Зміни нейрогуморальної регуляції за даними варіабельності серцевого ритму у хворих на хронічне обструктивне захворювання легень із середньотяжким і тяжким перебігом

Краткое описание

МІНІСТЕРСТВО ОСВІТИ І НАУКИ УКРАЇНИ
ХАРКІВСЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ УНІВЕРСИТЕТ
ІМЕНІ В.Н. КАРАЗІНА

На правах рукопису

Бондаренко Ірина Олександрівна

УДК: 616.233-022:616.12-07

Зміни нейрогуморальної регуляції за даними варіабельності серцевого ритму у хворих на хронічне обструктивне захворювання легень із середньотяжким і тяжким перебігом

14.01.27 - пульмонологія

Дисертація
на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук

Науковий керівник
Яблучанський Микола Іванович
доктор медичних наук, професор

Харків 2008

ЗМІСТ

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ ПОЗНАЧЕНЬ ...................
ВСТУП ..........
Розділ 1 ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ ..
1.1 Актуальність проблеми хронічного обструктивного захворювання легень. Епідеміологічні дані. Соціально-економічна значущість ХОЗЛ. Класифікація...................................................
1.2 Основні фактори розвитку й патогенетичні механізми ХОЗЛ
1.3 Технології обстеження пацієнтів із ХОЗЛ ........... ..........
1.4 Стратегія терапії пацієнтів із ХОЗЛ. Основні фармакологічні групи препаратів ........................................................................ ..
1.5 Місце ВСР при ХОЗЛ.............
Розділ 2 МАТЕРІАЛ І МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ...........
2.1 Клінічна характеристика обстежених пацієнтів ..................
2.2 Методи дослідження ...........
2.3 Терапія .....................
2.4 Групи спостереження .....
2.5 Обробка отриманих даних .............
Розділ 3 Показники варіабельності серцевого ритму та їх зв’язок Із клінічними ознаками та показниками функції зовнішнього дихання у пацієнтів із ХОЗЛ до ТА на етапах терапії ..
3.1 Загальна характеристика пацієнтів ..........
3.2 Показники варіабельності серцевого ритму та їх зв’язок з клінічними ознаками та показниками функції зовнішнього дихання у пацієнтів із ХОЗЛ до та на етапах терапії залежно від статі пацієнтів ..................................
3.3 Показники варіабельності серцевого ритму та їх зв’язок з клінічними ознаками та показниками функції зовнішнього дихання у пацієнтів із ХОЗЛ до та на етапах терапії залежно від віку пацієнтів.....................................................................................
3.4 Показники варіабельності серцевого ритму та їх зв’язок з клінічними ознаками та показниками функції зовнішнього дихання у пацієнтів із ХОЗЛ до та на етапах терапії залежно від тривалості ХОЗЛ ........................................................................................................
3.5 Показники варіабельності серцевого ритму та їх зв’язок з клінічними ознаками та показниками функції зовнішнього дихання у пацієнтів із ХОЗЛ до та на етапах терапії залежно від супутнього паління... ................................................................................
3.6 Показники варіабельності серцевого ритму та їх зв’язок з клінічними ознаками та показниками функції зовнішнього дихання у пацієнтів із ХОЗЛ до та на етапах терапії залежно від стадії ХОЗЛ...................................................................
3.7 Показники варіабельності серцевого ритму та їх зв’язок з клінічними ознаками та показниками функції зовнішнього дихання у пацієнтів із ХОЗЛ до та на етапах терапії залежно від вихідного рівня ТР ВСР...............................................................................
3.8 Дискримінантний аналіз функціональних факторів ефективності базисної терапії пацієнтів із хронічним обструктивним захворю-ванням легень.........................................................
Розділ 4 ОБГОВОРЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ ДОСЛІДЖЕННЯ ......
ВИСНОВКИ ......
ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ ................................................... ..............
СПИСОК ВИКОРИСТАНОЇ ЛІТЕРАТУРИ ............................................
ДОДАТОК ...........

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ ПОзначень

АГ артеріальна гіпертензія;
АТ артеріальний тиск;
АНР автономна нервова регуляція;
БА бронхіальна астма;
ВНС вегетативна нервова система;
ВСР варіабельность серцевого ритму;
ФЗД функція зовнішнього дихання;
ФЖЄЛ форсована життєва ємність легень;
ІХС ішемічна хвороба серця;
ІГКС інгаляційні глюкокортикостероіди;
ЛН легенева недостатність;
МОШ25,50,75 миттєві об'ємні швидкості форсованого видиху в момент видиху 25, 50, 75% ФЖЄЛ;
ГФП гостра фармакологічна проба;
ОФВ1 об’єм форсованого видиху за першу секунду;
ОФВ1/ФЖЄЛ - відношення об’єму форсованого видиху за першу секунду до форсованої життєвої ємкості легень;
ФК функціональний клас;
ЧД частота дихання;
ЧСС частота серцевих скорочень;
ЕКГ електрокардіограма;
ХОЗЛ хронічне обструктивне захворювання легень;
ХСН хронічна серцева недостатність;
ТР загальна потужність спектру ВСР;
VLF домен дуже низьких частот ВСР;
LF домен низьких частот ВСР;
HF домен високих частот ВСР;
M середнє значення;
σ стандартне відхилення;
n кількість пацієнтів.

