КОМПЛЕКСНАЯ ОЦЕНКА КЛИНИЧЕСКОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ НЕБУЛАЙЗЕРНЫХ ИНГАЛЯЦИЙ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДОВ ПРИ ОБОСТРЕНИИ ХРОНИЧЕСКОГО ОБСТРУКТИВНОГО ЗАБОЛЕВАНИЯ ЛЕГКИХ

Краткое описание

Министерство здравоохранения Украины
Крымское республиканское учреждение «Научно-исследовательский
институт физических методов лечения и медицинской
климатологии имени И.М. Сеченова»

На правах рукописи

МАЛЬЧЕНКО Анатолий Григорьевич

УДК: 616.24-002-085 : 615.835.5-002.6

КОМПЛЕКСНАЯ ОЦЕНКА КЛИНИЧЕСКОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ НЕБУЛАЙЗЕРНЫХ ИНГАЛЯЦИЙ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДОВ ПРИ ОБОСТРЕНИИ ХРОНИЧЕСКОГО ОБСТРУКТИВНОГО ЗАБОЛЕВАНИЯ ЛЕГКИХ

14.01.27 пульмонология

Диссертация на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук

Научный руководитель —
доктор медицинских наук Донич С.Г.

Ялта 2009

СОДЕРЖАНИЕ

Перечень обозначений, сокращений и условных терминов...

... 4

Введение ....................................................................................

... 5

ОСНОВНАЯ ЧАСТЬ .............................................................................

... 11

РАЗДЕЛ 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

... 11

1.1. Определение, причины возникновения, патофизиология и диагностические критерии обострения ХОЗЛ ..

... 12

1.2. Диагностика и оценка тяжести обострения ХОЗЛ .....

... 14

1.3. Принципы лечения обострения ХОЗЛ .

... 16

1.5. Применение системных и ингаляционных глюкокортикостероидов при обострении ХОЗЛ

18

1.5. Приверженность к лечению больных ХОЗЛ....

... 26

1.6. Качество жизни больных ХОЗЛ и влияющие на него факторы ...

... 32

РАЗДЕЛ 2. МЕТОДОЛОГИЯ РАБОТЫ. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ .......................................

... 36

2.1. Общая методология работы

... 36

2.2. Материал исследования .

... 37

2.2.1. Общая характеристика больных ...........

... 38

2.3. Методы обследования больных

... 41

2.4.Математические методы обработки результатов исследования

43

2.5. Методы лечения больных ........

... 44

РАЗДЕЛ 3. ВОПРОСЫ ОРГАНИЗАЦИИ АМБУЛАТОРНОГО ЛЕЧЕНИЯ ОБОСТРЕНИЙ ХОЗЛ..

45

РАЗДЕЛ 4. НЕБУЛАЙЗЕРНАЯ ТЕРАПИЯ ОБОСТРЕНИЯ ХОЗЛ.

... 59

4.1. Сравнение клинической эффективности и безопасности небулизированного будесонида и системного преднизолона у больных с обострением ХОЗЛ... .

... 60

4.2. Сравнение клинической эффективности и безопасности небулизированного флутиказона пропионата и системного преднизолона у больных с обострением ХОЗЛ..

...62

РАЗДЕЛ 5. КАЧЕСТВО ЖИЗНИ БОЛЬНЫХ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ОСОБЕННОСТЕЙ ЛЕЧЕНИЯ ОБОСТРЕНИЙ ХОЗЛ...

...69

РАЗДЕЛ 6. ПРИВЕРЖЕННОСТЬ К ЛЕЧЕНИЮ БОЛЬНЫХ ХОЗЛ....

...88

РАЗДЕЛ 7. АНАЛИЗ И ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ ....................................................................

...108

ВЫВОДЫ.................................................................................................

...122

РЕКОМЕНДАЦИИ ПО НАУЧНО-ТЕОРЕТИЧЕСКОМУ И ПРАКТИЧЕСКОМУ ИСПОЛЬЗОВАНИЮ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ ..............................................................................

...123

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ ............................

...125

ПЕРЕЧЕНЬ ОБОЗНАЧЕНИЙ,
СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ТЕРМИНОВ

