНОВКИ
    У дисертаційній роботі на підставі клініко-лабораторних, функціональних, імунологічних досліджень, вивчення бар’єрної функції слизових оболонок дихальних шляхів, сурфактанта легень дано нове вирішення актуального завдання пульмонології удосконалення діагностики, лікування хронічного обструктивного захворювання легень у хворих , інфікованих Chlamydia pneumoniae, та профілактики розвитку склеротичних змін легеневої тканини шляхом включення в комплекс лікування вітчизняних препаратів кверцетин та протефлазід.
    1. Для хронічного обструктивного захворювання легень при детекції Chlamydia рneumoniae, на відміну від ситуації, де хламідійна інфекція відсутня, більш характерними ознаками є: сухий малопродуктивний кашель - у 69,6% обстежених; субфібрильні рівні температури тіла (у 42,8% пацієнтів) на фоні вираженого інтоксикаційного синдрому (у 97,9% осіб) та явищ лейко- та лімфопенії (відповідно в 82,3% та у 28,7% обстежених); переважання мікробних асоціацій із перевагою у їх спектрі умовно-патогенних форм у 58,7% хворих (за даними бактеріологічного дослідження харкотиння).
    2. При порівняльній оцінці особливостей запального процесу в бронхах за даними фібробронхоскопії у хворих на хронічне обструктивне захворювання легень при детекції Chlamydia рneumoniae, порівняно із відсутністю хламідій при даній патології, частіше виявляється виражена катаральна форма запалення 67,4% та ознаки атрофії слизової оболонки бронхів - у 5,8% обстежених, тоді як суттєво зменшується кількість осіб із гнійним запаленням до 12,1% та хворих із помірним катаральним запаленням 9,5%.
    3. Верифікація хламідійної інфекції у хворих на хронічне обструктивне захворювання легень, порівняно із перебігом патології у інтактних стосовно Chlamydia pneumoniae осіб, супроводжується дисфункцією імунної відповіді, що проявляється депресією рівнів Т-лімфоцитів хелперів (в 1,16 рази, р<0,05), активованих Т- (в 1,65 рази, р<0,01) і В-лімфоцитів (на 1,41 рази, р<0,01), Т-супресорів (в 1,12 рази, р<0,01); зменшенням рівнів ІЛ-2 (в 1,47 рази, р<0,05), ІЛ-4 (в 1,54 рази, р<0,05), IFN-γ (в 3,34 рази, р<0,05), при збільшенні показників ІЛ-1β (в 1,26 рази, р<0,05), TNF-α (в 2,21 рази, р<0,05) та ІЛ-6 (в 2,46 рази, р<0,05); дефіцитом імуноглобулінів класів М (в 1,39 рази, р<0,05), G (в 1,68 рази, р<0,05) та наростанням титрів IgА (в 1,12 раза, р<0,01) в сироватці крові.
    4. Перебіг та прогресування хронічного обструктивного захворювання легень у хворих, інфікованих Chlamydia рneumoniae, порівняно із відсутністю хламідій при даній патології, супроводжується депресією в 1,10 раза (р<0,05) поверхнево-активної фракції системи сурфактанта легень - до 6,44±0,36 мкмоль/л; різкими збільшенням у 2,6 рази (р<0,05) вмісту ІЛ-6 - до (195,34±10,54) пг/мл, у бронхо-альвеолярному вмісті та наростанням в 2,11 раза (р<0,05) рівнів CD95+(Fas/APO-I) до (6,87±0,31), як маркера активізації механізмів апоптозу лімфоцитів периферійної крові.
    5. Маніфестними ознаками хламідійної інфекції при хронічному обструктивному захворюванні легень є розлади локального захисного бар’єру слизових оболонок дихальних шляхів, що проявляються достовірним дефіцитом секреторного імуноглобуліну А (в 1,62 рази, p<0,02) та лізоциму (в 1,80 рази, p<0,05) в бронхо-альвеолярному вмісті, порівняно із значеннями у практично здорових осіб.
    6. Ступінь вираженості вказаних порушень імунної відповіді, локального неспецифічного захисту слизових оболонок дихальних шляхів при хронічному обструктивному захворюванні легень у хворих, інфікованих Chlamydia рneumoniae, наростає при збільшенні тяжкості патології.