ВСТУП

Актуальність теми. Хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ) є важливою медико-соціальною проблемою. Захворюваність на ХОЗЛ стрімко зростає. За останні 25 років кількість пацієнтів із діагностованим ХОЗЛ збільшилася на 41,5%, а до 2020 року, за прогнозами фахівців, ХОЗЛ посідатиме третє місце в структурі смертності [1]. В Україні у 2002 році захворюваність ХОЗЛ складала 2691,5 на 100 тис. населення.
Незважаючи на досягнення медицини в діагностиці, терапії й профілактиці ХОЗЛ, смертність від цього захворювання продовжує зростати. Серед факторів, які негативно впливають на прогноз ХОЗЛ, виділяють паління, низький соціально-економічний статус пацієнтів, недостатню масу тіла й вплив факторів навколишнього середовища [2].
Відомо, що перебіг і прогресування ХОЗЛ характеризується як неузгодженістю регуляторних систем, що забезпечують тонус бронхіальної мускулатури та мукоціліарний транспорт, так і зумовленими ними системними порушеннями автономної нервової регуляції (АНР). Незважаючи на це, сучасна схема патогенезу ХОЗЛ, яка зараз широко використовується в клінічній практиці в основному обмежена локальними механізмами, тоді як системні механізми, що характеризують стан регуляторних систем організму, не враховуються, проте саме вони відіграють важливу роль на початкових етапах формування ХОЗЛ, коли структурні ушкодження ще мінімальні, а клінічні прояви ще відсутні, а також на етапах прогресування ХОЗЛ. Через те, що функції бронхіального дерева знаходяться під контролем вегетативної нервової системи (ВНС), вивчення стану регуляторних процесів у пацієнтів із ХОЗЛ може стати перспективним і цікавим напрямком у діагностиці захворювання. Крім цього, вивчення порушення регуляторних систем організму дозволяє дослідити не тільки місцеві, але й системні реакції організму, що може послужити основою діагностики ХОЗЛ на ранніх стадіях і допомогти краще зрозуміти патогенетичні механізми даного захворювання на пізніх стадіях.
Оцінити стан регуляторних систем можна за допомогою аналізу варіабельності серцевого ритму (ВСР). Діагностична значущість методу зростає в зв'язку з тісним взаємозв'язком дихальної й серцево-судинної систем, близькістю їхніх анатомічних центрів регуляції й опосередкованим впливом подразників через аферентну рецепторну систему на водій серцевого ритму, що викликає активацію негативних хронотропних ефектів синусового вузла. Простота й неінвазивність даного методу розширює сферу його застосування. Отримані дані свідчать про наявність у пацієнтів із ХОЗЛ порушення автономної регуляції у формі зниження загальної потужності (ТР) спектра ВСР навіть при відсутності порушення газового складу крові [3]. Гіпоксія і гіперкапнія, що характеризують тяжкий перебіг ХОЗЛ, призводять до стійкої зміни параметрів ВСР у формі значного зниження ТР ВСР і переважним підвищенням у ній активності низькочастотної ланки, з чим зв'язують активацію симпатичної нервової регуляції [4].
Показники ФЗД виступають у ролі параметрів, які класифікують стадію ХОЗЛ, і до останнього часу не аналізувалися в сукупності зі змінами показників ВСР. За допомогою технології аналізу ВСР проводиться визначення небронхолітичних ефектів бета-2-агоністів, М-холінолітиків короткої і пролонгованої дії для оцінки дії цих препаратів на регуляторні механізми в здорових добровольців і пацієнтів із ХОЗЛ. Таким чином, метод аналізу ВСР застосовується для діагностики регуляторних порушень у пацієнтів із ХОЗЛ і здорових добровольців як у вихідному стані, так і на фоні навантажувальних тестів.
Сучасна терапія ХОЗЛ, регламентована наказами МОЗ України, розроблена на основі рекомендацій NHLBI/WHO Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD). Основу базисної терапії складають інгаляційні бронхолітики пролонгованої і короткої дії, до яких за умов тяжкого перебігу захворювання додаються інгаляційні глюкокортикостероїди (ІГКС) (Наказ № 499 МОЗ України, 2003; Наказ № 128 МОЗ України, 2007) [5, 6]. Незважаючи на розроблені критерії діагностики й лікування ХОЗЛ на різних стадіях захворювання, відповідь на терапію залишається неоднорідною. Недостатня відповідь на стандартну терапію спонукає до пошуку нових факторів, що впливають на ефективність терапії ХОЗЛ.
Перспективними для вивчення є регуляторні порушення та їх зв'язок із формуванням необоротного компонента бронхообструктивного синдрому, а також вивчення факторів, що можуть впливати на перебіг ХОЗЛ і відповідь на терапію. Серед останніх велика увага приділяється статі, соціально- економічному статусу, віку пацієнтів, тривалості й тяжкості захворювання. Так, у 2005 році в США був створений комітет ICEBERG, метою якого є вивчення впливу перерахованих вище факторів на перебіг і прогноз ХОЗЛ.
Оцінка регуляторних порушень через зміну показників ВСР у пацієнтів із ХОЗЛ до й на фоні базисної терапії залежно від різноманітних факторів, що впливають на перебіг і прогноз захворювання, є важливою для поліпшення діагностики й ефективності терапії ХОЗЛ. Особливо актуальними ці проблеми є на поліклінічному етапі лікування, де проводиться спостереження за більшістю пацієнтів із ХОЗЛ.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація виконана відповідно до теми науково-дослідної роботи факультету фундаментальної медицини Харківського національного університету імені В.Н. Каразіна Функціональні проби та інтеграція дослідження варіабельності серцевого ритму”, (номер державної реєстрації 0100U003327), що входить у координаційний план пріоритетних напрямків наукових досліджень, затверджений Міністерством освіти і науки України.
Мета і завдання дослідження
Мета дослідження: визначити особливості змін варіабельності серцевого ритму та їх зв'язок із показниками функції зовнішнього дихання для діагностики порушень нейрогуморальної регуляції у пацієнтів із ХОЗЛ.
Завдання дослідження:
1. Оцінити стан нейрогуморальної регуляції у пацієнтів із середньотяжким і тяжким перебігом ХОЗЛ за допомогою визначення варіабельності серцевого ритму.
2. Визначити особливості змін варіабельності серцевого ритму залежно від конституціональних показників, стажу паління, стадії та тривалості захворювання.
3. Вивчити вплив базисної терапії ХОЗЛ на варіабельність серцевого ритму у взаємозв’язку з динамікою показників функції зовнішнього дихання та перебігом ХОЗЛ.
4. Визначити критерії, на яких ґрунтується відповідь пацієнтів на базисну терапію за показниками варіабельності серцевого ритму, та встановити їх значення як факторів оцінки нейрогуморальної дисфункції та ефективності базисної терапії у пацієнтів із ХОЗЛ.
Об'єкт дослідження: хронічне обструктивне захворювання легень у фазі стабільного перебігу.
Предмет дослідження: особливості змін показників варіабельності серцевого ритму у пацієнтів із ХОЗЛ залежно від конституціональних показників, стажу паління, стадії та тривалості захворювання до та на етапах базисної терапії.
Методи дослідження: загальноклінічні, інструментальні (варіабельність серцевого ритму, функція зовнішнього дихання) дослідження, тест із 6-хвилинною ходьбою. Параметричні та непараметричні статистичні методи, дискримінантний аналіз.
Варіабельність серцевого ритму визначала оцінку загального рівня регуляції та ступень автономної дисфункції у пацієнтів з ХОЗЛ. Функція зовнішнього дихання використовувалася для підтвердження діагнозу ХОЗЛ, встановлення ступеню та переважного рівня бронхіальної обструкції. Тест із 6-хвилинною ходьбою виконувався для визначення переносимості пацієнтів до фізичного навантаження.
Наукова новизна отриманих результатів. Визначено значущість варіабельності серцевого ритму у її поєднанні з клінічними показниками та параметрами функції зовнішнього дихання в оцінці нейрогуморальної дисфункції та ефективності базисної терапії у хворих на ХОЗЛ різного ступеня тяжкості.
Доведено залежність показників варіабельності серцевого ритму від конституціональних показників, стажу паління та стадії ХОЗЛ.
Встановлено, що перебіг ХОЗЛ асоціюється зі зниженням показників варіабельності серцевого ритму.
Показано вплив базисної терапії на показники варіабельності серцевого ритму та асоційований зв'язок їх змін із динамікою клініко-функціональних параметрів.
На основі аналізу варіабельності серцевого ритму визначені ознаки легшого та тяжчого перебігу ХОЗЛ.
У хворих на ХОЗЛ із урахуванням відповіді на базисну терапію на основі дискримінантного аналізу встановлені показники варіабельності серцевого ритму, які є прогностичними для визначення ефективності лікувальних заходів.
Обґрунтовано доцільність введення визначення варіабельності серцевого ритму до схеми стандартної діагностики ХОЗЛ.
Практичне значення отриманих результатів. Запропоновано оцінку варіабельності серцевого ритму для контролю стану регуляторних систем у пацієнтів із ХОЗЛ до та на етапах базисної терапії.
Загальна потужність ВСР є критерієм тяжкості порушень нейрогуморальної регуляції у пацієнтів із ХОЗЛ.
При загальній потужності ВСР, меншій за 500 мс2 та більшій за 850 мс2, треба очікувати тяжчих порушень нейрогуморальної регуляції, асоційованих із істотнішим зниженням показників ФЗД, що треба враховувати при лікуванні.
Технологія може бути використана в практичній роботі клініцистів для поліпшення якості діагностики, терапії та прогнозування перебігу ХОЗЛ.
Упровадження результатів дослідження в практику. Результати дослідження впроваджені й використовуються в лікувальних установах м. Харкова: районній поліклініці № 6 Московського району; міській клінічній лікарні № 13, ДЛПЗ «Центральної клінічної лікарні Укрзалізниці» м. Харкова, міській клінічній лікарні № 9 м. Києва, а також використовуються як навчальний матеріал на кафедрі внутрішніх хвороб факультету фундаментальної медицини Харківського національного університету імені В.Н. Каразіна.

