КЛІНІКО-ГЕМОДИНАМІЧНІ ЗАКОНОМІРНОСТІ МЕДИКАМЕНТОЗНОЇ КОРЕКЦІЇ ДИСФУНКЦІЇ МІОКАРДА У ХВОРИХ НА АЛКОГОЛЬНИЙ ЦИРОЗ ПЕЧІНКИ

Краткое описание

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ
ІВАНО-ФРАНКІВСЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

На правах рукопису

Іжицька Наталія Віталіївна

УДК: 616.127 -008-02:616.36 -004-085.22-092

Клініко-ГЕМОДИНАМІЧНІ ЗАКОНОМІРНОСТІ МЕДИКАМЕНТОЗНОЇ корекції дисфункції міокарда У ХВОРИХ НА АЛКОГОЛЬНИЙ цироЗ печінки

14.01.36 гастроентерологія

Дисертація на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук

Науковий керівник:
доктор медичних наук, професор
Вакалюк І.П.

Івано-Франківськ 2009

ЗМІСТ

Стор.

СПИСОК Умовних скорочень . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

4

ВСТУП . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

6

РОЗДІЛ 1.

Сучасні погляди НА патогенетичні чинники, перебіг та лікування дисфункції міокарда при цирозі печінки алкогольного генезу. . . . . . . . . . . . . .

14

1.1.

Епідеміологія, поширеність алкогольного цирозу печінки та серцевої недостатності . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

14

1.2.

Патогенетичні та клінічні передумови розвитку дисфункції міокарда при цирозі печінки. . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . .

17

1.3.

Лікувальні підходи до попередження та лікування дисфункції лівого шлуночка та основні фармакодинамічні ефекти карведілолу та триметазидину.

31

РОЗДІЛ 2.

Об’єкт і методи досліДження. . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

37

2.1.

Клінічна характеристика обстежених хворих на алкогольний цироз печінки, структура та дизайн дослідження.

37

2.2.

Методики обстеження хворих на алкогольний цироз печінки і статистичної обробки отриманих даних.

39

РОЗДІЛ 3.

КЛІНІКО-ФУНКЦІОНАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА функціональної спроможності серцево-судинної системи у хворих на алкогольний цироз печінки.

45

РОЗДІЛ 4.

ЕФЕКТИВНІСТЬ ЗАСТОСУВАННЯ ТРИМЕТАЗИДИНУ у хворих на алкогольний цироз печінки.

62

РОЗДІЛ 5.

ЕФЕКТИВНІСТЬ ЗАСТОСУВАННЯ КАрВЕДІЛОЛУ у хворих на алкогольний цироз печінки.

87

РОЗДІЛ 6.

ЕФЕКТИВНІСТЬ комплексного ЗАСТОСУВАННЯ КАрВЕДІЛОЛУ та триметазидину в хворих на алкогольний цироз печінки.

112

АНАЛІЗ І УЗАГАЛЬНЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ дослідження. . . . . . . . . .