    7. При традиційній базовій терапії хронічного обструктивного захворювання легень у осіб, інфікованих Chlamydia рneumoniae, поряд із відносною стабілізацією клініко-лабораторних та функціональних показників (р<0,05), зберігаються стійкі розлади імунної відповіді та локального бар’єру слизових оболонок дихальних шляхів, системи сурфактанта легень.
    8. Комплексна терапія з включенням препарату кверцетин частково компенсує порушення показників функції зовнішнього дихання (р<0,05), покращує клінічний перебіг захворювання, супроводжується деяким відновленням поверхнево-активної фракції системи сурфактанта легень (до 8,05±0, 19 мкмоль/л, р<0,05), лізоциму ( до 8,8±0,5 мг/мл, р<0,01) і секреторного імуноглобуліну А (до 1,64±0,18г/л, р<0,05) в бронхо-альвеолярному вмісті на фоні помірного імуномоделюючого ефекту та забезпечення елімінації Chlamydia рneumoniae у 77,8% пацієнтів.
    9. Включення до комплексної терапії препарату протефлазід сприяє швидшій позитивній клініко-лабораторній динаміці, відновленню показників функції зовнішнього дихання (р<0,05) при хронічному обструктивному захворюванні легень у хворих, інфікованих Chlamydia рneumoniae, достовірному відновленню показників системного імунітету (субпопуляції лімфоцитів, імуноглобулінів, інтерлейкінів та IFN-γ), вмісту поверхнево-активної фракції сурфактанта легень (до 9,54±0,55 мкмоль/л, р<0,05), хоча не супроводжується компенсацією розладів бар’єрних факторів слизових оболонок органів дихання (лізоцим, секреторний імуноглобулін А) та сприяє повній елімінації хламідій у 89,9% обстежених в порівнянні з приєднанням препарату кверцетин.

    10. Поєднане застосування кверцетину та протефлазіду в комплексному лікуванні хронічного обструктивного захворювання легень у осіб, інфікованих Chlamydia рneumoniae, є найбільш ефективним, бо сприяє швидшому регресу клініко-лабораторної симптоматики (на 4,75 ± 0,72 дні, p<0,05), кращому відновленню показників функції зовнішнього дихання (р<0,05) порівняно із хворими котрі лікувалися за базовими схемами; відновлює субпопуляційний вміст лімфоцитів периферійної крові; збільшує функціональні можливості клітин фагоцитарного ряду; модулює спектр інтерлейкінів та максимально компенсує рівень IFN-γ (до 4,04±0,18 пг/106 клітин, р<0,01); стабілізує бар’єрні фактори (лізоцим (до 11,1±0,9 мг/мл, р<0,05), секреторний імуноглобулін А (до 2,05±0,12 г/л, р<0,02)) слизових оболонок дихальних шляхів, відновлює вміст поверхнево-активної фракції системи сурфактанта легень (до 9,54±0,55 мкмоль/л, р<0,05) на фоні забезпечення повної елімінації Chlamydia рneumoniae у 93,8% пацієнтів.










    ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ
    1. Характерними діагностичними маркерами хламідійної інфекції при хронічному обструктивному захворюванні легень є: сухий малопродуктивний кашель; субфібрильні рівні температури тіла; виражений інтоксикаційний синдрому; явища лейко- та лімфопенії; переважання мікробних асоціацій (за даними бактеріологічного дослідження харкотиння); частіша ідентифікація виражених катаральних форм запалення та атрофії слизових оболонок бронхіального дерева (за даними фібробронхоскопії) та ознаки дрібносітчатого, перібронхіального й прикорневого пневмосклерозу (за даними рентгенографії).
    2. Критеріями активності запального процесу та промінентними ознаками прогресування перебігу хронічного обструктивного захворювання легень у осіб, інфікованих Chlamydia рneumoniae, можуть слугувати: збільшення в 5,3 рази (р<0,05) рівня ІЛ-6 у бронхо-альвеолярному вмісті; у 3,0 рази (р<0,05) експресії Fas/APO-I (CD95+лімфоцитів) маркера апоптозу лімфоцитів периферійної крові, а також зменшення поверхнево-активної фракції системи сурфактанта (в 1,65 рази, р<0,05) та дефіцит рівнів IFN-γ в 3,21 рази (р<0,05) порівняно із даними у практично здорових осіб.

