ОБҐРУНТУВАННЯ ЗАСТОСУВАННЯ ІНФУЗІЙНИХ ПРЕПАРАТІВ НА ОСНОВІ СОРБІТОЛУ ТА НАТРІЮ ЛАКТАТУ В КОМПЛЕКСНОМУ ЛІКУВАННІ ХВОРИХ ІЗ ЛЕГЕНЕВОЮ НЕДОСТАТНІСТЮ ТА ХРОНІЧНИМ ЛЕГЕНЕВИМ СЕРЦЕМ

Краткое описание

ДЕРЖАВНА УСТАНОВА
«ІНСТИТУТ ФТИЗІАТРІЇ І ПУЛЬМОНОЛОГІЇ ім. Ф.Г. ЯНОВСЬКОГО
АКАДЕМІЇ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ»

На правах рукопису

Гуменюк Микола Іванович

УДК: 616.12−02−616.24−085:615.032.12.001.5

ОБґРУНТУВАННЯ ЗАСТОСУВАННЯ ІНФУЗІЙНИХ ПРЕПАРАТІВ НА ОСНОВІ СОРБІТОЛУ ТА НАТРІЮ ЛАКТАТУ В КОМПЛЕКСНОМУ ЛІКУВАННІ ХВОРИХ ІЗ ЛЕГЕНЕВОЮ НЕДОСТАТНІСТЮ ТА ХРОНІЧНИМ ЛЕГЕНЕВИМ СЕРЦЕМ

14.01.27 - пульмонологія

Дисертація на здобуття наукового ступеня
доктора медичних наук

Науковий консультант:
Гаврисюк Володимир Костянтинович,
доктор медичних наук, професор

Київ 2008

ЗМІСТ

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ ПОЗНАЧЕНЬ, СИМВОЛІВ, ОДИНИЦЬ,
СКОРОЧЕНЬ І ТЕРМІНІВ ...............
ВСТУП ...........................................................................................................
РОЗДІЛ 1. ПЕРСПЕКТИВИ ЗАСТОСУВАННЯ ІНФУЗІЙНИХ ПРЕПАРАТІВ НА ОСНОВІ СОРБІТОЛУ Й НАТРІЮ ЛАКТАТУ В ЛІКУВАННІ ХВОРИХ ІЗ ЛЕГЕНЕВОЮ НЕДОСТАТНІСТЮ
ТА ХРОНІЧНИМ ЛЕГЕНЕВИМ СЕРЦЕМ
(ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ) ...............................................................................
1.1. Основні фактори патогенезу хронічного легеневого серця .......
1.1.1. Механізми розвитку набрякового синдрому при ХЛС .......
1.1.2. Значення гемореологічних порушень у патогенезі легеневої недостатності й хронічного легеневого серця ..............
1.2. Принципи терапії хворих із ХЛС .................................................
1.3. Передумови для застосування інфузійних препаратів на основі сорбітолу й натрію лактату в лікуванні хворих із легеневою недостатністю й хронічним легеневим серцем ...............
1.3.1. Основні завдання інфузійної терапії в клінічній медицині, класифікація інфузійних препаратів ...............................................
1.3.2. Інфузійні препарати на основі натрію лактату й
сорбітолу ............................................................................................
1.3.3. Досвід застосування реосорбілакту й сорбілакту в клініці внутрішніх хвороб ............................................................................
1.3.4. Передумови для вивчення фармакодинамічних ефектів сорбілакту й реосорбілакту у хворих із легеневою недостатністю й хронічним легеневим серцем ..............................
РОЗДІЛ 2. МАТЕРІАЛи І МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕНЬ ...............................
2.1. Загальна характеристика хворих ..................................................
2.2. Методи досліджень ........................................................................
РОЗДІЛ 3. ГЕМОДИЛЮЦІЙНИЙ ЕФЕКТ СОРБІЛАКТУ ТА РЕОСОРБІЛАКТУ У ХВОРИХ ІЗ ХРОНІЧНИМ ЛЕГЕНЕВИМ СЕРЦЕМ ........................................................................................................
3.1. Порівняльне вивчення впливу реосорбілакту, сорбілакту й глюкозо-інсулін-калієвої суміші на стан гемоконцентрації у хворих із хронічним легеневим серцем ..............................................
3.2. Вивчення безпеки застосування сорбілакту при недостатності кровообігу у хворих хронічними захворюваннями легень ...............
3.3. Коротке узагальнення результатів досліджень ...........................
РОЗДІЛ 4. ОБҐРУНТУВАННЯ ЗАСТОСУВАННЯ СОРБІЛАКТУ ЯК ОСМОДІУРЕТИЧНОГО ЗАСОБУ У ХВОРИХ ІЗ ХРОНІЧНИМ ЛЕГЕНЕВИМ СЕРЦЕМ ...............................................................................
4.1. Вивчення впливу на стан гемоконцентрації фуросеміду ..........
4.2. Порівняльне вивчення діуретичного ефекту й впливу на гемоконцентрацію сорбілакту й фуросемиду ...................................
4.3. Узагальнення результатів і обґрунтування застосування сорбілакту в діуретичній терапії хворих із хронічним легеневим серцем ...................................................................................................
РОЗДІЛ 5. ВПЛИВ СОРБІЛАКТУ ТА РЕОСОРБІЛАКТУ НА СТАН АГРЕГАЦІЙНОЇ ЗДАТНОСТІ ТРОМБОЦИТІВ У ХВОРИХ ІЗ ХРОНІЧНИМ ЛЕГЕНЕВИМ СЕРЦЕМ ......................................................
5.1. Вплив сорбілакту на стан агрегаційної здатності тромбоцитів in vitro .....................................................................................................
5.2. Вплив реосорбілакту на стан агрегаційної здатності тромбоцитів in vitro ...............................................................................
5.3. Вплив однократної інфузії сорбілакту на агрегаційну здатність тромбоцитів ...........................................................................
5.4. Вплив однократної інфузії реосорбілакту на агрегаційну здатність тромбоцитів ...........................................................................
5.5. Узагальнення результатів дослідження .......................................
РОЗДІЛ 6. ВПЛИВ ОДНОКРАТНОЇ ІНФУЗІЇ РЕОСОРБІЛАКТУ НА ПОКАЗНИКИ В'ЯЗКОСТІ КРОВІ ..............................................................
РОЗДІЛ 7. ПОРІВНЯЛЬНЕ ВИВЧЕННЯ ВПЛИВУ РЕОСОРБІЛАКТУ І РЕОПОЛІГЛЮКІНУ НА СТАН ГЕМОКОНЦЕНТРАЦІЇ, В'ЯЗКОСТІ КРОВІ ТА АГРЕГАЦІЙНОЇ ЗДАТНОСТІ ТРОМБОЦИТІВ ...................
7.1. Порівняльне вивчення гемодилюційного ефекту реополіглюкіну та реосорбілакту ........................................................
7.2. Вплив реополіглюкіну і реосорбілакту на стан в'язкості крові та функціональний стан еритроцитів ..................................................
7.3. Вплив реополіглюкіну та реосорбілакту на стан агрегаційної здатності тромбоцитів ..........................................................................
7.4. Узагальнення результатів досліджень .........................................
РОЗДІЛ 8. ВПЛИВ РЕОСОРБІЛАКТУ НА ГАЗОВИЙ СКЛАД І КИСЛОТНО-ОСНОВНИЙ СТАН КРОВІ У ХВОРИХ ІЗ ХРОНІЧНИМ ЛЕГЕНЕВИМ СЕРЦЕМ І ГИПЕРКАПНІЄЮ ...........................................
РОЗДІЛ 9. ВПЛИВ РЕОСОРБІЛАКТУ НА ГАЗОВИЙ СКЛАД І КИСЛОТНО-ОСНОВНИЙ СТАН КРОВІ У ХВОРИХ ІЗ ГІПОКАПНІЄЮ ТА ДИХАЛЬНИМ АЛКАЛОЗОМ ............................
9.1. Об’єкт і методика дослідження ....................................................
9.2. Результати та їх обговорення ....................................................
9.3. Коротке узагальнення результатів дослідження .........................
РОЗДІЛ 10. ЕФЕКТИВНІСТЬ ЗАСТОСУВАННЯ СОРБІЛАКТУ
У КОМПЛЕКСНОМУ ЛІКУВАННІ ХВОРИХ ХРОНІЧНИМ ОБСТРУКТИВНИМ ЗАХВОРЮВАННЯМ ЛЕГЕНЬ, УСКЛАДНЕНИМ ЗАСТІЙНОЮ НЕДОСТАТНІСТЮ КРОВООБІГУ .......................
10.1. Показники клінічної ефективності .............................................
10.2. Динаміка добового діурезу в процесі лікування
сорбілактом ...
10.3. Зміна показника гемоконцентрації гематокриту в процесі інфузійної терапії сорбілактом ............................................................
10.4. Динаміка газового складу й кислотно-основного стану крові після проведення курсу інфузійної терапії сорбілактом ...................
10.5. Узагальнення результатів дослідження .....................................
РОЗДІЛ 11. ЕФЕКТИВНІСТЬ ЗАСТОСУВАННЯ РЕОСОРБІЛАКТУ
У КОМПЛЕКСНОМУ ЛІКУВАННІ ХВОРИХ ІЗ ЛЕГЕНЕВОЮ НЕДОСТАТНІСТЮ ТА ПОЛІЦИТЕМІЄЮ ..................
11.1. Результати та їх обговорення ..................................................
11.2. Узагальнення результатів дослідження .....................................
АНАЛІЗ ТА УЗАГАЛЬНЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ ДОСЛІДЖЕНЬ ............
Висновки ..................................................................................................
Практичні рекомендації ..................................................................
Перелік літератури ..............................................................................