131

Висновки. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

151

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

153

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

154

Додатки. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

184

ВСТУП
Актуальність роботи
Клініцистам давно був відомий взаємозв’язок між хворобами печінки та захворюваннями серцево-судинної системи [44, 46, 72, 73, 97]. Однак механізм патогенетичного зв’язку функціонального стану цих двох органів залишається ще недостатньо вивченим. При захворюваннях печінки відбуваються такі зміни серцево-судинної системи, як порушення гемодинаміки, які мають суттєвий вплив на важкість стану хворих [120, 161, 165, 179, 284]. Порушення системної гемодинаміки поєднуються зі змінами печінкового кровотоку [13, 55, 63, 89, 96, 98]. При цьому відбувається перебудова кровотоку [120, 155], розвиваються портосистемні коллатералі, відбувається порушення поповнення центрального венозного та артеріального русла [161, 193, 204, 215].
Більш значне збільшення ударного об’єму серця та інших гемодинамічних показників відмічається при прогресуванні патологічного процесу й розвитку печінкової недостатності. Клінічними проявами гіперкінетичного типу кро­вообігу у хворих на алкогольний цироз печінки (АЦП) є пульс великого наповнення, збільшення пульсового тиску, посилення верхівкового поштовху, систолічний шум над верхівкою, тепла суха шкіра [179, 201].
У результаті численних досліджень стану серцево-судинної системи було встановлено, що ступінь вираження гемодинамічних змін безпосередньо зале­жить від активності патологічного процесу в печінці [11, 32, 52, 53, 131]. Виявлено, що зниження ефективності печінкового кровотоку залежить від змін печінкової тканини, які визначаються тривалістю захворювання й активністю патологічного процесу в органі [136]. При хронічних дифузних захворюваннях печінки (гепатит, цироз) внаслідок зменшення частки печінкового кровотоку, периферійної вазодилатації і зниження судинного опору розвивається гіперво­лемія [63, 89, 134, 140]. Це приводить до збільшення серцевого викиду, перенапруження й гіпертрофії шлуночків у цих гемодинамічних умовах, причиною яких може служити ослаблення скоротливості шлуночків через поглиблення дистрофічних змін у міокарді при його перенапруженні [91, 127, 132, 172, 222].
Останніми роками більш глибоким стало розуміння патогенетичних механізмів серцевої недостатності. Було виділено окремі фактори, що відіграють важливу роль у її розвитку: ішемія та гіпертрофія серцевого м’яза, зміни периферійного кровообігу, рефлекторні та нейрогуморальні порушення [16, 57, 103]. Особливу увагу звертає на себе взаємозв’язок між систолічною та діастолічною дисфункціями міокарда. Виділення діастолічної дисфункції міокарда викликало появу принципово нових патофізіологічно обґрунтованих підходів до лікування хронічної недостатності кровообігу (ХНК) [106, 117, 144].
Все це сприяє подальшому вивченню особливостей стану серцево-судинної системи при хворобах печінки, зокрема, при цирозах і пошуку методів своєчасної достовірної їх діагностики та медикаментозної корекції.
З метою оцінки прогнозування якості життя у хворих на цироз печінки застосовують системи за опитувальниками Child-Turcotte, а ступінь печінкової недостатності оцінюється за критеріями Child-Pugh, які побудовані на поєднанні трьох функціональних проб печінки середньої чутливості (рівень альбуміну, білірубіну, протромбіновий індекс) і 2-3 клінічних ознак цирозу печінки в стадії декомпенсації (наявність та ступінь вираженості асциту та енцефалопатії) [158, 186, 214, 256]. Але, з метою підвищення прогностичної точності традиційних критеріїв Child-Pugh, колективом кафедри гастроентерології Державного інституту удосконалення лікарів Міністерства оборони РФ на базі Головного військового клінічного госпіталю ім. Н.Н. Бурденко м. Москви запропоновано включити 6-й параметр, який характеризує стан вен стравоходу, оскільки розвиток можливих кровотеч з вен стравоходу є однією з основних причин летальних наслідків цирозу печінки [212].
Оцінка прогнозування якості життя у хворих на цироз печінки з проявами хронічної недостатності кровообігу проводиться на основі шкали оцінки клінічного стану при хронічній серцевій недостатності (ШОКС) за модифікацією В.Ю. Марева, 2000 [152].
Питання гемодинамічних порушень при цирозі печінки у світовій літературі висвітлені недостатньо й вивченню його присвячено лише незначна кількість робіт. Частіше всього авторами описані порушення систолічної функції міокарда, особливості системної гемодинаміки, розвиток легеневої та портальної гемодинаміки у хворих на цироз печінки. Частково досліджені зміни гемодинамічних параметрів при цирозах печінки різного ґенезу [55, 63, 137, 200].
У той же час, системні дослідження систолічної й діастолічної функції серця (як правого так і лівого шлуночка не проводились). Поодинокими є дані про розвиток діастолічної дисфункції міокарда лівого шлуночка та метаболічні порушення при АЦП [222].
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами
Дисертаційна робота є фрагментом комплексної роботи Івано-Франківського національного медичного університету Стандарти лікування ішемічної хвороби серця, артеріальної гіпертензії та серцевої недостатності: ефективність, удосконалення, віддалені результати” (№ держреєстрації 0104U000398).
Мета роботи: підвищити ефективність лікування хворих на АЦП на основі вивчення клініко-патогенетичних закономірностей розвитку, перебігу і медикаментозної корекції дисфункції міокарда карведілолом і триметазидином.
Задачі дослідження:
1. Вивчити клінічні, функціональні та морфологічні особливості стану серцево-судинної системи та формування дисфункції міокарда у хворих на АЦП.
2. Проаналізувати зміни периферійної й центральної гемодинаміки, функціональний стан печінки, згортальної системи крові, насичення тканин киснем у хворих на АЦП.
3. Визначити вміст у сироватці крові рівня ендотеліну-1 (ЕТ-1) та фактору некрозу пухлин-α (TNF-α) у хворих на АЦП залежно від наявності дисфункції міокарда.
4. Дослідити вплив карведілолу та триметазидину на клінічні прояви та патогенетичні чинники розвитку дисфункції міокарда у хворих на АЦП.
5. Розробити, обґрунтувати й впровадити методику лікування й корекцію дисфункції міокарда у хворих на АЦП з використанням триметазидину й карведілолу.
6. Проаналізувати віддалені результати лікування хворих на АЦП у процесі запропонованої терапії.
Об’єкт дослідження: дисфункція міокарда у хворих на АЦП.
предмет дослідження: особливості кардіогемодинаміки та метаболітні порушення при цирозі печінки, ендотеліальна дисфункція печінкових судин і системного кровотоку, можливість застосування триметазидину та карведілолу з метою корекції дисфункції міокарда при алкогольному цирозі печінки.
Методи дослідження: загальноклінічні (загальний аналіз крові та коагулограма), біохімічні (визначення рівня білірубіну, загального білка та білкових фракцій, активності сироваткових трансаміназ аспартатаміно­трансферази (АСТ), аланінамінотрансферази (АЛТ), тимолової проби, концентрації ліпопротеїдів, γ-глутамілтранспептидази), імуноферментні (визначення маркерів вірусів гепатитів В, С; TNF-α; ЕТ-1), функціональні (ЕКГ, реовазографія магістральних та периферійних судин, інтегральна реовазографія тіла, пульсоксиметрія), ендоскопічні (фіброезофагогастродуоденоскопія (ФЕГДС)), ультрасонографічні (УЗД, ЕхоКГ та допплер-ЕхоКГ), патогісто­логічні, статистичні.
