ОПТИМІЗАЦІЯ ДІАГНОСТИКИ ТА ЛІКУВАННЯ ІНФЕКЦІЙНОГО ЗАГОСТРЕННЯ У ХВОРИХ НА ХРОНІЧНЕ ОБСТРУКТИВНЕ ЗАХВОРЮВАННЯ ЛЕГЕНЬ : ОПТИМИЗАЦИЯ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ инфекционного обострения у больных хроническим обструктивным заболеванием легких

Краткое описание

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ
ДНІПРОПЕТРОВСЬКА ДЕРЖАВНА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ

На правах рукопису

Плєханова Оксана Валеріївна

УДК 616.24007.272036.1:616.9002.107108

ОПТИМІЗАЦІЯ ДІАГНОСТИКИ ТА ЛІКУВАННЯ ІНФЕКЦІЙНОГО ЗАГОСТРЕННЯ У ХВОРИХ НА ХРОНІЧНЕ ОБСТРУКТИВНЕ ЗАХВОРЮВАННЯ ЛЕГЕНЬ

14.01.27 пульмонологія

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

Науковий керівник
Перцева Тетяна Олексіївна,
член-кор. АМН України,
д.мед.н., професор

Дніпропетровськ 2009

ЗМІСТ

Перелік умовних скорочень ..4
Вступ.........6
Розділ 1. Огляд літератури.........12
1.1. Сучасні погляди на питання етіології та класифікації загострень хронічного обструктивного захворювання легень.12
1.2. Проблемні питання диференційної діагностики інфекційного та неінфекційного загострення хронічного обструктивного захворювання легень. Можливі варіанти вирішення ..18
1.3. Принципи лікування інфекційного загострення у хворих на хронічне обструктивне захворювання легень ....30
РОЗДІЛ 2. Матеріали та методи дослідження........37
2.1. Клінічна характеристика обстежуваних хворих........37
2.2. Методи дослідження........45
2.3. Біометричний аналіз одержаних результатів.....53
РОЗДІЛ 3. Аналіз причин та структури загострень хронічного обструктивного захворювання легень.........54
РОЗДІЛ 4. Мікробіологічні особливості загострень хронічного обструктивного захворювання легень в регіоні Придніпров’я.....70
РОЗДІЛ 5. Ефективність застосування маркерів запалення для діагностики бактеріальної етіології загострень у хворих на хронічне обструктивне захворювання легень.........................................................80
РОЗДІЛ 6. Ефективність застосування захищених амінопеніцилінів (амоксицилін/клавуланат) в терапії хворих із загостренням хронічного обструктивного захворювання легень...101
РОЗДІЛ 7. Аналіз та обговорення одержаних результатів ........113
Висновки.....133
Практичні рекомендації ....135
Список використаних літературних джерел ...136

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

АБП антибактеріальний препарат
АБТ антибактеріальна терапія
БГФ білки гострої фази
ГДН гостра дихальна недостатність
ГФ гостра фаза
ЕІ ендогенна інтоксикація
ІГКС інгаляційні глюкокортикостероїди
ІНДШ інфекції нижніх дихальних шляхів
ІП індекс паління
ЗМ зразок мокротиння
коефіцієнт ЗБ/Тр коефіцієнт загальний білок/трипсин
КУО/мл колонієутворюючі одиниці в 1 мл
МО мікроорганізм(и)
МСМ молекули середньої маси
ОФВ1 об'єм форсованого видиху за першу секунду
ПКТ прокальцитонін
ПЛР полімеразно-ланцюгова реакція
СКС системні кортикостероїди
С-РП С-реактивний протеїн
СХК кількість сухих хрипів
УДДМ участь в диханні допоміжної мускулатури
ФЖЄЛ форсована життєва ємність легенів
ФЗД функція зовнішнього дихання
ХОЗЛ хронічне обструктивне захворювання легень
ЧДР частота дихальних рухів
ЧСС частота серцевих скорочень
C.pneumoniaе Chlamydophila pneumoniae
H.influenzaе Haemophilus influenzaе
H.parainfluenzaе Haemophilus parainfluenzaе
Kl.Pneumoniae Klebsiellapneumoniae
M.catarrhalis Moraxella catarrhalis
M.pneumoniaе Mycoplasma pneumoniae
MRC Medical Research Council dyspnoea scale
Ps пульс
Ps.аeruginosa Pseudomonasаeruginosa
S.pneumoniae Streptococcuspneumoniae