    3.При лікуванні хронічного обструктивного захворювання легень у хворих, інфікованих Chlamydia рneumoniae, з метою нормалізації зрушень імунної відповіді, відновлення інтерфероногенезу, функції системи сурфактанта легень, посилення ефективності протимікробних засобів, профілактики неоколагеногенезу й пневмосклерозу та максимальної елімінації хламідійної інфекції до комплексної терапії слід включати вітчизняні препарати протефлазід (всередину краплями, нанесеними на цукор 1-й тиждень - по 5 крапель 3 рази на добу; 2-3-й тиждень - по 10 крапель 3 рази на добу; 4-й тиждень по 8 крапель 3 рази на добу) та кверцетин (по 1,0 грами 3 рази на добу всередину за 30 хвилин до їди, курсом 14 днів).
    СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

    1. Фещенко Ю.І. Хронічні обструктивні захворювання легень: проблемні питання // Нова медицина - 2005.- №1 - С.18-20.
    2. Фещенко Ю.И. Новые подходы в лечении и диагностике хронического обструктивного бронхита // Матеріали ІІІ з'їзду фтизіатрів і пульмонологів України, Київ 25-28 травня 2003р. -Укр. пульмон. журн. - 2003. -№2.- С.7-13.
    3. Фещенко Ю.И. Хронические обструктивные заболевания легких. - Киев: «Книга», 2002.-60с.
    4. Наказ МОЗ України №499 від 28.10.2003 р. Про затвердження інструкцій щодо надання допомоги хворим на туберкульоз і неспецифічні захворювання легень”. 134с.
    5. Національна програма Репродуктивне здоров’я 2001-2005” // Київ: МОЗ України.- 2001.- 33с.
    6. Aйсанов З.Р., Кокосов А.Н., Овчаренко С.И. и др. Хронические обструктивные болезни легких. Федеральная программа // РМЖ.- 2001.-№1.-С.12-56.
    7. Ameriсan Thoracic Soсiety. Standards for the diagnosis and care of patients with chronic obstructive pulmonary disease. // Amer. J. Rev. of Resppir. Crit. Care. Med. - 2004.- Vоl. 187. - Р. 77-126.
    8. Шмелев Е.И. Хроническая обструктивная болезнь легких // Пульмонология, избронные вопросы.- 2001.-№2.-С.1-9.
    9. Особливості перебігу хронічного обструктивного бронхіту у хворих, інфікованих . / Демидюк В.Т., Шкарівський Л.М., Арженкова К.Б., Побережець Г.В. // Матеріали ІІІ з'їзду фтизіатрів і пульмонологів України, Київ 25-28 травня 2003р. -Укр. пульмон. журн. -№2.- 2003.- С.157.
    10. Мельник В.П., Разборов Д.С., Сірош О.А. Особливості клінічного перебігу негоспітальної пневмонії при супутньому інфікуванні // Укр. пульмон. журн.- 2003.-№1.-С.47-49.
    11. Мостовий Ю.М., Галінська В.О. Розповсюдженість інфікування у хворих бронхіальною астмою, вплив на клінічний перебіг // Укр. пульмон. журн.- 2003.-№1.-С.139.
    12. Фещенко Ю.І. Актуальні питання фтизіатрії та пульмонології в Україні //Український пульмонологічний журнал. - 1993. - № 1. - С. 8-10.
    13. Besmazes H., Obadia В., Rallot J.H. Pneumopathies aigues de ifadulte // Vie med. - 2001. -Vol. 70, №3. - P.519-529.
    14. Фещенко Ю.І. Хронічні обструктивні захворювання легень // Український пульмонологічний журнал. - 1997. - № 1. - С. 5-9.
    15. Фещенко Ю.І., Мельник В.М. Основні тенденції епідеміологічної ситуації з туберкульозу та неспецифічних хвороб органів дихання в Україні // Український пульмонологічний журнал. - 1996. - № 4. - С. 5-9.