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ ПОЗНАЧЕНЬ, СИМВОЛІВ, ОДИНИЦЬ, СКОРОЧЕНЬ І ТЕРМІНІВ

АВЕ − надлишок буферних основ
АД − артеріальний тиск
АДФ − аденозиндифосфат
АК − арахідонова кислота
АПФ − ангіотензин-перетворюючий фактор
АТФ − аденозинтрифосфат
ВП − вазопресин
ІАЭ − індекс агрегації еритроцитів
ІБС − ішемічна хвороба серця
ІДЕ − індекс здатності еритроцитів до деформації
КДІ − кінцевий діастолічний індекс
КДО − кінцевий діастолічний об’єм
КСІ − кінцевий систолічний індекс
КСО − кінцевий систолічний об’єм
ЛГ − легенева гіпертензія
ЛН − легенева недостатність
ЛГ − легенева гіпертензія
НК − недостатність кровообігу
ОЦК − об’єм циркулюючої крові
ПГ − простагландин
ПНЖК − поліненасичені жирні кислоти
ПНП − передсердний натрій-уретичний пептид
РААС − ренін-ангіотензин-альдостеронова система
САС − симпато-адреналова система
СІ − серцевий індекс
СПадф - ступінь АДФ-індукованої агрегації за кривою
світлопропускання
СПсп - ступінь спонтанної агрегації за кривою
світлопропускання
СПМНадф - максимальний нахил кривої світлопропускання АДФ-
індукованої агрегації
СПМНсп - максимальний нахил кривої світлопропускання
спонтанної агрегації
СРАадф - показник АДФ-індукованої агрегації за кривою
середнього радіусу
СРАсп - показник спонтанної агрегації за кривою середнього
радіусу
СРДА − ступінь дезагрегації
СРМНадф - максимальний нахил кривої середнього радіусу АДФ-
індукованої агрегації
СРМНсп - максимальний нахил кривої середнього радіусу
спонтанної агрегації
СРt − час максимальної агрегації за кривою середнього радіусу
ТхА2 − тромбоксан А2
УІ − ударний індекс
ФЗД − функція зовнішнього дихання
ФВ − фракція вигнання
ХЛС − хронічне легеневе серце
ХОЗЛ − хронічне обструктивне захворювання легень
ХСН − хронічна серцева недостатність
цАМФ − циклічний аденозинмонофосфат
цГМФ − циклічний гуанозинмонофосфат
ЧД − частота дихання
FEV1 − об’єм форсованого видиху за першу секунду
FVC − форсована життєва ємність легень
НСО3- − дійсний бікарбонат плазми крові
Ht − гематокрит
MEF25 − швидкість видиху на рівні 25 % FVC
MEF50 − швидкість видиху на рівні 50 % FVC
MEF75 − швидкість видиху на рівні 75 % FVC
MEF25-75 − середня об’ємна швидкість видиху на рівні 2575 % FVC
PaO2 − напруга кисню в артеріальній крові
PaCO2 − напруга вуглекислого газу в артеріальній крові
рСО2 − напруга вуглекислого газу
PEF − пікова об’ємна швидкість видиху
рО2 − напруга кисню
SаО2 − насичення крові киснем
SBC − стандартний бікарбонат плазми крові
SBE − стандартний надлишок буферних основ
sО2 − насичення гемоглобіну киснем
VC − життєва ємність легень