АД артериальное давление

АЛ амбулаторное лечение

ВОЗ Всемирная организация здравоохранения

ГКС глюкокортикостероиды

ДАИ дозированный аэрозольный ингалятор

ДВ должная величина

ЖС жизнеспособность

ИМТ индекс массы тела

КЖ качество жизни

МСЭК медико-социальная экономическая комиссия

ОЗ общее здоровье

ОФВ1 объем форсированного выдоха за 1 сек

ПЗ психическое здоровье

ПЛ приверженность к лечению

ПЛРЦ пульмонологический лечебно-реабилитационный центр

РМУ разные медицинские учреждения

РФ роль физических проблем в ограничении жизнедеятельности

РЭ роль эмоциональных проблем в ограничении жизнедеятельности

СА социальная активность

ФА физическая активность

ФАДВ физическая активность в дневное время

ЧД частота дыхания

ЧСС частота сердечных сокращений

ХОЗЛ хроническое обструктивное заболевание легких

ЭКГ электрокардиография

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. Хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ) является важной проблемой здравоох­ранения. В то время как за последнее десятилетие смертность от сердечно-сосудистых заболеваний снизилась на 23 %, смертность от ХОЗЛ выросла на 28% [1, 2, 3]. Возрастающие распространенность ХОЗЛ (в мире насчитывается 600 млн подобных больных), болезненность, смертность и огромный социально-экономический ущерб от этого заболевания в большой мере обусловлены угрожающим размахом табакокурения в мире и изменениями возрастной структуры популяции постарением населения в развитых странах [4, 5, 6].
Обостре­ние ХОЗЛ яв­ляется одной из наиболее частых причин обращения пациентов за медицинской помощью. Тяжесть обострения заболе­вания может значительно варьировать: от легкой, при которой дос­таточна тера­пия в домашних условиях, до тяжелой с дыхательной недостаточно­стью, требующей лечения в отделениях интенсивной терапии [7, 8]. Лече­ние обострения ХОЗЛ остается одной из самых сложных проблем современной пульмонологии. Так, примерно у 28% больных, выписанных из стационара после лечения обострения заболевания, в течение ближайших 14 дней вновь повторяется обострение, а 17% пациентов нуждаются в повторной госпитализации в стационар [9].
GOLD-2006 [5] рассмат­ривает системные глюкокортикостероиды (ГКС) в качестве основных препаратов для лечения обострений БА. Однако при этом имеет место высокий риск развития побоч­ных эффектов [10, 11,]. Системные ГКС относительно мед­ленно начинают действовать, в то же время получены результаты клинических ис­следований о более быстром действии ГКС при их ингаляционном назначении [12]. В немногочисленных исследованиях показано, что эффек­тивность ГКС, назначаемых при помощи небулайзера, не уступает системным стероидам, и даже может их превосходить по безо­пасности и скорости наступления терапевтического эффекта [13, 14]. Однако выполненные ранее исследования были либо нерандомизированными, либо изучали эффекты очень высоких доз ингаляционных ГКС [15, 16]. Особую актуальность имеет изучение небулизированного флутиказона пропионата, который сравнительно недавно появился на фармацевтическом рынке. С другой стороны, в ряде исследований установлено, что эффективность лечения обострений ХОЗЛ зависит не только от точности постановки диагноза и правильности подбора терапии, но и от приверженности пациента к лечению [17, 18], которая на амбулаторном этапе практически не изучалось.
Таким образом, рабочей гипотезой данного исследования явилось утверждение, согласно которому разработка и внедрение системы специальных организационных мероприятий с использованием небулайзерной терапии ГКС при обострении ХОЗЛ может привести к контролируемому течению заболевания, а также способствовать повышению приверженности пациентов к лекарственному лечению и улучшению их качества жизни.
Связь работы с научными программами, планами, темами. Работа выполнена в рамках плана научных исследований Крымского республиканского учреждения «НИИ физических методов лечения и медицинской климатологии имени И.М.Сеченова по теме «Система управления лечением и медицинской реабилитацией больных хроническими воспалительными заболеваниями легких в Автономной республике Крым» (номер государственной регистрации 0108U001191). Срок выполнения 2007-2009 гг.
Цель исследования научно обосновать и разработать систему мероприятий по повышению эффективности амбулаторного лечения обострений ХОЗЛ с использованием ингаляционного применения ГКС через небулайзеры.
Задачи исследования:
1. Научно обосновать, разработать и внедрить в практическое здравоохранение специальные организационные мероприятия по повышению эффективности оказания медицинской помощи больным с обострением ХОЗЛ на амбулаторном этапе.
2. Оценить эффективность и безопасность применения небулизированных будесонида и флутиказона пропионата в сравнении с системным преднизолоном у больных с обострением ХОЗЛ.
3. Изучить приверженность к лекарственному лечению больных ХОЗЛ и определить мероприятия по ее повышению на амбулаторном этапе.
4. Исследовать качество жизни больных ХОЗЛ и влияние на него специальных организационных мероприятий на амбулаторном этапе лечения.
Вид исследования: открытое контролируемое исследование.
Объект исследования: обострение ХОЗЛ.
Предмет исследования: организация лечебного процесса на амбулаторном этапе, патологические проявления у больных ХОЗЛ, лечебные эффекты небулайзерной терапии, качество жизни больных, приверженность больных к лечению.
Материал исследования: 124 больных ХОЗЛ.
Методы исследования: клиническое обследование больных (демографические и антропометрические параметры, сведения об особенностях жизни больного, развития заболевания, течения заболевания и его лечения; оценка текущего состояния больных), изучение функции внешнего дыхания (спирография), определение качества жизни и приверженности пациентов к лекарственному лечению.
Методы анализа: методы стандартной вариационной статистики, корреляционный анализ.
Научная новизна полученных результатов. Впервые предложена модель организации ведения больных с обострением ХОЗЛ в условиях пульмонологического лечебно-реабилитационного центра (ПЛРЦ). Получены новые данные о том, что ингаляционные ГКС, применяемые с помощью небулайзера, по сравнению с пероральным преднизолоном, обладают большей безопасностью и не менее высокой клинико-функциональной эффективностью.
Впервые описана роль приверженности больных к лечению в формировании различных исходов комплексной терапии обострения ХОЗЛ. Обоснованы и разработаны новые организационные мероприятия, позволяющие повысить приверженность больных к лекарственной терапии на амбулаторном этапе.
Уточнены факторы, определяющие качество жизни больных ХОЗЛ на амбулаторном этапе. Показаны и описаны условия организации медицинской помощи больным ХОЗЛ, способствующие повышению качества их жизни.
Практическая значимость полученных результатов. Предложенные медицинские и специальные организационные мероприятия в рамках регионального ПЛРЦ способствуют улучшению приверженности больных ХОЗЛ к лекарственному лечению. Лечение обострений ХОЗЛ с помощью небулизированных ГКС на амбулаторном этапе значительно уменьшает количество последующих госпитализаций больных. В целом, реализация разработанных лечебных и организационных мероприятий позволила снизить ежегодное количество обострений ХОЗЛ в 2,7 раза, количество госпитализаций больных в 2,5 раза, продолжительность амбулаторного лечения в 2,1 раза.
Результаты исследования внедрены в работу Военно-медицинской службы ГУ СБУ в Автономной Республике Крым, Крымского республиканского учреждения «Научно-исследовательский институт физических методов лечения и медицинской климатологии имени И.М. Сеченова», Крымского республиканского учреждения «Клиническая больница имени Семашко», кафедр терапии и пульмонологии факультета последипломного образования Крымского государственного медицинского университета имени С.И.Георгиевского, городской клинической больницы №9 г.Днепропетровска.
Личный вклад соискателя. Диссертационная работа является самостоятельным исследованием автора. Личное участие диссертанта заключалось в обобщении специальной литературы; определении цели и задач исследования; в разработке методологии исследования; составлении плана обследования больных и методологии осуществления лечения; в систематизации и математической обработке полученных данных, а также в их анализе и обобщении, формировании выводов и практических рекомендаций. Автор лично занимался внедрением в практику основных положений диссертации, готовил материалы к публикациям.
Апробация результатов диссертации. Основные положения диссертации доложены на V Международной научно-практической конференции "Актуальные проблемы госпитальной медицины" (Севастополь, 2007), Международной научно-практической конференции «Актуальные проблемы курортологии и медицинской реабилитации» (Одесса, 2007), научно-практической конференции «Актуальные вопросы деятельности санаторно-курортных учреждений в современных условиях», посвященной 100-летию основания санатория «Приморье» (Евпатория, 2007), VII республиканском конгрессе курортологов и физиотерапевтов «Актуальные вопросы организации курортного дела, курортной политики и физиотерапии АРК» (Евпатория, 2007), XVII Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Казань, 2007), I Национальном Астма-конгрессе (Киев, 2007), VIII Республиканском конгрессе курортологов и физиотерапевтов АР Крым "Актуальные вопросы организации курортного дела, курортной политики и физиотерапии Автономной республики Крым" (Евпатория, 2008), II Национальном Астма-конгрессе (Киев, 2008), I Национальном конгрессе «Человек и лекарство Украина» (Киев, 2008), III Съезде физиотерапевтов и курортологов Украины (Ялта, 2008), IV Съезде фтизиатров и пульмонологов Украины (Киев, 2008), XVIII Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Екатеринбург, 2008), XVIII Конгрессе Европейского респираторного общества (Берлин, 2008).
Публикации. По теме диссертации опубликованы 19 работ, в том числе 5 самостоятельных. Из них в научно-медицинских журналах опубликованы 3 (самостоятельных 1), в сборниках научных трудов 5 (самостоятельных 2), в сборниках материалов и тезисов конференций 10 (самостоятельных 2) работ. Изданы методические рекомендации, утвержденные МОЗ Украины. В аттестованных ВАК Украины изданиях опубликованы 8 работ.