    16. Палеев Н.Р. Болезни органов дыхания: Руководство для врачей. Москва: Медицина, 2000. 726с.
    17. Мавров И.И. Хламидийная инфекция: активное изучение проблемы // Журнал дерматологии и венерологии.-2001.-№12.-С.4-10.
    18. Bariffi F., Sanduzzi A., Ponticiella A. Epidemiologi of lower respiratory tract infections. // J. of Chemoth. - 2002 Vol.15, № 4 - P. 263-276.
    19. Мавров И.И. Актуальные медико-социальные проблемы хламидийной инфекции // Дерматология и венерология. 2001.- №1.- С.34-41.
    20. Koroku M., Kumamoto Y., Hirose T. et al. Epidemiologic study of Chlamydia infection // JAMA.- 2001.- №12.- P.229-333.
    21. Козлова В.И., Пухнер А.Ф. Вирусные, хламидийные и микоплазменные заболевания: Руководство для врачей. - М.: Филин, - 1997.- 536с.
    22. National Nosocomial Infections System. Nosocomial infection rates for interhospital comparison: liminanions and possible solutions. // Infect Control Hosp. Epidemiol. - 2001. - Vol. 12. - P. 609-612.
    23. Чернушенко Е.Ф. Актуальные проблемы иммунологии во фтизиатрии и пульмонологии // Матеріали ІІІ з'їзду фтизіатрів і пульмонологів України, Київ 25-28 травня 2003р. -Укр. пульмон. журн. - 2003. -№2.- С.94-95.
    24. Некоторые аспекты демографической ситуации в Украине: репродуктивное здоровье и планирование семьи // Київ: Представництво ООН в Україні. 2005.- 32с.
    25. Одинец Ю.В., Алексеева Н.П. Бронхиальная астма и хламидийно-микоплазменная инфекция у детей: особенности клинического течения и лечения // Укр. пульмон. журн.- 2003.-№2.-С.285-286.
    26. Особенности течения бронхолегочных заболеваний у детей на фоне хламидийного инфицирования / Сенаторов А.С., Титова Н.С., Рига Е.А., Бужинская Н.Р. // Матеріали ІІІ з'їзду фтизіатрів і пульмонологів України, Київ 25-28 травня 2003р. -Укр. пульмон. журн. -№2.- 2003.- С.347-348.
    27. Юлиш Е.И., Чернишова О.Е., Гадецкая С.Г. Значение хламидийной инфекции при бронхообструктивном синдроме у детей // Матеріали ІІІ з'їзду фтизіатрів і пульмонологів України, Київ 25-28 травня 2003р. -Укр. пульмон. журн. - 2003. -№2.- С.415.
    28. Le Faou A. Chlamydial infection // Hum. Rep. -2004.-№9.-P.754-755.
    29. Eggert-Kruse W., Gerhard I., Naher H. et al. Chlamydial infection //Med. Rev. -2003.-Vol. 83, №6.- P.1037-1043.
    30. Устюжанина Л.А. Хламидийная инфекция: клинические аспекты // Мед. технологи - 2001. №5.- С.165-171.
    31. Гранитов В.М. Хламидиозы - М.: Мед. книга, 2000. - 191с.
    32. Анкирская А.С. Проблемы хронической (персистирующей) хламидийной инфекции // Микробиология. - 1999. - № 3. - С. 8-10.
    33. А.Шаткин, Дж.Орфил Актуальные микробиологические и клинические проблемы хламидийных инфекций. - М.: Медицина, 1990. - 82с.
    34. Leinonen M. Pathogenetic mechanisms and epidemiology of Chlamydia pneumoniae // Eur Heart J. №14 2004. Р.57-61.
    35. Ориэл Дж.Д., Риджуэй Дж.Л. Хламидиоз: Пер. с англ. - М.: Медицина, 1984. -192 с.
    36. Кольцовa И.О Хламидиозы: эпидемиология, характеристика возбудителя, методы лабораторной диагностики, лечение хламидиоза: Метод. пособие. - Изд-во АО "Вектор-Бест", - 1995. - 35с.
    37. Брагина Е.Е., Орлова О.Е., Дмитриев Г.А. Некоторые особенности жизненного цикла хламидий. Атипичные формы существования (обзор литературы) // Заболевания, передаваемые половым путем. - 1998. - №1. - С.3-9.