Наукова новизна одержаних результатів.
У роботі вперше досліджені й описані закономірності взаємозв’язку між активністю патологічного процесу в печінці та систолічною і діастолічною функцією серця, вираженістю гіпертрофії серцевого м’яза й його скоротливою здатністю. У хворих на АЦП були виявлені зміни функціонального стану лівого та правого шлуночків, які проявлялися у незначній, однак статистично значимій дилатації правого шлуночка, лівого передсердя та лівого шлуночка й порушення активного розслаблення міокарда лівого шлуночка. У пацієнтів з алкогольним цирозом печінки відмічалося збільшення кінцевого діастолічного розміру (КДР) і кінцевого систолічного розміру (КСР) лівого шлуночка (ЛШ), а також зниження співвідношення швидкості раннього (Е) й пізнього (А) діастолічного потоків Е/А, що характеризує трансмітральний протік.
У роботі проведений аналіз особливостей порушень внутрішньосерцевої гемодинаміки в пацієнтів, які зловживають алкоголем. Виявлено, що таким хворим притаманна початкова дисфункція шлуночків по релаксаційному типу, підвищена жорсткість камер серця й прихована систолічна дисфункція обох шлуночків.
Уперше встановлені закономірності порушень гемодинаміки та ендотеліальної дисфункції, які ведуть до розвитку власне діастолічної дисфункції міокарда й далі до прогресування застійної серцевої недостатності. Це дасть можливість пошуку та впровадження нових лікувальних підходів до попередження та лікування дисфункції міокарда, що суттєво продовжить тривалість життя пацієнтів з алкогольним цирозом печінки та хронічною серцевою недостатністю.
Обґрунтовано доцільність застосування комплексної терапії алкогольного цирозу печінки з включенням триметазидину та карведілолу.
Практичне значення одержаних результатів.
На основі отриманих результатів розроблено діагностичний алгоритм виявлення дисфункції міокарда у хворих на алкогольний цироз печінки. Запропоновано схему прогнозування розвитку й перебігу дисфункції міокарда на основі комплексного обстеження пацієнта. Апробовано й впроваджено в практику схему лікування дисфункції міокарда у хворих на алкогольний цироз печінки за допомогою триметазидину та карведілолу.
У процесі долучення до основної схеми лікування триметазидину в групі пацієнтів спостерігалося зниження проявів діастолічної дисфункції міокарда. Доведено, що застосування триметазидину в дозі 20 мг тричі на день (добова доза 60 мг) внутрішньо впродовж 6 місяців, сприяє метаболічному зсуву в бік активації окислення глюкози. У пацієнтів, які приймали триметазидин, через 6 місяців лікування, відмічено суттєве зменшення об’ємів серця, збільшення фракції викиду, ударного об’єму серця, покращення скоротливої функції лівого шлуночка. Відзначалися суттєві позитивні зміни центральної гемодинаміки шляхом позитивного впливу на патофізіологічні механізми прогресування серцевої недостатності. Антиоксидантна активність препарату дозволяє знизити ступінь пошкодження й апоптоз кардіоміоцитів, які викликані дією вільних радикалів.
При застосуванні карведілолу в комплексі зі стандартною терапією у пацієнтів з ознаками портальної гіпертензії та дисфункції міокарда на фоні алкогольного цирозу печінки зменшується ризик виникнення кровотеч із варикозно розширених вен стравоходу та шлунка, швидше поліпшується загальний стан хворого та біохімічні показники (маркери цитолізу та синтезуючої функції печінки). Карведілол призводить до істотного збільшення портального кровотоку в печінці, внаслідок блокади α1-адренорецепторів викликає розширення периферійних судин, володіє мембраностабілізуючими властивостями, має антиоксидантну та кардіопротекторну дію, зменшує гіпертрофію ЛШ, поліпшує функціональні діастолічні показники ЛШ серця, функцію ендотелію (вазопротекторна дія), знижує ступінь проліферації гладком’язевих клітин судин, збільшує фракцію викиду ЛШ.
Карведілол слід призначати в індивідуально підібраних дозах, початкова мінімальна рекомендована доза 6,25-12,5 мг 1 раз на добу.
Впровадження результатів дослідження.
Видано 2 інформаційні листи. Результати дослідження впроваджені в Івано-Франківському обласному кардіологічному центрі, Львівській Комунальній міській клінічній лікарні швидкої медичної допомоги (ЛКМКЛШМД), Львівському обласному госпіталі інвалідів війни та репресованих, Трускавецькій міській лікарні, Дрогобицькій міській лікарні, Луцькій міській лікарні, Луганській міській багатопрофільній лікарні №5, Дніпропетровській міській клінічній лікарні №7. А також при викладанні терапії на IV-VI курсах Івано-Франківського національного медичного університету: на практичних та семінарських заняттях. При викладанні циклів спеціалізації та тематичного удосконалення в лікарів-інтернів та лікарів-курсантів за спеціальностями "Загальна практика, сімейна медицина", "Медицина невідкладних станів" та "Внутрішні хвороби" на ФПДО Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького.
Особистий внесок здобувача.
представлені в роботі матеріали є особистим внеском здобувача у вирішенні завдань, що вивчалися. Автором самостійно проведений патентно-інформаційний пошук і аналіз літературних джерел за темою дисертації. Спільно з науковим керівником визначено мету і завдання дослідження, методологічні основи її виконання. Здобувач особисто здійснила клінічний етап роботи, який включав відбір, фізичне, клінічне та імунологічне дослідження пацієнтів та осіб із групи контролю, лікування хворих. Дисертантом проведено аналіз і статистичну обробку одержаних даних, співставлено отримані дані з літературними, зроблено висновки та узагальнення, написано всі розділи дисертації та наукові праці, розроблено практичні рекомендації; забезпечено впровадження результатів у практику лікувальних закладів, висвітлення здобутків на наукових форумах та в періодичних виданнях.
Апробація результатів дисертації.
Матеріали дисертації оприлюднені на науково-практичній конференції з міжнародною участю „Сучасні методи діагностики та лікування хронічних гепатитів, цирозів, гепатогенної виразки, портальних гастропатій та енцефалопатій у клініці внутрішніх та хірургічних хвороб” (Ужгород, 2005); Всеукраїнській науково-практичній конференції присвяченій 25-річчю заснування кафедри гастроентерології ЗМАПО „Актуальні питання клінічної гастроентерології” (Запоріжжя, 2005); Ювілейному VIII З’їзді ВУЛТ (Івано-Франківськ, 2005); міжвузівській науковій конференції молодих вчених і студентів (Івано-Франківськ, 2006); Всеукраїнській науково-практичній конференції „Здобутки та перспективи внутрішньої медицини” (Тернопіль, 2006); звітних науково-практичних конференціях Івано-Франківського національного медичного університету (2007, 2008).
Структура роботи.
Матеріали дисертації викладено на 130 сторінках основного тексту. Робота складається з вступу, огляду літератури, опису об’єкту й методик дослідження, чотирьох розділів власних досліджень, аналізу й узагальнення результатів дослідження, висновків, практичних рекомендацій і списку використаних джерел, який включає 286 робіт, з них 240 кирилицею, 46 латиницею. Результати дослідження подані в 58 таблицях, проілюстровані 11 рисунками. Додатки займають 22 сторінки.
Публікації.
За матеріалами дисертації опубліковано 8 наукових праць, з них 4 статті в наукових фахових виданнях, рекомендованих ВАК України (1 одноосібна), 4 у матеріалах з’їздів, тезах конференцій та симпозіумів. Отримано деклараційний патент України, видано 2 інформаційні листи.