ВСТУП

Актуальність теми. У теперішній час спостерігається невпинне зростання захворюваності та розповсюдженості хронічних захворювань органів дихання і, перш за все, хронічного обструктивного захворювання легень (ХОЗЛ) [1, 145, 147, 150, 153]. Це пов’язане з тютюнопалінням, забрудненням атмосфери оточуючого середовища, недостатньою ефективністю лікування гострих форм захворювань органів дихання й рядом інших факторів [20, 117, 118, 150, 161, 176, 187, 238, 250, 285].
За прогнозами ВООЗ, до 2020 року ХОЗЛ займе 5-те місце серед причин смертності та інвалідності серед дорослого населення розвинутих країн [223].
Проведені економічні розрахунки потенційних витрат на виплату пенсій по інвалідності в 8-ми розвинутих країнах Канаді, Франції, Німеччині, Японії, Італії, Іспанії, Великій Британії та США показали, що витрати можуть скласти від 5 до 25 більйонів доларів щорічно [161].
В Україні рівень первинної інвалідизації дорослого й працездатного населення внаслідок захворювань органів дихання залишається високим 1,8 2,0 на 10 тис. Населення, що можна порівняти з аналогічними показниками при гіпертонічній хворобі [111]. За останні 10 років намітилась негативна тенденція зросло абсолютне число інвалідів у віці до 39 років з 12,4 до 34,4 % [111, 115].
Для України та інших держав регіону актуальною стала проблема зростання захворюваності на туберкульоз. Починаючи з 1990 року стався переломний момент в епідемічній ситуації; замість щорічного зниження захворюваності розпочалось її зростання, причому з 1995 року ситуація набула епідемічного характеру [144, 149]. Аналіз основних статистичних показників із туберкульозу в Україні за останні 10 років свідчить про значне зростання захворюваності, хворобливості та смертності при вираженому зниженні ефективності лікування хворих [149].
Основною причиною інвалідності й смертності хворих хронічними запальними захворюваннями легень є розвиток легеневої недостатності й хронічного легеневого серця (ХЛС) [21, 34, 49, 60, 103, 152, 218, 253, 264, 275, 292].
У патогенезі легеневої недостатності й ХЛС, поряд із порушеннями вентиляції легень, важливе значення мають розлади легеневого кровотоку, що обумовлює необхідність застосування засобів інфузійної терапії.
Перспективним напрямком у сучасної інфузіології є застосування препаратів на основі шестиатомних спиртів [132]. Наприкінці 90-х років в Інституті патології крові й трансфузійної медицини АМН України на основі шестиатомного спирту сорбітолу були створені принципово нові комплексні інфузійні препарати реосорбілакт і сорбілакт [108, 129].
Реосорбілакт містить сорбітол, натрію лактат і комплекс електролітів. Сорбітол представлений в ізоосмотичній концентрації стосовно плазми крові в цілому. Загальна осмолярність розчину в 3 рази перевищує осмолярність плазми крові (0,9 проти 0,29 осм).
Висока сумарна осмолярність забезпечує в перші хвилини введення препарату надходження рідини з міжклітинного простору в судинне русло, що обумовлює гемодилюційний ефект препарату й зниження гематокриту. Збалансований катіонний склад сприяє відновленню електролітного складу крові. Натрію лактат сприяє підвищенню лужного резерву карбонатного буфера плазми крові, що важливо для усунення ацидозу. На відміну від введення розчину бікарбонату, корекція метаболічного ацидозу відбувається поступово, без різких коливань рН [129]. Нарешті, ізотонічна концентрація сорбітолу наділяє реосорбілакт такими властивостями, як здатність відновлювати енергетичні запаси, поліпшувати мікроциркуляцію й перфузію тканин, знижувати гіперкоагуляцію крові [129].
Склад сорбілакту повністю повторює склад реосорбілакту, за винятком умісту сорбітолу, що в ньому збільшено з 60 до 200 г на 1 л розчину. При цьому молярна концентрація сорбітолу підвищилася з 330 до 1095 ммоль, а сумарна осмолярність розчину з 0,9 до 1,7 осм. Таким чином, осмолярність сорбілакту в 5,5 разів вища за осмолярність плазми крові. Завдяки цьому сорбілакт не тільки зберігає властивості реосорбілакту, але й набуває нові. Висока загальна осмолярність розчину ще більше підвищує його здатність залучати позасудинну рідину в судинне русло. Гіпертонічна концентрація сорбітолу обумовила осмодіуретичний ефект [129].
У механізмах патогенезу легеневої недостатності й хронічного легеневого серця важливе значення має компенсаторний еритроцитоз у відповідь на артеріальну гіпоксемію, що супроводжується збільшенням гематокриту й порушенням реологічних властивостей крові з утворенням агрегатів еритроцитів у вигляді «монетних стовпчиків», розвитком капіляростазу, що сприяє порушенням легеневого кровотоку й газообміну, а також переміщенню рідкої фракції крові за межі судинного русла [38, 253].
З огляду на те, що стосовно плазми реосорбілакт і сорбілакт є гіпертонічними розчинами, можна чекати, що введення цих інфузійних препаратів буде сприяти підвищенню осмолярності крові й переміщенню рідини із тканин у судинне русло.
Центральне місце в лікуванні хворих із декомпенсованим хронічним легеневим серцем (ХЛС) займають діуретики [38].
Лікувальний ефект салуретиків (фуросемід, етакринова кислота, гідрохлортіазид тощо) при серцевій недостатності, обумовленій захворюваннями серця й судин, заснований на зменшенні об’єму циркулюючої крові, за рахунок чого поліпшується гемодинамічна функція серця, знижується венозний тиск. У зв'язку із цим рідина з набряклих тканин за рахунок зміни градієнта тиску пасивно вертається в судинне русло [31]. У хворих із ХЛС при наявності поліцитемії, збільшення гематокриту, салуретики можуть викликати погіршення реологічних властивостей крові й збільшення ризику мікротромбоутворення [38].
Із цих позицій, з метою ліквідації явищ застою крові у великому колі у хворих із ХЛС, більш обґрунтованим є застосування осмотичних діуретиків. Ці препарати, на відміну від салуретиків, обумовлюють активну дегідратацію тканин за рахунок підвищення осмолярності крові. Усе це є підставою для вивчення осмодіуретичного ефекту сорбілакту у хворих із ХЛС.
Однією з ланок патогенезу хронічного легеневого серця є мікротромбоутворення в судинах легень, що призводить до редукції судинного русла й збільшенню легенево-артеріального опору [4, 48, 87, 269]. Важливе значення в профілактиці мікротромбозів має зменшення ступеня гемоконцентрації (гемодилюційний ефект), зменшення відносної в'язкості крові, що в сукупності забезпечує реологічний ефект. Разом із тим, ризик мікротромбоутворення в легенях пов'язаний також із підвищеною агрегаційною здатністю тромбоцитів, що є передумовою для вивчення впливу препаратів на основі сорбітолу й натрію лактату на стан агрегаційної здатності тромбоцитів.
Одним із найбільш важливих патогенетичних факторів розвитку тканинної й органної гіпоксії при захворюваннях органів дихання й серцево-судинної системи є розлади мікроциркуляції, що у свою чергу обумовлено порушеннями реологічних властивостей крові [46, 48, 248].