    38. Попов В.Л. Цикл развития и клеточный цикл у хламидий //Хламидии (гальпровии) и хламидиозы: Под ред. А.А.Шаткина. - М., 1982. - С.12-17.
    39. Брагина Е.Е., Дмитриева Г.А., Кисина В.И. Структурно-функциональные особенности жизненного цикла хламидий in vivo //Вестн. дерматол. - 1995. - №6. - С.18-21.
    40. Авербах М.М. Иммунологические аспекты легочной патологии. - М.: Медицина, 1980. - 279 с.
    41. Дранник Г.Н. Клиническая иммунология и аллергология.- Одесса: Астропринт, 1999. - 600 с.
    42. Чернушенко Е.Ф. Иммунодефицитное состояние при заболеваниях легких: этиопатогенетические механизмы и возможные пути их коррекции // Врачебное дело. - 1992. - № 3. - С. 6-9.
    43. Miller J.F. T-cell control by B-cell resporsivenese // Int. Ellergy. -2003. - Vol.49, №1-8. - P.230-240.
    44. Ремезов А.П., Неверов В.А. и др. Хроническая хламидийная инфекция: вопросы клиники и лечения // Terra Medica. - 1996. - №4. - С.36-38.
    45. Соловьев А.М. Состояние имунной системы и эффективность иммунокоррегирующего лечения у больных с хронической персестирующей хламидийной инфекцией // Тер. архив. - 1996. - №11. - С.48-51.
    46. Eley A., Khalili M., Abbott M. et al. Epidemiology of Chlamydia // Gen. Med. - 2003. - №69(3). - P.239-240.
    47. Кононов А.В. Местный иммунитет и регенерация слизистых оболочек при хроническом воспалении (биопсийное исследование). - Омск, 1993. - 320с.
    48. Цизерлинг А.В. Хламидиозы: диагностика, роль в патологии человека. // Архив патологии. - 1989. - Т.51, вып. 1. - С.3-8.
    49. Brunham R.C., Maclean I., McDowell J., Peeling R. Chlamydia antigen specific serum antibodies // Chlamyd. Infections Proc. 6th Int. symp. on Chlam. Inf. in human. Cambridge, 2004. - P.221-223.
    50. Кутлин А.В., Дробышевская Э.И. и др. Получение антихламидийных моноклональных антител // Актуал. микробиол. и клин. пробл. хламидийн. инфекций. - М., 1990. - С.51-53.
    51. Яровая Л.М., Алешкин В.А. Новые данные о химической структуре липополисахаридов и практические перспективы // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - 2001. - №3. - С.73-78.
    52. Медуницын Н.В. Процессинг и презентация антигена макрофагами // Иммунология. - 1995. - №3. - С.17-21.
    53. Маянскнй Д.Н. Хроническое воспаление. - М.: Медицина, 1991. - 272с.
    54. Кононов А.В. Местный иммунный ответ на инфекцию Helicobacter pylori // Рос. жури. гаст-роэнтерол., гепатол., колопроктол. - 1999. - Т.9, №2. - С.15-22.
    55. Гомберг М.А., Соловьев A.M. Состояние иммунной системы больных хронической персистирующей хламидийной инфекцией // Тез. докл. VII Рос. съезд дерматологов и венерологов: 5-7 июня 1996г. -Казань, 1996. - С.112-113.
    56. Йегер Л. Клиническая иммунология и аллергология: Пер. с нем. - М.: Медицина, 1990. - T.1. - 528с.
    57. Nathan C.E. Conception of oxygen intermedintes: role in effector functlone of metivated macrophages //Feh. Proc. - 1999. - Vol. 41, № 6. -P. 2206-2211.
    58. Кокосов А.М., Молотков В.Н., Иванюта О.М. Хронические заболевания легких. - К.:Здоровье, 1986.- 196с.
    59. Особенности нарушений системы гемостаза у больных пожилого возраста, страдающих хроническими воспалительными заболеваниями легких /Дзюблик О.Я., Морозова Н.А., Яхница Т.В., Морская Н.Д., Дяченко А.П. // Укр. пульм. журн. - 2002. - №4. - С.58-61.