Список литературы

ВЫВОДЫ

В диссертации представлено научное решение актуальной задачи клинической пульмонологии, заключающееся в научном обосновании и разработке системы мероприятий по повышению эффективности амбулаторного лечения обострений ХОЗЛ с использованием ингаляционного применения ГКС через небулайзеры.
1. Для повышения эффективности лечения обострений ХОЗЛ на амбулаторном этапе предложена модель организации ведения больных в условиях специализированного пульмонологического лечебно-реабилитационного центра (ПЛРЦ), предназначенного для осуществления комплекса диагностических, лечебных, профилактических, реабилитационных, информационных и образовательных мероприятий. Лечение обострения ХОЗЛ в ПЛРЦ сопровождалось снижением ежегодного количества обострений болезни в 2,7 раза, количества госпитализаций в 2,5 раза, продолжительности амбулаторного лечения в 2,1 раза.
2. Для лечения обострения ХОЗЛ целесообразно применение небулизированного будесонида, что, по сравнению с пероральным приемом преднизолона, сопровождается столь же высокой клинико-функциональной эффективностью, но меньшей частотой гипергликемии (на 18.4 %) и повышения системного АД (на 16%).
3. Использование для лечение тяжелого обострения ХОЗЛ небулизированного флутиказона пропионата, по сравнению с пероральным приемом преднизолона, сопровождается сходной высокой клинико-функциональной эффективностью при меньшей частоте гипергликемии (на 18.4 %) и повышения системного АД (на 16%).
4. Различия между клинической эффективностью и частотой побочных проявлений небулизированных будесонида и флутиказона пропионата отсутствуют, Ингаляционное применение этих препаратов при обострении ХОЗЛ приводит на 10-й день терапии к сходному увеличению ОФВ1: на 0,71 л и 0,72 л соответственно.
5. Применение для лечения обострений ХОЗЛ в специализированном медицинском учреждении небулизированных ГКС сопровождается формированием качества жизни больных, сопоставимого с качеством жизни в популяции (улучшение в целом на 40.9±3.6%); использование в этих целях курса системного преднизолона лишь частично улучшает (в целом на 10.6±1.2%), а преднизолона и эуфиллина в инъекционных формах не приводит к улучшению (прирост в целом на 1.1±0.4%) качества жизни больных. Применение небулизированных ГКС для лечения обострений ХОЗЛ в 3.9 раза более значимо улучшает качество жизни в сравнении с системными стероидами.
6. Лечение обострений ХОЗЛ в условиях специализированного медицинского учреждения с помощью небулизированных ГКС позволяет сформировать наилучшую приверженность пациентов к лекарственному лечению. Некоторое нарастание приверженности к лечению можно добиться путем использования при обострении ХОЗЛ системного преднизолона, но с худшим эффектом, чем у небулизированных ГКС. Приверженность к лечению больных ХОЗЛ практически не меняется и остается низкой в случае их лечения в разных медицинских учреждениях с применением инъекционных форм эуфиллина и преднизолона.