ВСТУП

Актуальність теми
Хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ) стає все більш актуальною проблемою сучасної пульмонології. Незважаючи на зусилля по впровадженню нових національних та локальних клінічних рекомендацій відносно профілактики та лікування ХОЗЛ, за рівнем таких показників, як розповсюдженість та смертність, ця патологія продовжує лідирувати серед хронічних захворювань. Згідно з даними міжнародних експертів кожен рік на 3045 випадків ХОЗЛ реєструється 57 нових [65]. Посідаючи на початку сторіччя 45 місце серед причин смертності у віковій групі після 45 років, ХОЗЛ залишається єдиним захворюванням, смертність від якого продовжує зростати [150, 195]. В „Європейській білій книзі легень” (2003) Україна представлена як країна, що належить до когорти країн із найвищим рівнем смертності внаслідок ХОЗЛ. Однак лише в 43% летальних випадків ХОЗЛ вказується як причина смерті хворого [84, 86].
Характерною ознакою хронічного обструктивного захворювання легень є загострення. З кожним загостренням відбувається прогресування захворювання, що характеризується незворотним падінням легеневої функції (у вигляді більш вираженого, аніж у нормі, щорічного зниження об'єму форсованого видиху за першу секунду (ОФВ1)), порушенням стану інших органів і систем та погіршенням якості життя [116, 181]. Саме тому своєчасна профілактика та лікування загострень здатні стримати прогресування патологічного процесу у бронхіальному дереві хворих на ХОЗЛ.
Загострення ХОЗЛ асоціюються зі значною кількістю етіологічних факторів і є результатом комплексної взаємодії між навколишнім середовищем та пацієнтом [115]. Головною причиною загострення ХОЗЛ вважається бактеріальна та/або вірусна інфекція, проте у значному відсотку випадків загострення спричиняють неінфекційні фактори [213216]. Однак, у зазначених роботах відсутні дані стосовно залежності причин та умов виникнення загострень, а також їх перебігу від стадії захворювання.
Незважаючи на значну кількість досліджень, на сьогоднішній день не існує загальноприйнятих критеріїв, які дозволяють визначити природу загострення і, як наслідок, тактику введення цих хворих. Найбільш гостро ставиться питання про раціональність застосування антибактеріальних препаратів (АБП) під час загострення ХОЗЛ. Доведено, що адекватна антибактеріальна терапія (АБТ) у цієї категорії хворих прискорює одужання, покращує функціональні показники та прогноз [1]. В той час як терапія, котра не забезпечує повної ерадикації збудника, призводить до селекції та поширення резистентних штамів патогенних мікроорганізмів, що у подальшому знижує ефективність лікування хворих. Незважаючи на досить широке застосування схем для емпіричного лікування пацієнтів в амбулаторних умовах, частота клінічної неефективності за різними даними сягає 1325 % [157], що, головним чином, обумовлено відсутністю регіональних даних стосовно етіологічної структури загострень ХОЗЛ та стану резистентності до АБП [24]..
Отже, існуюча ситуація обумовила необхідність проведення детального аналізу епізодів загострення ХОЗЛ та пошуку об'єктивних критеріїв бактеріальної природи останнього, а також проведення якісної етіологічної діагностики та регіонального моніторингу резистентності патогенних мікроорганізмів до антибактеріальних препаратів, що дозволить підвищити ефективність лікування хворих на ХОЗЛ у фазу загострення.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами
Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук виконана на кафедрі факультетської терапії та ендокринології Дніпропетровської державної медичної академії як фрагмент планової науково-дослідної роботи Вивчення особливостей перебігу захворювань бронхо-легеневої системи (хронічний бронхіт, бронхіальна астма, пневмонія) у віковому аспекті і розробка схем комплексної профілактики і лікування ” (№ держреєстрації 0119U002120, шифр ІН.09.99). Робота виконується з 1999 р. по теперішній час.
Мета дослідження
Використання об’єктивних критеріїв бактеріального навантаження для удосконалення діагностики та лікування інфекційного загострення ХОЗЛ.
Задачі дослідження:
1. Вивчити причини та структуру загострень ХОЗЛ в залежності від стадії захворювання.
2. Виявити етіологічні збудники загострення ХОЗЛ за допомогою бактеріологічного дослідження мокротиння та визначити їх чутливість до антибактеріальних препаратів (АБП).
3. Вивчити частоту виникнення загострень ХОЗЛ, викликаних атиповими збудниками.
4. З’ясувати можливість діагностики бактеріальної природи загострення ХОЗЛ за допомогою реактантів гострої фази (ГФ) запалення фібриногену, С-реактивного протеїну (С-РП) і альбуміну та маркера ендогенної інтоксикації молекул середньої маси (МСМ).
5. Дослідити можливість застосування прокальцитоніну (ПКТ) для диференційної діагностики бактеріальної етіології загострення ХОЗЛ.
6. Вивчити біохімічні параметри мокротиння та їх взаємозалежність з результатами мікроскопії та бактеріології.
7. Оцінити ефективність застосування комбінованого антибактеріального препарату амоксіцилін/клавуланату в терапії загострень у хворих на ХОЗЛ.
Об’єкт дослідження: хронічне обструктивне захворювання легень.
Предмет дослідження: причини та структура загострень у хворих на ХОЗЛ в залежності від стадії захворювання; спектр бактеріальних патогенів загострення ХОЗЛ у регіоні Придніпров’я; біохімічні зміни локального та системного значення у відповідь на загострення ХОЗЛ; клініко-лабораторні ефекти лікування.