Реологічні властивості крові є її біофізичною характеристикою, що відбиває плинність по судинах. Основними параметрами реології крові є в'язкість, агрегаційна активність еритроцитів, їх здатність до деформації, в'язкість плазми [15, 26]. Збільшення в'язкості крові приводить до зниження об'ємного кровотоку, збільшенню периферичного судинного опору, зменшенню венозного повернення, ударного й хвилинного об’єму серця [112]. Порушення здатності еритроцитів до деформації викликає розлади в системі мікроциркуляції [26].
Одним із найважливіших фізичних параметрів, що визначають гемореологічний статус хворого, є в'язкість крові [109, 130]. Принциповими факторами, що створюють феномен в'язкості крові, є гематокрит, властивості плазми, клітинна агрегація й здатність формених елементів крові до деформації, переважно еритроцитів [130].
У хворих хронічними запальними захворюваннями легень у відповідь на артеріальну гіпоксію спостерігається компенсаторне збільшення еритропоезу, розвиток поліцитемії з підвищенням рівня гематокриту. Поряд із цим при захворюваннях легень часто відзначається гіперагрегація формених елементів крові, диспротеїнемія з підвищенням умісту фібриногену. Усе це є причиною розвитку порушень мікроциркуляції при захворюваннях легень, і обумовлює необхідність вивчення нових засобів корекції реологічних властивостей крові.
Застосування в клініці плазмозаміщуючих розчинів (розчини декстрану, похідні желатини, гідроксиетілкрахмалю, поліетиленгліколю) приводить до виражених волемічних ефектів за рахунок припливу інтерстиціальної рідини в судинне русло, антитромботичної дії [262, 276], але разом із тим, внаслідок своєї високої в'язкості, може викликати підвищення в'язкості крові у хворих [131].
Широко відомим препаратом для інфузійної терапії є реополіглюкін колоїдний розчин, що відноситься до класу низькомолекулярних декстранів, що мають здатність зв'язувати значну кількість води. Крім того, за рахунок підвищення осмолярності крові препарат обумовлює переміщення рідини з міжклітинного простору в судинне русло. Ці властивості реополіглюкіну стали основою для його застосування при невідкладних станах, пов'язаних із гіповолемією (гостра крововтрата, шок) з метою заповнення й підтримки обсягу циркулюючої крові [16].
Реополіглюкін є досить ефективним плазмозамінником, разом із тим характеризується досить серйозними побічними діями. В 2003 році опубліковані результати вивчення впливу деяких плазмозаміщуючих розчинів на реологічні властивості крові, характеристики еритроцитарної агрегації/дезагрегації й здатність еритроцитів до деформації [131]. Дослідження, виконані в Російському науковому центрі хірургії РАМН, показали, що реополіглюкін збільшує в'язкість крові, і погіршує здатність еритроцитів до деформації.
Суперечливість відомостей літератури обумовлює необхідність проведення порівняльного вивчення реологічного ефекту реополіглюкіну й реосорбілакту, їхнього впливу на агрегаційну здатність тромбоцитів.
Поряд із реологічним ефектом реосорбілакт впливає на кислотно-основний стан крові, що пов'язане з метаболізмом лактату натрію. Дослідження впливу інфузій реосорбілакту на кислотно-основний стан крові у хворих із некомпенсованим метаболічним ацидозом показало високу ефективність препарату [129]. Після введення реосорбілакту спостерігалася нормалізація рН крові, збільшення вмісту бікарбонатів, надлишку буферних основ.
При важких формах хронічних захворювань легень може розвиватися респіраторний ацидоз. Незважаючи на те що й при респіраторному ацидозі рекомендують застосування лактату натрію [41], інфузії розчинів лактату натрію при цій формі ацидозу, очевидно, недостатньо обґрунтовані.
Респіраторний ацидоз розвивається в зв'язку з гіперкапнією нагромадженням вуглекислоти в організмі. Провідні ознаки респіраторного ацидозу зниження рН крові, збільшення напруги СО2, умісту бікарбонатів і надлишку буферних основ. Можна припустити, що збільшення концентрації бікарбонату за рахунок окислювання лактату натрію буде сприяти наступному зсуву рівноваги вліво зі збільшенням ступеня гіперкапнії. Усе це є основою для вивчення можливого негативного впливу реосорбілакту на газовий склад і кислотно-основний стан крові у хворих із хронічним легеневим серцем при гіперкапнії.
У значної частини хворих інтерстиціальними хворобами легень має місце гіпокапнія й дихальний алкалоз із дефіцитом буферних основ і насамперед бікарбонатів.
Вуглекислий газ є природним стимулятором хеморецепторів дихального центру, відповідальних в основному за глибину дихання периферичні хеморецептори більшою мірою регулюють частоту дихання [65]. У зв'язку із цим, гіпокапнія, на додаток до порушень еластичних властивостей легень, сприяє формуванню патологічного патерну дихання, що забезпечує гіпервентиляцію в основному за рахунок збільшення частоти дихання без істотного збільшення дихального об’єму й включення у вентиляцію резервних зон легень.
Представлені вище дані про метаболізм натрію лактату є передумовою для вивчення можливостей реосорбілакту в корекції газового складу й кислотно-основного стану крові в цієї категорії хворих.
Відомості літератури про механізми патогенезу легеневої недостатності й хронічного легеневого серця, фармакологічних властивостях сорбілакту й реосорбілакту є основою для розробки нового наукового напрямку в пульмонології щодо застосування інфузійних розчинів сорбітолу й натрію лактату в комплексному лікуванні хворих із легеневою недостатністю й хронічним легеневим серцем.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація є фрагментом планової науково-дослідної роботи Вивчити можливості інфузійних препаратів на основі сорбітолу та натрію лактату в корекції агрегаційної здатності тромбоцитів, реологічних властивостей і кислотно-основного стану крові у хворих із некомпенсованим хронічним легеневим серцем” (2004−2006 р.), номер державної реєстрації 0104U000932, що виконувалась в ДУ «Інститут фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновського АМН України».
Мета дослідження − обґрунтування застосування інфузійних препаратів на основі сорбітолу й натрію лактату в комплексному лікуванні хворих із легеневою недостатністю й хронічним легеневим серцем.
Задачі дослідження:
1. Вивчити гемодилюційний ефект сорбілакту й реосорбілакту у хворих із хронічним легеневим серцем.
2. Провести порівняльне вивчення діуретичного ефекту й впливу на гемоконцентрацію інфузійного препарату сорбілакту й салуретика фуросеміду.
3. Дослідити безпеку застосування сорбілакту у хворих із декомпенсованим хронічним легеневим серцем на основі оцінки клінічних даних і показників ехокардіографії.
4. Вивчити вплив сорбілакту й реосорбілакту на стан агрегаційної здатності тромбоцитів in vitro та в клінічних умовах.
5. Вивчити вплив однократної інфузії реосорбілакту на показники в'язкості крові.
6. Провести порівняльне вивчення впливу реосорбілакту й реополіглюкіну на стан гемоконцентрації, в'язкості крові й агрега