Особистий внесок здобувача. Дисертаційна робота є самостійним науковим дослідженням. Особистий внесок здобувача в наукову роботу складався у визначенні актуальності, виборі й формулюванні мети й задач дослідження. Авторка самостійно провела пошук і аналіз літературних джерел. Дисертанткою самостійно виконані первинні клінічні й інструментальні дослідження (запис і аналіз функції зовнішнього дихання і варіабельності серцевого ритму), проведена курація пацієнтів. Самостійно була сформована, проаналізована й статистично оброблена комп'ютерна база даних із застосуванням методів варіаційної статистики (параметричних і непараметричних) і визначення вірогідності розходжень, проаналізовані отримані результати. Висновки й рекомендації роботи, винесені на захист, написані разом із науковим керівником.
Брала активну участь в оформленні матеріалів роботи у формі статей, тез наукових доповідей, у підготовці наукового матеріалу до друку.

Апробація результатів дисертації
Основні положення дисертації повідомлені й обговорені на Всеукраїнській науково-практичній конференції „Терапевтичні читання пам’яті академіка Л.Т. Малої” (Харків, 2004), X конгресі Світової федерації українських лікарських товариств (СФУЛТ) (Чернівці, 2004), науково-практичній конференції «Терапевтичні читання: алгоритми сучасної діагностики та лікування внутрішніх хвороб» присвяченій пам'яті академіка Л.Т. Малої (Харків, 2005), науково-практичній конференції молодих вчених і спеціалістів «Від фундаментальних досліджень до медичної практики (Харків, 2005), науково-практичній конференції «Актуальні проблеми терапії» (Вінниця, 2005), Всеукраїнській науково-практичній конференції (з міжнародною участю) «Внесок молодих вчених у розвиток медичної науки й практики», присвячений пам'яті академіка Л.Т. Малої (Харків, 2006), Всеукраїнської науково-практичної конференції (з міжнародною участю) «Сучасні досягнення молодих вчених на допомогу практичній медицині» (Харків, 2006), XXIX з'їзді Польського фтизіо-пульмонологічного товариства (Ополє, 2006).
На конкурсі молодих учених, що проводився на всеукраїнській науково-практичній конференції (з міжнародною участю) «Внесок молодих вчених у розвиток медичної науки й практики», присвячений пам’яті академіка Л.Т. Малої (Харків, 2006), автор, виступаючи з результатами своїх досліджень, нагороджена грамотою за кращу доповідь.
Апробація дисертації відбулася на спільному засіданні кафедри внутрішніх хвороб і Вченої ради факультету фундаментальної медицини Харківського національного університету імені В.Н. Каразіна (16.05.2007 р.).