Методи дослідження
У роботі для оцінки клінічних проявів загострення ХОЗЛ була використана формалізована система базових клінічних показників (Савченко В.М., 2001), проведені анкетування хворих та аналіз медичної документації, спірометрія, мікробіологічне дослідження мокротиння з визначенням чутливості виділених патогенів до антибактеріальних препаратів, дослідження мокротиння методом полімеразно-ланцюгової реакції (ПЛР) для виявлення ДНК Chlamydophila pneumoniae та Mycoplasma pneumoniae. З метою пошуку об’єктивного маркеру загострення бактеріального ґенезу проведено біохімічне дослідження мокротиння з визначенням вмісту загального білку, МСМ і активності трипсину, а також біохімічне дослідження крові з визначенням концентрації С-РП, фібриногену, альбуміну, ПКТ.
Для оцінки виразності синдрому ендогенної інтоксикації у відповідь на загострення визначали концентрацію МСМ у сироватці крові.
Наукова новизна одержаних результатів
Уперше у хворих на ХОЗЛ проаналізовано залежність причин та типів загострення за Anthhonisen (1987) від стадії захворювання.
Вивчено спектр збудників загострення ХОЗЛ у регіоні Придніпров’я та визначена їх чутливість до антибактеріальних препаратів. Встановлений тісний взаємозв’язок між даними мікробіологічного та біохімічного досліджень мокротиння: прогресування ознак інфекційного запалення в бронхіальному дереві супроводжувалося зростанням рівня загального білку мокротиння на тлі падіння локальної протеолітичної активності останнього та паралельним підвищенням вмісту МСМ. Визначено залежність концентрацій фібриногену та С-РП від ступеня тяжкості та природи загострення ХОЗЛ. Продемонстровано залежність показників С-РП на фоні інфекційної природи загострення від тривалості патологічного процесу на момент дослідження. Не доведено впливу бактеріальної етіології загострення ХОЗЛ на рівень ПКТ крові.

Практичне значення одержаних результатів
За результатами проведеного клінічного дослідження у хворих на ХОЗЛ виявлена залежність причин загострення від стадії ХОЗЛ, що необхідно враховувати при розробці заходів вторинної профілактики. Визначені найбільш поширені збудники загострення ХОЗЛ та вивчена їх чутливість до АБП. Запропонована швидка та доступна для практичного застосування методика верифікації бактеріальної етіології загострення ХОЗЛ шляхом біохімічного дослідження мокротиння з розрахунком коефіцієнту загальний білок/трипсин. Встановлена можливість використання показників фібриногену та МСМ крові для вирішення питання про необхідність АБТ.
Показана ефективність застосування комбінованого антибактеріального препарату амоксицилін/клавуланату в терапії хворих з інфекційним загостренням ХОЗЛ.
Особистий внесок здобувача
Автором самостійно проаналізована науково-патентна література за обраною тематикою, визначені мета, задачі та розроблено дизайн дослідження. Самостійно проведений набір хворих та виконані функціональні дослідження. Автором проаналізовані дані медичної документації, результати функціональних та лабораторних методів дослідження. Виконаний біометричний аналіз та проведено узагальнення результатів роботи. Сформульовані висновки та практичні рекомендації. Самостійно підготована низка доповідей для виступу на наукових конференціях різного рівня (місцевого, всеукраїнського, міжнародного) та наукових публікацій.
Впровадження результатів дослідження
Результати дослідження впроваджено у практику роботи терапевтичних відділень міських клінічних лікарень №6 та №9 м.Дніпропетровська, обласної клінічної лікарні ім.І.І.Мечнікова м.Дніпропетровська, клініко-діагностичної лабораторії діагностичного центру Дніпропетровської державної медичної академії.
Матеріали роботи використовуються у навчальному процесі кафедри факультетської терапії та ендокринології і госпітальної терапії № 1 та профпатології Дніпропетровської державної медичної академії.
Апробація результатів дисертації
Основні положення дисертації доповідалися і обговорювалися на 17конгресі Європейського респіраторного товариства (м. Стокгольм, 2007р.), IV з’їзді фтизіатрів та пульмонологів України (м. Київ, 2008 р.), науково-практичній конференції «Лабораторні та клінічні аспекти раціональної антибіотикотерапії» (м. Дніпропетровськ, 2008 р.), засіданнях обласної спілки терапевтів при управлінні охорони здоров'я Дніпропетровської області (2008р.), засіданнях кафедри факультетської терапії та ендокринології Дніпропетровської державної медичної академії (20072009 р.р.).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 11 наукових робіт, серед них 5 статей у профільних виданнях, що рекомендовані ВАК України, 3 публікації у вигляді тез доповідей на конференціях. Матеріали наукової роботи використано при створенні методичних рекомендацій з діагностики та лікування хворих на ХОЗЛ у фазу загострення.