Список литературы

ВИСНОВКИ

У дисертаційній роботі наведено теоретичне узагальнення та нове практичне вирішення актуального питання гастроентерології з підвищенням ефективності лікування хворих на алкогольний цироз печінки шляхом вивчення клініко-патогенетичних закономірностей розвитку, перебігу й медикаментозної корекції дисфункції міокарда та розробки алгоритму застосування карведілолу і триметазидину у хворих.
1. У хворих на алкогольний цироз печінки наявні клінічні ознаки дисфункції міокарда, які характеризуються задишкою (у 66,2% хворих), розширенням меж серця (у 40,0% хворих), ритмом «галопу» в поєднанні з випинанням шийних вен (у 44,6%). Така клінічна картина поєднується з інструментальними ознаками гіпердинамічного синдрому та наростаючою діастолічною дисфункцією міокарда. За даними автопсій, морфологічні ознаки цирозу печінки поєднуються зі втратою поперечної смугастості та некрозом окремих кардіоміоцитів, повнокрів’ям мікроциркуляторного русла та набряком інтерстицію. Окрім того, спостерігається дезорганізація кардіоміоцитів, розростання сполучної тканини, поява жирових вакуоль у клітинах епікарда.
2. Хворим на алкогольний цироз печінки характерне збільшення ударного та хвилинного об’ємів серця за відсутності зменшення кінцево-діастолічного об’єму та фракції викиду лівого шлуночка. Окрім того, у таких хворих має місце збільшення діаметру ворітної й селезінкової вен, зниження кровонаповнення артеріального русла периферійних та мозкових судин, і, як наслідок, зниження насиченості тканин киснем. Клініко-гемодинамічні зміни у хворих на алкогольний цироз печінки оцінюються у 7,63±0,60 балів. Дисфункція міокарда при алкогольному цирозі печінки розвивається на фоні змін її функціонального стану зі зростанням активності печінкових ферментів (ГГТ до 113,87±6,18 МОд/л), рівня у сироватці крові білірубіну, зниження насиченості тканин киснем та розвитком проявів гіпокоагуляції.
3. У хворих на АЦП зі збереженою систолічною функцією лівого шлуночка відмічено збільшення концентрації в крові ендотеліну 1 (до 20,40±3,36 пг/мл) і фактора некрозу пухлин-α (до 212,50±8,40 пг/мл).
4. Включення до стандарного лікування хворих на алкогольний цироз печінки триметазидину забезпечує поліпшення функціонального стану печінки та міокарда, що проявляється зменшенням рівня в сироватці крові печінкових ферментів, збільшенням насиченості крові киснем, а також суттєвим зменшенням рівня в крові ендотеліну 1. Триметазидин не має вираженого впливу на концентрацію в крові фактора некрозу пухлин альфа (з 205,00±7,42 до 168,34±7,12) пг/мл і не володіє вираженими гемодинамічними ефектами.
5. Застосування на фоні стандарного лікування карведілолу сприяє зменшенню ознак гіпердинамічного синдрому з поліпшенням діастолічної функції серця, центрального й периферійного кровоплину, що в цілому супроводжується зменшенням клінічних проявів захворювання. Карведілол сприяє нормалізації рівня в крові ендотеліну 1 і зменшенню підвищених рівнів фактора некрозу пухлин альфа.
6. Додаткове призначення до комплексу стандартної терапії карведілолу та триметазидину забезпечує низку позитивних фармакодинамічних ефектів із корекцією клініко-біохімічних та гемодинамічних синдромів алкогольного цирозу печінки, і як наслідок, стримує прогресування захворювання і зменшує ризик виникнення ускладнень. За такого підходу впродовж 12 міс спостереження має місце зменшення летальності пацієнтів, здовження періоду компенсації захворювання, зниження частоти повторних госпіталізацій. Поєднання стандарної терапії з карведілолом і триметазидином є ефективним у 70,0% хворих.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. У хворих на алкогольний цироз печінки, окрім оцінки клініко-біохімічних синдромів захворювання, необхідно проводити комплексну клініко-інструментальну оцінку виразності гіпердинамічного синдрому, діастолічної дисфункції міокарда та порушень периферійного та мозкового кровоплину.
2. На фоні стандарної терапії алкогольного цирозу печінки рекомендується застосування триметазидину з метою покращення біохімічних показників крові, збільшення насичення крові киснем, стримання прогресування дистрофічних змін. Триметазидин необхідно призначати в дозі 20 мг тричі на добу.
3. Для корекції порушень гемодинаміки рекомендується тривале застосування карведілолу в індивідуально підібраній добовій дозі 6,25-25,0 мг.
4. Хворим на алкогольний цироз печінки з метою стримання прогресування захворювання та зменшення ризику виникнення ускладнень показано додатково призначати на фоні стандарної терапії карведілол у поєднанні з триметазидином.