Список литературы

ВИСНОВКИ

Дисертаційна робота містить наукові положення та науково обґрунтовані результати, що розв’язують важливу науково-прикладну проблему підвищення ефективності лікування хворих із легеневою недостатністю й хронічним легеневим серцем шляхом застосування інфузійної терапії препаратами на основі багатоатомних спиртів і натрію лактату. Методологічно робота заснована на вивченні фармакодинамічних ефектів препаратів сорбілакт і реосорбілакт при даній патології та дослідженні ефективності й безпеки їхнього застосування в комплексному лікуванні хворих.
1. У хворих із поліцитемією та збільшенням ступеня гемоконцентрації внутрішньовенні інфузії сорбілакту й реосорбілакту в дозі по 200 мл викликають достовірне зменшення рівня гематокриту, при цьому більш виражену гемодилюційну властивість має сорбілакт.
2. У хворих із набряковим синдромом препарат на основі гіперосмолярного розчину сорбітолу сорбілакт викликає активну дегідратацію тканин, що, поряд із діуретичною дією, призводить до гемодилюційного ефекту − зменшення гематокриту (rHt = 1,2 ± 0,5; р < 0,05); застосування салуретика фуросеміду обумовлює зменшення рідкої фракції крові й збільшення гемоконцентрації (rHt = +2,4 ± 0,6; р < 0,001), що пов’язано з ризиком мікротромбоутворення.
3. Сорбілакт і реосорбілакт зчиняють гіпоагрегаційну дію in vitro зменшують спонтанну та АДФ-індуковану агрегацію тромбоцитів; після однократної інфузії препаратів спостерігається тенденція до зниження спонтанної агрегації тромбоцитів і достовірне зменшення ступеня АДФ-індукованої агрегації.
4. Результати порівняльного вивчення впливу на гемореологічні показники однократної інфузії реосорбілакту й глюкозо-інсулін-калієвої суміші показали, що реосорбілакт, на відміну від референтного препарату, викликає достовірне зменшення в'язкості плазми й зменшення в'язкості крові на окремих швидкостях зрушення.
5. Реологічний ефект реосорбілакту включає гемодилюційну дію й зменшення в'язкості плазми в сполученні зі зменшенням агрегаційної здатності тромбоцитів; референтний препарат класу низькомолекулярних декстранів реополіглюкін викликає виражений гемодилюційний ефект, але разом із тим вірогідно підвищує в'язкість плазми, не зчиняючи істотного впливу на агрегацію й здатність еритроцитів до деформації, агрегаційну здатність тромбоцитів.
6. У хворих з інтерстиціальним запальним процесом у легенях із гіпокапнією та частково компенсованим алкалозом після введення реосорбілакту спостерігається достовірне зменшення ступеня гіпокапнії (rРаCO2 = + 1,23 ± 0,37; р < 0,001) і нормалізація кислотно-основного стану крові; після інфузії препарату відзначається зменшення ступеня гіпоксемії (rSа2 = + 2,00 ± 0,91; р < 0,05), що з найбільшою ймовірністю пов'язане з реологічним ефектом препарату, поліпшенням мікроциркуляції в легенях і газообміну.
7. Вивчення безпеки застосування сорбілакту при застійній недостатності кровообігу в зв'язку з гемодилюційним ефектом препарату й можливим перевантаженням міокарда об’ємом показало, що сорбілакт при внутрішньовенному введенні в дозі 400 мл у хворих із декомпенсованим хронічним легеневим серцем відрізняється хорошою переносимістю й не викликає клінічно небажаних явищ. Інфузія сорбілакту не викликає негативних змін функціонального стану правого й лівого шлуночків серця за даними ехокардіографії.
8. Результати вивчення безпеки застосування реосорбілакту у хворих із гіперкапнією й дихальним ацидозом, у зв'язку з потенційною можливістю збільшення ступеня гіперкапнії, свідчать, що інфузії препарату (по 200 мл щодня протягом одного тижня) не зчиняє істотного впливу на показник напруги вуглекислого газу в крові. Разом із тим, реосорбілакт обумовлює підвищення оксигенації крові, що з найбільшою ймовірністю пов'язане з реологічним ефектом препарату, поліпшенням мікроциркуляції в легенях і газообміну.
9. Застосування інфузійної терапії сорбілактом у комплексному лікуванні хворих хронічним обструктивним захворюванням легень, ускладненим декомпенсацією кровообігу, зумовлює збільшення добового діурезу (у середньому на 37,3 %), зникнення або зменшення (у випадках важкої недостатності кровообігу) периферичних набряків, зменшення задишки (2,9 ± 0,2 бали шкалою MRC до початку терапії та 2,1 ± 0,2 після закінчення; р < 0,05) й ціанозу, ступеня артеріальної гіпоксемії (ΔРаО2 = + 7,4 ± 1,8 мм рт. ст., р<0,001).
10. Діуретична властивість сорбілакту в сполученні з гемодилюційним, антиагрегантним і реологічним ефектами, результати вивчення його клінічної ефективності є обґрунтуванням застосування препарату в комплексній терапії хворих хронічними запальними захворюваннями легень, ускладненими набряковим синдромом.
11. Застосування інфузійної терапії реосорбілактом у комплексному лікуванні хворих із легеневою недостатністю й поліцитемією зумовлює зменшення задишки (3,1 ± 0,2 бали шкалою MRC до початку терапії та 2,5 ± 0,1 після закінчення; р<0,05), ціанозу, ступеня гемоконцентрації (ΔHt = −2,51 ± 0,59 %; p<0,001) й артеріальної гіпоксемії (ΔРаО2 = + 7,5 ± 2,0 мм рт. ст., р<0,001).
12. Характер фармакодинамічних властивостей реосорбілакту (реологічний ефект внаслідок гемодилюційної й антиагрегантної дії, зниження в'язкості крові), позитивні результати його застосування в комплексній терапії хворих із важким перебігом хронічного обструктивного захворювання легень дають підставу рекомендувати інфузійну терапію реосорбілактом у лікуванні хворих із легеневою недостатністю й поліцитемією. У хворих із гіпокапнією й дихальним алкалозом реосорбілакт викликає зменшення ступеня гіпокапнії та поліпшення кислотно-основного стану крові, що дозволяє рекомендувати його застосування в пацієнтів з інтерстиціальними хворобами легень у період загострень зі збільшенням ступеня гіпокапнії й дихального алкалозу.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Інфузійний препарат на основі гіперосмолярного розчину сорбітолу сорбілакт, що містить натрію лактат і комплекс електролітів, має діуретичну властивість у сполученні з гемодилюційним, антиагрегантним і реологічним ефектом. Препарат рекомендується для застосування (по 200 мл на добу внутрішньовенно крапельно) у комплексному лікуванні хворих із декомпенсованим хронічним легеневим серцем із метою ліквідації декомпенсації кровообігу.
У хворих із важкою декомпенсацією кровообігу застосування сорбілакту з метою досягнення діуретичного ефекту може бути недостатнім, при цьому необхідно сполучення препарату із салуретиками. Комбінація сорбілакту з фуросемідом дозволяє істотно зменшити дозу фуросеміду, а за рахунок активної дегідратації тканин і збільшення об’єму плазми внаслідок впливу сорбітолу попередити можливий негативний ефект салуретика у вигляді згущення крові й підвищення ризику мікротромбоутворення.
2. Інфузійний препарат реосорбілакт, основу якого становить ізотонічний розчин сорбітолу, натрію лактат і комплекс електролітів, зчиняє виражений реологічний ефект внаслідок гемодилюційної й антиагрегантної дії, зниження в'язкості крові. Препарат рекомендується для застосування з метою поліпшення легеневої мікроциркуляції (по 200 мл на добу внутрішньовенно крапельно) у лікуванні хворих хронічними запальними захворюваннями легень, ускладненими легеневою недостатністю й поліцитемією.
3. У хворих із гіпокапнією й дихальним алкалозом реосорбілакт викликає зменшення ступеня гіпокапнії й поліпшення кислотно-основного стану крові, що дозволяє рекомендувати його застосування в пацієнтів з інтерстиціальними хворобами легень у період загострень зі збільшенням ступеня гіпокапнії й дихального алкалозу.