РЕКОМЕНДАЦИИ ПО НАУЧНО-ТЕОРЕТИЧЕСКОМУ И ПРАКТИЧЕСКОМУ ИСПОЛЬЗОВАНИЮ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

1. Для повышения эффективности амбулаторного лечения и улучшения качества жизни больных ХОЗЛ предлагается создание специализированного пульмонологического лечебно-реабилитационного центра со своим штатом сотрудников, специальным оборудованием и функциональными задачами. Центр предназначен для осуществления комплекса диагностических, лечебных, профилактических, реабилитационных, информационных, образовательных мероприятий, формирующих у пациентов высокую приверженность к лечению ХОЗЛ.
2. Для лечения обострений ХОЗЛ на амбулаторном этапе необходима небулайзерная терапия с помощью струйных ингаляторов, обеспечивающих респирабельную фракцию не менее 50%, объем наполнения небулайзерной камеры не менее 5 мл, остаточный объем не более 1 мл, время ингаляции не более 15 мин при объеме раствора 5 мл, скорость потока воздуха 6-10 л/мин, давление 2-7 Бар, производительность не менее 0,2 мл/мин. Предпочтение следует отдавать небулайзерам, активируемым вдохом пациента и снабжённым клапанным прерывателем потока в фазу выдоха.
3. При обострении ХОЗЛ следует отдавать предпочтение применению будесонида (суспензия ПУЛЬМИКОРТ®, 0,5 мг/ мл, AstraZeneca) или флутиказона пропионата (суспензия ФЛИКСОТИД™ небулы™, 2 мг/2 мл, GlaxoSmithKline) на физиологическом растворе хлорида натрия (2-3 мл) через компрессорный ингалятор продолжительностью не менее 10 дней.
Методики лечения обострений ХОЗЛ изложены в рекомендациях:
Прогнозування наслідків лікування бронхіальної астми и ХОЗЛ: методичні рекомендації / укладачі: С.Г. Доніч, С.С. Солдатченко, Й.П. Ігнатоніс, В.М. Савченко, А.Г. Мальченко. Київ: КРУ «НДІ фізичних методів лікування і медичної кліматології ім. І.М.Сєченова», 2008. 19 с.