Публікації
За матеріалами дисертації опубліковано 12 наукових робіт, зокрема 6 журнальних статей у спеціалізованих виданнях, рекомендованих ВАК України (з них 1 самостійна), та 6 тез симпозіумів, конгресів, конференцій.
Структура й обсяг дисертації

Матеріали дисертації викладені на 135 сторінках машинопису, ілюстровані 18 таблицями, 33 рисунками й складаються зі вступу, чотирьох розділів, висновків, практичних рекомендацій, списку використаної літератури (19 сторінок) і додатку (5 сторінок). Бібліографічний перелік містить 184 літературних публікації, з них 79 робіт кирилицею і 105 латиницею.

Список литературы

ВИСНОВКИ

У дисертаційній роботі вирішено актуальне наукове завдання пульмонології, яке полягає у встановленні ступеня порушень стану нейрогуморальної регуляції у хворих на ХОЗЛ із середньотяжким і тяжким перебігом шляхом оцінки варіабельності серцевого ритму та змін функції зовнішнього дихання.
1. Зміни показників варіабельності серцевого ритму у вигляді зниження загальної потужності спектра при підвищенні співвідношення показників у ділянці низьких і високих частот є відображенням порушення клінічного стану та функції зовнішнього дихання у пацієнтів із ХОЗЛ II III стадій. Більш значні порушення варіабельності серцевого ритму встановлені в групах чоловіків, пацієнтів літнього віку та у пацієнтів, що палять.
2. Базисна терапія ХОЗЛ має модифікуючий вплив на показники варіабельності серцевого ритму. Базисна терапія призводить до підвищення загальної потужності спектру у групах чоловіків і жінок, у групі пацієнтів, що не палять, у пацієнтів із II стадією ХОЗЛ, із тривалістю ХОЗЛ менше 5 років і від 5 до 15 років, із загальною потужністю спектра варіабельності меншою за 500 мс2 і у діапазоні 501-850 мс2 та до зниження загальної потужності спектра ВСР в інших групах. Співвідношення показників у ділянці низьких і високих частот є зниженим у пацієнтів усіх груп. Не встановлено значних змін показників варіабельності серцевого ритму в результаті терапії залежно від віку пацієнтів.
3. Легший перебіг ХОЗЛ за результатами визначення варіабельності серцевого ритму очікується у жінок, пацієнтів зрілого віку II періоду, із вихідним рівнем загальної потужності спектра варіабельності серцевого ритму у діапазоні 501 - 850 мс2. Важчий перебіг ХОЗЛ за результатами визначення варіабельності серцевого ритму очікується у чоловіків, пацієнтів літнього віку, із вихідним високим (понад 850 мс2) та низьким (меншим за 500 мс2) рівнем загальної потужності спектра варіабельності.
4. Факторами, що впливають на ефективність терапії ХОЗЛ, за зниженням F-значень критерію Фішера, є показники частоти серцевих скорочень, співвідношення показників у ділянці низьких і високих частот, домен низьких частот, домен високих частот та загальна потужність спектра варіабельності серцевого ритму. Зміни показників функції зовнішнього дихання у відповідь на базисну терапію вірогідні у групі пацієнтів із II стадією ХОЗЛ.
5. Отримані результати свідчать про доцільність аналізу варіабельності серцевого ритму у пацієнтів із ХОЗЛ для підвищення якості діагностики, оцінки прогресування й контролю ефективності лікування захворювання.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Загальна потужність ВСР є критерієм важкості порушень нейрогуморальної регуляції у пацієнтів з ХОЗЛ.
2. При визначенні загальної потужності варіабельності серцевого ритму, меншій за 500 мс2 та більшій за 850 мс2, треба очікувати важчих порушень нейрогуморальної регуляції, асоційованих із істотнішим зниженням показників функції зовнішнього дихання, що треба враховувати при лікуванні.