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

1. Абдуллаев Р.Я. Эхокардиографические показатели систолической и диастолической функции левого желудочка при ишемической кардиомиопатии / Р.Я. Абдуллаев // Український кардіологічний журнал. 2002. №2. С.23-26.
2. Авезов С.А. Эффективность комбинированного применения урсодеокси­холевой кислоты и гептрала в лечении первичного билиарного цирроза / С.А Авезов., Ф.Х. Мансурова // Клиническая медицина. 2004. №2. С.46-50.
3. Авні Х.М. Атман Ендотеліальна дисфункція у хворих на ішемічну хворобу серця: автореф. дис. на здобуття наук. ступеня канд. мед. наук: спец. 14.01.11 Кардіологія” / Х.М. Авні Харків, 2003. 19с.
4. Аладашвили А.В. Диастолическая функция левого желудочка сердца / А.В. Аладашвили // Терапевтический архив. 1989. № 9. С.153-158.
5. Алиев Н.А. Влияние алкоголя на функционирование иммунной системы: Обзор / Н.А. Алиев // Советская медицина. − 1991. − № 2. − С.41-44.
6. Али Садек Али Нормальные внутрисердечные потоки у лиц среднего возраста по данным допплерэхокардиографии / Али Садек Али, Л.М. Сергакова, О.Ю. Атьков // Терапевтический архив. − 1989. − №9. − С.85-92.
7. Алкогольная болезнь печени. Ч.1: Алкогольный гепатоз и алкогольный гепатит: (клиника, диагностика, принципы терапии): Методические рекомендации / В.Б. Гриневич, С.Н. Мехтиев, Ю.П. Успенский [и др.] Петрозаводск: ИнтелТек, 2004. 64 с.
8. Алкогольные и вирусные циррозы печени у стационарных больных (1996-2005 гг.): распространенность и исходы / А.И. Хазанов, С.В. Плюснин, А.П. Васильев [и др.] // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 2007. №2. С.19-26.
9. Амелюшкина В.А. Биохимические маркеры пораженного миокарда: лекция / В.А. Амелюшкина, Т.И. Коткина, В.Н. Титов // Клиническая лабораторная диагностика. 1999. №7. С.25-32.
10. Амосова Е.Н. Сердечная недостаточность: от новых аспектов патогенеза к совершенствованию диагностики и новым целям лечения / Е.Н. Амосова // Лікування та діагностика. 2000. №2. С.7-12.
11. Амосова Е.Н. Состояние правого отдела сердца, кровотока в легочной артерии в сопоставлении с функцией внешнего дыхания у больных с циррозом печени / Е.Н. Амосова, О.И. Лыховский, А.Р. Сапожников // Український медичний часопис. 1999. №3(11). С.135-137.
12. Апоптоз и заболевания желудочно-кишечного тракта / В.Г. Передерий, С.М. Ткач, А.Н. Кожевников [и др.] // Клінічна фармація. 2001. Т.5, №1. С.10-13.
13. Бабак О.Я. Алкогольная болезнь печени: научные достижения и клинические перспективы / О.Я. Бабак // Сучасна гастроентерологія. 2006. №6(32). С. 4-7.
14. Бабак О.Я. Апоптоз и его роль в патогенезе сердечно-сосудистых забо­леваий. Современное состояние вопроса / О.Я. Бабак, В.Д. Немцова, Ю.Н. Ша­пош­никова // Український терапевтичний журнал. 2004. №2. С.4-11.
15. Багмет А.Д. Ремоделирование сосудов и апоптоз в норме и при патологи / А.Д. Багмет // Кардиология. 2002. Т.42, №3. С.83-86.
16. Барац С.С. Диастолическая дисфункция сердца по показателям трансмитрального кровотока и потока в легочных венах: дискуссионные вопросы патогенеза, терминологии и классификации / С.С. Барац, А.Г. Закроева // Кардиология. 1998. №5. С.69-75.
17. Бащинский С.Е. Диагностическая ценность изучения диастолической функции левого желудочка при проведении стресс-допплер-эхокардиографии у больных ишемической болезнью сердца / С.Е. Бащинский, М.А. Осипов // Кардиология. 1991. №9. С.28-31.
18. Бекетова Т.П. Роль синусоидальных клеток в морфогенезе алкогольного цирроза печени / Т.П. Бекетова // Архив патологии. 1991. Т.53, № 7. С.24-30.
19. Белушкина Н.Н. Молекулярные основы патологии апоптоза / Н.Н. Белушкина, С.Е. Северин // Архив патологии. 2001. №1. С.51-60.
20. Беленков Ю.Н. Роль нарушений систолы и диастолы в развитии сердечной недостаточности / Ю.Н. Беленков // Терапевтический архив. 1994. Т.66, №9. С.3-7.
21. Беленков Ю.Н. Знакомьтесь: диастолическая сердечная недостаточность / Ю.Н. Беленков, Ф.Т. Агеев, В.Ю. Мареев // Сердечная недостаточность. 2000. Т.1, №2. С.16-20.
22. Березин А. Е. Перспективы ограничения ремоделирования миокарда у больных с хронической застойной сердечной недостаточностью (ренитека) и лозартана (козаара) / А.Е. Березин // Український кардіологічний журнал. 2001. №1. С.45-50.
23. Березняков І.Г. Дисфункція ендотелію, інгібітори АПФ та статини: теорія і практика / І.Г. Березняков, В.А. Чернишов, Л.В. Богун // Український терапевтичний журнал. 2002. №3. С.15-22.
24. Бесага Є.М. Місце корвазану (карведілолу) в терапії хронічної серцевої недостатності / Є.М. Бесага // Новости медицины и фармации. 2005. №5. С.12-13.
25. Биохимия и физиология семейства эндотелинов: обзор. / С.А. Патаря, Б.А. Сидоренко, В.П. Масенко, Д.В.Преображенский // Кардиология. 2000. Т.40,№6. С.78-82.