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ

1. Фещенко Ю. И. Проблемы хронических обструктивных заболеваний легких / Ю.И.Фещенко // Укр. пульмонол. журн. 2002. № 1. С. 510.
2. Фещенко Ю. И. Хроническое обструктивное заболевание легких / Ю. И. Фещенко, С.С. Солдатченко // Крымский медицинский формуляр. 2006. №11. С.5-95.
3. Mortality in COPD: role of comorbidities / D.Sin, N.Anthonisen, J.Soriano [et al.] // Eur. Respir. J. 2006. V. 28. P.1245-1257.
4. Фещенко Ю. И. Хронические обструктивные заболевания легких / Ю. И. Фещенко, Л. А. Яшина // Doctor. 2004. №2. С.27-30.
5. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. NHLBI / WHO workshop report. Last update 2006. [Электрон. ресурс]. Режим доступа: http:// www.goldcopd.com. Заголовок с экрана.
6. Перцева Т.А. Реабилитация больных хроническим обструктивным бронхитом: достижения и перспективы / Т. А.Перцева, Л. И.Конопкина // Укр. пульмонол. журн. 2003. №3. С.6365.
7. Bach P. Manage­ment of acute exacerbations of chronic obstructive pul­monary disease: a summary and appraisal of published evi­dence / P.Bach, C.Brown, S.Gelfand // Ann. Intern. Med. 2001. V.134. P.600-620.
8. Rodriguez-Roisin R. COPD exacerbations: management / R.Rodriguez-Roisin // Thorax. 2006. V.61. P. 535-544.
9. Calverley P. Chronic obstructive pulmonary disease / P.Calverley, P.Walker // Lancet. 2003. V.362. P.1053-1061.
10.Gartlehner G. Efficacy and safety of inhaled corticosteroids in patients with COPD: a sys­tematic review and meta-analysis of health outcomes / G.Gartlehner, R.Hansen, S.Carson [et al.] // Ann. Fam. Med. 2006. №4. P.253-262.
11.Adverse effects of oral corticosteroids in relation to dose in patients with lung disease / L.Walsh, C.Wong, J.Oborne [et al.] // Thorax. 2001. V.56. P.279-284.
12.Wood-Baker R.R., Gibson P.O., Hannay M. et al. Systemic corticosteroids for acute exacerbations of chronic obstruc­tive pulmonary disease / R.Wood-Baker, P.Gibson, M.Hannay M. [et al.] // Cochrane Database of Syst. Rev. 2005. 1: CD001288.
13.Levy M.L. Comparison of short courses of oral prednisolone and fluticasone propionate in the treatment of adults with acute exacerbations of asthma in primary care / M.Levy, C.Stevenson, T.Maslen // Thorax. 1996. V.51. P.1087-1092.
14.Stable COPD: predicting benefit from high-dose inhaled corticosteroid treatment / R.Leigh, M.Pizzichini, M.Morris [et al.] // Eur. Respir. J. 2006. V.5. P.964-71.
15.Mirici A. Comparison of the efficacy of nebulised budesonide with parenteral corticosteroids in the treatment of acute exacerbations of chronic obstructive pul­monary disease / A.Mirici, M.Меrі, M.Akgun // Clin. Drug Invest.
2003. V.23. P.55-62.
16.Use of nebu­lized inhaled corticosteroids among older adult patients: an assessment of outcomes / P.Marcus, E.Oppenheimer, P.Patel [et al.] // Ann. Allergy Asthma Immunol. 2006. V.96. P.736-743.
17.Rand C. Patient adherence with COPD therapy / C.Rand // Eur. Respire. Review 2005. V.14. P. 97-101.
18.Gallefoss F. The effects of patient education in COPD in a 1-year follow-up randomised, controlled trial / F.Gallefoss // Patient Educ. Couns. 2004; V.52. P.259266.
19.COPD Guideline Working Group of the South African Thoracic Society. Guideline for the Management of Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD): 2004 Revision // S. Afr. Med. J. 2004. V.94 P.559-575.
20.Seemungal T., Sykes A. Recent advances in exacerbations of COPD / T.Seemungal, A.Sykes // Thorax. 2008. V.63. P.850-852.
21. Connors A., Dawson N., Thomas C., [et al.] Outcomes following acute exacerbation of severe chronic obstructive lung disease. The SUPPORT investigators (Study to Understand Prognoses and Preferences for Outcomes and Risks of Treatments) / A.Connors, N.Dawson, C.Thomas [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1996. V.154. P.959-67.
22.Kong GK, Belman MJ, Weingarten S. Reducing length of stay for patients hospitalized with exacerbation of COPD by using a practice guideline / G.Kong, M.Belman, S.Weingarten // Chest. 1997. V.111. P.89-94.
23.Predicting mortality of patients hospitalized for acutely exacerbated chronic obstructive pulmonary disease / L.Fuso, R.Incalzi, R.Pistelli [et al.] // Am. J. Med. 1995. V.98. P.272-277.
24.Hospital and 1-year survival of patients admitted to intensive care units with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease / M.Seneff, D.Wagner, R.Wagner [et al.] // JAMA 1995. V.274. P.1852-1857.
25.Characteristics and outcomes in adult patients receiving mechanical ventilation: a 28-day international study / A.Esteban, A.Anzueto, F.Frutos [et al.] // JAMA. 2002. V.287. P.345-355.
26.J.Wedzicha. COPD exacerbations: defining their cause and prevention / J.Wedzicha, T.Seemungal // Lancet. 2007. V.370 P.786-796.
27.Relationship between exacerbation frequency and lung function decline in chronic obstructive pulmonary disease / G.Donaldson, T.Seemungal, A.Bhowmik [et al.] // Thorax. 2002. V.57. P.847-852.
28.Kanner R. Lower respiratory illnesses promote FEV(1) decline in current smokers but not exsmokers with mild chronic obstructive pulmonary disease: results from the lung health study / R.Kanner, N.Anthonisen, J.Connett // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2001. V.164. P.358-364.
29.Wouters E. The burden of COPD in The Netherlands: results from the Confronting COPD survey / E.Wouters // Respir. Med. 2003. V.97. Suppl C. S.51- 59.
30.Early therapy improves outcomes of exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease / T.Wilkinson, G.Donaldson, J.Hurst [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2004. V.169. P.1298-1303.
31.Factors affecting survival of hospitalized patients with COPD / H.Gunen, S.Hacievliyagil, F.Kosar [et al.] // Eur. Respir. J. 2005. V.26. P.234-241.
32.Rodriguez-Roisin R. Toward a consensus definition for COPD exacerbations/ R.Rodriguez-Roisin // Chest 2000. V.117 (5 Suppl 2). P.398S-401S.
33.Mannino D. Obstructive and restrictive lung disease and markers of inflammation: data from the Third National Health and Nutrition Examination / D.Mannino, E.Ford, S.Redd // Am. J. Med. 2003. V.114. P.758-762.
34.Гаврисюк В.К. Хроническое легочное сердце: механизмы патогенеза и принципы терапии / В.К.Гаврисюк // Укр. пульмонол. журн. 2006. №4. С.613.
35.Airway inflammation and etiology of acute exacerbations of chronic bronchitis / S.Sethi, K.Muscarella, N.Evans [et al.] // Chest 2000. V.118.
1557-1565.