Обсяг та структура дисертації. Матеріали дисертації викладені на 162 сторінках, містять 25 таблиць і 22 рисунки. Дисертаційна робота складається із вступу, огляду літератури, розділу «Матеріали і методи дослідження», чотирьох розділів власних досліджень, обговорення одержаних результатів, висновків і практичних рекомендацій, списку використаної літератури, який налічує 218 джерел, з них кирилицею 95 та латиницею 123.

Список литературы

ВИСНОВКИ

У дисертації наведено теоретичне узагальнення та нове рішення такого актуального питання сучасної пульмонології, як підвищення ефективності діагностики та лікування інфекційного загострення хронічного обструктивного захворювання легень шляхом використання локальних та системних біохімічних маркерів бактеріального процесу.
1. Провідними причинами загострень ХОЗЛ, за даними опитування хворих, при І та ІІ стадіях є респіраторно-вірусна інфекція, переохолодження та робота в несприятливих умовах, а при ІІІ та IV стадіях зміни кліматичних умов, декомпенсація супутньої патології, гострі респіраторні захворювання, рідше вдихання масивної кількості аерополютантів, неадекватна терапія та фізичне перенапруження. Майже в25% випадків визначити причину загострення неможливо.
2. Найбільш часто серед обстежених хворих спостерігається І тип загострення за Anthonisen, який складає 50,7% усіх загострень, ІІ й ІІІ типи загострення зустрічаються в 30,1 та 19,2% випадків відповідно. При І стадії захворювання переважаючим є ІІ тип загострення, починаючи з ІІ стадії значно зростає частка І типу. У хворих із різким порушенням функції зовнішнього дихання (ІV стадія ХОЗЛ) І та ІІІ типи загострень діагностуються в рівній кількості.
3. Провідними збудниками інфекційного загострення ХОЗЛ у регіоні Придніпров’я є H.influenzae та S.рneumoniae як окремо, так і в їх комбінації. Зі зростанням тяжкості захворювання спостерігається розширення спектра патогенів за рахунок M.сatarrhalis та Ps.аeruginosa. Етіологічну роль у виникненні загострень ХОЗЛ атипової мікрофлори, а саме Mycoplasma pneumoniaе та Chlamydophila pneumoniaе, не доведено.
4. До основних збудників загострення ХОЗЛ зберігають високу активність захищені амінопеніциліни, цефалоспорини ІІІ покоління та респіраторні фторхінолони.
5. У хворих на ХОЗЛ у фазу інфекційного загострення відзначається підвищення концентрації таких біохімічних показників крові, як фібриноген, С-РП та молекули середньої маси. Значна варіабельність рівня С-РП при такому загостренні знижує чутливість цього маркера. Рівень альбуміну суттєво не змінюється під час загострення.
6. Клініко-лабораторні ознаки бактеріальної етіології загострення ХОЗЛ не супроводжуються зростанням концентрації прокальцитоніну крові, що не дозволяє його використання для верифікації природи загострення.
7. При доведеній бактеріальній етіології загострення ХОЗЛ спостерігається підвищення концентрації загального білка мокротиння на 24,2% із падінням його протеолітичної активності на 35,3% та зростання коефіцієнту, що відображує їхнє співвідношення, вдвічі, а також наростання метаболічних порушень, наявність яких підтверджується збільшенням рівня МСМ у мокротинні на 48,5% у порівнянні з аналогічними показниками при неінфекційній природі загострення.
8. Комбінований антибактеріальний препарат амоксицилін/клавуланат володіє високою бактеріологічною та клінічною ефективністю у лікуванні хворих з інфекційним загостренням ХОЗЛ. Його застосування сприяє істотному зменшенню запального процесу в бронхіальному дереві, що супроводжується зниженням рівня біохімічних маркерів як локального, так і системного запалення.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. З метою підвищення ефективності профілактики загострень у хворих на ХОЗЛ раціонально надавати підвищену увагу аналізу попередніх загострень, а саме можливим причинам, умовам та сезонності їхнього виникнення.
2. Для прискорення вирішення питання про необхідність призначення антибактеріальної терапії хворим на ХОЗЛ у фазу загострення раціонально проводити біохімічне дослідження мокротиння з визначенням коефіцієнту загальний білок/трипсин (ЗБ/Тр).
3. Визначення рівнів в крові фібриногену та молекул середньої маси можна використовувати як маркери інфекційного загострення ХОЗЛ при стертій клінічній картині останнього на тлі значної бронхообструкції.
4. При необхідності призначення антибактеріальної терапії хворим на ХОЗЛ у фазу загострення перевагу слід надавати препаратам, активним щодо β-лактамаз H.influenzaе та M.сatarrhalis, а саме захищеним амінопеніцилінам, цефалоспоринам ІІІ покоління, респіраторним фторхінолонам.