26. Биохимия нормального и ишемизированного кардиомиоцита: современное состояние исследований / В.А. Сакс, Е.А. Конорев, Р.А. Григорянц, Ю.Н. Беленков // Кардиология. 1992. №3. С.82-91.
27. Блюгер А.Ф.Печень при хронической недостаточности кровообращения / А.Ф. Блюгер, Ю.В. Аншлевич, В.П. Орлова: под ред.Е.Н. Тареева, А.Ф. Блюгера: Сб. научных статей // Успехи гепатологии Рига: РМИ, 1975. Вып.V. С.270-291.
28. Бобров В.О. Дисфункція міокарда та принципи патогенетичного лікування хронічної серцевої недостатності: Лекція / В.О. Бобров, О.Й. Жарінов // Лікування та діагностика. 1999. №2-3. С.16-23.
29. Бойчук М.П. Зміни функціонального стану серця у хворих з хронічною алкогольною інтоксикацією / М.П. Бойчук // Військова медицина України. 2003. Т.3, №3-4. С.72-79.
30. Болезни сердца и сосудов. Руководство для врачей: в 4 т., Т.1. / И.И. Алмазов, Д.М. Аронов, О.Ю. Альков: под ред. Е.И. Чазова. М.: Медицина,1992. 496 с.
31. Борисова Н.А. Характеристика внепечоночного коллатерального кровотока у больных циррозом печени / Н.А. Борисова, В.К. Рыжков, Е.М. Гапченко // Вестник хирургии. 1998. №4. С.17-22.
32. Браилски Х.И. Исследование первичного билиарного цирроза / Х.И. Браилски, Б.Д. Дамьянов: под ред. А.С. Логинова // Цирроз печени (клиника, диагностика, лечение): Сборник научных трудов. Москва, 1990. 186 с.
33. Бредихина Н.А. Ранняя диагностика и лечебная коррекция хронической печеночной энцефалопатии больных циррозом печени при диспансерном наблюдении в амбулаторных условиях / Н.А. Бредихина // Гепатология. 2003. №4. С.30-34.
34. Буеверов А.О. Клинические аспекты изучения апоптоза при хронических вирусных гепатитах / А.О. Буеверов, А.Е. Грязин // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2006. №2. С.4-10.
35. Буланов К.И. Декомпенсированый цирроз печени. / К.И. Буланов, С.Н. Чуклин Львов, 1999. 192с.
36. Булашова О.В. Характеристика и распространенность различных типов дисфункции миокарда левого желудочка у больных хронической сердечной недостаточностью / О.В. Булашова // Клиническая медицина. 2004. №3. С.21-23.
37. Вакалюк І.П. Ефективність застосування триметазидину у хворих на алкогольний цироз печінки із збереженою систолічною функцією лівого шлуночка / І.П. Вакалюк, Н.В. Іжицька // Вісник наукових досліджень 2007. №1. С.86-89.
38. Вакалюк І.П. Клініко-патогенетичні закономірності розвитку скоротливої дисфункції міокарда у хворих на алкогольний цироз печінки / І.П. Вакалюк, Н.В. Іжицька // Галицький лікарський вісник 2006. Т.13, №4. С.11-13.
39. Вакалюк І.П. патогенетичні та клінічні передумови розвитку дисфункції міокарда при цирозі печінки: огляд літератури / І.П. Вакалюк, Н.В. Іжицька, М.А. Бичков // Український бальнеологічний журнал. 2005. - №3,4. С.42-46.
40. Ватутин Н.Т. Эндотелины и сердечно-сосудистая патология / Н.Т. Ватутин, Н.В. Калинкина, А.Л. Демидова // Український кардіологічний журнал. 2006. №1. С.101-106.
41. Викентьев В.В. Ишемия миокарда и нарушение диастолической функции левого желудочка / В.В. Викентьев // Русский медицинский журнал. 2000. Т.8, №5(106). С.218-223.
42. Вікові особливості порушень функції ендотелію та їх фармакологічна корекція (експериментальні дослідження) / В.В. Безруков, Н.В. Сикало, О.К. Кульчицький, О.В. Ніжанковська // Журнал АМН України 2005. Т.11, №1. С.128-135.
43. Виживання та його ехокардіографічні предиктори у хворих з клінічно маніфестованою хронічною серцевою недостатністю / Л.Г. Воронков, Г.В. Яновський, О.В. Устименко, О.І. Семененко // Український кардіологічний журнал. 2003. №5. С.84-87.
44. Визир А.Д. Иммунная и воспалительная активация как новая концептуальная модель формирования и прогрессирования сердечной недостаточности: обзор литературы / А.Д. Визир, В.А. Визир, А.Е. Березин // Журнал АМН України. 2000. Т.6, №2. С.264-278.
45. Визир В.А. Роль иммунной и воспалительной реакции в формировании и прогрессировании сердечной недостаточности. / В.А. Визир, А.Е. Березин // Український медичний часопис. 1999. № 6(14). С.13-20.
46. Визир В.А. Иммунологические механизмы формирования и прогрессирования сердечной недостаточности / В.А. Визир, А.Е. Березин // Запорожский медицинский журнал. 2000. №1. С.38-45.
47. Вікові особливості судинорухової функції ендотелію / В.М. Жебель, Ю.Г. Гефтер, О.Л. Старжинська, О.Л. Бланар // Вісник морфології. 2004. №10. С. 378-381.
48. Вирусно-алкогольная природа поражения печени: вопросы диагностики и лечения / Т.Д. Звягинцева, А.И. Чернобай Л.А. Мирзоева, А.В. Дергачева // Гастроентерологія: Міжвідомчий збірник. Дніпропетровськ, 2005. Вип. 36. С.327-331.
49. Вірстюк Н. Г. Апоптоз лімфоцитів периферичної крові у хворих на хронічний вірусний гепатит / Н.Г. Вірстюк // Лікарська справа. Врачебное дело. 2001. №5-6. С.60-63.