ПЕРЕЛІК ЛІТЕРАТУРИ

1. Авдеев С.Н. Хроническая обструктивная болезнь легких (в таблицах и схемах). М.: Атмосфера, 2003. 24 с.
2. Александров А.Л., Вострякова Т.Г., Перлей В.Е. Диагностическое значение клинических признаков недостаточности правого желудочка у больных хроническим обструктивным бронхитом // Клин. медицина. 1995. № 1. С. 35 37.
3. Александров А.Л., Перлей В.Е. Значение экстракардиальных факторов в патогенезе декомпенсации кровообращения у больных хронической обструктивной белезнью легких // Укр. пульмонол. журн. 2006. № 2. С. 66 67.
4. Александров O.B., Панченко Е.П., Киценко Л.С. Внутрисосудистое микротромбирование при неспецифических заболеваниях легких // Клин. медицина. 1983. № 8. С. 38 41.
5. Александров О.В. Вопросы классификации и лечения хронического легочного сердца // Росс. мед. журнал. — 1998. — № 6 — С. 60 62.
6. Амосова Е.Н., Коноплева Л.Ф. Хроническое легочное сердце: сущность понятия и гетерогенность патогенеза, морфофункционального состояния сердца и сосудов, клинического течения различных форм // Укр. пульмонол. журн. 2002. № 1. С. 29 33.
7. Амосова К.М., Конопльова Л.Ф., Решотько Д.О. Особливості фінукціонального стану серцево-судинної системи і ремодулювання шлуночків серця, зумовленим первинною і післяемболічною легеневою гіпертензією // Серце і судини. 2004. № 1. С. 57 63.
8. Амосова К.М., Конопльова Л.Ф., Решотько Д.О. Варіабельність серцевого ритму і ії зв’язок з морфофункціональним станом правого шлуночка у хворих на хронічне легеневе серце внаслідок хронічного обструктивного захворювання легень // Укр. пульмонол. журн. 2004. № 3. С. 33 36.
9. Афанасьева А. Н., Завьялов А. А., Зырянов Б. Н. Спонтанная агрегация тромбоцитов в оценке риска тромбогенных осложнений послеоперационного периода при раке легкого // Клин. лаб. диагностика. - 2003. - № 12. - С. 42 - 43.
10. Бабак О. Я., Крахмалова Е. О., Воейкова Л. С.. Особенности клинической симптоматики у больных с хронической постэмболической легочной гипертензией// Український терапевтичний журнал. 2005. № 4. С. 9 13.
11. Байда В.Г., Безпалько Ю.М., Філіппов Ю.Ю. Порівняльна характеристики плазмозамінних розчинів геодинамічної дії та застосування їх в інтенсивній терапії // Медицина транспорту України. − 2005. − № 4. − С. 17 − 31.
12. Балуда В.П., Балуда М.В., Деянов И.И., Тлепщуков И.К. Физиология системы гемостаза. Москва: Медицина, 1995. 152 с.
13. Баркаган З.С. Геморрагические заболевания и синдромы. Москва: Медицина, 1980. 336 с.
14. Баркаган З.С. О двух видах мониторинга антитромботических средств // Бюл. Сибирской медицины. 2003. - № 2. С. 9 13.
15. Барышев Б.А. Гемодинамические кровезаменители // Мир медицины. 2001. № 3 4. С. 21 23.
16. Барышев Б.А. Гемодинамические кровозаменители. Справочник для врачей. − Санкт-Петербург: Человек, 2001. − 96 с.
17. Беляев А.В. Выбор препарата для коррекции гиповолемии: кристаллоидно-коллоидная или коллоидно-кристаллоидная дилема // Мистецтво лікування. − 2004. − № 7. − С. 53 − 58.
18. Бокарев И.Н., Щепотин Б.М., Ена Я.М. Внутрисосудистое свертывание крови. Киев: Здоров´я, 1989. 240 с.
19. Братчик A.M. Клинические проблемы фибринолиза. К.: Здоров´я, 1993. 340 с.
20. Бримкулов Н.Н., Винников Д.В. Особенности табачной зависимости у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких // Пульмонология. 2003. № 3. С. 20 24.
21. Буторов И.В., Матковский С.К. Хроническое легочное сердце. Кишинев. 1988. 184 с.
22. Бурдули Н. М., Аксенова И. З. Нарушения агрегации тромбоцитов при хроническом обструктивном бронхите и роль лазеротерапии в их коррекции // Клин. медицина. — 2004. — № 8. — С. 34 36.
23. Вавилова Т.В. Антитромботическая терапия и методы ее лабораторного контроля // Клин. лаб. диагностика. — 2004. — № 12. — С. 21 32.
24. Васильев С. Н., Каминская Г. О., Серебряная Б. А. Коррекция нарушений гемостаза у пациентов с идиопатическим фиброзирующим альвеолитом с использованием тиклопидина // Тез. 13 Нац. Конгресса по болезням органов дыхания. — Санкт-Петербург, 2003 — № 004
25. Веремеенко К.Н. Ферменты протеолиза и их ингибиторы в медицинской практике. Киев: Здоров´я, 1971. 215 с.
26. Ветчинникова О. Н., Плаксина Г. В., Горенков Р. В. Реологические и морфологические показатели крови в оценке тяжести течения и эффективности лечения бронхолегочных и сердечно-сосудистых заболеваний // Гематол. и транфузиол. — 2002. — Т. 47, № 5. — С. 29 32
27. Використання в трансфузіології гемодинамічних плазмозамінників на основі декстрану / Богатирьова Р. В., Горбань Є. М., Перехрестенко П. М., Максимов Ю. М., Новак В. А. // Клін. хірургія. 1997. № 11. С. 85 88.
28. Вирганский А.О., Тверская М.С. Моделирование массивной эмболии легочной артерии в эксперименте // Бюлл. эксперим. биол. и медицины. 1990. № 12. С. 577 580.
29. Волкова Л.И., Штейнгардт Ю.Н. Легочная гипертензия при хроническом бронхите. Томск, 1992. 198 с.
30. Воробьев А.И., Васильев С.А., Городецкий В.М. Гиперкоагуляционный синдром: патогенез, диагностика, лечение // Тер. архив. 2002. № 7. С. 73 76.
31. Воронков Л.Г. Хроническая сердечная недостаточность: Пособие для кардиологов в таблицах и схемах. Киев: Изд-во ТОВ «Инфо-Ф», 2002. 136 с.
32. Воронков Л. Г., Амосова К. М., Дзяк Г. В., Денисюк В. I., Дядик О. I., Жарiнов О. Й., Коваленко В. М., Коркушко О. В., Мала Л. Т., Полiвода С. М., Яновський Г. В. Класифiкацiя хронiчної серцевої недостатностi. Киев: Четверта хвиля, 2002. 20 С.
33. Габбасов В.А., Попов Е.Г., Гаврилов И.Ю. Новый методический подход к исследованию агрегации тромбоцитов in vitro // Бюл. экспер. биологии. 1989. Т. 108. № 10.