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

1. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. Executive summary 2006. URL http://www.goldcopd.com/es2006clean.pdf (19 Jan 2007).
2. Characteristics of Adults Dying With COPD / Meyer P.A., Mannino D.M., Redd S.C., Olson D. R. // CHEST. 2002. Vol.122, № 6. Р.2003 2008.
3. Volterrani M., Scalvini S., Mazzuero G. Decreased heart rate variability in patients with chronic obstructive pulmonary disease // Chest. 1994. Vol.106. Р.1432 1437.
4. Bartles M.N., John M.G., Kim W. Oxygen Supplementation and Cardiac-Autonomic Modulation in COPD // Chest. 2000 . Vol.118 . Р.691 696.
5. Наказ МОЗ України №499 від 28.10.2003 «Про затвердження інструкцій щодо надання допомоги хворим на туберкульоз і неспецифічні захворювання легень». Інструкція про діагностику, клінічну класифікацію та лікування хронічних обструктивних захворювань легень. Київ, 2003. С.50 58.
6. Наказ МОЗ України №128 від 19.03.2007 «Про затвердження клінічних протоколів надання медичної допомоги за спеціальністю "Пульмонологія". Київ, 2007. С.1 21.
7. Lundbäck B. Assembly Symposium: Early detection of COPD. Epidemiology of an underdiagnosed disease // Program and abstracts of the 12th European Respiratory Society Annual Congress. Stockholm, Sweden, 2002.
8. Celli B.R. Assembly Symposium: Early detection of COPD. Early detection of COPD: targets, tools and objectives - an American view - a European view // Program and abstracts of the 12th European Respiratory Society Annual Congress. Stockholm, Sweden, 2002.
9. Prevalence of chronic obstructive pulmonary disease in Korea: a population-based spirometry survey / Kim D.S., Kim Y.S., Jung K.S., et al // Am J Respir Crit Care Med. 2005. Vol.172. P.842 847.
10. Chronic obstructive pulmonary disease: current burden and future projections / Lopez A.D, Shibuya K, Rao C, et al // Eur Respir J. 2006. Vol.27. P.397 412.
11. Celli B.R., MacNee W, and committee members. Standards for the diagnosis and treatment of patients with COPD: a summary of the ATS/ERS position paper. // Eur Respir J. 2004. Vol. 23. P. 932 946.
12. Фещенко Ю.И. Проблеми хронических обструктивних заболеваний легких // Укр. пульмонол. журн. - 2002. - №1. С. 5 10.
13. Фещенко Ю. І. Хронічні обструктивні захворювання легень: проблемні питання // Нова медицина 2005. № 1(18). С. 18 20.
14. Фещенко Ю.И. Хронические обструктивные заболевания легких: проблемные вопросы // Здоров’я України. 2005. №110. С.15 20.
15. Перцева Т. О., Гарагуля Г. А. Особливості перебігу хронічного обструктивного захворювання легень у жінок різних вікових груп в залежності від гормонального профілю // Український пульмонологічний журнал. 2006. № 3. С. 11 13.
16. Dransfield M.T., Davis J.J., Gerald L.B. Racial and gender differences in susceptibility to tobacco smoke among patient with COPD // Resp Med. 2005. doi:10.1016/j.rmed.2005.09.019.
17. Is bronchial responsiveness more frequent in woman than men? A population based study / Leynaert B., Bosquet J., Henry C. et al // Am J Respir Crit Care Med. 1997. Vol. 156. Р.1413 1420.
18. Changing age-pattern of hospitalization risk of cgronic obstructive pulmonary disease in men and women in Canada / Chen Y., Stewart P., Dales R. et al // Age Ageing. 2005. Vol. 34. Р.373 377.
19. Лазебник Л.Б., Михайлова З.Ф. Хроническая обструктивная болезнь легких у пожилых. // Consilium Medicum. 2004. Том 06, №12. URL http://www.consilium-medicum.com/media/consilium/04_12/899.shtml.
20. Lazarus S. C. Early Detection Is the Major Objective in Treatment of COPD // Program and abstracts of the 12th European Respiratory Society Annual Congress. Stockholm, Sweden, 2002.
21. British Thoracic Society. Guidelines for the management of COPD // Thorax. 1997. Vol. 52. P. S1 S28.
22. Preventing chronic diseases: how many lives can we save? / Strong K., Mathers C., Leeder S., Beaglehole R. // Lancet. 2005. - Vol. 366. Р. 1578 1582.
23. Chatila W. M., Wynkoop W. A., Criner G. J. Smoking Patterns in African Americans and Whites With Advanced COPD // CHEST. 2004. Vol. 125, №1. Р. 15 21.
24. Dransfield M.T., Davis J.J., Gerald L.B. Racial and gender differences in susceptibility to tobacco smoke among patient with COPD // Resp Med. -2005; published online ahead of print on 15 October 2005 as doi:10.1016/j.rmed.2005.09.019.
25. Фещенко Ю. И., Перцева Т. А., Онищенко Т. С. Обзор материалов XIV ежегодного конгресса европейского респираторного общества // Український пульмонологічний журнал. 2004. № 4. С. 64 65.
26. Шмелев Е.И. Противовоспалительная терапия Эреспалом больных хронической обструктивной болезнью легких // Здоров’я України. 2006. №19. С. 24 28.
27. Авдеев С. Н. Хроническая обструктивная болезнь легких (в таблицах и схемах). — Москва: Атмосфера, 2003. 24 с.
28. Чучалин А. Г. Актуальные вопросы диагноза в пульмонологии // Тер. архив. 2003. № 8. С. 28 33.
29. Фещенко Ю., Гаврисюк В. Хронические обструктивные заболевания легких: классификация, диагностика, лечение // Ліки України. 2004. № 9. С. 1417.
30. Petty T. Testing patients’ lungs. Spirometry as part of the physical examination // Clin. Ther. 1999. Vol. 21. P. 1 15.
31. Клиническая классификация дыхательных и гемодинамических нарушений при заболеваниях легких / Гаврисюк В.К., Ячник А.И., Солдатченко С.С. и др. // Укр. пульмонол. журн. 2003. № 2. С. 3234.
32. Дзюблик А.Я., Мухин А.А., Бялик Е.И. Хроническое обструктивное заболевание легких: современная концепция патогенеза, подходы к терапии // Клиническая иммунология. Аллергология. Инфектология. 2007. № 6. C. 33 38.