Список використаних літературних джерел

1. Авдеев С.Н. Антибактериальная терапия обострений ХОБЛ / С.Н. Авдеев // Пульмонология и аллергология. 2004, № 2 (13). С. 1922.
2. Авдеев С.Н. Обострение ХОБЛ: значение инфекционного фактора и антибактериальная терапия / С.Н. Авдеев // Русский медицинский журнал. 2003. № 22. С. 12051211.
3. Авдеев С.Н. ХОБЛ и сердечно-сосудистые заболевания: механизмы ассоциации / С.Н. Авдеев, Г.Е. Баймаканова // Пульмонология. 2008. № 1. С. 513.
4. Авдеев С.Н. Бактериальная инфекция у больных ХОБЛ с острой дыхательной недостаточностью / С.Н. Авдеев // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2005. № 7. С. 245254.
5. Аверьянов А.В. Роль нейтрофильной эластазы в патогенезе хронической обструктивной болезни легких / А.В. Аверьянов // Цитокины и воспаление. 2007. Т. 6, №4. С. 38.
6. Амосова К.М. Показники системного імунного запалення у хворих з гострим інфарктом міокарда, ускладненим ранньою постінфарктною стенокардією / К.М. Амосова, В.В. Чоп’ян, О.І. Рокита // Український медичний часопис. 2005. № 3 (47). С. 9092.
7. Антибиотикорезистентность штаммов Haemophilus influenzae, выделенных в Москве с 2002 по 2004 г.г. / О.Ю. Филимонова, С.А. Грудинина, С.В. Сидоренко [и др.] // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2004. № 49. С. 1420.