36.Bacterial infection in chronic obstructive pulmonary disease. A study of stable and exacerbated outpatients using the protected specimen brush / E.Monso, J.Ruiz, A.Rosell, J.Manterola [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med/ - 1995. V.152. P.1316-1320.
37.New strains of bacteria and exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease / S.Sethi, N.Evans, B.Grant [et al.] // N. Engl. J. Med. 2002. V.347. P.465-471.
38.Moraxella catarrhalis in Chronic Obstructive Pulmonary Disease: Burden of Disease and Immune Response / T.Murphy, A.Brauer, B.Grant [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2005. V.172. 195-199.
39.Antibiotics are associated with lower relapse rates in outpatients with acute4 exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease / S.Adams, J.Melo, M.Luther [et al.] // Chest. 2000. V.117. P.1345-1352.
40.Relationship between bacterial colonisation and the frequency, character, and severity of COPD exacerbations / I.Patel, T.Seemungal, M.Wilks [et al.] // Thorax. 2002. V.57. P.759-764.
41.Respiratory viruses, symptoms, and inflammatory markers in acute exacerbations and stable chronic obstructive pulmonary disease / T.Seemungal, R.Harper-Owen, A.Bhowmik [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2001. V.164. P.1618-1623.
42.R.Djukanovic. Virus infection, asthma, and chronic obstructive pulmonary disease / Djukanovic R, Gadola SD.. // N. Engl. J. Med. 2008. V.359. P.2062-2064.
43. Silverman E. Exacerbations in chronic obstructive pulmonary disease: do they contribute to disease progression? / E.Silverman // Proc. Am. Thorac Soc. 2007. V.8. P.586-590.
44.Puhan M. Severity of COPD a broader prognostic assessment is necessary / M.Puhan // Praxis (Bern 1994). 2007. V.28. P.1901-1905.
45.Use of spirometry for case finding, diagnosis, and management of chronic obstructive pulmonary disease (COPD) / T.Wilt, D.Niewoehner, C.Kim [et al.] // Evid. Rep. Technol. Assess (Summ). 2005. V.121. P.1-7.
46.The European Respiratory Society study on chronic obstructive pulmonary disease (EUROSCOP): recruitment methods and strategies / C.Lofdahl, D.Postma, L.Laitinen [et al.] // Respir. Med. 1998. V.92. P.467-472.
47.Кубышкин В.Ф. Сердечно-сосудистые заболевания и синдромы при легочной патологии / В.Ф.Кубышкин, С.С.Солдатченко, Е.С.Короленко. Киев: Здоровье, 1995. 224 с.
48.Гаврисюк В.К. Хроническое легочное сердце: механизмы патогенеза и принципы терапии / В.К.Гаврисюк // Укр. пульмонол. журн. 2006. №4. С.6-13.
49.Крахмалова Е.О. Оптимизация подходов в диагностике тромбоэмболии легочной артерии / Е.О. Крахмалова, В.И. Блажко, А.А. Алтухов // Медицина неотложных состояний. 2007. №1. С.23-31.
50.Relationship of sputum color to nature and outpatient management of acute exacerbations of COPD / R.Stockley, C.O’Brien, A.Pye [et al.] // Chest.
2000. V.117 P.1638-1645.
51.The interrelationship of sputum inflammatory markers in patients with chronic bronchitis / A.Hill, D.Bayley, R.Stockley // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1999. V.160 P.893-898.
52.Comorbidity and mortality in COPD_related hospitalizations in the United States, 1979 to 2001 / F.Holguin., E.Folch, S.Redd [et al.] // Chest. 2005. v.128. P.2005-2011.
53.Home treatment of exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease by an acute respiratory assessment service / J.Gravil, O. Al_Rawas, M. Cotton [et al.] // Lancet. 1998. P.351. P.1853-1855.
54.Diagnosis and man­agement of stable chronic obstructive pulmonary disease: A clinical practice guideline from the American College of Physicians // A.Qaseem, V.Snow, P.Shekette [et al.] // Ann. Intern. Med. 2007. V.147. P. 633-638.
55.Фещенко Ю. И. Хронические обструктивные заболевания лёгких: классификация, диагностика, лечение / Ю. И. Фещенко, В. В. Гаврисюк // Ліки України. 2004. №9. С.14-17.
56.Hernández C. COPD exacerbations: who is safe to be managed at home /C.Hernández, J.Roca // Chron. Respir. Dis. 2007. V.4. P.187-188.
57.Wilkinson T. Strategies for improving outcomes of COPD exacerbations / T.Wilkinson, J.Wedzicha // Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2006. V.1. P.335-342.
58.The severity of airways obstruction as a determinant of treatment response in COPD / P.Calverley, R.Pauwels, P.Jones [et al.] // Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. 2006. V.1. P.209-218.
59.Time course and recovery of exacerbations in patients with chronic obstructive pulmonary disease // T.Seemungal, G.Donaldson, A.Bhowmik [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000. V.161. P.1608-1613.
60.Фещенко Ю. И. Проблемы хронических обструктивных заболеваний легких / Ю.И.Фещенко // Укр. пульмонол. журн. 2002.- № 1. С. 510.
61.Management of chronic obstructive pulmonary disease: the Swiss guide­lines Official Guidelines of the Swiss Respiratory Society / E.Russi, P.Leuenberger, O.Brandli [et al.] //Swiss. Med. Wkly. 2002. V.132. P.67-78.
62.Brown C.D. Inhaled short-acting beta2-agonists versus ipratropium for acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease / C.Brown, D.McCrory, J.White // Cochrane Database Syst. Rev. 2001. 1: CD002984. DOI: 10.1002/14651858. CD002984.
63.What is the opti­mal treatment strategy for chronic obstructive pulmonary disease exacerbations? / W.Willaert, M.Daenen, P.Bornans et al. // Eur. Respir. J. 2002. V.19. P.928-935.
64.Barr R. Methylxanthines for exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: metaanalysis of randomised trials / R.Barr, B.Rowe, C.Camargo // BMJ. 2003. V.327. P.643.
65.Theophylline for irreversible chronic airflow limitation: a randomized study comparing n of 1 trials to standard practice / J.Mahon, A.Laupacis, R.Hodder [et al.] // Chest. 1999. V.115. P.38-48
66.Effect of intravenously administered aminophylline on ventilation/perfusion inequality during recovery from exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease / J.Barbera, A.Reyes, J.Roca [et al.] // Am. Rev. Respir. Dis. 1992. V.145. P.1328-1333.
67.Barr R. Methyl-xanthines for exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease / R.Barr, B.Rowe, C.Camargo // Cochrane Database Syst. Rev. 2001. 1:CD002168.
68.Palm K. Acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease / K.Palm, W.Decker // Emerg. Med. Clin. North Am. 2003. V.21. P.331-352
69.McCrory D.C., Brown C.D. Anticholinergic bronchodilators versus beta2-sympathomimetic agents for acute exacerba­tions of chronic obstructive pulmonary disease / D.McCrory, C.Brown // Cochrane Database Syst. Rev. 2003. 1:CD003900.