33. Шмелев Е.И. Хроническая обструктивная болезнь легких: ключевые проблемы // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. 2003. № 2. С. 5 9.
34. Peto R, Darby S, Deo H. Effect of Cigar Smoking on the Risk of Cardiovascular Disease, Chronic Obstructive Pulmonary Disease, and Cancer in Men // NEJM. 1999. Vol. 340. Р. 1773 1780.
35. Фещенко Ю. И., Яшина Л. А., Горовенко Н. Г. Хронические обструктивные заболевания легких. Киев: Морион. 2001. 80 с.
36. Фещенко Ю. И., Яшина Л. А., Полянская М. А., Туманов А. Н. Обструктивные заболевания легких: образовательная программа для врачей. Киев, 2004. 287 с.
37. Пікас О. Б., Петренко В. І. Хронічний обструктивний бронхіт як наслідок куріння // Одеський медичний журнал. 2005. №5 (91). С.96 98.
38. Riise G., Ahlstedt S., Larsson S. Bronchial inflammation in chronic bronchitis assessed by measurement of cell products in bronchial lavage fluid // Thorax. -1995. Vol. 50. Р. 360 365.
39. Neutrophil-associated activation markers in healthy smokers relates to a fall in DLCO and to emphysematous changes on high resolution CT / Ekberg-Jansson A, Andersson B., Bake B., et al // Respir Med. 2001. Vol. 95. Р. 363 373.
40. Linden A. Interleukin-17 and airway remodeling // Pulmonary Pharmacology and Therapeutics. 2006. Vol.19. Р. 47 50.
41. Lung structure and function in cigarette smokers / Hogg J.C., Wright J.L., Wiggs B.R., et al // Thorax. 1994. Vol. 49. Р. 473 478.
42. Standards for the diagnosis and treatment of patients with COPD: a summary of the ATS/ERS position paper / Celli1 B.R., MacNee2 W., Agusti A., et al // Eur Respir J. 2004. Vol.23. Р. 932 946.
43. Lifetime environmental tobacco smoke exposure and the risk of chronic obstructive pulmonary disease / Eisner M.D., Balmes J., Katz P.P., et al // Environ Health. 2005. Vol. 4. Р. 7 12.
44. Генетический статус у злостных курильщиков табака без хронических БОД (I) и страдающих ХОБЛ (II) / Ивчик Т., Янчина Е., Ходжаянц Н. и др. // Материалы 13 Национального конгресса по болезням органов дыхания. Россия, Санкт-Петербург, 2003. С.34.
45. The impact of smoking cessation on respiratory symptoms, lung function, airway hyperresponsiveness and inflammation / Willemse B.W., Postma D.S., Timens W., ten Hacken N.H. // Eur Respir J. 2004. Vol.23. Р. 464 476.
46. Pride N. B. Smoking cessation: effects on symptoms, spirometry and future trends in COPD // Thorax. 2001. Vol. 56.- Р. 162 168.
47. Campbell I.A. Smoking cessation // Thorax. 2000. - Vol.55. - Р. S28-S31.
48. Lung function decline, chronic bronchitis, and occupational exposures in young adults / Sunyer J., Zock J.P., Kromhout H., et al // Am J Respir Crit Care Med. 2005. Vol. 172. Р. 1139 1145.
49. Silverman E.K., Speizer F.E.. Risk factors for the development of chronic obstructive pulmonary disease//Med Clin North Am.1996.Vol.80.-Р.501-522.
50. Генетический статус у злостных курильщиков табака без хронических БОД (I) и страдающих ХОБЛ (II) / Ивчик Т., Янчина Е., Ходжаянц Н. и др. // Материалы 13 Национального конгресса по болезням органов дыхания. Россия, Санкт-Петербург, 2003. С.34.
51. Влияние промышленных поллютантов на бронхиальную проходимость / Вострикова Е.А., Кузнецова О.В., Ветлугаева И.Т и др. // Медицина в Кузбассе. 2006. № 2. С.8 13.
52. Ноников В.Е. Хроническая обструктивная болезнь легких. // Качество жизни. Медицина. 2004. №1(4). С. 36 40.
53. Ханин А.Л., Кравченко Н.И., Верещагина Н.С. Распространенность хронической обструктивной болезни легких и профилактика пылевых поражений бронхов у шахтеров // Медицина в Кузбассе. 2004. № 2. С.63 67.
54. Ханин А.Л., Иваницкая Е.В., Кравченко Н.И. Распространенность ХОБЛ у шахтеров и разработка профилактических программ // Национ. конгр. по болезням орг. дыхания: Сб. резюме. М., 2002. С. 363.
55. Celli B.R., MacNee W. Standards for the diagnosis and treatment of patients with COPD: a summary of the ATS/ERS position paper // Eur Respir J. 2004. - Vol. 23. Р. 932 946.
56. Molfino N.A. Genetics of COPD // Chest. 2004. Vol.125. Р. 1929 1940.
57. MMP-9, TIMP-1 and inflammatory cells in sputum from COPD patients during exacerbation / Mercer P.F., Shute J.K., Bhowmik A., et al // Respir Res. 2005. Vol.6. Р. 151 155.
58. The nature of small-airway obstruction in chronic obstructive pulmonary disease Hogg J.C., Chu F., Utokaparch S., et al // N Engl J Med. 2004. - Vol.350. Р.26452653.
59. CD8+ T-lymphocytes in peripheral airways of smokers with chronic obstructive pulmonary disease / Saetta M., Di Stefano A., Turato G., et al // Am J Respir Crit Care Med. 1998. Vol.157. Р.822 826.
60. Inflammatory reaction in pulmonary muscular arteries of patients with mild chronic obstructive pulmonary disease / Peinado V.I., Barbera J.A., Abate P, et al // Am J Respir Crit Care Med. 1999. Vol.159. Р.1605 1611.
61. Ильницкий Р. И. Синдром бронхиальной обструкции: дифференциально-диагностическое значение и терапевтические подходы // Український пульмонологічний журнал. 2005. № 3. C. 60-66.
62. Взаимоотношение продолжительности вдоха и выдоха у больных с тяжёлым течением хронической обструктивной болезни лёгких / Загидуллин Ш.З.
63. Зулкарнеев Р.Х., Арсланова М.С. и др. // Пульмонология. Приложение. XV Национальный конгресс по болезням органов дыхания. - Москва, 2005. С.227.
64. A distinctive alveolar macrophage activation state induced by cigarette smoking / Woodruff P.G., Koth L.L., Yang Y.H., et al // Am J Respir Crit Care Med. 2005. Vol.172. Р.1383 1392.