8. Афанасьева О.А. Клинико-патогенетические особенности пневмонии у больных различными вариантами острого нарушения мозгового кровообращения (геморрагический и ишемический инсульты) : автореф. дис. на соискание ученной степени канд. мед. наук : спец. 14.00.05 „Внутренние болезни” / О.А. Афанасьева. — Нижний Новгород, 2006. — 25 с.
9. Бартлетт Джон Дж. Инфекции дыхательных путей: Практическое руководство по диагностике и лечению инфекций респираторного тракта / Джон Дж. Бартлетт ; [пер. с англ.] под. ред. А.И. Синопальникова. М : Бином, 2000. 192 с.
10. Бачинская Е.Н. Антибиотикотерапия инфекций дыхательных путей в амбулаторной практике: цель должна оправдывать средства [Електронний ресурс] / Е.Н. Бачинская // Инфекции и антимикробная терапия. 2004. Т. 6, № 1. Режим доступу до журн. : http://old.consilium-medicum.com/media/infektion/04_01/35.shtml.
11. Бобров В. М. Молекулы средней массы показатель интоксикации при гнойно-воспалительных заболеваниях ЛОР-органов / В.М. Бобров, С.А. Шишкин // Вестник оториноларингологии. 1999. №1. С. 3334.
12. Боронина Л. Г. Антибиотикорезистентность штаммов Н. influenzae, выделенных в Екатеринбурге в 20002005 гг. у детей с инфекцией различной локализации / Л.Г. Боронина, С.М. Блинова // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2007. № 9. С. 187192.
13. Бялик О.Й. Основні збудники інфекційного загострення хронічного обструктивного захворювання легень / О.Й. Бялик // Український пульмонологічний журнал. 2008. № 2 (60). С. 912.
14. Вельков В.В. С-реактивный белок структура, функция, методы определения, клиническая значимость / В.В. Вельков // Лабораторная медицина. 2006. № 8. С. 17.
15. Визначення чутливості мікроорганізмів до антибактеріальних препаратів : Методичні вказівки. Київ. 2007. 74 с.
16. Воронкова О.О. Состояние системы провоспалительных цитокинов и неспецифических маркеров воспаления у больных ХОЗЛ и динамика их на фоне лечения бронхолитическими средствами : автореф. дис. на соискание ученной степени канд. мед. наук: спец. : 14.00.05 „Внутренние болезни” / О. О. Воронкова М., 2006. 20 с.
17. Выделение, идентификация и определение чувствительности к антибиотикам Haemophilus influenzae: (Методические рекомендации для микробиологов) // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2000. Т.2, № 2 С. 93109.
18. Гельфанд Б. Р. Роль прокальцитонина в дифференциальной диагностике системной воспалительной реакции при деструктивном панкреатите [Електронний ресурс] / Б. Р. Гельфанд, Н. А. Сергеева, С. З. Бурневич, Т.Б. Бражник // Режим доступу : http://esus.ru/php/content.php?id=5557.
19. Гендрель Д. Прокальцитонин как маркер бактериальных инфекций [Електронний ресурс] / Д. Гендрель, К. Бошон // Режим доступу : http://medafarm.ru/php/content.php?id=1471.
20. ГланцС. Медико-биологическая статистика / ГланцС. [пер. с англ.] М.: Практика, 1998. 459 с.
21. Глыбочко П.В. Механизмы эндогенной интоксикации при болезни Рейтера [Електронний ресурс] // П.В. Глыбочко А.Л. Бакулев А.А. Свистунов// Вестник дерматологии и венерологии. — Режим доступу до журн. : http://www.mediasphera.ru/journals/vestnik/detail/31/57/.
22. Громашевська Л.Л. „Середні молекули” як один з показників „метаболічної інтоксикації” в організмі / Л.Л. Громашевська // Лабораторная диагностика. 1997. № 1. С. 1116.
23. Гучев И.А. Chlamydophila pneumoniae и Mycoplasma pneumoniae как возбудители внебольничной пневмонии у взрослых / И.А. Гучев // Consilium medicum: болезни дыхательной системы. 2003. Т. 5, № 10. С. 576581.
24. Гучев И.А. Инфекционное обострение хронической обструктивной болезни легких (обзор литературы) / И.А. Гучев, С.В. Сидоренко // Инфекции и антимикробная терапия. 2005. Т. 5, № 56. С. 135141.
25. Гучев И.А. Роль цефиксима в терапии обострения хронической обструктивной болезни легких / И.А. Гучев, В.В. Рафальский, Е. В. Мелехина // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2008. Т. 10, № 3. С. 270282.
26. Дворецкий Л.И. Пожилой больной ХОБЛ. Антибактериальная терапия инфекционных обострений ХОБЛ / Л.И. Дворецкий // Русский медицинский журнал. 2005. Т. 13, № 4 (228). С. 190195.
27. Джекобс М. Новые подходы к оптимизации антимикробной терапии инфекций дыхательных путей с использованием фармакокинетических/фармакодинамических параметров / М. Джекобс // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2004. №6. С. 2231.
28. Емельянов А.В. Диагностика и лечение обострений хронической обструктивной болезни легких / А. В. Емельянов // Русский медицинский журнал. 2005. Т. 13, № 4. С. 183189.
29. Значение определения средних молекул в моче при нормальной и осложнённой беременности и у новорожденных с гипоксией / С.О. Бурмистров, К.А. Габелова, А.А. Андреева [и др.] // Клиническая лабораторная диагностика. 2001. №6. С. 1012.