70.Nebulized salbutamol with and without ipratropium bromide in acute airflow obstruction / B.O'Driscoll, R.Taylor, M.Horsley [et al.] // Lancet. 1989. V.2. P.1418-1420.
71.Koutsogiannis Z., Kelly A.-M. Does high dose ipratropium bromide added to salbutamol improve pulmonary function for patients with chronic obstructive airways disease in the emergency department? / Z.Koutsogiannis, A.Kelly // M. Aust. N. Z. Med. J. 2000. V.30. P.41-47.
72.Эффек­тивность комбинированной терапии ингаляционными бета2-агонистами и антихолинергическими препаратами при тяжелом обострении хронической обструктивной болезни легких: рандомизированное контролируемое исследование /Авдеев С.Н., Нуралиева Г.С., Батын С.З. [и др.] // Пульмонология 2007. №3. С.56-65.
73.A randomized controlled trial to assess the optimal dose and effect of neb­ulized albuterol in acute exacerbations of COPD / S.Nair, E.Thomas, S.Pearson [et al.] // Chest. 2005. V.128. P.48-54.
74.Цой А.И. Возможности влияния современной фармакотерапии на исход заболевания при хронической обструктивной болезни легких / А.И.Цой, Н.Б. Лазарева // Пульмонология. 2008. №1. C.110-114.
75.Antibiotic therapy in exacerbations of chronic obstructive disease / N.Anthonisen, J.Manfreda, C.Warren [et al.] // Ann. Intern. Med. 1987. V.106. V.2. P.196-204.
76.Controlled trial of oral prednisone in outpatients with acute COPD exacerbation / W.Thompson, C.Nielson, P.Carvalho [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1996. V.154. P.407-412.
77.Davies L. Oral corticosteroids in patients admitted to hospital with exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: a prospective randomised controlled trial / L.Davies, R.Angus, P.Calverley // Lancet. 1999. V.354. P.456-460.
78.Effect of systemic glucocorticoids on exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Department of Veterans Affairs Cooperative Study Group. / D.Niewoehner, M.Erbland, R.Deupree [et al.] // N. Engl. J. Med. 1999. V.340. P.1941-1947.
79.Comparison of nebulized budesonide and oral prednisolone with placebo in the treatment of acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: a randomized controlled trial / F.Maltais, J.Ostinelli, J.Bourbeau [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2002. V.165. P.698-703.
80.Outpatient oral prednisone after emergency treatment of chronic obstructive pulmonary disease / S.Aaron, K.Vandemheen, P.Hebert, R.Dales [et al.] // N. Engl. J. Med. 2003. V.348. P.2618-2625.
81.Celli B. // Update on the management of COPD / B.Celli // Chest. 2008. V.133. P.1451-1462
82.Controlled trial of oral prednisone in outpatients with acute COPD exacerbation / W.Thompson, C.Nielson, P.Carvalho [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1996. V.154. P.407-412.
83.Relation of sputum inflammatory markers to symptoms and lung function changes in COPD exacerbations /A.Bhowmik, T.Seemungal, R.Sapsford [et al.] // Thorax. 2000. V.55. P.114-120.
84.Albert R. Controlled clinical trial of methylprednisolone in patients with chronic bronchitis and acute respiratory insufficiency / R.Albert, T.Martin, S.Lewis // Ann. Intern. Med. 1980. V.92. P.753758.
85.Quon B. Contemporary Management of Acute Exacerbations of COPD. A Systematic Review and Metaanalysis / B.Quon,W.Gan, D.Sin // Chest. 2008. V.133. P.756766.
86.Early corticosteroid use in acute exacerbations of chronic airflow obstruc­tion / M.Bullard, L.Shiumn-Jen, T.Ying-Huang [et al.] // Am. J. Emerg. Med. 1996. V.14. P.139-143.
87.Davies L. Oral corticosteroids in patients admitted to hospital with exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: a prospective randomised con­trolled trial / L.Davies, P.Angus, P.Calverley // Lancet. 1999. V.354. P.456-460.
88.Use of oral glucocorticoids and risk of cardiovascular and cerebrovascular disease in a population based case-control study / P.Souverein, A.Berard, T.Van Staa [et al.] // Heart. 2004. V.90. P.859-865.
89.Niewoehner DE. The role of systemic corticosteroids in acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease /D.Niewoehner // Am. J. Respir. Med. 2002. V.1(4). P.243-248.
90.Gluck O. Recognizing and treating glucocorticoid-induced osteoporosis in patients with pulmonary diseases / O.Gluck, G.Colice // Chest. 2004. V.125. P.1859-1876.
91. Corticosteroids contribute to muscle weakness in chronic airflow obstruction / M.Decramer, L.Lacquet, R.Fagart [et al.] // Am. Rev. Respir. Dis. 1994. V.150. P.1116.
92.Chronic obstruc­tive pulmonary disease patients with invasive pulmonary aspergillosis: benefits of intensive care? / P.Bulpa, A.Dive, M.Garrino [et al.] Intensive Care Med. 2001. V.27. P.59-67.
93.Небулизированный будесонид при тяжелом обострении бронхиальной астмы: сравнение с системными стероидами. Мультицентровое рандомизированное контролируемое исследование / С. Н. Авдеев, А. В. Жестков, И. K. Лещенко [и др.] // Пульмонология. № 4. 2006. C.58-67.
94.Bone densi­ty in asthmatic patients taking high dose inhaled beclomethasone dipropionate and intermittent systemic corticosteroids / G. Packe, J. Douglas, A.McDonald [et al.] // Thorax. 1992. V. 47. P.414-417.
95.Gibson P.G. Acute anti-inflammatory effects of inhaled budesonide in asthma: A Randomized Controlled Trial / P.Gibson, N.Saltos, K.Fakes // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2001. V. 163. P.32-36.
96.Comparative bronchial vasoconstrictive efficacy of inhaled corticos­teroids / E.Mendes, A.Pereira, I.Danta [et al.] // Eur. Respir. J. 2003. V. 21. P.989-993.
97.Pedersen S. A comparison of the efficacy and safety of inhaled corticosteroids in asthma / S. Pedersen, P. O'Byrne // Allergy. 1997. -V.52. №39. P.1-34.
98.Aziz L. A bolus of inhaled budesonide rapidly reverses airway subsensitivity and beta2-adrenoreceptor down-regulation after regular inhaled formoterol / L.Aziz, B. J. Lipworth // Chest. 1999. V. 115. - P.623-628.
99.Toogood JH. Side effects of inhaled corticosteroids / J.Toogood // J. Allergy Clin. Immunol. 1998. V.102. P.705-13
100. Comparative assessment of safety and efficacy of inhaled corticosteroids: report of a committee of the Canadian Thoracic Society / L.Boulet, D.Cockcroft, J.Toogood [et al.] // Eur. Respir. J. 1998. V.5. P.1194-1210.
101. Середа В.П. Ингаляционная терапия хронических обструктивных болезней легких / В. П. Середа, Г. Н. Пономаренко, А. С. Свистов. СПб: ВмедА, 2004. 222 с.