65. Cigarette smoke induces interleukin-8 release from human bronchial epithelial cells / Mio T., Romberger D.J., Thompson A.B., et al // Am J Respir Crit Care Med. 1997. Vol.155. Р.1770 1776.
66. Inflammation in chronic obstructive pulmonary disease: proceedings from the Transatlantic Airway Conference / Wanner A., Boushey H., Lee T.H., Perruchoud A.P. // Am J Respir Crit Care Med. 1999. Vol.160. Р.S1-S79.
67. A distinctive alveolar macrophage activation state induced by cigarette smoking / Woodruff P.G., Koth L.L., Yang Y.H., et al // Am J Respir Crit Care Med. 2005. Vol.172. Р.13831392.
68. Авдеев С.Н. Легочная гиперинфляция у больных ХОБЛ // Consilium Medicum. 2006. Том 08. №8 URL http://www.consilium-medicum.com/media/consilium/06_03/75.shtml.
69. Shapiro S.D., Ingenito E.P. The pathogenesis of chronic obstructive pulmonary disease: advances in the past 100 years // Am J Respir Cell Mol Biol. 2005. Vol.32. Р.367 372.
70. Jeffery P.K. Inflammation in chronic obstructive lung disease // Am J Respir Crit Care Med. 1999. Vol. 160. Р.53 53.
71. MacNee W. Pathogenesis of chronic obstructive pulmonary disease // Proc Am Thorac Soc. 2005. Vol.2. Р.258 266.
72. Wouters E.F. Local and systemic inflammation in chronic obstructive pulmonary disease // Proc Am Thorac Soc. 2005. Vol.2. Р.26 33.
73. MacNee W. Pulmonary and systemic oxidant/antioxidant imbalance in chronic obstructive pulmonary disease // Proc Am Thorac Soc. 2005. Vol.2. Р.50 60.
74. Oxidative stress and airway inflammation in severe exacerbations of COPD / Drost E.M., Skwarski K.M., Sauleda J., et al // Thorax. 2005. Vol.60. Р.293 300.
75. Соодаева, С.К. Оксидантные и антиоксидантные системы легких при хронических обструктивных заболеваниях //Хроническая обструктивная болезнь легких. М., 1999. С. 92 111.
76. Lipid peroxidation and 5-lipoxygenase activity in chronic obstructive pulmonary disease / Santus P., Sola A., Carlucci P., et al // Am J Respir Crit Care Med. 2005. Vol.171. Р.838 843.
77. Oxidative stress and respiratory muscle dysfunction in severe chronic obstructive pulmonary disease / Barreiro E., de la Puente B., Minguella J., et al // Am J Respir Crit Care Med. 2005. Vol.171. Р.1116 1124.
78. Hypoxaemia enhances peripheral muscle oxidative stress in chronic obstructive pulmonary disease / Koechlin C., Maltais F., Saey D., et al // Thorax. 2005. Vol.60. Р.834841.
79. Парсонз П. Э. Секреты пульмонологии / Поли Э. Парсонз, Джон Э. Хеффнер; Пер. с англ. Москва: МЕДпресс информ, 2004. 648 с.
80. Е.И. Современный взгляд на проблему бронхообструктивного синдрома // Здоров’я України. 2006. №17. С. 26 27.
81. Кароли Н. А. Ребров А. П. Некоторые механизмы развития легочной гипертонии у больных с хроническими обструктивными заболеваниями легких: Обзор // Терапевт. архив. 2005. № 3. С. 87 93.
82. Дудка П. Ф., Ільницький Р. І., Соколова Л. І. Клініко-патофізіологічні аспекти структурної перебудови та порушення функціональної активності епітеліоцитів у хворих на хронічний обструктивнийбронхіт // Укр. пульмонол. журн.: Матеріали ІІІ з'їзду фтизіатрів і пульмонологів України. 2003. № 2 (40). С. 167.
83. Чичерина Е.Н., Шипицина В.В., Малих С.В. Сравнительная характеристика клинико-функциональных нарушений сердечно-сосудистой системы у больных хроническим обструктивным бронхитом и бронхиальной астмой // Терапевтический архив. 2001. №23. С.9 12.
84. Перцева Т. А., Конопкина Л. И., Богуславская Е. В. Оценка функционального состояния дыхательной мускулатуры у больных хроническими обструктивными заболеваниями легких в формировании индивидуальных программ реабилитации // Український пульмонологічний журнал. 2004, № 3. С. 31 32.
85. Дворецкий Л.И. Хроническая обструктивная болезнь легких и остеопороз // Русский медицинский журнал. 2004. № 14. С. 62 65.
86. Nocholas J. Gross COPD Outcome Measurements. What’s important? What’s useful? // Proc. Am Thorac Soc. 2005. Vol. 2. Р.267 271.
87. Alvar G.N. Agusti Systemic Effects of Chronic Obstructive Pulmonary Disease // Proc. Am Thorac Soc. 2005. Vol. 2. Р.367 370.
88. Авдеев С. Н. Системные эффекты у больных ХОБЛ // Врач. 2006. № 12. C. 26 29.
89. Обструктивные заболевания легких: образовательная программа для врачей / Фещенко Ю.И., Яшина Л.А., Полянская А.М., Туманов А.Н. Київ, 2004. 287 с.
90. Gross N.J.E., Skorodin M.S. Cholinergic bronchomotor tone in COPD: estimates of its amount in comparison with that in normal subjects // Chest. 1989. Vol.96. Р. 984 987.
91. Взаимосвязь бронхиальной обструкции, возраста и вегетативной регуляции сердечного ритма у больных бронхиальной астмой / Зулкарнеев Р.Х., Загидуллин Ш.З., Арсланова М.С. и др. // Казанский медицинский журнал. 2006. №1. С.8 12.
92. Зулкарнеев Р. Х. Кардиореспираторная вариабельность при заболеваниях органов дыхания: Автореф. дис. д-ра медицинских наук. Москва, 2007. 32с.
93. Константинович-Чічірельо Т.В. Особливості перебігу бронхіальної астми у хворих з супутніми вегетативними розладами та шляхи їх медикаментозної корекції. Автореф. дис. канд. медицинских наук. Київ, 1998. 17с.
94. Яблучанский Н.И., Мартыненко А.В., Исаева А.С. Основы практического применения неинвазивной технологии исследования регуляторных систем человека. Харків: Основа, 2000. 88 с.
95. Михайлов В. М. Вариабельность сердечного ритма. Опыт практического применения. Иваново, 2000. 200 с.
96. Мостовой Ю.М., Распутіна Л.В. Частота серцевих скорочень як предиктор серцево-судинних ускладнень у хворих на хронічне обструктивне захворювання легень // Здоров’я України. 2007. №2. С.12 13.