30. Значение среднемолекулярных пептидов сыворотки крови при острых формах ишемической болезни сердца / Т.В. Копытова, Н.А. Добротина, Н.Н. Боровков [и др.] // Лабораторное дело. 1991. №10. С. 1821.
31. Зубарев А.С. Прокальцитонин качественно новый параметр для диагностики сепсиса и тяжелой инфекции [Електронний ресурс] Режим доступа: http://www.usma.ru/unit/anestiz/works/obzor.html.
32. Зубков М.Н. Moraxella (Branchamella) catarrhalis: роль в патологии человека, идентификация и антибиотикорезистентность [Електронний ресурс]. Режим доступа: http://www.consilium-medicum.com/media/infektion/01_04/115.shtml.
33. Иванова В.Н. Оценка эффективности лечения и прогнозирование течения синдрома эндогенной интоксикации у хирургических больных с гнойно-септическими осложнениями: автореф. дис. на соискание учен. степени канд. мед. наук: спец. 14.00.27 / В.Н. Иванова. Ставрополь, 2001. 18 с.
34. Инфекционное обострение ХОБЛ: Проект практических рекомендаций по диагностике, лечению и профилактике. М., 2005. 37 с.
35. Карякина Е.В. Молекулы средней массы как интегральный показатель метаболических нарушений: обзор литературы / Карякина Е.В., Белова С.В. // Клиническая лабораторная диагностика. 2004. № 3. С. 38.
36. Карякина Е.В. Эндогенная интоксикация и нарушение метаболизма соединительной ткани у больных ревматоидным артритом (патогенетические механизмы, диагностика, лечение): автореф. дис. на соискание ученной степени доктора мед. наук. Саратов, 1998. 21 с.
37. Карякина Е.В. Особенности патогенетических механизмов эндогенной интоксикации у больных ревматоидным артритом: обзор литературы [Електронний ресурс] / Е.В. Корякина, С.В. Белова //Научно-практическая ревматология. 2001. №1. Режим доступу до журн. : http://medi.ru/doc/9710105.htm.
38. Качество жизни пациентов с хронической обструктивной болезнью лёгких: можем ли мы ожидать большего? (Результаты национального исследования ИКАР-ХОЗЛ) / А.Г. Чучалин, А.С. Белевский, С.И. Овчаренко, И.А. Королева // Пульмонология. 2006. № 5. С. 1927.
39. Клинические рекомендации. Хроническая обструктивная болезнь легких / С.Н.Авдеев, З.Р. Айсанов, А.С. Белевский [и др.] ; под ред. А.Г. Чучалина. 2-е изд. М. : Атмосфера, 2007. 240 с.
40. Ковалев Г.И. Взаимосвязь эндогенной интоксикации и иммунодепрессии в патогенезе черепно-мозговой травмы / Г.И. Ковалев, А.М. Томников, Г.Г. Музлаев // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 1995. Т. 95, №6. С. 45.
41. Копытова Т.В. Молекулы средней массы как субстрат эндогенной интоксикации при тяжелых дерматозах / Т.В. Копытова // Успехи cовременного eстествознания. 2006. № 9. С. 710.
42. Кругликов Г.Г. Морфологическая характеристика хронического обструктивного бронхита / Г.Г. Кругликов, Б.Т. Величковский, А.Г. Чучалин // Пульмонология. 2003. №3. С. 1619.
43. Лабораторная оценка тяжести аутоиммунного эндотоксикоза при беременности, осложненной гестозом / Л.А. Пестряева, Л.Н. Юрченко, Е.А. Шипицына [и др.] // Клиническая лабораторная диагностика. 2000. №10. С. 7.
44. Лапач С.Н. Статистические методы в медико-биологических исследованиях с использованием Excel / Лапач С.Н., Чубенко А.В., Бабич П.Н. К.: МОРИОН, 2000. 320 с.
45. Лекарственные препараты в России: Справочник Видаль. М.: OVPEE-АстраФармСервис, 2005. 1408 с.
46. Лопухов Л.В. Полимеразная цепная реакция в клинической микробиологической диагностике / Л.В. Лопухов, М.В. Эйдельштейн // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2000. Т. 2, № 3. C. 96106.
47. Микунис Р.И. Содержание в крови среднемолекулярных пептидов при сердечно-сосудистых заболеваниях / Р.И. Микунис, М.И. Векслер // Клиническая медицина. 1990. Т. 68, №5. С. 124126.
48. Митрохин С.Д. Значение представителей рода Haemophilus в инфекционной патологии человека [Електронний ресурс] Режим доступу : http://www.consilium-medicum.com/media/infektion/05_01/32.shtml.
49. Митрохин С.Д. Микробиологическая диагностика инфекций нижних дыхательных путей нетуберкулезной этиологии на современном этапе развития клинической микробиологии / С.Д. Митрохин // Сonsilium-medicum: Инфекции и антимикробная химиотерапия. 2001. Т. 3, № 5. С. 156158.
50. Мукоактивная терапия / Е.Л. Амелина, Э.Х. Анаев, С.А. Красовский [и др.]; под ред. А.Г. Чучалина, А.С. Белевского. М.: Издат. дом „Атмосфера”, 2006. 128 с.
51. Новиков Ю.К. Муколитики в комплексном лечении ХОБЛ / Ю.К. Новиков, А.С. Белевский // Лечащий врач. 2001. № 2. С. 710.
52. Овчаренко С.И. Диагностика хронической обструктивной болезни легких в амбулаторных условиях / С.И. Овчаренко, И.В. Литвинова // Качество жизни. Медицина: болезни органов дыхания. 2004. № 1 (4). С. 4146.
53. Определение чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам (Методические указания МУК 4.2.1890-04) // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2004. № 4, Т.6. С. 306359.