    60. Пальцев М.А.. Иванов А.А. Межклеточные взаимодействия. - М.: Медицина, 1995. - 224с.
    61. Cassell D.J., Schwartz R.H. A comparison of B-cell and denritic cell antigen presentation to nanve T-cells // J. Cell. Biochem. - 2002. - Suppl. 21. P.4-12.
    62. Di Piro J.T. Cytokine newtowrks with infection: Mycobacterial infections, leishmaniasis, human immunodeficiency virus infection and sepsis // Phamnacotherapy. - 1997. - Vol.17, №2. P.205-233.
    63. Kemeny D., Noble A., Diaz-Sanchez D. Immune regulation: a new role for the CD8+T cell // Immunol. Today - 1999. - Vol. 15, №3. P.107-110.
    64. Lefkowitz D., Castro A., Lincoln J., et al. Macrophage-neutrophil interaction: a paradigm for chronic inflammation involved in autoimmunity // Clin. Exp. Immunol. - 2003. Suppl. №1. P.36-37.
    65. Симбирцев А.С. Биология семейства интерлейкина-1 человека // Иммунология. - 1998. - № 3. - С.9-17.
    66. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Вторичные иммунодефициту: клиника, диагностика, лечение // Иммунология. - 1999. - №1. - С.14-17.
    67. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Иммунодиагностика и иммунотерапия нарушений иммунной системы // Практикующий врач. - 1997. - №2. - С.5-13.
    68. Шичкин В.П. Патогенетическое значение цитокинов и перспективы цитокиновой/антицитокиновой терапии // Иммунология. - 1998. - №2. - С.9-13.
    69. Ярилин А.А. Система цитокинов и принципы ее функционорования в норме и при патологии // Иммунология. - 1997. - №5. - С.7-14.
    70. Annant M., Delespesse G., Sarfati M. IL-2 and 1L-7 but not IL-12 protect natural killer cells from death by apoptosis and up-regulate bd-2 expression // Immunology. - 2004. №2. P.331-337.
    71. Descamps-Latscha В., Witko-Sarsat V. Cytokines pro-inflammatoires et cellules phagocytaires // Rev fr. allergol. et immunol. din. - 1997. Vol.36,№3. - P.310-314.
    72. Чекнев С.Б. Недостаточность системы интерферона как механизм развития иммунодефицита по естественным киллерам // Иммунология. - 1993. - №6. - С.8-12.
    73. Armstrong D., Maw R., Dinsmore W. et al. Combined therapy trial with interferon alpha-2a and ablative therapy in the treatment ofanogenital warts // Belfast. Genitourin Med. - 1996. - Vol.72, №2. - P.103-107.
    74. Дріянська В.Є., Драннік Г.М., Горпінченко І.І. та ін. Продукція інтерлейкіну-1 та оксиду азоту у хворих на хронічний сечостатевий хламідіоз та вплив ербісолу на ці показники // Імунологія та алергологія.- 2003.- №1.- С.5-7.
    75. Cassell D.J., Schwartz R.H. A comparison of B-cell and denritic cell antigen presentation to nanve T-cells//J. Cell. Biochem. - 1995. - Suppl. 21a. P.4-8.
    76. Ершов Ф. И., Антонова Л. В., Григорян С.С. Нарушения в системе интерферона у пациентов с вирусассоциированными и хламидийными инфекциями // Вопр. вирусологии.- 1996. - № 4. - С.172-174.
    77. Яковлев В.М., Новиков А.И. Сосудистый эндотелий и хламидийная инфекция. - М.: Медицина, 2000. - 172 с.
    78. Blalock J.E. The syntax of immune-neuroendocrine communication // Immunol. Today. - 2004. - №11. P.504-511.
    79. Eguchi Y., Shimizu S., Tsujimoto Y. Intracellular ATP levels determine cell death by apotopsis or necrosis // Cancer-Res. - 1997. - Vol.57,№10. P.1835-1840.
    80. Hugli Т., Di Scipio R., Kawahara rtd., Travis J. Proteblytic activation of the complement cascade // J. Cell Biochem. - 1996. - Suppl. 19. P.123.