97. Agusti A.G. Systemic effects of chronic obstructive pulmonary disease // Proc Am Thorac Soc. 2005. Vol.2. Р.367 370.
98. Effects of fluticasone on systemic markers of inflammation in chronic obstructive pulmonary disease / Sin D.D., Lacy P., York E., Man S.F. // Am J Respir Crit Care Med. 2004. Vol.170. Р.760 765.
99. Sin D.D., Man S.F. Chronic obstructive pulmonary disease as a risk factor for cardiovascular morbidity and mortality // Proc Am Thorac Soc. 2005. Vol.2. Р.8 11.
100. Recognising heart failure in elderly patients with stable chronic obstructive pulmonary disease in primary care: cross sectional diagnostic study / Rutten F.H., Moons K.G., Cramer M.J., et al // BMJ. 2005. Vol.331. Р. 1379.
101. Трехлетний мониторинг функции внешнего дыхания у больных бронхиальной астмой (БА) и ХОБЛ / Визель А.А., Самерханова А.Э., Визель И.Ю. и др. // Материалы 13 Национального конгресса по болезням органов дыхания. Россия, Санкт-Петербург, 2003. С. 6.
102. Donald A. Mahler Mechanisms and Measurements Of Dispnea in COPD // Proceedings of the Americican Thoracic Society. 2006. Vol. 3. Р.234 238.
103. Авдеев С.Н., Чучалин А.Г. Одышка: механизмы развития, оценка и лечение. Пособие для врачей. Москва, 2002. С. 1 25.
104. Авдеев С.Н. Хроническая дыхательная недостаточность. // Consilium Medicum. 2004. Vol. 06. №4. URL http://www.consilium-medicum.com/media/consilium/04_04/263.shtml.
105. Хронические обструктивные болезни легких: практ. руков. для врачей. // М., 2004. 63 с.
106. Dissociation of lung function and airway inflammation in chronic obstructive pulmonary disease / Lapperre T.S., Snoeck-Stroband J.B., Gosman M.M., et al // Am J Respir Crit Care Med. 2004. Vol.170. Р.499 504.
107. Jones P.W., Agusti A.G.. Outcomes and markers in the assessment of chronic obstructive pulmonary disease // Eur Respir J. 2006. Vol.27. Р.822 832.
108. Pulmonary biomarkers in COPD / Barnes P., Chowdhury B., Kharitonov S., et al // Am J Respir Crit Care Med (In press).
109. Inspiratory-to-total lung capacity ratio predicts mortality in patients with chronic obstructive pulmonary disease / Casanova C., Cote C. de Torres J.P., et al // Am J Respir Crit Care Med. 2005. Vol.171. Р. 591 597.
110. Effects of tiotropium on lung hyperinflation, dyspnoea and exercise tolerance in COPD / O'Donnell D.E., Fluge T., Gerken F., et al // Eur Respir J. 2004. Vol.23. Р.832 840.
111. Improvements in symptom-limited exercise performance over 8 h with once-daily tiotropium in patients with COPD / Maltais F., Hamilton A., Marciniuk D., et al // Chest. 2005. Vol.128. Р.1168 1178.
112. The body-mass index, airflow obstruction, dyspnea, and exercise capacity index in chronic obstructive pulmonary disease / Celli B.R., Cote C.G., Marin J.M., et al // N Engl J Med. 2004. Vol.350. Р.1005 1012.
113. Ong K.C., Earnest A., Lu S.J. A multidimensional grading system (BODE index) as predictor of hospitalization for COPD // Chest. 2005. Vol.128. Р.38103816.
114. Sin D.D., Man S.F. Skeletal muscle weakness, reduced exercise tolerance, and COPD: is systemic inflammation the missing link? // Thorax. 2006. Vol.61. Р. 1 3.
115. ATS statement: quidelines for the six-minute walk test //Am J Respiratory Critical Care Medicine. 2002. Vol.166. Р.111 117.
116. Interpreting small differences in functional status: six-minute walk test in cronic lung disease patients / Redelmeier D.A., Bayumi A.M., Goldstein R.S., et al // Am J Respir. Crit. Care Med. 1997. Vol.155. Р.1278 1282.
117. The 6-minute walk distance: change over time and value as a predictor of survival in severe COPD / Pinto-Plata, Cote C., Cabral H., et al // Eur Resp J. 2004. Vol.23. Р.28 33.
118. Гаврисюк В. К., Ячник А. И., Беренда Е. А. Анализ перспектив применения функциональных тестов с ходьбой у больных хроническими заболеваниями легких // Український пульмонологічний журнал. 2004. № 3. С. 46 50.
119. Characteristics of physical activities in daily life in chronic obstructive pulmonary disease / Pitta F., Troosters T., Spruit M.A., et al // Am J Respir Crit Care Med. 2005. Vol.171. Р.972 977.
120. Walking versus cycling: sensitivity to bronchodilation in chronic obstructive pulmonary disease / Pepin V., Saey D., Whittom F., et al // Am J Respir Crit Care Med. 2005. Vol.172. Р.1517 1522.
121. Severe pulmonary hypertension and chronic obstructive pulmonary disease / Chaouat A., Bugnet A.S., Kadaoui N., et al // Am J Respir Crit Care Med. 2005. Vol.172. Р.189 194.
122. Higenbottam T. Pulmonary hypertension and chronic obstructive pulmonary disease: a case for treatment // Proc Am Thorac Soc. 2005. Vol.2. Р.1219.
123. Wright J.L., Levy R.D., Churg A. Pulmonary hypertension in chronic obstructive pulmonary disease: current theories of pathogenesis and their implications for treatment // Thorax. 2005. Vol.60. Р.605 609.
124. Перспективы применения гиперосмолярного инфузионного раствора сорбитола у больных с декомпенсированным хроническим легочным сердцем / Гаврисюк В.К., Гуменюк Н.И., Ячник А.И. и др. // Український пульмонологічний журнал. 2004 №2. C.35 37.
125. Фещенко Ю.И., Гаврилюк В.К. Хронические обструктивне заболевания легких: классификация, діагностика, лечение // Ліки України. 2004. № 9. С. 14 17.
126. Актуальные вопросы ХОЗЛ. Современные подходы к лечению / Моногарова Н.Е., Закомолдин В.В., Фоменко П.Г., Норейко В.А. // Новости медицины и фармации. 2006.