54. Особенности цитокинового баланса при хронической обструктивной болезни легких / Н. Э. Блюм, А. Р. Антонов, Р. Р. Асадулина, И. Д. Сафронов // Русский медицинский журнал. 2006. Т. 14, № 22. С. 16201621.
55. Перельман Ю.М. Респираторный теплообмен у больных хроническим бронхитом / Ю.М. Перельман, А.Г. Приходько, // Пульмонология. 2002. № 4. С. 4045.
56. Перцева Т.А Влияние тиотропия бромида на состояние мукоцилиарного клиренса у больных хроническим обструктивным заболеванием легких / Т.А. Перцева, Е.А. Лихолат, Е.В. Гуржий // Украинский пульмонологический журнал. 2008. № 1. С. 1316.
57. Перцева Т.А. Клинически значимые возбудители инфекций дыхательных путей: конспект врача-клинициста и микробиолога. Часть 3. Гемофила. Моракселла / Т.А. Перцева, О.В. Плеханова, В.В. Дмитриченко // Клінічна імунологія. Алергологія. Інфектологія. 2007. № 1. С. 1520.
58. Перцева Т.А. Клинически значимые возбудители инфекций дыхательных путей: конспект врача-клинициста и микробиолога. Часть 5. Микоплазма. Хламидия. Легионелла. / Т.А. Перцева, В.В. Дмитриченко, О.В. Плеханова // Клінічна імунологія. Алергологія. Інфектологія. 2007. № 3 (08). С. 2532.
59. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии / Л.С. Страчунский, Ю.Б. Белоусов, С.Н. Козлов [и др.]; под ред. Л.С. Страчунского, Ю.Б. Белоусова, С.Н. Козлова. Смоленск: МАКМАХ, 2007. 464 с.
60. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии / Ред. Л.С. Страчунский, Ю.Б. Белоусов, С.Н. Козлов. М.: Боргес, 2002. 384 с.
61. Про затвердження клінічних протоколів надання медичної допомоги за спеціальністю „Пульмонологія”: Наказ МОЗ України від 19.03.2007 № 128.
62. Прокальцитонин новый показатель в диагностике тяжелой инфекции (биохимия, физиологические свойства, определение, сравнение с другими показателями) / Г.А. Васильев, Д.Л. Мищенко, И.П. Шлапак, А.Г. Васильев // Український медичний часопис. 2001. №4. С.129138.
63. Прокальцитонин: новый лабораторный диагностический маркер сепсиса и гнойно-септических осложнений в хирургии [Електронний ресурс] / Б.Р. Гельфанд, М.И. Филимонов, Т.Б. Бражник [и др.] // Вестник интенсивной терапии. 2003. №1, 2. Режим доступу до журн. : http://www.siar.ru/data/ userfiles/new%20l aboratory%20diagnostic.
64. Рейс Б.А. Выделение токсичного полипептида средней молекулярной массы при экспериментальном разлитом перитоните / Б.А. Рейс, Л.В. Полуэктов // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1983. №7. С. 128130.
65. Респираторная медицина. В 2 т., Т.1. / под ред. А.Г. Чучалина. М.: Гэотар-Медиа, 2007. 800 с.
66. Савченко В.М. Стандартизація діагностичного процесу у хворих на хронічний обструктивний бронхіт на етапі відновлювального лікування: автореф. дис. на здобуття наук. ступеня д-ра мед. наук: спец. 14.01.27 „Пульмонологія” / В.М. Савченко. Ялта, 2003. 42 с.
67. Савченко В.М. Формализованная система базовых клинических показателей для оценки состояния больных с хроническими необструктивными и обструктивными болезнями лёгких / В.М. Савченко // Украинский пульмонологический журнал. 2001. № 2. С. 4649.
68. Синопальников А.И. Амоксициллин/клавуланат в лечении внебольничных инфекций дыхательных путей [Електронний ресурс] / А.И.Синопальников, А.Г. Романовских // Consilium medicum: Инфекции дыхательной системы. 2005. Т. 7, № 10. Режим доступу до журн. : http://www.consilium-medicum.com/media/consilium/05_10/835.shtml.
69. Синопальников А.И. Инфекционное обострение хронической обструктивной болезни легких / А.И. Синопальников, А.Г. Романовских // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. 2006. №3. С. 1522.
70. Синопальников А.И. Комплаентность пациентов с инфекциями дыхательных путей / А.И. Синопальников, А.А. Зайцев // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2008. Т. 10, № 10. С. 5058.
71. Синопальников А.И. Обострение хронической обструктивной болезни легких. Современные подходы к антибактериальной терапии / А.И. Синопальников, И.А. Гучев // Клиническая медицина. 2002. № 6. С. 5762.
72. Синопальников А.И. Внебольничные инфекции дыхательных путей: руководство для врачей. / А.И. Синопальников, Р.С. Козлов М.: Премьер МТ, Наш город, 2007. 352 с.
73. Скрининговый метод определения средних молекул в биологических жидкостях: методические рекомендации / Н.И. Габриэлян, Э.Р. Левицкий, А.А. Дмитриев [и др.]. Москва, 1985. 20 с.
74. Сологуб Л.І. Протеази клітин та їх функції / Л.І. Сологуб, І.С. Пашковська, Г.Л. Антоняк. К.: Наук. думка, 1992. 195 с.
75. Степанищева Л.А. Клинические и экономические доказательства целесообразности обучения больных ХОЗЛ / Л.А. Степанищева, Г.Л. Игнатова, Е.В. Николаева // Атмосфера: Пульмонология и аллергология. 2005. № 4. С. 6064.
76. Страчунский Л.С. Состояние антибиотикорезистентности в России / Л.С. Страчунский, Т. М. Богданович // Антибактериальная терапия: практическое руководство под ред. Л.С. Страчунского, Ю.Б. Белоусова, С.Н. Козлова Москва: РЦ «