    81. Louidice L., Sabatini R., Resta L. La Chlamydіаl іnfections. Studio immunologico e risultati terapeutici//G. Ital. Меd. Rev. - 2002. -Vol.14, №11. P.715-717.
    82. Thompson G.B. Apoptosis in the pathogenesis and treatment of disease // Science. - 1995. - Vol.267. - P.1456-1462.
    83. Brunham R.C., Binns B., McDowell J. Chlamydia trachomatis infections in women with ectopic pregnancy // Obstet Gynec. - 2004. - Vol. 67. - P.722-726.
    84. Asma G.E., Van-den Bergh R., Vossen J.M. Use of monoclonal antibodies in a study of the development of Т lymphocytes in the human fetus // Clin Exp Immunol. 1999. -Vol.53. - P.429-436.
    85. Sieg S.. Huang Y., Kaplan D. Viral regulation of CD95 expression and apoptosis in Т lymphocytes // J. Immunal. - 1997. Vol.159,№3. P.1192-1199.
    86. Di Piro J.T. Cytokine newtowrks with infection: Mycobacterial infections, leishmaniasis, human immunodeficiency virus infection and sepsis // Phamnacotherapy. - 1997. - Vol.17,№2. P.205-233.
    87. Teague Т., Marrack P., Kappler J., Vella A. IL-6 rescues resting mouse Т cells from apoptosis // J. Immunol. - 1997. Vol.158,№2. P.5791-5796.
    88. Chlamydia : its role in the pathogenesis of disease /Robert C. Brunham, Ian W. Maclean, Bernard Binns, and Rosanna W. Peeling. // J. of Infection Diseases. - 2004. - №6.-P.223-226.
    89. Бартенева Н.С., Фуэнтес В. и др. Индукция тумор-некротического фактора хламидиями //Актуал. микробиол. и клин. пробл. хламидийн. инфекций. - М., 1990. - С.30-32.
    90. Bonati A., Zanelti P. etal. T-cell receptor B-chain gene rearrangement and expression during human thymic ontogenesis // Blood. 1992. -Vol.79. - P.1479-1483.
    91. Frost E., Collet N., Reiers J. et al. Importance of chlamydial antibodies in acute diseases in central Africa //Genitourin. Med. - 2004. - Vol.63,№3. - P.176-178.
    92. Perdigon G., Medici M.. Bibas B. et al. Immunomodulating effects of lactic acid bacteria on mucosal and tumoral immunity // Int. J. Immunother. - 2003. - №1. P.29-52.
    93. Verspaget H.W. New therapies for inflammatory disease: an update on chimeric anti-TNFa antibodies therapy //Scand. J. Gastroenterol. - 2002. №245. P.112-120.
    94. Ершов Ф.Л. Система интерферона в норме и при патологии. - М.:Медицина, 1996. - 239с.
    95. Horan M.A. Immunosenescence and mucosal immunity // Lancet. - 1993. -№884. P.793-794.
    96. Lefkowitz D., Castro A., Lincoln J., et al. Macrophage-neutrophil interaction: a paradigm for chronic inflammation involved in autoimmunity // Clin. Exp. Immunol. - 1995. Vol.110, Suppl. №1. P.36.
    97. Gombert W., Borthwick N., Wallace D. et al. Fibroblasts prevent apoptosis of lL-2-deprived T-cells without inducing proliferation: a selective effect on Bcl-xl expression // Immunology. - 1999. Vol.96,№3. P.397-404.
    98. Akira І., Kaisuke I., о Takashi S, Yo M. Hormonal control of the production of interleukine 8 and catabolism of extracellular matrix and rabbit uterine cervical fibroblasts // Connect. Tissue. - 2004. №10. P.8-11.
    99. Чернушенко К.Ф. Імунопатогенез бронхіальної астми // Нова медицина - 2003.- №1 - С.18-21.
    100. Дворецький Л.И. Инфекции и хроническая обструктивная болезнь легких // Consilium medi
  • Стоимость доставки:
  • 150.00 грн


ПОИСК ДИССЕРТАЦИИ, АВТОРЕФЕРАТА ИЛИ СТАТЬИ


Доставка любой диссертации из России и Украины