34. Гаврисюк В.К. Хроническое легочное сердце: современные классификационные, диагностические и лечебные подходы // Мистецтво лікування. 2004. № 1. С. 42 50.
35. Гаврисюк В.К. Хроническое легочное сердце: механизмы патогенеза и принципы терапии // Укр. пульмонол. журнал. — 2006. — № 4. — С. 6 13.
36. Гаврисюк В.К. Легочная недостаточность: механизмы развития и способы оценки // Укр. пульмонол. журнал. — 2006. — № 3. — С. 40 42.
37. Гаврисюк В.К., Ячник А.И. Хроническое легочное сердце. − Киев, 1997. − 96 с.
38. Гаврисюк В.К., Ячник А.И. Хроническое легочное сердце и хроническая сердечная недостаточность: единство и различие принципов терапии // Therapia. Укр. мед. вісник. − 2006. − № 10. − С. 58 − 61.
39. Гідроксиетильовані крохмали в терапії критичних станів, обумовлених гіповолемічним шоком: Метод. рекомендації / В.І. Черній, Т.П. Кабанько, Н.М. Смирнова, А.М. Колесников. − Донецьк, 2004. − 40 с.
40. Гіповолемічний шок − особливості діагностики та інтенсивної терапії в залежності від віку хворого: Метод. рекомендації / А.С.Владика, Б.А. Самура, Б.Б. Самура, О.О. Бундюк. − К., 2005. − 22 с.
41. Глезер Г. А. Диуретики: Руководство для врачей. Москва: Интербук бизнесс, 1993. 325 с.
42. Гольденберг Ю.М., Кокосов А.Н. Изменение гемостаза на этапах формирования и развития неспецифических заболеваний легких // Клинич. медицина. 1990. № 10. С. 13 16.
43. Горовенко Н.Г., Осипова Л.С., Грішило П.В. Патогенетичне обґрунтування та досвід застосування інфузійних препаратів сорбилакт та реосорбилакт при лікуванні алергічних захворювань // Укр. пульмонол. журнал. − 2003. − № 3. − С. 25 − 27.
44. Гребень Н.И. Управляемая гемодилюция как эффективный метод профилактики интра- и послеоперационных тромбозов при микрохирургических вмешательствах // Пластична та реконструктивна хірургія. − 2004. − № 2. − С. 64 − 67.
45. Григорьева Г.В. Взаимосвязь показателей плазменного фибропектина с состоянием гемостаза у больных туберкулезом легких //Тез. докл. ІІ съезда фтизиатров России. Москва, 1994. С. 256.
46. Гулевич О.П. Порушення мікроциркуляції та способи її корекції у хворих на вперше діагностований туберкульоз легень // Укр. пульмонол. журнал. 2003. № 1. С. 65 67.
47. Гусейнов Ч.С., Рахмаева В.А., Рябинович Ю.Я. Участие легких в процессе фибринолиза // Сов. медицина. 1971. №12. С. 18 21.
48. Данилов И.П., Макаревич А.Э. Механизмы гемореологических нарушений и их роль в прогрессировании хронического обструктивного бронхита // Тер. архив. 1985. № 3. С. 19 22.
49. Данилов И.П., Макаревич А.Э. Хронический бронхит. Минск, 1989. 206 с.
50. Дворецкий Д.П., Ткаченко В.И. Гемодинамика в легких. М.: Медицина, 1987. 288 с.
51. Дзисов М.П., Новак В.Л., Белинский Б.Т. Клиническая эффективность сорбилакта у больных после операцій на желудке и пищеводе // Шпитальна хірургія. − 2000. − № 2. − С. 34 − 36.
52. Дудка П.Ф. Роль порушення морфофункціональної стабільності еритроцитів та реологічного статусу крові в патогенезі легенево-серцевої недостатності у хворих на хронічний бронхіт // Укр. пульмонол. журн. 1996. № 3 С. 46 48.
53. Духанин А.С., Губаева Ф.Р. Фармакологическая регуляция активности тромбоцитов // Эксперим. и клин. фармакология. − 1998. − Т. 61, № 4. − С. 66 − 71.
54. Дупляков Д.В. Неинвазивная диагностика спазма коронарных артерий (обзор литературы) // Ультразвуковая и функциональная диагностика. − 2002. − № 1. − С. 134 − 137.
55. Егоршин В.М. Особенности микроциркуляции у больных хроническим бронхитом и их связь с некоторыми лабораторными показателями // Тер. архив. 1983. Т. 55, № 3. С. 57 59.
56. Еременко А.А. Опыт использования гелофузина в практике реанимации и интенсивной терапии // Анестезиол. и реаниматол. − 2001. − № 3. − С. 18 − 23.
57. Ефимов В.В., Блажко В.И., Воейкова Л.С. Показатели функции эндотелия у больных ХОЗЛ различной степени тяжести // Укр. пульмонол. журн. 2005. № 4 С. 44 47.
58. Жилевич Л. А. Современные взгляды на особенности диуретической терапии больных с хронической сердечной недостаточностью // Медицинские новости. 2001. № 12. С. 46 50.
59. Заволовская Л.И., Орлов В.А. Современный взгляд на патогенез легочной гипертонии, формирование хронического легочного сердца и некоторые аспекты терапии // Пульмонология 1996. № 1. С. 62 67.
60. Замотаев И.П. Легочно-сердечная недостаточность. Москва: Медицина, 1988. 200с.
61. Захаров М.В. Плазмозамещающие растворы в педиатрической практике // Вестник службы крови России. − 2002. − № 2. − С. 12 − 15.
62. Звягина Т.В., Аникеева Т.В., Белоконь Т.М. Клиническое значение изменений метаболизма оксида азота в пульмонологии // Укр. пульмонол. журнал. 2002. № 1. С. 66 68.
63. Зербина Д.Д., Лукасевич Л.Л. Диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови. Москва: Медицина, 1988. 268 с.
64. Зильбер А.П. Регионарные функции легких. Петрозаводск: Госиздат КАССР, 1977. 280 с.
65. Зильбер А. П. Дыхательная недостаточность. − Москва: Медицина, 1989. − 512 с.
66. Зильбер А.П. Респираторная медицина. Этюды критической медицины, т. 2. − Петрозаводск: Издательство ПГУ, 1996 − 488 с.
67. Злочевская П.М. Тромбоэмболия легочной артерии. Москва: Медицина, 1978. 126 с.
68. Иванова О.В., Соболева Г.Н., Карпов Ю.А. Эндотелиальная дисфункция важный этап развития атеросклеротического поражения сосудов // Тер. архив 1997. № 6. С. 75 78.
69. Информативность некоторых косвенных методов диагностики легочной гипертензии / Гаврисюк В. К., Ячник А. И., Аббасов Н. А. и др. // Терапевт. арх. − 1992. − № 9. − С. 73 − 75.