50. Влияние вирусов гепатита на продолжительность жизни больных алкогольным циррозом печени / М.В. Маевская, О.П. Шарафеева, А.В. Ведерникова, В.Т. Ивашин // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 2004. №2. С.22-28.
51. Влияние триметазидина на апоптоз и иммунологический фенотип у больных с острым инфарктом миокарда и застойной сердечной недостаточностью / В.С. Моисеев, А.Ю. Барышников, С.Н. Терещенко [и др.] // Кардиология. 1998. №6. С.40-43.
52. Влияние бисопролола и карведилола на клиническое течение хронической сердечной недостаточности и сывороточный уровень апоптоз-опосредуемых факторов / С.Н. Пивовар, Ю.С. Рудык, Н.В. Педан, Т.В. Лозик // Врачебная практика. 2005. №6. С.88-92.
53. Возможность обратимости цирроза печени (клинические и патогенетические предпосылки) / Ч.С. Павлов, В.Б. Золотаревский, М.С. Томкевич [и др.] // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2006. №2. С.20-28.
54. Воробьев Л.П. Болезни печени и кровообращение. / Л.П. Воробьев, И.В. Маев М.: Знание,1990. 64 с.
55. Воробьев Л.П. Новое в лечении нарушений гемодинамики при циррозе печени / Л.П. Воробьев, И.В. Маев // Клиническая медицина. 1991. №9. С.11-14.
56. Воробьев Л.П. Состояние гемодинамики малого круга кровообращения при болезнях печени / Л.П. Воробьев, И.В. Маев // Врачебное дело. 1990. №7. С.16-18.
57. Воронков Л. Г. Современные рекомендации по лечению хронической сердечной недостаточности: комментарий в свете доказательной медицины: Пособие для врачей. / Л.Г. Воронков К: Четверта хвиля, 2003. 68с.
58. Воронков Л.Г. Ендотелійзалежна вазодилатація та її прогностичне значення у хворих з хронічною серцевою недостатністю і систолічною дисфункцією лівого шлуночка / Л.Г. Воронков, І.А. Шкурат, Є.М. Бесага // Український кардіологічний журнал. 2005. №6. С.86-89.
59. Воронков Л. Г. Хроническая сердечная недостаточность: механизмы, стандарты диагностики и лечения / Л.Г. Воронков, В.Н. Коваленко, Д.В. Рябенко: под редакцией В.Н. Коваленко. К.: Морион, 1999. 128 с.
60. Воронков Л.Г. Клинико-гемодинамические эффекты лозартана и метопролола у больных с хронической сердечной недостаточностью: сравнительное исследование / Л.Г. Воронков, Т.Е. Сердюк, Д.В. Рябенко // Український кардіологічний журнал. 2001. №2. С.97-100.
61. Гавриш А.С. Морфогенез нарушений микроциркуляции в миокарде при хронической болезни сердца / А.С. Гавриш // Кровообіг та гемостаз. 2003. №2. С.89-95.
62. Гайналь Н.П. Дисфункція лівого шлуночка при дестабілізації ішемічної хвороби серця : клініко-патогенетична характеристика та оптимізація лікування: автореф. дис. на здобуття наук. ступеня канд. мед. наук: спец. 14.01.02 Внутрішні хвороби”/ Н.П. Гайналь Івано-Франківськ, 2004. 23 с.
63. Гарбузенко Д.В. Гемодинамические нарушения, обусловленные циррозом печени / Д.В. Гарбузенко // Клиническая медицина. - 1996. - №2. - С.5-6.
64. Гарбузенко Д.В. Мультиорганные гемодинамические нарушения при циррозе печени / Д.В. Гарбузенко // Терапевтический архив. 2007. - № 2. С.73-77.
65. Гарбузенко Д.В. Патогенез портальной гипертензии при циррозе печени / Д.В. Гарбузенко // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2002. Т.12,№5. С.23-27.
66. Гашинська О.С. Динаміка геометричного ремоделювання та діастолічного наповнення лівого шлуночка у гіпертензивних хворих із збереженою систолічною функцією при застосуванні пролонгованих дигідропіридинових антагоністів кальцію / О.С. Гашинська // Вісник наукових досліджень. 2002. №4. С.43-46.
67. Герасименко О.А. Активність антиоксидантних ферментів у еритроцитах і сироватці крові в осіб з алкогольною хворобою печінки / О.А. Герасименко // Досягнення біології і медицини. 2007. № 1(9). С.62-67.
68. Гнатюк М.С. Особливості ремоделювання артерій міокарда при токсичному ураженні / М.С. Гнатюк, А.М. Пришляк // Вісник наукових досліджень. 2005. №3 С.134-136.
69. Гомазков О.А. Эндотелин в кардиологии: молекулярные, физиологические и патологические аспекты: Обзор / О.А. Гомазков // Кардиология. 2001. Т.41,№2. С.50-55.
70. Гончарова И.И. Применение триметазидина у больных ИБС с постинфарктным кардиосклерозом и сопутствующим сахарным диабетом: : автореф. дис. на здобуття наук. ступеня канд. мед. наук: спец. 14.01.11 Кардіологія”/ И.И. Гончарова Киев, 2004. 17с.
71. Грудцын Г.В. Алкогольное поражение сердца / Г.В. Грудцын, Т.А Батыралиев, Э.С. Дроздов // Кардиология. 1988. №4. С.106-109.
72. Грудцын Г.В. Состояние коронарного кровообращения сердца у больных хроническим алкоголизмом / Г.В. Грудцын // Кардиология. 1997. Т. 37,№ 3. С.71.
73. Губергриц Н.Б. Хронические гепатиты и циррозы печени. Современная классификация, диагностика и лечение: учебно-методическое пособие для студентов и врачей-интернов / Губергриц Н.Б. Донецк ООО ”Лебедь, 1998. 68с.
74. Денисюк Я.С. Алкогольна хвороба печінки: методичні рекомендації / укл.: Я.С. Денисюк, М.А. Бичков Львів. 2007. 38 с.