102. Авдеев С. Н. Устройства доставки ингаляционных препа­ратов, используемых при терапии заболеваний дыхатель­ных путей / С. Н. Авдеев // Росс. мед. жур­нал. 2002. №5. С. 255-261.
103. Княжеская, Н. П. Место небулайзеров в ингаляционной те­рапии хронических обструктивных заболеваний легких / Н. П. Княжеская, М. О. Потапова, А. Г. Чучалин // Рос­с. мед. жур. 2006. №7. С. 521-522.
104. Авдеев С. Н. Использование небулайзеров в клинической практике / С. Н. Авдеев // Рус. мед. жур. 2001. № 5. С.189-196.
105. Авдеев С. Н. Устройства доставки ингаляционных препаратов, используемых при терапии заболеваний дыхательных путей / С. Н. Авдеев // Рус. мед. жур. 2002. № 5. С.255-261.
106. Небулизированный будесонид при тяжелом обострении бронхиальной астмы: сравнение с системными стероидами. Мультицентровое рандомизированное контролируемое исследование / С. Н. Авдеев, А. В. Жестков, И. K. Лещенко [и др.] // Пульмонология. № 4. 2006. C.58-67.
107. Boe J. Summary and Introduction to ERS Nebulizer Guidelines: Clinical Aspects / J. Boe, J. Dennis, B. O’Driscoll // Eur.Resp. Review 2000. - V. 76. С.495-496.
108. Пономаренко Г.Н. Ингаляционная терапия / Г. Н. Пономаренко, А. В. Червинская, С. И Коновалов. СПб., 1998. 234 с.
109. Morice A. A comparison of nebulized budesonide wiyth oral prednisolone in the treatment of exacerbations of obstructive pulmonary dis­ease /A.Morice., D.Morris, P.Lawson-Matthew // Clin. Pharmacol. Then. 1996. V.60. P.675-678.
110. Comparison of nebulized budesonide and oral prednisolone with placebo in the treatment of acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: a randomized controlled trial / F.Maltais, J.Ostinelli, J.Bourbeau [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2002. V.165. P.698703.
111. Применение небулизированного будесонида при тяжелом обострении хронической обструктивной бо­лезни легких. Рандомизированное контролируемое ис­следование / Авдеев С.Н., Суточникова О.А., Белевский А.С. [и др.] // Пульмонология 2003. V5. P.81-88.
112. The role of nebulised budesonide in the treatment of acute exacerba­tions of COPD / H.Gunen, S.Hacievliyagil, O.Yetkin [et al.] // Eur. Respir. J.
2007. V.30. P.399-400.
113. Bioequivalent doses of budesonide and prednisone in moderate and severe asthma / J.Toogood, J.Baskerville, B.Jennings [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. 1989. V.84. P.688-700.
114. British Thoracic Society and Scottish Intercollegiate Guidelines Network Guidelines on Asthma // Thorax 2003. V.58 (suppl. І). І1-І94.
115. Can we mixt nebulizer solutions? Stability of drag admixtures in solutions for nebulizations / Harriman A.-M., Purcell N., Fleming S. [et al.] // Pharm. Pract. 1996. V6. P.347-348.
116. Grunberg S. Chemical compartibility of budesonide inhalation suspension (Pulmicort Respules) with other nebulization products / S.Grunberg, P.Magnusson, N.Bladh // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2001. V.163. P.558-568.
117. McKenzie J. Compatibility of budesonide inhalation suspension with four nebulizing solutions / J.McKenzie, M.Cruz-Rivera // Ann. Pharmacother. 2004. V.38. P. 967-972.
118. Jones P. Clinical effects of inhaled corticosteroids in chronic obstructive pulmonary disease / P.Jones //Am. Thorac. Soc. 2004. V.1(3). P.167-170.
119. Virchow J. Fluticasone reduces CRP in COPD / J.Virchow // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2005. V.15. P.1191.
120. World Health Organisation (2003): Adherence to long-term therapies, evidence for action. Geneva: [Электрон. ресурс]. Режим доступа: http: // www.who.int2. Заголовок с экрана.
121. Шварц Ю. Г. Контролируемое исследование влияния стандартизированных наглядных мотивирующих рекомендаций на приверженность к лечению кардиологических пациентов / Ю. Г. Шварц, Е. А. Наумова, Е. В. Тарасенко // Клин. фарм. и тер. 2007. №4. С. 42-45.
122. A meta-analysis of the association between adherence to drug therapy and mortality / S.Simpson [et al.] // BMJ. 2006. №333. P.15.
123. Telephoning the patient's pharmacy to assess adherence with asthma medications by measuring refill rate for prescriptions / J. Sherman [et al.] // J. Pediatr. 2000. V.136. P.532-536.
124. Provider adherence to COPD guidelines: relationship to organizational factors / M.Ward, J.Yankey, T.Vaughn, [et al.] // J. Eval. Clin. Pract. 2005. V.11. P.379-387.
125. Adherence to the Swiss guidelines for management of COPD: experience of a Swiss teaching hospital / K.Fritsch, M.Jacot, A.Klarer [et al.] // Swiss Med. Wkly. 2005. V.19. P.116-121.
126. Adherence to Treatment: Assessment of an Unmet Need in Asthma / I. Baiardini [et al.] // J. Investig. Allergol. Clin. Immunol. 2006. V.16. P.218-223.
127. Inhaled steroids and the risk of hospitalization for asthma / J. Donahue [et al.] // JAMA. 1997. V.277. P.887891.
128. Riekert K. Corticosteroid use after hospital discharge among high-risk adults with asthma / K. Riekert // Amer. J. Resp. Crit. Care Medicine. 2004. Vol. 170. P. 1281-1285.
129. Adherence to prescribed treatment for asthma: evidence from pharmacy benefits data / C.Jones [et al.] // J. Asthma. 2003. V.40. P.93-101.
130. Наумова Е. А. Выполнение больными врачебных назначений: эффективны ли вмешательства, направленные на улучшение этого показателя? / Е. А. Наумова, Ю. Г. Шварц: [Электрон. ресурс]. Режим доступа: http: // www.mediasphera.ru/mjmp/ 2006/1/MJMP_06_01.html. Заголовок с экрана.
131. Ernst E. Complementary therapies in asthma: what patients use / E. Ernst // J. Asthma. 1998. V.35. P.667-671.
132. Садальская Е.В. Психологические аспекты оценки качества жизни больных психосоматическими расстройствами / Е. В. Садальская, С. Н. Ениколопов // Психосоциальная реабилитация и качество жизни: cб. науч. трудов. Т.137. СПб.: Санкт-Петербургский научно-исследовательский психоневрологический институт им. В.М. Бехтерева, 2001. С. 321-334.
133. Campbell J. Development of the Satisfaction with Inhaled Asthma Treatment Questionnaire / J. Campbell, G. Kiebert, M. Partridge // Eur. Resp. J. 2003. V. 22. P.127-134.
134. Bosley C. The psychological factors associated with poor compliance with treatment in asthma / C. Bosley, J. Fosbury, G. Cochrane // Eur. Resp. J. 1995. V.8. P.899904.
135. Alexithymia: a relevant psychological variable in near-fatal asthma / J. Serrano [et al.] // Eur. Resp. J. 2006. V.28. P.296 - 302.
136. Ohm R. Symptom perception and adherence to asthma controller medications / R. Ohm , L. Aaronson // J. Nurs. Scholarsh. 2006. V.38. P.292-297.