70. Казанбиев Н.К. Особенности лечения легочно-сердечной недостаточности при хронических обструктивних заболеваниях легких // Рос. мед. журн. 1998. № 2. С. 16 21.
71. Каминская Г. О., Мартынова Е. В. Функциональный статус тромбоцитов у больных с разными вариантами течения туберкулеза легких // Проблемы туберкулеза. — 2002. — № 1. — С. 42 45.
72. Кароли Н.А., Ребров А.П. Роль эндотелия в развитии легочной гипертензии у больных с хроническими обструктивными заболеваниями легких // Клинич. медицина. 2004. № 8. С. 8 14.
73. Кароли Н.А., Ребров А.П. Некоторые механизмы развития легочной гипертонии у больных с хроническими обструктивными заболеваниями легких // Тер. архив 2005. № 3. С. 87 93
74. Кириенко А.И., Макарова Л.Д., Матюшенко А.А. Состояние гуморальных регулирующих систем и гемодинамики при хронических постэмболических поражениях легочных артерий. В кн.: Легочная гипертензия при хронических неспецифических заболеваниях легких. Ленинград, 1988. С. 66 68.
75. Кириллов М. М., Присяжнюк И. В., Шаповалова Т. Г. Влияние медикаментозной терапии бронхиальной астмы на систему микроциркуляции и гемостаз // Пульмонология. — 2002. — Т. 12, № 2. — С. 17 21.
76. Клигуненко Е.Н. Интенсивная терапия кровопотери: Уч.-метод. пособие. − Днепропетровск: Пороги, 2004. − 145 с.
77. Клячкин Л.М., Кириллов M.М., Чуминский С.А., Ямчук Ю.И. Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания при бронхиальной астме // Тер. архив. 1984. № 3. С. З0 34.
78. Кокунин В.А. Статистическая обработка данных при малом числе опытов // Укр. биохим. журнал. 1975. № 6. С. 776 791.
79. Кондрацкий Б.А., Новак В.Л. Опыт применения в клинической практике комплексного инфузионного препарата реосорбилакт // Мистецтво лікування. − 2006. − № 1. − С. 34 − 36.
80. Коноплева Л.Ф. Новые подходы к лечению первичной легочной гипертонии // Кардиология. 1990. Т. 30, № 5. С. 49 52.
81. Коркушко О.В., Лишневская В.Ю. Эндотелиальная дисфункция. Клинические аспекты проблемы // Кровообіг та гемостаз. 2003. № 2. С. 4 15.
82. Коркушко О.В., Писарук А.В., Асанов Э.О. Реакція сердечно-сосудистой системы на изокапническую гипоксию в пожилом возрасте // Укр. пульмонол. журн. 2005. № 1 С. 46 48.
83. Костюченко А.Л. Современная инфузионная терапия, достижения и возможности // Мир медицины. − 2000. − № 1 − 2.
84. Кочетов А.Г., Кобалава Ж.Д., Дроздов В.Н., Катовская Ю.В., Долгов В.В. Комплексная интерпретация агрегатограмм для оценки функциональной активности тромбоцитов у больных гипертонической болезнью // Клин. лаб. диагностика. — 1999. — № 4. — С. 43 45.
85. Крахмалова Е. О. Расчет объемов правого желудочка и его фракции выброса методом двухмерной эхокардиографии с использованием эллиптической математической модели // Український кардіологічний журнал. − 2004. № 3. С. 97 100.
86. Крахмалова Е.О., Блажко В.И., Ефимов В.В. Сравнительный анализ диастолической и систолической функции правого желудочка у больных хронической постэмболической легочной гипертензией и ХОЗЛ различной степени тяжести // Укр. пульмонол. журн. − 2006. № 3. − С. 16 − 19.
87. Крыжановская И.И., Аршава В.П., Попова Е.В. Хроническое легочное сердце. Киев, 1975. 152 с.
88. Кулачковский Ю.В. Хроническое легочное сердце при туберкулезе Киев: Здоров´я, 1975. 152 с.
89. Лакин К.М., Макаров В.А., Новикова Н.В. Ингибиторы агрегации тромбоцитов // Фармакология и токсикология. − № 3. − С. 113 − 126.
90. Ландышева И.В. Хроническое легочное сердце. Благовещенск, 1980. 173 с.
91. Лапач С.Н., Чубенко А.В., Бабич П.Н. Статистические методы в медико-биологических исследованиях с использованием Exel. Киев: Морион, 2001. 408 с.
92. Левитан В.Н. Клиническое изучение системы фибринолиза при затяжной пневмонии // Казанский мед. журнал. 1980. № 2. С. 68 72.
93. Левченко Л.Б. Инфузионно-трансфузионная терапія при острой кровопотере // Трансфузиология. − 2002. − Т. 3, № 1. − С. 6 − 23.
94. Лещенко И.В., Овчаренко С.И. Современные подходы к лечению хронической обструктивной болезни легких // Тер. архив. 2003. № 8. С. 83 87.
95. Макаров В.А. Патология гемостаза // Патол. физиол. и эксперим. терапия. 1998. № 4. С. 40 48.
96. Макарова В.В., Иванько Т.П., Макинский А.И. Состояние системы гемостаза у больных распространенным фиброзно-кавернозным туберкулезом легких // Современные проблемы фтизиатрии. Москва. 1990. С. 31. 34.
97. Макинский А.А, Иванько Т.П, Макарова В.В. Система гемостаза у больных туберкулезом легких в период подготовки к операции // Пробл. туберкулеза. 1991. № 8. С. 39 42.
98. Максимов Ю.М., Перехрестенко П.М., Новак В.Л. Стан і перспективи використання плазмозамісних розчинів, які мають дезинтоксикацій ні та гемодинамічні властивості // Фармакол. вісник. − 1996. − № 4. − С. 50 − 51.
99. Малышева А.А., Шабалкина Н.В. Изменение вязкости крови у больных хроническим бронхитом. В кн.: Хронический бронхит. Нижний Новгород, 1991. С. 33 39.
100. Мартынюк Т.В., Масенко В.П., Чазова И.Е., Беленков Ю.Н. Эндотелиальная дисфункция у больных с легочной гипертензией // Кардиология 1997. № 10. С. 25 29.
101. Мещерякова Н.Н. Качество жизни − важнейший интегральный показатель состояния здоровья // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. − 2005. − № 2. − С. 37 − 39.
102. Минеев В.Н., Жихарев С.С., Карпов О.И. Особенности агрегации эритроцитов при различных формах бронхиальной астмы // Врач. дело. 1983. № 5. С. 92 94.
103. Мухарлямов Н.М. Легочное сердце. Москва: Медицина, 1973. 264с.
104. Мягков И.И., Назар Т.С. Хронический бронхит. Киев: Здоров&acu