75. Дынник О.Б. Апоптоз кардиомиоцитов, цитокины и ремоделирование миокарда на фоне развития хронической сердечной недостаточности / О.Б. Дынник, Т.И. Гавриленко, В.И. Залесский // Лікарська справа. 2005. №5-6. С.3-10.
76. Дынник О.Б. Методы диагностики апоптоз-зависимых состояний / О.Б. Дынник, В.А. Березовский, В.Н. Залесский // Лікування та діагностика. 2003. №4. С.57-60.
77. Долженко М. Н. Эндотелиальная дисфункция: что нового? / М.Н. Долженко // Здоров'я України. 2005. № 18(127). С.12-13.
78. Долженко М.Н. Роль метаболической коррекции в комплексной терапии ишемической болезни сердца / М.Н. Долженко., Ю.Н. Сиренко // Здоров’я України 2003 №22(83) С.41.
79. Досвід лікування хворих на хронічний алкогольний гепатит „Ліволіном форте” / В.І. Вдовиченко,. Я.С. Денисюк, О.Я. Бідюк [та ін.] // Сучасна гастроентерологія, 2006.-№6 (32). С.61-63.
80. Драник Г. Н. Клиническая иммунология и алергология: Учебное пособие. / Г.Н. Драник Одесса: АстроПринт,1999. 604 с.
81. Дрижак В.І. Клініко-морфологічні особливості цирозу-раку печінки / В.І. Дрижак, Ю.В. Вугляр, В.Д. Николюк // Інфекційні хвороби. 2006. №1. С.18-20.
82. Дядык А.И. Сердечная недостаточность / А.И. Дядык, А.Э. Багрий // Архив клинической и экспериментальной медицины. 1993. Т.2, №2. С.193-197.
83. Эндотелиальная дисфункция при начальных стадиях артериальной гипертензии и способы ее немедикаментозной коррекции / Л.А. Лапшина, В.И. Молодан, О.С. Шевченко, В.Д. Немцов // Український терапевтичний журнал. 2002. №3. С.39-41.
84. Эндотелиальная дисфункция у больных с дебютом ишемической болезни сердца в разном возрасте / В.А Алмазов, О.А. Беркович, М.Ю. Ситникова [и др.] // Кардиология. 2001. Т41, №5. С.26-29.
85. Эндотелин. Физиологическая активность. Роль в сердечно-сосудистой патологии / Е.А. Жарова, О.Н. Горбачева, Е.Л. Насонов, Ю.А. Карпов // Терапевтический архив. 1990. Т.62, №8. С.140-144.
86. Жарінов О.Й. Діастолічна дисфункція міокарда: механізми розвитку, діагностика, особливості лікування: огляд літератури / О.Й. Жарінов, Н.Д. Орищин // Лікарська справа. Врачебное дело . 1997. №3. С.20-25.
87. Жаринов О.И. Эволюция понимания диастолы сердца (Первая Европейская встреча по диастологии) / О.И. Жаринов // Український кардіологічний журнал. 1997. №1. С.87-89.
88. Жаринов О. И. Эффекты метопролола у больных с хронической сердечной недостаточностю: зависимость от дозы и длительности применения препарата / О.И. Жаринов, Г.В. Волченко, О.Е. Китура // Український кардіологічний журнал. 2002. №3. С.53-56.
89. Жаринов О.И. Нарушения расслабления миокарда: патогенез и клиническое значение / О.И. Жаринов, Л.Н. Антоненко // Кардиология. 1995. №4. С.57-60.
90. Журавлёва Л.В. Влияние комбинированной терапии на ремоделирование левого желудочка у больных гипертонической болезнью и сопутствующими хроническими заболеваниями печени / Л.В. Журавлёва, О.Н. Ковалёва // Лікарська справа. 2006. №4. С.9-14.
91. Журавлёва Л.В. Особенности ремоделирования миокарда левого желудочка у больных хроническими гепатитами и циррозом печени / Л.В. Журавлёва // Сучасна гастроентерологія. 2005. №4(24). С.47-49.
92. Залесский В.Н. Механизмы апоптоза при заболеваниях печени: обзор / В.Н. Залесский, Н.В. Великая // Современные проблемы токсикологии. 2002. №4. С.27-31.
93. Залесский В.Н. Апоптоз при ишемии и реперфузии миокарда / В.Н. Залесский, Т.И. Гавриленко, А.А. Фильченков // Лікарська справа. 2002. №1. С.8-10.
94. Залесский В.Н. Апоптоз-зависимая дисфункция эндотелия и атеросклероз / В.Н. Залесский, О.Б. Дынник // Кровообіг та гемостаз. 2003. №2. С.22-29.
95. Залесский В.Н. Перспективы патогенетически обоснованного применения модуляторов апоптоза в качестве нейро-, кардио-, гепато- и нефроцитопротекторов: обзор литературы / В.Н. Залесский, А.А. Фильченков // Современные проблемы токсикологии. 2001. №4. С.64-70.
96. Захараш А.Д. Клініко-морфологічна та функціональна характеристика стану гепатобіліарної системи у хворих з синдромом холестазу та його етіопатогенетична корекція: автореф. дис. на здобуття наук. ступеня доктора мед. наук: спец. 14.01.36 Гастроентерологія” / А.Д. Захараш Івано-Франківськ, 2008. 40 с.
97. Захаров И.Ю. Возможности эхокардиографии в диагностике латентных проявлений алкогольного поражения сердца / И.Ю. Захаров, И.Н. Жуков // Научные основы реабилитации больных с патологией органов кровообращения в поликлинике: Сборник научных трудов. Москва, 1989. С.132-135.
98. Звягинцева Т.Д. Алкогольно-вирусные поражения печени: эффективность нового комплексного гепатопротектора «Сирин» / Т.Д. Звягинцева, А.И. Чернобай // Сімейна медицина. 2006. №2. С.58-61.
99. Звягинцева Т.Д. Эффективное лечение хронических диффузных заболеваний печени / Т.Д. Звягинцева // Здоров’я України. 2007- №11-12(168-169). С.50-51.
100. Звягинцева Т.Д. Патогенетические механизмы сочетанных